• -Principe actif: Raltégravir.
• -Excipients:
• +Principes actifs
• +Raltégravir.
• +Excipients
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Les comprimés pelliculés contiennent 600 mg ou 400 mg de raltégravir sous forme de raltégravir potassique.
• -Un comprimé à mâcher contient 100 mg (comprimé sécable) ou 25 mg de raltégravir sous forme de raltégravir potassique.
• -·Comprimé pelliculé de 600 mg, pour la prise journalière unique de 1200 mg (2× 600 mg)
• +·Comprimé pelliculé de 600 mg, pour la prise journalière unique de 1200 mg (2x 600 mg)
• -Patients naïfs de traitement ou patients prétraités qui sont stabilisés sous Isentress 400 mg deux fois par jour. Concrètement, ces patients devraient remplir les critères suivants: ·Les patients n'ont pas présenté d'échec virologique dans le passé. ·Les patients devraient être virologiquement contrôlés pendant au moins 6 mois sous Isentress 400 mg deux fois par jour dans le cadre de leur premier traitement anti-VIH. * 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour
• +Patients naïfs de traitement ou patients prétraités qui sont stabilisés sous Isentress 400 mg deux fois par jour. Concrètement, ces patients devraient remplir les critères suivants: ·Les patients n'ont pas présenté d'échec virologique dans le passé. ·Les patients devraient être virologiquement contrôlés pendant au moins 6 mois sous Isentress 400 mg deux fois par jour dans le cadre de leur premier traitement anti-VIH. *1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour
• +*Le comprimé de 600 mg ne doit pas être remplacé par le comprimé de 400 mg pour l'obtention d'une dose de 1200 mg à prendre une fois par jour.
• +
• -* Le comprimé de 600 mg ne doit pas être remplacé par le comprimé de 400 mg pour l'obtention d'une dose de 1200 mg à prendre une fois par jour.
• -10 à <14 75 mg deux fois par jour 3× 25 mg deux fois par jour
• -14 à <20 100 mg deux fois par jour 1× 100 mg deux fois par jour
• -20 à <28 150 mg deux fois par jour 1,5× 100 mg† deux fois par jour
• -28 à <40 200 mg deux fois par jour 2× 100 mg deux fois par jour
• -au moins 40 300 mg deux fois par jour 3× 100 mg deux fois par jour
• +10 à <14 75 mg deux fois par jour 3 x 25 mg deux fois par jour
• +14 à <20 100 mg deux fois par jour 1 x 100 mg deux fois par jour
• +20 à <28 150 mg deux fois par jour 1,5 x 100 mg† deux fois par jour
• +28 à <40 200 mg deux fois par jour 2 x 100 mg deux fois par jour
• +au moins 40 300 mg deux fois par jour 3 x 100 mg deux fois par jour
• +* La dose recommandée en fonction du poids pour le comprimé à mâcher est basée sur env. 6 mg/kg/dose deux fois par jour. † Le comprimé à mâcher de 100 mg peut être partagé en deux moitiés de même taille.
• -* La dose recommandée en fonction du poids pour le comprimé à mâcher est basée sur env. 6 mg/kg/dose deux fois par jour.
• -† Le comprimé à mâcher de 100 mg peut être partagé en deux moitiés de même taille.
• -Utilisation chez les patients âgés
• -On ne dispose que d'informations limitées sur l'utilisation chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• -Utilisation chez les insuffisants rénaux
• -Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir «Pharmacocinétique»).
• -Utilisation chez les insuffisants hépatiques
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +On ne dispose que d'informations limitées sur l'utilisation chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• -Bien que l' étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant été traités à long terme par une association antirétrovirale (ART). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter le médecin en cas d'apparition de symptômes, douleurs ou raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.
• +Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant été traités à long terme par une association antirétrovirale (ART). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter le médecin en cas d'apparition de symptômes, douleurs ou raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.
• -L'administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour en association avec des antiacides contenant du carbonate de calcium et de l'aluminium et/ou du magnésium a entraîné des réductions du taux plasmatique de raltégravir; la co-administration n'est donc pas recommandée.
• +L'administration d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour en association avec des antiacides contenant du carbonate de calcium et de l'aluminium et/ou du magnésium a entraîné des réductions du taux plasmatique de raltégravir; la co-administration n'est donc pas recommandée.
• -L'administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour en association avec l'atazanavir a entraîné des augmentations du taux plasmatique de raltégravir; la co-administration n'est donc pas recommandée (voir «Interactions»).
• +L'administration d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour en association avec l'atazanavir a entraîné des augmentations du taux plasmatique de raltégravir; la co-administration n'est donc pas recommandée (voir «Interactions»).
• -L'administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour en association avec le tipranavir/ritonavir pourrait entraîner des réductions plus importantes du taux plasmatique résiduel de raltégravir par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour; la co-administration n'est donc pas recommandée (voir «Interactions»).
• +L'administration d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour en association avec le tipranavir/ritonavir pourrait entraîner des réductions plus importantes du taux plasmatique résiduel de raltégravir par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour; la co-administration n'est donc pas recommandée (voir «Interactions»).
• -Les inducteurs enzymatiques puissants (p.ex. rifampicine) n'ont pas été étudiés avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour, mais ils pourraient entraîner des réductions plus importantes du taux plasmatique résiduel de raltégravir par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour. La co-administration avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'est donc pas recommandée.
• +Les inducteurs enzymatiques puissants (p.ex. rifampicine) n'ont pas été étudiés avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour, mais ils pourraient entraîner des réductions plus importantes du taux plasmatique résiduel de raltégravir par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour. La co-administration avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'est donc pas recommandée.
• -L'influence des médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants de l'UGT1A1, tels que la rifampicine, sur Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'est pas connue. Tout comme après l'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour, il faut aussi s'attendre à une baisse des taux plasmatiques résiduels après l'administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour lors de l'administration concomitante d'inducteurs puissants de l'UGT1A1. Ces taux résiduels étant plus bas après une administration journalière unique qu'après une administration deux fois par jour, l'administration concomitante avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée.
• -L'effet d'autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la phénytoïne et le phénobarbital) sur l'UGT1A1 n'est pas connu; par conséquent la co-administration avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée. Dans les études d'interactions, l'éfavirenz n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour; par conséquent, d'autres inducteurs moins puissants (tels que: éfavirenz, névirapine, rifabutine, glucocorticoïdes, Hypericum perforatum, pioglitazone) peuvent être utilisés avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour.
• +L'influence des médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants de l'UGT1A1, tels que la rifampicine, sur Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'est pas connue. Tout comme après l'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour, il faut aussi s'attendre à une baisse des taux plasmatiques résiduels après l'administration d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour lors de l'administration concomitante d'inducteurs puissants de l'UGT1A1. Ces taux résiduels étant plus bas après une administration journalière unique qu'après une administration deux fois par jour, l'administration concomitante avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée.
• +L'effet d'autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la phénytoïne et le phénobarbital) sur l'UGT1A1 n'est pas connu; par conséquent la co-administration avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée. Dans les études d'interactions, l'éfavirenz n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour; par conséquent, d'autres inducteurs moins puissants (tels que: éfavirenz, névirapine, rifabutine, glucocorticoïdes, Hypericum perforatum, pioglitazone) peuvent être utilisés avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour.
• -La co-administration d'Isentress 1200 mg une fois par jour avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium et du carbonate de calcium, entraîne une diminution des taux plasmatiques résiduels de raltégravir. Sur la base de ces résultats, la co-administration d'antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium et du carbonate de calcium avec le raltégravir à la dose de 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée.
• +La co-administration d'Isentress 1200 mg une fois par jour avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium et du carbonate de calcium, entraîne une diminution des taux plasmatiques résiduels de raltégravir. Sur la base de ces résultats, la co-administration d'antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium et du carbonate de calcium avec le raltégravir à la dose de 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée.
• +Sels de fer
• +L'administration simultanée de raltégravir avec des sels de fer pourrait diminuer l'absorption du raltégravir par chélation des cations métalliques, entraînant une réduction des taux plasmatiques de raltégravir. Prendre les sels de fer à au moins deux heures de distance de l'administration du raltégravir peut permettre de limiter cet effet.
• +
• -L'analyse pharmacocinétique de population de l'étude ONCEMRK (protocole 292) a montré que la co-administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour avec des IPP ou des antagonistes des récepteurs H2 n'a pas entraîné de modifications statistiquement significatives de la pharmacocinétique du raltégravir. Des résultats d'efficacité et de sécurité comparables ont été obtenus en l'absence ou en présence de ces agents modifiant le pH gastrique. Sur la base de ces données, les inhibiteurs de la pompe à proton et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être co-administrés avec Isentress 1200 mg une fois par jour.
