216 Changements de l'information professionelle Isentress 400 mg |
-Excipients
-Comprimé pelliculé:
- +Excipients:
- +Comprimé pelliculé de 600 mg:
- +Noyau: Cellulose microcristalline, hypromellose 2910, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
- +Pelliculage: Lactose monohydraté, hypromellose 2910, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer jaune, oxyde de fer noir.
- +Le comprimé peut également contenir des traces de cire de carnauba.
- +Comprimé pelliculé de 400 mg:
-Enrobage: Alcool polyvinylique, dioxyde de titane, polyéthylèneglycol 3350, talc, oxyde de fer rouge et oxyde de fer noir.
-Comprimé à mâcher: Hydroxypropyl-cellulose, sucralose, saccharine sodique, citrate de sodium dihydraté, mannitol, oxyde de fer rouge (seulement pour la dose de 100 mg), oxyde de fer jaune, glycyrrhizinate de monoammonium, sorbitol, fructose, arômes naturels et artificiels (orange, banane et masquage contenant de l'aspartame), crospovidone, stéarate de magnésium, stéarylfumarate de sodium, éthylcellulose 20 cP, hydroxyde d'ammonium, triglycérides à chaîne moyenne, acide oléique, hypromellose 2910/6cP, macrogol/PEG 400).
- +Pelliculage: Alcool polyvinylique, dioxyde de titane, polyéthylèneglycol 3350, talc, oxyde de fer rouge et oxyde de fer noir.
- +Comprimé à mâcher:
- +Hydroxypropylcellulose, sucralose, saccharine sodique, citrate de sodium dihydraté, mannitol, oxyde de fer rouge (seulement pour le dosage de 100 mg), oxyde de fer jaune, glycyrrhizinate de monoammonium, sorbitol, fructose, arômes naturels et artificiels (orange, banane et masquant contenant de l'aspartame), crospovidone, stéarate de magnésium, stéarylfumarate de sodium, éthylcellulose 20 cP, hydroxyde d'ammonium, triglycérides à chaîne moyenne, acide oléique, hypromellose 2910/6 cP, macrogol/PEG 400).
-Un comprimé pelliculé contient 400 mg de raltégravir sous forme de raltégravir potassique.
- +Les comprimés pelliculés contiennent 600 mg ou 400 mg de raltégravir sous forme de raltégravir potassique.
-Cette indication repose sur les données de sécurité et d'efficacité obtenues au bout d'une durée de traitement de 96 semaines dans deux études effectuées en double aveugle, avec contrôle par placebo, auprès de patients prétraités, ainsi que sur les données correspondantes d'une étude de 240 semaines, également réalisée en double aveugle avec contrôle par placebo, auprès de patients naïfs de traitement. Cette indication repose aussi sur l'évaluation de la sécurité, de la tolérance, des paramètres pharmacocinétiques et de l'efficacité d'Isentress sur au moins 24 semaines dans une étude multicentrique ouverte non comparative, réalisée auprès d'enfants et d'adolescents de 2 à 18 ans infectés par le VIH-1 (voir «Propriétés/Effets»).
-On ne dispose pas encore de données suffisantes sur l'utilisation d'Isentress en association avec seulement deux autres médicaments anti-VIH ou moins chez les patients prétraités. Les patients inclus dans ces études ont reçu un nombre médian de 4 (au moins 1, au maximum 7) traitements antirétroviraux dans le cadre de leur traitement de base optimisé (voir «Propriétés/Effets»).
-Isentress est disponible sous forme de comprimés de 400 mg et sous forme de comprimés à mâcher de 100 mg (comprimés sécables) et de 25 mg. La dose maximale du comprimé à mâcher est de 300 mg deux fois par jour. Les différentes formes galéniques n'étant pas bioéquivalentes, il ne faut pas remplacer les comprimés de 400 mg par des comprimés à mâcher. Isentress peut être pris indépendamment des repas. Isentress doit être administré dans le cadre d'un traitement associé, avec d'autres médicaments antirétroviraux.