• +L'analyse pharmacocinétique de population de l'étude ONCEMRK (protocole 292) a montré que la co-administration d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour avec des IPP ou des antagonistes des récepteurs H2 n'a pas entraîné de modifications statistiquement significatives de la pharmacocinétique du raltégravir. Des résultats d'efficacité et de sécurité comparables ont été obtenus en l'absence ou en présence de ces agents modifiant le pH gastrique. Sur la base de ces données, les inhibiteurs de la pompe à proton et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être co-administrés avec Isentress 1200 mg une fois par jour.
• -Aucune étude n'a été conduite pour évaluer les interactions du ritonavir, du tipranavir/ritonavir, du bocéprévir ou de l'étravirine avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour. Alors que le ritonavir, le bocéprévir ou l'étravirine n'ont modifié que faiblement l'exposition au raltégravir avec Isentress 400 mg deux fois par jour, l'effet du tipranavir/ritonavir a été plus important (rapport des moyennes géométriques pour la Cmin = 0,45; rapport des moyennes géométriques pour l'AUC = 0,76). La co-administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et de tipranavir/ritonavir n'est pas recommandée.
• +Aucune étude n'a été conduite pour évaluer les interactions du ritonavir, du tipranavir/ritonavir, du bocéprévir ou de l'étravirine avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour. Alors que le ritonavir, le bocéprévir ou l'étravirine n'ont modifié que faiblement l'exposition au raltégravir avec Isentress 400 mg deux fois par jour, l'effet du tipranavir/ritonavir a été plus important (rapport des moyennes géométriques pour la Cmin=0,45; rapport des moyennes géométriques pour l'AUC=0,76). La co-administration d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour et de tipranavir/ritonavir n'est pas recommandée.
• -Antiacide à base de carbonate de calcium Dose unique de 3000 mg 12 h en même temps que l'administration de raltégravir 1200 mg en dose unique 19 0,26 (0,21, 0,32) 0,28 (0,24, 0,32) 0,52 (0,45, 0,61)
• +Antiacide à base de carbonate de calcium Dose unique de 3000 mg en association avec raltégravir 1200 mg en dose unique 19 0,26 (0,21, 0,32) 0,28 (0,24, 0,32) 0,52 (0,45, 0,61)
• - 1200 mg en dose unique 14 1,16 (1,01, 1,33) 1,67 (1,34, 2,10) 1,26 (1,08, 1,46)
• -Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg par jour 400 mg deux fois par jour 10 1,24 (0,87; 1,77) 1,41 (1,12; 1,78) 1,77(1,39; 2,25)
• +1200 mg en dose unique 14 1,16 (1,01, 1,33) 1,67 (1,34, 2,10) 1,26 (1,08, 1,46)
• +Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg par jour 400 mg deux fois par jour 10 1,24 (0,87; 1,77) 1,41 (1,12; 1,78) 1,77 (1,39; 2,25)
• -Antiacide à base de carbonate de calcium 3× 1000 mg en dose unique 400 mg deux fois par jour 24 0,48 (0,36, 0,63) 0,45 (0,35, 0,57) 0,68 (0,53, 0,87)
• +Antiacide à base de carbonate de calcium 3x 1000 mg en dose unique 400 mg deux fois par jour 24 0,48 (0,36, 0,63) 0,45 (0,35, 0,57) 0,68 (0,53, 0,87)
• - 1200 mg en dose unique 21 0,91 (0,70, 1,17) 0,86 (0,73, 1,01) 0,94 (0,76, 1,17)
• +1200 mg en dose unique 21 0,91 (0,70, 1,17) 0,86 (0,73, 1,01) 0,94 (0,76, 1,17)
• - 800 mg deux fois par jour 14 1,62* (1,12, 2,33) 1,27* (0,94, 1,71) 0,47* (0,36, 0,61)
• +800 mg deux fois par jour 14 1,62* (1,12, 2,33) 1,27* (0,94, 1,71) 0,47* (0,36, 0,61)
• -
• -Grossesse/Allaitement
• +
• +Grossesse, allaitement
• -On ne dispose pas de données sur l’utilisation d’Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour chez les femmes enceintes.
• -Une quantité modérée de données sur des femmes enceintes (entre 300 et 1000 déroulements de grossesses) laisse supposer qu’il n’est pas apparu de malformations ni de toxicité néonatale ou fœtale en lien avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour. Dans des études menées chez l’animal sur la toxicité pour la reproduction chez des rats et des lapins, on n’a pas observé de signes d’événements indésirables lors du développement, lorsque le raltégravir a été administré par voie orale pendant l’organogenèse à des doses correspondant jusqu’à environ quatre fois la dose maximale recommandée chez l’être humain (voir «Données précliniques»). Il est donc possible, en cas de nécessité, d’envisager l’utilisation du raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant la grossesse. Des données obtenues après la commercialisation indiquent que la tolérance et la sécurité du raltégravir 400 mg deux fois par jour chez la femme enceinte correspondent à la tolérance et à la sécurité observées chez d’autres populations.
• +On ne dispose pas de données sur l'utilisation d'Isentress 1200 mg (2x 600 mg) une fois par jour chez les femmes enceintes.
• +Une quantité modérée de données sur des femmes enceintes (entre 300 et 1000 déroulements de grossesses) laisse supposer qu'il n'est pas apparu de malformations ni de toxicité néonatale ou fœtale en lien avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour.
• +Dans des études menées chez l'animal sur la toxicité pour la reproduction chez des rats et des lapins, on n'a pas observé de signes d'événements indésirables lors du développement, lorsque le raltégravir a été administré par voie orale pendant l'organogenèse à des doses correspondant jusqu'à environ quatre fois la dose maximale recommandée chez l'être humain (voir «Données précliniques»). Il est donc possible, en cas de nécessité, d'envisager l'utilisation du raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant la grossesse. Des données obtenues après la commercialisation indiquent que la tolérance et la sécurité du raltégravir 400 mg deux fois par jour chez la femme enceinte correspondent à la tolérance et à la sécurité observées chez d'autres populations.
• -Un registre international des grossesses sous traitement antirétroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) a été créé pour surveiller les conséquences chez les mères et chez les fœtus de patientes enceintes traitées par Isentress. Les médecins sont priés d’inscrire les patientes correspondantes dans ce registre.
• -Dans des rapports prospectifs tirés de l’APR concernant plus de 500 expositions au raltégravir pendant des grossesses ayant mené à des naissances d’enfants viables (y compris 250 expositions pendant le premier trimestre), aucune différence n’a été constatée dans le risque global de malformations congénitales sous raltégravir par rapport au taux de base naturel de malformations congénitales de 2,7% relevé dans la population de référence du Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program aux États-Unis (MACDP).
• +Un registre international des grossesses sous traitement antirétroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) a été créé pour surveiller les conséquences chez les mères et chez les fœtus de patientes enceintes traitées par Isentress. Les médecins sont priés d'inscrire les patientes correspondantes dans ce registre.
• +Dans des rapports prospectifs tirés de l'APR concernant plus de 500 expositions au raltégravir pendant des grossesses ayant mené à des naissances d'enfants viables (y compris 250 expositions pendant le premier trimestre), aucune différence n'a été constatée dans le risque global de malformations congénitales sous raltégravir par rapport au taux de base naturel de malformations congénitales de 2,7% relevé dans la population de référence du Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program aux États-Unis (MACDP).
• -On ne sait pas si le raltégravir est excrété dans le lait maternel humain. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion du raltégravir dans le lait (voir «Données précliniques»). Il est donc déconseillé d’allaiter pendant un traitement par Isentress. Par ailleurs, les mères infectées par le VIH ne doivent pas allaiter afin d’éviter le risque de transmission postnatale du VIH à l’enfant.
• +On ne sait pas si le raltégravir est excrété dans le lait maternel humain. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion du raltégravir dans le lait (voir «Données précliniques»). Il est donc déconseillé d'allaiter pendant un traitement par Isentress. Par ailleurs, les mères infectées par le VIH ne doivent pas allaiter afin d'éviter le risque de transmission postnatale du VIH à l'enfant.
• -Les fréquences sont définies comme suit: «fréquents» (≥1/100, <1/10) et «occasionnels» (≥1/1000, <1/100)
• +Les fréquences sont définies comme suit: «fréquents» (≥1/100, <1/10) et «occasionnels» (≥1/1000, <1/100).
• -Occasionnels: fièvre, frissons, œdème facial, œdème périphérique, prise de poids, perte de poids
• +Occasionnels: fièvre, frissons, œdème facial, œdème périphérique, prise de poids, perte de poids.
• -La sécurité d’Isentress a été évaluée dans deux études de phase III menées chez des patients infectés par le VIH et naïfs de traitement: STARTMRK (protocole 021) a évalué Isentress 400 mg deux fois par jour en comparaison avec l’éfavirenz, tous deux associés à l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil, et ONCEMRK (protocole 292) a évalué Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour, tous deux associés à l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
• +La sécurité d'Isentress a été évaluée dans deux études de phase III menées chez des patients infectés par le VIH et naïfs de traitement: STARTMRK (protocole 021) a évalué Isentress 400 mg deux fois par jour en comparaison avec l'éfavirenz, tous deux associés à l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil, et ONCEMRK (protocole 292) a évalué Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour, tous deux associés à l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
• -L’évaluation suivante de la sécurité d’Isentress chez les patients naïfs de traitement repose sur l’étude STARTMRK (protocole 021), une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par traitement actif, auprès de patients naïfs de traitement. Les patients ont reçu Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec l’emtricitabine à la dose fixe de 200 mg (+) fumarate de ténofovir disoproxil 245 mg (n = 281), en comparaison avec l’éfavirenz (EFV) 600 mg administré au coucher en association avec l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil (n = 282). La durée totale d’observation sous traitement en double aveugle a été de 1104 patients-années pour le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil et de 1036 patients-années pour le groupe sous éfavirenz 600 mg au coucher + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
• -Les effets indésirables cliniques et les effets indésirables liés au médicament ont été moins fréquents, conformément aux valeurs p nominales (respectivement 0,325 et <0,001), dans le groupe sous Isentress (% de patients) que dans le groupe sous éfavirenz. Dans cette étude, la fréquence des arrêts du traitement pour cause d’effets indésirables (cliniques ou biochimiques) a été de 5,0% chez les patients sous Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil et de 10% chez les patients sous éfavirenz + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
• +L'évaluation suivante de la sécurité d'Isentress chez les patients naïfs de traitement repose sur l'étude STARTMRK (protocole 021), une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par traitement actif, auprès de patients naïfs de traitement. Les patients ont reçu Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec l'emtricitabine à la dose fixe de 200 mg (+) fumarate de ténofovir disoproxil 245 mg (n = 281), en comparaison avec l'éfavirenz (EFV) 600 mg administré au coucher en association avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil (n = 282). La durée totale d'observation sous traitement en double aveugle a été de 1104 patients-années pour le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil et de 1036 patients-années pour le groupe sous éfavirenz 600 mg au coucher + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
• +Les effets indésirables cliniques et les effets indésirables liés au médicament ont été moins fréquents, conformément aux valeurs p nominales (respectivement 0,325 et <0,001), dans le groupe sous Isentress (% de patients) que dans le groupe sous éfavirenz. Dans cette étude, la fréquence des arrêts du traitement pour cause d'effets indésirables (cliniques ou biochimiques) a été de 5,0% chez les patients sous Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil et de 10% chez les patients sous éfavirenz + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
• -Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants ont été classés par les médecins investigateurs comme étant d’intensité modérée à sévère et en rapport avec Isentress ou l’éfavirenz seul ou en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
• -Les effets indésirables liés au médicament, cliniquement significatifs, modérés à sévères qui ont été observés chez ≥2% des patients adultes naïfs de traitement dans le groupe traité par Isentress 400 mg + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil (n = 281) et dans le groupe traité par éfavirenz 600 mg + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil (n = 282) ont inclus, selon l’analyse des données cumulées: diarrhée (respectivement chez 1,1% et 2,8% des patients), nausées (2,8% et 3,5%), fatigue (1,8% et 2,8%), vertiges (1,8% et 6,4%), céphalées (3,9% et 5,0%), insomnies (3,6% et 3,9%), éruption cutanée (0,0% et 2,8%) et rash maculopapuleux (0,0% et 2,5%).
• -Les effets indésirables cliniques liés au médicament, modérés à sévères, observés chez moins de 2% des patients naïfs de traitement (n = 281) sous Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d’organes.
• +Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants ont été classés par les médecins investigateurs comme étant d'intensité modérée à sévère et en rapport avec Isentress ou l'éfavirenz seul ou en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
• +Les effets indésirables liés au médicament, cliniquement significatifs, modérés à sévères qui ont été observés chez ≥2% des patients adultes naïfs de traitement dans le groupe traité par Isentress 400 mg + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil (n = 281) et dans le groupe traité par éfavirenz 600 mg + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil (n = 282) ont inclus, selon l'analyse des données cumulées: diarrhée (respectivement chez 1,1% et 2,8% des patients), nausées (2,8% et 3,5%), fatigue (1,8% et 2,8%), vertiges (1,8% et 6,4%), céphalées (3,9% et 5,0%), insomnies (3,6% et 3,9%), éruption cutanée (0,0% et 2,8%) et rash maculopapuleux (0,0% et 2,5%).
• +Les effets indésirables cliniques liés au médicament, modérés à sévères, observés chez moins de 2% des patients naïfs de traitement (n = 281) sous Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes.
• -Les effets indésirables médicamenteux graves suivants ont été signalés dans l’étude clinique P021 chez des patients naïfs de traitement recevant Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil: anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, troubles psychiques, tentative de suicide, dépression.
• +Les effets indésirables médicamenteux graves suivants ont été signalés dans l'étude clinique P021 chez des patients naïfs de traitement recevant Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil: anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, troubles psychiques, tentative de suicide, dépression.
• -Chez les patients naïfs de traitement (étude P021), des effets indésirables sur le système nerveux central (SNC) ont été rapportés significativement moins souvent, sur la base du pourcentage de patients avec au moins un symptôme affectant le système nerveux central (cf. description ci-dessous), parmi les patients sous Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil que parmi les patients sous éfavirenz + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil, avec des valeurs de p <0,001, <0,001 et <0,001 pour les événements cumulés respectivement jusqu’à la semaine 8, 48 et 96. Dans le groupe recevant Isentress, le pourcentage de patients avec au moins un symptôme affectant le système nerveux central à 8 semaines était de 20,3%, versus 52,1% dans le groupe sous éfavirenz. À 48 semaines, les pourcentages correspondants étaient de 26,3% et 58,5% et, à 96 semaines, de 28,8% et 60,6%. Définition des effets indésirables sur le système nerveux central pour cette analyse: vertiges, insomnie, troubles de la concentration, somnolence, dépression, cauchemars, confusion, idées suicidaires, troubles du système nerveux, trouble psychotique, rêves anormaux, tentative de suicide, psychose aiguë, délire, altération de la conscience, hallucinations, entendre des voix, suicide accompli et dépression majeure.
• -ONCEMRK (protocole 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] une fois par jour)
• -La sécurité d’Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif, menée auprès de 797 patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement. 531 patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour ont été comparés à 266 patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux groupes recevant en association emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil. La durée d’observation totale a été de 913,3 patients-années pour les patients recevant Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et de 450,1 patients-années pour ceux recevant Isentress 400 mg deux fois par jour.
• -Les pourcentages de patients présentant des effets indésirables cliniques et des anomalies biochimiques liés au médicament dans le groupe traité par Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et dans le groupe traité par Isentress 400 mg deux fois par jour étaient généralement comparables (26,0%, 1,3% versus 26,7%, 2,3%).
• -Les arrêts du traitement dus à des effets indésirables cliniques et biochimiques étaient respectivement de 0,9% et 0,4% chez les patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et de 2,3% et 0% chez les patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour.
• -Les effets indésirables cliniques les plus fréquemment rapportés (>10% dans un des deux bras de traitement), indépendamment du degré de sévérité et de la cause, étaient: céphalées (16,0% versus 13,9%), nausées (13,6% versus 12,8%) et diarrhée (13,4% versus 12,8%), infection des voies respiratoires supérieures (12,6% versus 10,2%) et rhinopharyngite (12,2% versus 9,8%). Dans les deux groupes de traitement, aucun effet indésirable clinique d’intensité moyenne à sévère, lié au médicament et survenu chez ≥2% des patients, n’a été signalé.
• -La fréquence des effets indésirables cliniques graves a été comparable entre les patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et les patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour (respectivement 9,2% et 15,8%). La fréquence des effets indésirables cliniques graves liés au médicament était aussi comparable dans les deux groupes de traitement (respectivement 0,2% et 0,8%).