- +Isentress doit être administré dans le cadre d'un traitement associé, avec d'autres médicaments antirétroviraux.
- +Isentress peut être pris au cours ou en dehors des repas.
- +Isentress est disponible dans les dosages suivants:
- +·Comprimé pelliculé de 600 mg, à prendre une fois par jour
- +·Comprimé pelliculé de 400 mg, à prendre deux fois par jour
- +·Comprimé à mâcher (sécable) de 100 mg et de 25 mg, à prendre deux fois par jour
- +Les formulations n'étant pas bioéquivalentes, le comprimé de 600 mg ne doit pas être remplacé par le comprimé de 400 mg pour l'obtention d'une dose de 1200 mg à prendre une fois par jour et les comprimés de 400 mg ou 600 mg ne doivent pas être remplacés par des comprimés à mâcher.
- +La dose maximale pour le comprimé à mâcher est de 300 mg deux fois par jour.
-La dose recommandée d'Isentress est d'un comprimé de 400 mg deux fois par jour par voie orale.
-Utilisation en pédiatrie
-Comprimés pelliculés:
-Uniquement chez les enfants pesant au moins 25 kg: un comprimé pelliculé de 400 mg deux fois par jour par voie orale.
-Comprimés à mâcher:
-A partir de 2 ans et un poids corporel d’au moins 10 kg: dose en fonction du poids, deux fois par jour, comme indiqué dans le tableau 1.
-Si avaler un comprimé pelliculé n’est pas possible, le comprimé à mâcher doit être envisagé, comme indiqué dans le tableau 1.
- +Recommandation posologique pour Isentress chez l'adulte infecté par le VIH-1
- +Population Dose recommandée
- +Patients naïfs de traitement ou patients déjà traités qui sont stabilisés sous Isentress 400 mg deux fois par jour. Concrètement, ces patients doivent remplir les critères suivants: ·Les patients n'ont pas présenté d'échec virologique dans le passé. ·Les patients doivent être virologiquement contrôlés pendant au moins 6 mois sous Isentress 400 mg deux fois par jour dans le cadre de leur premier traitement anti-VIH. * 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour ou 400 mg deux fois par jour
- +Patients prétraités 400 mg deux fois par jour
- +
- +* Le comprimé de 600 mg ne doit pas être remplacé par le comprimé de 400 mg pour l'obtention d'une dose de 1200 mg à prendre une fois par jour.
- +Utilisation chez les enfants et les adolescents
- +Recommandation posologique pour Isentress chez des patients pédiatriques
- +Population Dose recommandée
- +Patients qui pèsent au moins 25 kg et sont capables d'avaler un comprimé. 400 mg deux fois par jour ou dosage du comprimé à mâcher en fonction du poids, deux fois par jour, comme indiqué dans le Tableau 1
- +Patients âgés d'au moins 2 ans et pesant entre 10 kg et 25 kg. Dosage du comprimé à mâcher en fonction du poids, deux fois par jour, comme indiqué dans le Tableau 1
- +
-Dose recommandée* de comprimés à mâcher Isentress chez les patients pédiatriques âgés d’au moins 2 ans et pesant au moins 10 kg
- +Dose recommandée* de comprimés à mâcher Isentress chez les patients pédiatriques âgés d'au moins 2 ans et pesant au moins 10 kg
-La sécurité, la tolérance, le profil pharmacocinétique et l'efficacité d'Isentress ont été évalués dans le cadre de l'étude IMPAACT P1066, une étude clinique multicentrique ouverte réalisée auprès d'enfants et adolescents de 2 à 18 ans infectés par le VIH-1 (voir «Propriétés/Effets, Patients pédiatriques»). Le profil de sécurité était comparable à celui chez l'adulte (voir «Effets indésirables»). Voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les recommandations posologiques pour les enfants de 2 ans ou plus âgés. La sécurité et l'efficacité d'Isentress chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas encore été étudiées.