• +Chez les patients naïfs de traitement (étude P021), des effets indésirables sur le système nerveux central (SNC) ont été rapportés significativement moins souvent, sur la base du pourcentage de patients avec au moins un symptôme affectant le système nerveux central (cf. description ci-dessous), parmi les patients sous Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil que parmi les patients sous éfavirenz + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil, avec des valeurs de p <0,001, <0,001 et <0,001 pour les événements cumulés respectivement jusqu'à la semaine 8, 48 et 96. Dans le groupe recevant Isentress, le pourcentage de patients avec au moins un symptôme affectant le système nerveux central à 8 semaines était de 20,3%, versus 52,1% dans le groupe sous éfavirenz. À 48 semaines, les pourcentages correspondants étaient de 26,3% et 58,5% et, à 96 semaines, de 28,8% et 60,6%. Définition des effets indésirables sur le système nerveux central pour cette analyse: vertiges, insomnie, troubles de la concentration, somnolence, dépression, cauchemars, confusion, idées suicidaires, troubles du système nerveux, trouble psychotique, rêves anormaux, tentative de suicide, psychose aiguë, délire, altération de la conscience, hallucinations, entendre des voix, suicide accompli et dépression majeure.
• +ONCEMRK (protocole 292; Isentress 1200 mg [2 x 600 mg] une fois par jour)
• +La sécurité d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif, menée auprès de 797 patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement. 531 patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour ont été comparés à 266 patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux groupes recevant en association emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil. La durée d'observation totale a été de 913,3 patients-années pour les patients recevant Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour et de 450,1 patients-années pour ceux recevant Isentress 400 mg deux fois par jour.
• +Les pourcentages de patients présentant des effets indésirables cliniques et des anomalies biochimiques liés au médicament dans le groupe traité par Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour et dans le groupe traité par Isentress 400 mg deux fois par jour étaient généralement comparables (26,0%, 1,3% versus 26,7%, 2,3%).
• +Les arrêts du traitement dus à des effets indésirables cliniques et biochimiques étaient respectivement de 0,9% et 0,4% chez les patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour et de 2,3% et 0% chez les patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour.
• +Les effets indésirables cliniques les plus fréquemment rapportés (>10% dans un des deux bras de traitement), indépendamment du degré de sévérité et de la cause, étaient: céphalées (16,0% versus 13,9%), nausées (13,6% versus 12,8%) et diarrhée (13,4% versus 12,8%), infection des voies respiratoires supérieures (12,6% versus 10,2%) et rhinopharyngite (12,2% versus 9,8%).
• +Dans les deux groupes de traitement, aucun effet indésirable clinique d'intensité moyenne à sévère, lié au médicament et survenu chez ≥2% des patients, n'a été signalé.
• +La fréquence des effets indésirables cliniques graves a été comparable entre les patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour et les patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour (respectivement 9,2% et 15,8%). La fréquence des effets indésirables cliniques graves liés au médicament était aussi comparable dans les deux groupes de traitement (respectivement 0,2% et 0,8%).
• -Grade 3 5,1 à 10,0 × la LSN 4,3% 3,0%
• -Grade 4 >10,0 × la LSN 0,7% 1,3%
• +Grade 3 5,1 à 10,0 x la LSN 4,3% 3,0%
• +Grade 4 >10,0 x la LSN 0,7% 1,3%
• -Grade 3 5,1 à 10,0 × la LSN 4,8% 2,5%
• -Grade 4 >10,0 × la LSN 1,3% 1,7%
• +Grade 3 5,1 à 10,0 x la LSN 4,8% 2,5%
• +Grade 4 >10,0 x la LSN 1,3% 1,7%
• -Grade 3 2,1 à 5,0 × la LSN 4,6% 3,0%
• -Grade 4 >5,0 × la LSN 0,2% 0,4%
• +Grade 3 2,1 à 5,0 x la LSN 4,6% 3,0%
• +Grade 4 >5,0 x la LSN 0,2% 0,4%
• -Grade 3 3,1 à 5,0 × la LSN 2,0% 0,8%
• -Grade 4 >5,0 × la LSN 0,4% 0,0%
• +Grade 3 3,1 à 5,0 x la LSN 2,0% 0,8%
• +Grade 4 >5,0 x la LSN 0,4% 0,0%
• -Grade 3 10,0 à 19,9 × la LSN 4,1% 2,5%
• -Grade 4 >20,0 × la LSN 3,0% 1,3%
• +Grade 3 10,0 à 19,9 x la LSN 4,1% 2,5%
• +Grade 4 >20,0 x la LSN 3,0% 1,3%
• +† Définies comme anomalies sélectionnées de grades 3 à 4 constituant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales chez ≥2% des patients prétraités dans les études P018 et P019. § Isentress 400 mg et le placebo ont chacun été administrés en plus du traitement de base optimisé (TBO). LSN = limite supérieure de la norme
• +
• -† Définies comme anomalies sélectionnées de grades 3 à 4 constituant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales chez ≥2% des patients prétraités dans les études P018 et P019.
• -§ Isentress 400 mg et le placebo ont chacun été administrés en plus du traitement de base optimisé (TBO).
• -LSN = limite supérieure de la norme
• -Grade 3 2,6 à 5,0 × la LSN 0,7% 0,0%
• -Grade 4 >5,0 × la LSN 0,4% 0,0%
• +Grade 3 2,6 à 5,0 x la LSN 0,7% 0,0%
• +Grade 4 >5,0 x la LSN 0,4% 0,0%
• -Grade 3 5,1 à 10,0 × la LSN 4,6% 2,9%
• -Grade 4 >10,0 × la LSN 1,1% 0,4%
• +Grade 3 5,1 à 10,0 x la LSN 4,6% 2,9%
• +Grade 4 >10,0 x la LSN 1,1% 0,4%
• -Grade 3 5,1 à 10,0 × la LSN 1,8% 2,2%
• -Grade 4 >10,0 × la LSN 1,8% 0,7%
• +Grade 3 5,1 à 10,0 x la LSN 1,8% 2,2%
• +Grade 4 >10,0 x la LSN 1,8% 0,7%
• +†Définies comme anomalies sélectionnées de grades 3 à 4 constituant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales chez ≥2% des patients naïfs de traitement dans l'étude P021. § Isentress 400 mg 2x par jour et éfavirenz 600 mg au coucher ont chacun été administrés en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil. LSN = limite supérieure de la norme
• +
• -† Définies comme anomalies sélectionnées de grades 3 à 4 constituant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales chez ≥2% des patients naïfs de traitement dans l'étude P021.
• -§ ISENTRESS 400 mg 2× par jour et éfavirenz 600 mg au coucher ont chacun été administrés en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
• -LSN = limite supérieure de la norme.
• -ONCEMRK (protocole 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] une fois par jour)
• +ONCEMRK (protocole 292; Isentress 1200 mg [2 x 600 mg] une fois par jour)
• - Étude randomisée P292
• + Étude randomisée P292
• -Grade 3 2,6-5,0 × la LSN 0,6% 0,4%
• -Grade 4 >5,0 × la LSN 0,2% 0,0%
• +Grade 3 2,6 - 5,0 x la LSN 0,6% 0,4%
• +Grade 4 >5,0 x la LSN 0,2% 0,0%
• -Grade 3 5,1-10,0 × la LSN 2,1% 0,4%
• -Grade 4 >10,0 × la LSN 0,6% 0,4%
• +Grade 3 5,1 - 10,0 x la LSN 2,1% 0,4%
• +Grade 4 >10,0 x la LSN 0,6% 0,4%
• -Grade 3 5,1-10,0 × la LSN 1,1% 0,4%
• -Grade 4 >10,0 × U la LSN 1,1% 0,4%
• +Grade 3 5,1 - 10,0 x la LSN 1,1% 0,4%
• +Grade 4 >10,0 x U la LSN 1,1% 0,4%
• -Grade 3 10,0–19,9 × la LSN 3,2% 2,6%
• -Grade 4 ≥20,0 × la LSN 3,4% 1,9%
• +Grade 3 10,0 – 19,9 x la LSN 3,2% 2,6%
• +Grade 4 ≥20,0 x la LSN 3,4% 1,9%
• +LSN = limite supérieure de la norme NB: le raltégravir 1200 mg une fois par jour et le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont été administrés en même temps que Truvada®.
• +
• -LSN = limite supérieure de la norme.
• -NB: le raltégravir 1200 mg une fois par jour et le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont été administrés en même temps que Truvada®.
• -Expérience post-commercialisation
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -On ne dispose pas de données spécifiques sur le traitement d'un surdosage d'Isentress. Les études de phase I n'ont fourni aucun indice de toxicité pour les doses multiples de 1800 mg (3× 600 mg) une fois par jour pendant 28 jours et de 800 mg deux fois par jour. Dans les études de phases III, des doses occasionnelles de 2400 mg par jour ont été administrées sans signes de toxicité. Sur la base des données disponibles, le raltégravir est manifestement bien toléré à des doses jusqu'à 800 mg deux fois par jour et en association avec des médicaments provoquant une augmentation de 50 à 70% de l'exposition (p.ex. ténofovir et atazanavir). Le raltégravir a eu une marge thérapeutique large et ne présente donc qu'un potentiel de toxicité par surdosage limité.
• +On ne dispose pas de données spécifiques sur le traitement d'un surdosage d'Isentress. Les études de phase I n'ont fourni aucun indice de toxicité pour les doses multiples de 1800 mg (3 x 600 mg) une fois par jour pendant 28 jours et de 800 mg deux fois par jour. Dans les études de phases III, des doses occasionnelles de 2400 mg par jour ont été administrées sans signes de toxicité. Sur la base des données disponibles, le raltégravir est manifestement bien toléré à des doses jusqu'à 800 mg deux fois par jour et en association avec des médicaments provoquant une augmentation de 50 à 70% de l'exposition (p.ex. ténofovir et atazanavir). Le raltégravir a eu une marge thérapeutique large et ne présente donc qu'un potentiel de toxicité par surdosage limité.
• -Code ATC: J05AX08
• +Code ATC
• +J05AJ01
• +Pharmacodynamique
• - BENCHMRK 1 et 2, données cumulées
• -Isentress Placebo
• -400 mg 2× par jour + TBO + TBO
• -(N = 462) (N = 237)
• -n (%) n (%)
• + BENCHMRK 1 et 2, données cumulées
• + Isentress Placebo
• + 400 mg 2x par jour + TBO + TBO
• + (N = 462) n (%) (N = 237) n (%)
• +† Le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un IP actif. ‡ Le score de sensibilité phénotypique (PSS) et le score de sensibilité génotypique (GSS) étaient définis comme le nombre total d'ART (traitements antirétroviraux) oraux dans le cadre du TBO, vis-à-vis desquels l'isolat viral du patient présentait une sensibilité phénotypique ou génotypique aux tests de résistance phénotypiques ou génotypiques. L'enfuvirtide administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu d'enfuvirtide auparavant a été considéré comme un médicament actif dans le cadre du TBO pour le GSS/PSS. De la même manière, le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un élément actif du TBO. N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement Remarque: Isentress et le placebo ont été administrés en association avec le traitement de base optimisé (TBO). n (%) = nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
• -† Le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un IP actif.
• -‡ Le score de sensibilité phénotypique (PSS) et le score de sensibilité génotypique (GSS) étaient définis comme le nombre total d'ART (traitements antirétroviraux) oraux dans le cadre du TBO, vis-à-vis desquels l'isolat viral du patient présentait une sensibilité phénotypique ou génotypique aux tests de résistance phénotypiques ou génotypiques. L'enfuvirtide administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu d'enfuvirtide auparavant a été considéré comme un médicament actif dans le cadre du TBO pour le GSS/PSS. De la même manière, le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un élément actif du TBO.
• -N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
• -Remarque: Isentress et le placebo ont été administrés en association avec le traitement de base optimisé (TBO).
• -n (%) = nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
• - Semaine 48 Semaine 96
• + Semaine 48 Semaine 96
• -Protocoles 018 et 019 400 mg 2×/j 400 mg 2×/j
• - (N = 462) (N = 237) (N = 462) (N = 237)
• - n (%) n (%) n (%) n (%)
• +Protocoles 018 et 019 400 mg 2x/j 400 mg 2x/j
• + (N = 462) (N = 237) (N = 462) (N = 237)
• + n (%) n (%) n (%) n (%)
• +*Approche pour le traitement des valeurs manquantes: pour les critères binaires (proportions), sortie d'étude = échec (Non-Completer = Failure). Pour les variations versus valeur initiale du log10 d'ARN du VIH et les variations versus valeur initiale du nombre de cellules CD4, l'analyse en échec observé (Observed Failure, OF) prévoit pour les patients avec arrêt prématuré du traitement de l'étude pour cause de manque d'efficacité que l'analyse des données utilise les valeurs initiales comme valeurs finales (baseline carried forward). †Échec virologique défini comme les non-répondeurs n'ayant pas atteint la réduction de l'ARN du VIH >1,0 log10 ou le nombre de copies d'ARN du VIH <400/ml à 16 semaines, ou rebond viral défini comme (a) nombre de copies d'ARN du VIH >400/ml (lors de deux mesures consécutives espacées d'au moins 1 semaine) après une réponse initiale avec un nombre de copies d'ARN du VIH <400/ml, ou (b) augmentation de la concentration d'ARN du VIH >1,0 log10 au-dessus du nadir (lors de 2 mesures consécutives espacées d'au moins 1 semaine). ‡Les résultats à 48 semaines incluaient les données d'au moins 48 semaines. Les résultats à 96 semaines incluaient les données jusqu'à la semaine 96. § Incluant les patients perdus de vue dans le cadre du suivi, les patients ayant retiré leur consentement, les patients non-observants et les écarts au protocole ainsi que d'autres raisons. À noter: Isentress et le placebo ont été administrés avec un traitement de base optimisé (TBO). N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
• +
• -* Approche pour le traitement des valeurs manquantes: pour les critères binaires (proportions), sortie d'étude = échec (Non-Completer = Failure). Pour les variations versus valeur initiale du log10 d'ARN du VIH et les variations versus valeur initiale du nombre de cellules CD4, l'analyse en échec observé (Observed Failure, OF) prévoit pour les patients avec arrêt prématuré du traitement de l'étude pour cause de manque d'efficacité que l'analyse des données utilise les valeurs initiales comme valeurs finales (baseline carried forward).
• -† Échec virologique défini comme les non-répondeurs n'ayant pas atteint la réduction de l'ARN du VIH >1,0 log10 ou le nombre de copies d'ARN du VIH <400/ml à 16 semaines, ou rebond viral défini comme (a) nombre de copies d'ARN du VIH >400/ml (lors de deux mesures consécutives espacées d'au moins 1 semaine) après une réponse initiale avec un nombre de copies d'ARN du VIH <400/ml, ou (b) augmentation de la concentration d'ARN du VIH >1,0 log10 au-dessus du nadir (lors de 2 mesures consécutives espacées d'au moins 1 semaine).
• -‡ Les résultats à 48 semaines incluaient les données d'au moins 48 semaines. Les résultats à 96 semaines incluaient les données jusqu'à la semaine 96.
• -§ Incluant les patients perdus de vue dans le cadre du suivi, les patients ayant retiré leur consentement, les patients non-observants et les écarts au protocole ainsi que d'autres raisons.
• -À noter: Isentress et le placebo ont été administrés avec un traitement de base optimisé (TBO).
• -N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
• -BENCHMRK 1 et 2 (données cumulées) Isentress 400 mg 2×/j + TBO Placebo + TBO
• +BENCHMRK 1 et 2 (données cumulées) Isentress 400 mg 2x/j + TBO Placebo + TBO
• +† Analyse en échec observé «Observed Failure» ‡ Le score de sensibilité phénotypique (PSS) et le score de sensibilité génotypique (GSS) étaient définis comme le nombre total d'ART (traitements antirétroviraux) oraux dans le cadre du TBO, vis-à-vis desquels l'isolat viral du patient présentait une sensibilité phénotypique ou génotypique aux tests de résistance phénotypiques ou génotypiques. L'enfuvirtide administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu d'enfuvirtide auparavant a été considéré comme un médicament actif dans le cadre du TBO pour le GSS/PSS. De la même manière, le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un élément actif du TBO.
• -† Analyse en échec observé «Observed Failure»
• -‡ Le score de sensibilité phénotypique (PSS) et le score de sensibilité génotypique (GSS) étaient définis comme le nombre total d'ART (traitements antirétroviraux) oraux dans le cadre du TBO, vis-à-vis desquels l'isolat viral du patient présentait une sensibilité phénotypique ou génotypique aux tests de résistance phénotypiques ou génotypiques. L'enfuvirtide administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu d'enfuvirtide auparavant a été considéré comme un médicament actif dans le cadre du TBO pour le GSS/PSS. De la même manière, le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un élément actif du TBO.
• -Les études SWITCHMRK 1 et 2 ont évalué des patients présentant une infection à VIH sous traitement suppresseur (lors de la sélection: ARN du VIH <50 copies/ml; schéma thérapeutique stable >3 mois) par lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimés 2 fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été assignés, après randomisation selon un rapport de 1:1, soit à la poursuite du traitement par lopinavir (+) ritonavir 2 comprimés 2 fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement), soit à un remplacement de lopinavir (+) ritonavir par raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients avec un antécédent d'échec virologique n'ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux déjà reçus par le passé n'était pas limité.