- +La sécurité, la tolérance, le profil pharmacocinétique et l'efficacité d'Isentress deux fois par jour ont été évalués dans le cadre de l'étude IMPAACT P1066, une étude clinique multicentrique, ouverte, réalisée auprès d'enfants et adolescents de 2 à 18 ans et infectés par le VIH-1 (voir «Propriétés/Effets, Patients pédiatriques»). Le profil de sécurité était comparable à celui chez l'adulte (voir «Effets indésirables»). Voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les recommandations posologiques pour les enfants de 2 ans ou plus. La sécurité et l'efficacité d'Isentress chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas encore été étudiées. La formulation des comprimés d'Isentress à 600 mg n'a pas été étudiée chez des patients pédiatriques.
-Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients entrant dans la composition du médicament.
- +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
-Les patients doivent être instruits que les options thérapeutiques antirétrovirales actuellement disponibles n'ont pas l'effet de guérir l'infection à VIH, qu'il n'est pas démontré qu'elles empêchent la transmission du VIH à d'autres personnes par voie sanguine ou par contact sexuel, et que des précautions appropriées restent par conséquent nécessaires.
-Il n'existe que des données très limitées concernant l'utilisation du raltégravir chez les patients atteints d'une infection à VIH avec co-infection au virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC). Les patients souffrant d'une hépatite chronique de type B ou C qui reçoivent une association antirétrovirale ont un risque accru de subir des effets indésirables hépatiques sérieux et potentiellement mortels.
- +Les patients doivent être informés que les options thérapeutiques antirétrovirales actuellement disponibles ne guérissent pas l'infection à VIH, qu'il n'est pas démontré qu'elles empêchent la transmission du VIH à d'autres personnes par voie sanguine ou par contact sexuel. Des précautions appropriées restent par conséquent nécessaires.
- +Il n'existe que des données très limitées concernant l'utilisation du raltégravir chez les patients atteints d'une infection à VIH et co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC). Les patients souffrant d'une hépatite chronique de type B ou C qui reçoivent une association antirétrovirale ont un risque accru de subir des effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels.
-Bien que l'on suppose une étiologie multifactorielle (entre autres utilisation de corticostéroïdes, consommation d'alcool, immunodépression sévère, indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés plus particulièrement chez des patients qui souffraient d'une infection à VIH à un stade avancé et/ou qui étaient traités à long terme avec une association antirétrovirale (ART). Les patients doivent être instruits qu'ils devront consulter le médecin s'ils remarquent l'apparition de symptômes, douleurs ou raideurs articulaires ou s'ils ont des difficultés à effectuer certains mouvements.
-Réactions cutanées sévères et réactions d’hypersensibilité
-Des réactions cutanées sévères, susceptibles d’engager le pronostic vital ou ayant conduit au décès du patient, ont été rapportées chez des patients qui avaient pris Isentress simultanément à des médicaments pouvant être associés à de telles réactions. Ces réactions englobent des cas de syndrome de Stevens-Johnson et des cas de nécrolyse épidermique toxique. On a également rapporté des réactions d’hypersensibilité caractérisées par une éruption cutanée, des constats constitutionnels et parfois un dysfonctionnement d'organe, y compris une défaillance hépatique. Si des signes ou symptômes d’une réaction cutanée sévère ou d’une réaction d’hypersensibilité se manifestent (incluant, sans y être limités: éruption cutanée sévère ou éruption cutanée accompagnée de fièvre; malaise générale; fatigue; douleurs musculaires ou articulaires; vésicules cutanées; lésions orales; conjonctivite; œdème facial; hépatite; éosinophilie, angiœdème), l’administration d’Isentress et de toute autre substance suspectée doit être arrêtée immédiatement. L’état clinique doit être surveillé, avec contrôles des transaminases hépatiques, et un traitement approprié être instauré. Un arrêt trop tardif de l’administration d’Isentress ou d’une autre substance suspectée lors de l’apparition d’une éruption cutanée sévère peut conduire à une réaction engageant le pronostic vital.
- +Bien que l' étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant été traités à long terme par une association antirétrovirale (ART). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter le médecin en cas d'apparition de symptômes, douleurs ou raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.
- +Réactions cutanées graves et réactions d'hypersensibilité
- +Des réactions cutanées graves, susceptibles d'engager le pronostic vital ou ayant conduit au décès du patient, ont été rapportées chez des patients qui avaient pris Isentress simultanément à des médicaments pouvant être associés à de telles réactions. Ces réactions englobent des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. On a également rapporté des réactions d'hypersensibilité caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes constitutionnels et parfois par un dysfonctionnement d'organe, y compris une défaillance hépatique. Si des signes ou symptômes d'une réaction cutanée sévère ou d'une réaction d'hypersensibilité se manifestent (incluant, sans y être limités: éruption cutanée grave ou éruption cutanée accompagnée de fièvre; malaise général; fatigue; douleurs musculaires ou articulaires; phlyctènes; lésions buccales; conjonctivite; œdème facial; hépatite; éosinophilie, angiœdème), l'administration d'Isentress et de toute autre substance suspectée doit être arrêtée immédiatement. L'état clinique, y compris les transaminases hépatiques, devront être surveillés et un traitement approprié devra être instauré. Un arrêt trop tardif de l'administration d'Isentress ou d'une autre substance suspectée lors de l'apparition d'une éruption cutanée grave peut conduire à une réaction engageant le pronostic vital.
-Une administration d'Isentress en association avec des antiacides à base de sels d'aluminium et de magnésium a entraîné des réductions du taux plasmatique de raltégravir. L'administration d'Isentress en association avec des antiacides à base de sels d'aluminium et/ou de magnésium n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
-La prudence est de rigueur lors d'une administration d'Isentress en association avec des inducteurs puissants de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (p.ex. rifampicine) parce qu'elle entraîne des concentrations plasmatiques réduites de raltégravir (voir «Interactions»).
- +Antiacides
- +L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant de l'aluminium et du magnésium a entraîné des réductions du taux plasmatique de raltégravir. L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
- +L'administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour en association avec des antiacides contenant du carbonate de calcium et de l'aluminium et/ou du magnésium a entraîné des réductions du taux plasmatique de raltégravir; la co-administration n'est donc pas recommandée.
- +Atazanavir
- +L'administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour en association avec l'atazanavir a entraîné des augmentations du taux plasmatique de raltégravir; la co-administration n'est donc pas recommandée (voir «Interactions»).
- +Tipranavir/Ritonavir
- +L'administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour en association avec le tipranavir/ritonavir pourrait entraîner des réductions plus importantes du taux plasmatique résiduel de raltégravir par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour; la co-administration n'est donc pas recommandée (voir «Interactions»).
- +Inducteurs enzymatiques puissants
- +La prudence est de rigueur lors d'une administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des inducteurs puissants de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (p.ex. rifampicine) parce que ceux-ci entraînent des concentrations plasmatiques réduites de raltégravir (voir «Interactions»).
- +Les inducteurs enzymatiques puissants (p.ex. rifampicine) n'ont pas été étudiés avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour, mais ils pourraient entraîner des réductions plus importantes du taux plasmatique résiduel de raltégravir par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour. La co-administration avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'est donc pas recommandée.
- +
-Chez les patients infectés par le VIH qui présentent une immunodéficience sévère au moment de l'instauration d'un traitement antirétroviral associé (combined anti-retroviral therapy, CART), une poussée inflammatoire d'infections jusque-là asymptomatiques ou résiduelles à germes pathogènes opportunistes peut provoquer un tableau clinique sévère ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions sont observées pendant les premières semaines ou les premiers mois après l'instauration du traitement CART. À titre d'exemple, on peut citer dans ce contexte la rétinite due au cytomégalovirus, les infections généralisées et/ou localisées par des mycobactéries et la pneumonie par Pneumocystis jiroveci (autrefois: Pneumocystis carinii) ou une réactivation du virus varicelle zona. Les éventuels symptômes inflammatoires doivent être évalués et les mesures thérapeutiques correspondantes instaurées au besoin.