• +Les études SWITCHMRK 1 et 2 ont évalué des patients présentant une infection à VIH sous traitement suppresseur (lors de la sélection: ARN du VIH <50 copies/ml; schéma thérapeutique stable >3 mois) par lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimés 2 fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été assignés, après randomisation selon un rapport de 1:1, soit à la poursuite du traitement par lopinavir (+) ritonavir 2 comprimés 2 fois par jour (n=174 et n=178 respectivement), soit à un remplacement de lopinavir (+) ritonavir par raltégravir 400 mg deux fois par jour (n=174 et n=176 respectivement). Les patients avec un antécédent d'échec virologique n'ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux déjà reçus par le passé n'était pas limité.
• -STARTMRK (une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, avec contrôle par principe actif) évalue la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress administré à la dose de 400 mg deux fois par jour versus éfavirenz 600 mg (administré au coucher) en association avec de l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients naïfs de traitement présentant une infection à VIH avec une concentration d'ARN du VIH >5000 copies/ml. La randomisation a été stratifiée en fonction de la concentration d'ARN du VIH lors de la sélection (≤50'000 copies/ml et >50'000 copies/ml) et du statut de l'hépatite B ou C (positif ou négatif).
• +STARTMRK (une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, avec contrôle par principe actif) évalue la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress administré à la dose de 400 mg deux fois par jour versus éfavirenz 600 mg (administré au coucher) en association avec de l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients naïfs de traitement présentant une infection à VIH avec une concentration d'ARN du VIH >5000 copies/ml. La randomisation a été stratifiée en fonction de la concentration d'ARN du VIH lors de la sélection (≤50 000 copies/ml et >50 000 copies/ml) et du statut de l'hépatite B ou C (positif ou négatif).
• -Dans l'étude STARTMRK sur la thérapie antirétrovirale combinée chez les patients naïfs de traitement, Isentress en association avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil a fait preuve d'une efficacité virologique et immunologique cohérente par rapport à l'éfavirenz associé à l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil en ce qui concerne les facteurs démographiques et pronostiques au début de l'étude, y compris les concentrations initiales d'ARN du VIH >100'000 copies/ml, les taux initiaux de cellules CD4 de ≤50 cellules/mm3, les groupes démographiques (y compris âge, sexe, région et race), le statut de co-infection par un virus de l'hépatite (B et/ou C) et les sous-types du virus (groupe avec le sous-type non clade B versus groupe avec le sous-type clade B).
• +Dans l'étude STARTMRK sur la thérapie antirétrovirale combinée chez les patients naïfs de traitement, Isentress en association avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil a fait preuve d'une efficacité virologique et immunologique cohérente par rapport à l'éfavirenz associé à l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil en ce qui concerne les facteurs démographiques et pronostiques au début de l'étude, y compris les concentrations plasmatiques initiales d'ARN du VIH >100'000 copies/ml, les taux initiaux de cellules CD4 de ≤50 cellules/mm3, les groupes démographiques (y compris âge, sexe, région et race), le statut de co-infection par un virus de l'hépatite (B et/ou C) et les sous-types du virus (groupe avec le sous-type non clade B versus groupe avec le sous-type clade B).
• - Semaine 48 Semaine 240
• -Étude randomisée Protocole 021 Isentress 400 mg Éfavirenz 600 mg Différence(Isentress – Isentress 400 mg Éfavirenz 600 mg Différence(Isentress –
• - 2×/j au coucher éfavirenz (IC†) 2×/j au coucher éfavirenz (IC†)
• - (N = 281) (N = 282) (N = 281) (N = 282)
• - n (%) n (%) n (%) n (%)
• + Semaine 48 Semaine 240
• +Étude randomisée Protocole 021 Isentress 400 mg Éfavirenz 600 mg Différence (Isentress – Isentress 400 mg Éfavirenz 600 mg Différence (Isentress –
• + 2x/j au coucher éfavirenz (IC†) 2x/j au coucher éfavirenz (IC†)
• + (N = 281) (N = 282) (N = 281) (N = 282)
• + n (%) n (%) n (%) n (%)
• -Échec virologique (confirmé)‡ (<50) 27 (9,6) 39 (13,8) 55 (19,6) 59 (20,9)
• +Échec virologique (confirmé)‡ (<50) 27 (9,6) 39 (13,8) 55 (19,6) 59 (20,9)
• +* Isentress est considéré comme étant non-inférieur à l'éfavirenz si la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% pour la différence entre les réponses (en %) est supérieure à -12%. Isentress est considéré comme supérieur à l'éfavirenz si la limite inférieure dépasse zéro. † Approche pour le traitement des valeurs manquantes: pour les critères binaires (proportions), sortie d'étude = échec. Pour les variations versus valeur initiale du nombre de cellules CD4, l'analyse en échec observé (Observed Failure, OF) prévoit pour les patients avec arrêt prématuré du traitement de l'étude pour cause manque d'efficacité que l'analyse des données utilise les valeurs initiales comme valeurs finales (baseline carried forward). ‡ Échec virologique: non-répondeurs définis comme (1) nombre de copies d'ARN du VIH >50/ml à la date d'arrêt prématuré chez les patients abandonnant le traitement prématurément ou (2) nombre de copies d'ARN du VIH >50/ml à 24 semaines, ou rebond viral avec nombre de copies d'ARN du VIH >50/ml (lors de deux mesures consécutives espacées d'au moins 1 semaine) après une réponse initiale avec un nombre de copies d'ARN du VIH <50/ml. § Incluant les patients perdus de vue dans le cadre du suivi, les patients ayant retiré leur consentement, les patients non-observants et les écarts au protocole ainsi que d'autres raisons. À noter: Isentress et l'éfavirenz ont été administrés en association avec Truvada®. n (%) = nombre (pourcentage) de patients dans chaque catégorie.
• -* Isentress est considéré comme étant non-inférieur à l'éfavirenz si la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% pour la différence entre les réponses (en %) est supérieure à -12%. Isentress est considéré comme supérieur à l'éfavirenz si la limite inférieure dépasse zéro.
• -† Approche pour le traitement des valeurs manquantes: pour les critères binaires (proportions), sortie d'étude = échec. Pour les variations versus valeur initiale du nombre de cellules CD4, l'analyse en échec observé (Observed Failure, OF) prévoit pour les patients avec arrêt prématuré du traitement de l'étude pour cause manque d'efficacité que l'analyse des données utilise les valeurs initiales comme valeurs finales (baseline carried forward).
• -‡ Échec virologique: non-répondeurs définis comme (1) nombre de copies d'ARN du VIH >50/ml à la date d'arrêt prématuré chez les patients abandonnant le traitement prématurément ou (2) nombre de copies d'ARN du VIH >50/ml à 24 semaines, ou rebond viral avec nombre de copies d'ARN du VIH >50/ml (lors de deux mesures consécutives espacées d'au moins 1 semaine) après une réponse initiale avec un nombre de copies d'ARN du VIH <50/ml.
• -§ Incluant les patients perdus de vue dans le cadre du suivi, les patients ayant retiré leur consentement, les patients non-observants et les écarts au protocole ainsi que d'autres raisons.
• -À noter: Isentress et l'éfavirenz ont été administrés en association avec Truvada®.
• -n (%) = nombre (pourcentage) de patients dans chaque catégorie.
• -ONCEMRK (protocole 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] une fois par jour)
• -ONCEMRK est une étude de phase III destinée à évaluer la sécurité et l'activité antirétrovirale d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour versus Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH, naïfs de traitement avec un ARN du VIH >1000 copies/ml. La randomisation était stratifiée sur la concentration d'ARN du VIH lors de la sélection (≤100'000 copies/ml et >100'000 copies/ml) et le statut de l'hépatite.
• -Les caractéristiques démographiques des patients (genre, âge et origine ethnique) et les valeurs initiales étaient similaires entre le groupe recevant Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour, et celui recevant 400 mg deux fois par jour.
• -Dans l'étude ONCEMRK, Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour a fait preuve d'une efficacité virologique et immunologique cohérente par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux traitements étant combinés avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil, en ce qui concerne les facteurs démographiques et pronostiques au début de l'étude, y compris les concentrations initiales d'ARN du VIH >100'000 copies/ml et >500'000 copies/ml, les taux initiaux de cellules CD4≤50 cellules/mm3, les groupes démographiques (y compris âge, sexe, race, origine ethnique et région), le statut de co-infection par le virus de l'hépatite (hépatite B et/ou C), l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons/d'antagonistes H2 et les sous-types du virus (groupe avec le sous-type non clade B versus groupe avec le sous-type clade B).