-On a également rapporté l’apparition de maladies auto-immunes (p.ex. la maladie de Graves) dans le cadre du syndrome de reconstitution immunitaire. Le temps écoulé jusqu'à l'apparition de ces maladies est toutefois plus variable et peut éventuellement être de plusieurs mois après le début du traitement.
- +Chez les patients infectés par le VIH qui présentent une immunodéficience sévère au moment de l'instauration d'un traitement antirétroviral associé (combined anti-retroviral therapy, CART), une poussée inflammatoire d'infections jusque-là asymptomatiques ou résiduelles à germes pathogènes opportunistes peut provoquer un tableau clinique sévère ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions sont observées pendant les premières semaines ou les premiers mois après l'instauration du CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (autrefois: Pneumocystis carinii) ou une réactivation du virus varicelle zona. Les éventuels symptômes inflammatoires doivent être évalués et les mesures thérapeutiques correspondantes instaurées au besoin.
- +On a également rapporté l'apparition de maladies auto-immunes (p.ex. la maladie de Basedow) dans le cadre du syndrome de reconstitution immunitaire. Le temps écoulé jusqu'à l'apparition de ces maladies est toutefois plus variable et peut éventuellement être de plusieurs mois après le début du traitement.
-Le raltégravir présente une barrière génétique relativement faible aux résistances. Le raltégravir doit donc toujours, à chaque fois que cela est possible, être utilisé en association avec au moins deux autres ART actifs soigneusement sélectionnés afin de réduire au minimum le risque d'échec virologique et le développement de résistances. Dans deux études (SWITCHMRK), des patients stables sous un régime thérapeutique contenant Kaletra ont été assignés par randomisation soit à la poursuite du traitement contenant Kaletra, soit à un remplacement du traitement au Kaletra par le raltégravir. Lors d'une administration de raltégravir en association avec des INTI utilisés antérieurement, l'efficacité dans le groupe sous raltégravir était plus faible par rapport au groupe sous Kaletra (voir «Indications/Possibilités d'emploi», paragraphe 3 et «Propriétés/Effets»).
- +Le raltégravir présente une barrière génétique à la résistance relativement basse. Le raltégravir doit donc toujours, à chaque fois que cela est possible, être utilisé en association avec au moins deux autres ART actifs soigneusement sélectionnés afin de réduire au minimum le risque d'échec virologique et le développement de résistances. Dans deux études (SWITCHMRK), des patients stables sous un régime thérapeutique contenant Kaletra ont été assignés par randomisation soit à la poursuite du traitement contenant Kaletra, soit à un remplacement du traitement au Kaletra par le raltégravir. Lors d'une administration de raltégravir en association avec des INTI utilisés antérieurement, l'efficacité dans le groupe sous raltégravir était plus faible par rapport au groupe sous Kaletra (voir «Indications/Possibilités d'emploi», paragraphe 3 et «Propriétés/Effets»).
-Les comprimés à mâcher Isentress contiennent de la phénylalanine, un composant de l'aspartame. Chaque comprimé à mâcher Isentress de 25 mg contient environ 0,05 mg de phénylalanine. Chaque comprimé à mâcher Isentress de 100 mg contient environ 0,10 mg de phénylalanine. La phénylalanine peut nuire aux patients atteints de phénylcétonurie.
- +Les comprimés à mâcher d'Isentress contiennent de la phénylalanine, un composant de l'aspartame. Chaque comprimé à mâcher d'Isentress de 25 mg contient environ 0,05 mg de phénylalanine. Chaque comprimé à mâcher d'Isentress de 100 mg contient environ 0,10 mg de phénylalanine. La phénylalanine peut nuire aux patients atteints de phénylcétonurie.
-Selon les études in vivo et in vitro, le raltégravir est éliminé essentiellement par voie métabolique par un mécanisme de glucurono-conjugaison par l'UGT1A1.