• -Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour a fait preuve d'une efficacité cohérente contre tous les sous-types de VIH, en atteignant <40 copies/ml d'ARN du VIH à la semaine 48 (analyse en échec observé, Observed Failure Approach) chez 94,6% (296/313) des patients avec le sous-type B et 93,6% (175/187) des patients avec le sous-type non-B).
• +ONCEMRK (protocole 292; Isentress 1200 mg [2 x 600 mg] une fois par jour)
• +ONCEMRK est une étude de phase III destinée à évaluer la sécurité et l'activité antirétrovirale d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour versus Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH, naïfs de traitement avec un ARN du VIH >1000 copies/ml. La randomisation était stratifiée sur la concentration d'ARN du VIH lors de la sélection (≤100'000 copies/ml et >100'000 copies/ml) et le statut de l'hépatite.
• +Les caractéristiques démographiques des patients (genre, âge et origine ethnique) et les valeurs initiales étaient similaires entre le groupe recevant Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour, et celui recevant 400 mg deux fois par jour.
• +Dans l'étude ONCEMRK, Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour a fait preuve d'une efficacité virologique et immunologique cohérente par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux traitements étant combinés avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil, en ce qui concerne les facteurs démographiques et pronostiques au début de l'étude, y compris les concentrations initiales d'ARN du VIH >100'000 copies/ml et >500'000 copies/ml, les taux initiaux de cellules CD4 ≤50 cellules/mm3, les groupes démographiques (y compris âge, sexe, race, origine ethnique et région), le statut de co-infection par le virus de l'hépatite (hépatite B et/ou C), l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons/d'antagonistes H2 et les sous-types du virus (groupe avec le sous-type non clade B versus groupe avec le sous-type clade B).
• +Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour a fait preuve d'une efficacité cohérente contre tous les sous-types de VIH, en atteignant <40 copies/ml d'ARN du VIH à la semaine 48 (analyse en échec observé, Observed Failure Approach) chez 94,6% (296/313) des patients avec le sous-type B et 93,6% (175/187) des patients avec le sous-type non-B).
• -Le schéma thérapeutique avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'était pas inférieur au schéma avec Isentress 400 mg deux fois par jour à la semaine 48 et à la semaine 96. À la semaine 48, 88,9% des patients sous Isentress une fois par jour avaient <40 copies/ml d'ARN du VIH, par rapport à 88,3% des patients sous Isentress deux fois par jour. Un résumé de la réponse antirétrovirale et de l'effet immunologique à la semaine 96 est présenté dans le Tableau 10.
• +Le schéma thérapeutique avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'était pas inférieur au schéma avec Isentress 400 mg deux fois par jour à la semaine 48 et à la semaine 96. À la semaine 48, 88,9% des patients sous Isentress une fois par jour avaient < 40 copies/ml d'ARN du VIH, par rapport à 88,3% des patients sous Isentress deux fois par jour. Un résumé de la réponse antirétrovirale et de l'effet immunologique à la semaine 96 est présenté dans le Tableau 10.
• - Résumé des données brutes en fonction du groupe de traitement Différence entre traitements(une fois par jour – deux fois par jour)*
• -Raltégravir Raltégravir Différence estimée(IC à 95%)
• -1200 mg une fois par jour 400 mg deux fois par jour
• -Paramètre n/N (%) n/N (%)
• + Résumé des données brutes en fonction du groupe de traitement Différence entre traitements (une fois par jour – deux fois par jour)*
• + Raltégravir Raltégravir Différence estimée (IC à 95%)
• + 1200 mg une fois par jour 400 mg deux fois par jour
• +Paramètre n/N (%) n/N (%)
• - Moyenne (IC à 95%) Moyenne (IC à 95%) Différence moyenne (IC à 95%)
• + Moyenne (IC à 95%) Moyenne (IC à 95%) Différence moyenne (IC à 95%)
• +* Les intervalles de confiance à 95% pour la différence entre les traitements en ce qui concerne le pourcentage de réponse ont été calculés selon la méthode d'ajustement des variables de stratification de Mantel-Haenszel, avec la différence pondérée selon la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras pour chaque variable (lors de la sélection: ARN du VIH-1<=100000 copies/ml ou ARN du VIH-1>100000 copies/ml). L'intervalle de confiance à 95% pour la différence moyenne dans la variation des CD4 était basé sur la distribution de t. † NC=F: sortie d'étude = échec (Non-Completer=Failure), comme défini selon l'analyse snapshot FDA. ‡ OF: analyse en échec observé (Observed Failure Approach). § Le raltégravir 1200 mg une fois par jour est considéré comme non inférieur au raltégravir 400 mg deux fois par jour si la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95% de la différence de réponse (en %) est supérieure à -10%. NB: le raltégravir 1200 mg une fois par jour et le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont été administrés en même temps que Truvada®. N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement
• +
• -* Les intervalles de confiance à 95% pour la différence entre les traitements en ce qui concerne le pourcentage de réponse ont été calculés selon la méthode d'ajustement des variables de stratification de Mantel-Haenszel, avec la différence pondérée selon la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras pour chaque variable (lors de la sélection: ARN du VIH-1<=100000 copies/ml ou ARN du VIH-1>100000 copies/ml). L'intervalle de confiance à 95% pour la différence moyenne dans la variation des CD4 était basé sur la distribution de t.
• -† NC=F: sortie d'étude = échec (Non-Completer=Failure), comme défini selon l'analyse snapshot FDA.
• -‡ OF: analyse en échec observé (Observed Failure Approach).
• -§ Le raltégravir 1200 mg une fois par jour est considéré comme non inférieur au raltégravir 400 mg deux fois par jour si la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95% de la différence de réponse (en %) est supérieure à -10%.
• -NB: le raltégravir 1200 mg une fois par jour et le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont été administrés en même temps que Truvada®.
• -N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
• -Patients pédiatriques
• +Pédiatrie
• -Comme il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir (comprimés pelliculés de 400 mg) par voie orale à jeun, le raltégravir 400 mg deux fois par jour est rapidement absorbé, avec un Tmax d'environ 3 h après administration d'une dose à jeun. L'AUC et la Cmax du raltégravir augmentent de façon approximativement proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 100 à 1600 mg. La C12 h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose dans la plage de doses de 100 à 800 mg, et de façon légèrement sous-proportionnelle dans la plage de doses de 100 à 1600 mg. Chez les patients traités par le raltégravir en monothérapie à la dose de 400 mg deux fois par jour, l'exposition au raltégravir se caractérisait par des moyennes géométriques de 14,3 µM × h pour l'AUC0-12 h et de 142 nM pour la C12 h.
• +Comme il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir (comprimés pelliculés de 400 mg) par voie orale à jeun, le raltégravir 400 mg deux fois par jour est rapidement absorbé, avec un Tmax d'environ 3 h après administration d'une dose à jeun. L'AUC et la Cmax du raltégravir augmentent de façon approximativement proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 100 à 1600 mg. La C12h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose dans la plage de doses de 100 à 800 mg, et de façon légèrement sous-proportionnelle dans la plage de doses de 100 à 1600 mg. Chez les patients traités par le raltégravir en monothérapie à la dose de 400 mg deux fois par jour, l'exposition au raltégravir se caractérisait par des moyennes géométriques de 14,3 µM•h pour l'AUC0-12h et de 142 nM pour la C12h.
• -Le raltégravir 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour à jeun est également rapidement absorbé avec un Tmax médian d'environ 1,5 à 2 heures et génère une Cmax jusqu'à 6 fois supérieure en comparaison avec le raltégravir deux fois par jour (1 comprimé de 400 mg deux fois par jour). De plus, en comparaison à la formulation de raltégravir 400 mg (3× 400 mg), la formulation de raltégravir 600 mg utilisée pour le schéma thérapeutique à 1200 mg une fois par jour (2× 600 mg) a une biodisponibilité relative plus élevée (Cmax 46% ↑, AUC 22% ↑). Chez les patients ayant reçu 1200 mg de raltégravir une fois par jour, l'AUC0-24 h à l'état d'équilibre était de 53,7 μM.h, la C24 h de 75,6 nM, et le Tmax médian de 1,50 h. L'état d'équilibre est normalement atteint après deux jours, avec une accumulation faible voire nulle pendant l'administration de doses multiples.
• +Le raltégravir 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour à jeun est également rapidement absorbé avec un Tmax médian d'environ 1,5 à 2 heures et génère une Cmax jusqu'à 6 fois supérieure en comparaison avec le raltégravir deux fois par jour (1 comprimé de 400 mg deux fois par jour). De plus, en comparaison à la formulation de raltégravir 400 mg (3 x 400 mg), la formulation de raltégravir 600 mg utilisée pour le schéma thérapeutique à 1200 mg une fois par jour (2 x 600 mg) a une biodisponibilité relative plus élevée (Cmax 46% ↑, AUC 22% ↑). Chez les patients ayant reçu 1200 mg de raltégravir une fois par jour, l'AUC0-24h à l'état d'équilibre était de 53,7 μM.h, la C24h de 75,6 nM, et le Tmax médian de 1,50 h. L'état d'équilibre est normalement atteint après deux jours, avec une accumulation faible voire nulle pendant l'administration de doses multiples.
• -Une étude à dose unique évaluant l'effet de repas riches ou pauvres en graisses a montré que la nourriture a une influence similaire ou moindre avec 1200 mg une fois par jour comparé à 400 mg deux fois par jour. L'administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour avec un repas pauvre en graisses a entraîné une diminution de 42% de l'AUC0-last, une diminution de 52% de la Cmax et une diminution de 16% de la C24 h. L'administration avec un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 1,9% de l'AUC0-last, une diminution de 28% de la Cmax et une diminution de 12% de la C24 h.
• +Une étude à dose unique évaluant l'effet de repas riches ou pauvres en graisses a montré que la nourriture a une influence similaire ou moindre avec 1200 mg une fois par jour comparé à 400 mg deux fois par jour. L'administration d'Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour avec un repas pauvre en graisses a entraîné une diminution de 42% de l'AUC0-last, une diminution de 52% de la Cmax et une diminution de 16% de la C24h. L'administration avec un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 1,9% de l'AUC0-last, une diminution de 28% de la Cmax et une diminution de 12% de la C24h.
• -Utilisation chez les patients âgés
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'élimination du raltégravir se fait essentiellement après glucurono-conjugaison dans le foie. Une étude sur la pharmacocinétique du raltégravir a été réalisée auprès de patients adultes souffrant d'une insuffisance hépatique modérée. En outre, l'insuffisance hépatique a été évaluée dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique composée. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a pu être constatée entre les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée et les volontaires sains. Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune étude sur l'insuffisance hépatique n'a été menée avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour; cependant, sur la base des résultats observés avec Isentress 400 mg deux fois par jour, il n'est pas attendu d'effet cliniquement significatif en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. L'influence d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du raltégravir n'a pas encore été examinée.
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'élimination par voie rénale est une voie de moindre importance pour la substance inchangée. Une étude sur la pharmacocinétique du raltégravir a été réalisée auprès de patients adultes souffrant d'une insuffisance rénale sévère. En outre, l'insuffisance rénale a été évaluée également dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique composée. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a pu être constatée entre les patients présentant une insuffisance rénale sévère et les volontaires sains. Une adaptation de la dose n'est donc pas nécessaire. Aucune étude sur l'insuffisance rénale n'a été menée avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour; cependant, sur la base des résultats observés avec Isentress 400 mg deux fois par jour, il n'est pas attendu d'effet cliniquement significatif. Comme on ne sait pas dans quelle mesure Isentress est dialysable, l'administration juste avant une séance de dialyse doit être évitée.
• +Patients âgés
• -Utilisation chez les enfants et les adolescents
• -D'après une étude ayant comparé les formes galéniques chez des volontaires sains adultes, le comprimé à mâcher avait une plus grande biodisponibilité orale que le comprimé de 400 mg. Dans cette étude, la prise du comprimé à mâcher avec un repas riche en graisses a conduit à une réduction moyenne de 6% de l'AUC, à une réduction moyenne de 62% de la Cmax et à une augmentation moyenne de 188% de la C12 h en comparaison avec une administration à jeun. La prise du comprimé à mâcher avec un repas riche en graisses n'influence pas la pharmacocinétique du raltégravir de façon cliniquement significative. Le comprimé à mâcher peut donc être pris au cours ou en dehors des repas.
• +Enfants et adolescents
• +D'après une étude ayant comparé les formes galéniques chez des volontaires sains adultes, le comprimé à mâcher avait une plus grande biodisponibilité orale que le comprimé de 400 mg. Dans cette étude, la prise du comprimé à mâcher avec un repas riche en graisses a conduit à une réduction moyenne de 6% de l'AUC, à une réduction moyenne de 62% de la Cmax et à une augmentation moyenne de 188% de la C12h en comparaison avec une administration à jeun. La prise du comprimé à mâcher avec un repas riche en graisses n'influence pas la pharmacocinétique du raltégravir de façon cliniquement significative. Le comprimé à mâcher peut donc être pris au cours ou en dehors des repas.
• -Poids corporel Forme galénique Dose N* Moyenne géométrique (%CV†) AUC0-12 h (μM●h) Moyenne géométrique(%CV†) C12 h (nM)
• +Poids corporel Forme galénique Dose N* Moyenne géométrique (%CV†) AUC0-12h (μM●h) Moyenne géométrique (%CV†) C12h (nM)
• +* *Nombre de patients avec d'amples résultats pharmacocinétiques (PC) pour la dose finale recommandée. †† Coefficient de variation géométrique.
• +
• -* Nombre de patients avec d'amples résultats pharmacocinétiques (PC) pour la dose finale recommandée.
• -† Coefficient de variation géométrique.
• -Insuffisance rénale
• -L'élimination par voie rénale est une voie de moindre importance pour la substance inchangée. Une étude sur la pharmacocinétique du raltégravir a été réalisée auprès de patients adultes souffrant d'une insuffisance rénale sévère. En outre, l'insuffisance rénale a été évaluée également dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique composée. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a pu être constatée entre les patients présentant une insuffisance rénale sévère et les volontaires sains. Une adaptation de la dose n'est donc pas nécessaire. Aucune étude sur l'insuffisance rénale n'a été menée avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour; cependant, sur la base des résultats observés avec Isentress 400 mg deux fois par jour, il n'est pas attendu d'effet cliniquement significatif. Comme on ne sait pas dans quelle mesure Isentress est dialysable, l'administration juste avant une séance de dialyse doit être évitée.
• -Insuffisance hépatique
• -L'élimination du raltégravir se fait essentiellement après glucurono-conjugaison dans le foie. Une étude sur la pharmacocinétique du raltégravir a été réalisée auprès de patients adultes souffrant d'une insuffisance hépatique modérée. En outre, l'insuffisance hépatique a été évaluée dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique composée. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a pu être constatée entre les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée et les volontaires sains. Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune étude sur l'insuffisance hépatique n'a été menée avec Isentress 1200 mg une fois par jour; cependant, sur la base des résultats observés avec Isentress 400 mg deux fois par jour, il n'est pas attendu d'effet cliniquement significatif en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. L'influence d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du raltégravir n'a pas encore été examinée.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• -Toutes les études de génotoxicité destinées à évaluer la mutagénicité et la clastogénicité ont été négatives. Cancérogénicité
• +Toutes les études de génotoxicité destinées à évaluer la mutagénicité et la clastogénicité ont été négatives.
• +Carcinogénicité
• -Dans une étude de toxicité sur le fœtus et l'embryon, une incidence légèrement accrue de côtes surnuméraires a été trouvée chez les petits de mères ayant reçu du raltégravir à des doses correspondant environ à 4,4 fois l'exposition humaine à la dose de 400 mg 2× par jour (sur la base de l'AUC0-24 h). Lors d'une exposition 3,4 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose de 400 mg deux fois par jour (sur la base de l'AUC0-24 h), aucun effet sur le développement n'a été observé. (Voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Dans une étude de toxicité sur le fœtus et l'embryon, une incidence légèrement accrue de côtes surnuméraires a été trouvée chez les petits de mères ayant reçu du raltégravir à des doses correspondant environ à 4,4 fois l'exposition humaine à la dose de 400 mg deux fois par jour (sur la base de l'AUC0-24h). Lors d'une exposition 3,4 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose de 400 mg deux fois par jour (sur la base de l'AUC0-24h), aucun effet sur le développement n'a été observé (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Conserver Isentress dans l'emballage d'origine dans le flacon bien fermé. Conserver le produit dessiccatif dans le flacon afin de protéger le contenu de l'humidité.
• -Le médicament doit être conservé hors de la portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine dans le flacon bien fermé pas au-dessus de 30°C. Conserver le produit dessiccatif dans le flacon afin de protéger le contenu de l'humidité.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• -58267, 62946 (Swissmedic).
• +58267, 62946 (Swissmedic)
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG
• +Lucerne
• -Juillet 2018.
• -WPC-MK0518-MF-012018/MK0518-CHE-2018-017276
• +Mai 2022
• +DDI iron salts+ATC code/RCN000022560-CH