-Une co-administration d'Isentress avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants de l'UGT1A1 tels que la rifampicine (un inducteur d'enzymes impliquées dans la métabolisation de nombreux médicaments) réduit la concentration plasmatique d'Isentress. La prudence est donc de mise lors d'une administration d'Isentress en association avec la rifampicine ou avec un autre inducteur puissant de l'UGT1A1 (voir «Mises en garde et précautions»). L'influence exercée sur l'UGT1A1 par d'autres inducteurs puissants d'enzymes métabolisant les médicaments – par exemple par la phénytoïne ou le phénobarbital – est inconnue. D'autres inducteurs moins puissants (par exemple éfavirenz, névirapine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis, pioglitazone) peuvent être utilisés avec la dose recommandée d'Isentress.
-La co-administration d'Isentress avec des médicaments connus pour être fortement inhibiteurs de l'UGT1A1 (par exemple l'atazanavir) entraîne une augmentation du taux plasmatique d'Isentress. Cette augmentation est cependant relativement faible; dans les études cliniques, le traitement associé à ces inhibiteurs a été bien toléré, sans nécessiter d'adaptation de la dose.
-Le raltégravir n'est pas un substrat du système d'enzymes du cytochrome P450 (CYP) et ne provoque in vitro aucune inhibition (CI50 >100 µM) des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A. En outre, le raltégravir ne provoque in vitro aucune induction du CYP3A4. La faible influence du raltégravir sur la pharmacocinétique de médicaments soumis in vivo à une dégradation par le CYP3A4 a été confirmée dans le cadre d'une étude d'interaction avec le midazolam. Celle-ci n'a constaté aucune influence significative du raltégravir sur la pharmacocinétique du midazolam en tant que substrat sensible du CYP3A4.
-Le raltégravir n'est pas un inhibiteur (CI50 >50 µM) des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) examinées – UGT1A1 et UGT2B7 – et ne provoque aucune inhibition des mécanismes de transport dépendant de la glycoprotéine P. Sur la base de ces données, il n'est pas à craindre qu'Isentress exerce une influence sur la pharmacocinétique de médicaments qui sont des substrats des enzymes mentionnées ou de la glycoprotéine P (par exemple inhibiteurs de la protéase, INNTI, méthadone, antalgiques opiacés, statines, antifongiques azolés, inhibiteurs de la pompe à protons et médicaments contre les dysfonctions érectiles).
-Lors d'une administration d'Isentress en association avec des antiacides contenant des cations métalliques bivalents, la formation de complexes par chélation pourrait réduire l'absorption du raltégravir et conduire ainsi à de plus faibles taux plasmatiques de raltégravir. L'administration d'un antiacide à base de sels d'aluminium et de magnésium avec un écart de moins de 6 heures par rapport à la prise d'Isentress a significativement réduit les taux plasmatiques de raltégravir. L'administration d'Isentress en association avec des antiacides contenant des sels d'aluminium et/ou de magnésium n'est donc pas recommandée. L'administration d'Isentress en association avec un antiacide à base de carbonate de calcium a réduit les taux plasmatiques de raltégravir. Cette interaction n'a toutefois pas été considérée comme cliniquement significative. Il n'est donc pas nécessaire d'adapter la dose d'Isentress lors de la co-administration d'un antiacide contenant du carbonate de calcium.
-Lors d'une co-administration d'Isentress avec des médicaments connus pour élever le pH intragastrique (par exemple l'oméprazole), il se peut que les concentrations plasmatiques d'Isentress soient augmentées en raison de la meilleure solubilité d'Isentress dans les milieux à pH plus élevé. Chez les participants aux études ayant reçu Isentress dans le cadre des protocoles 018 et 019 en association avec un inhibiteur de la pompe à protons ou un antagoniste des récepteurs H2, les profils de sécurité de ce sous-groupe étaient comparables à ceux des participants qui n'avaient pas reçu d'inhibiteur de la pompe à protons ou d'antagoniste des récepteurs H2. Au regard de ces données, les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être administrés simultanément à Isentress sans nécessiter d'adaptation posologique.
- +Influence du raltégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
- +Le raltégravir ne provoque in vitro aucune inhibition (CI50 >100 µM) des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A. En outre, le raltégravir ne provoque in vitro aucune induction du CYP3A4. La faible influence du raltégravir sur la pharmacocinétique de médicaments soumis in vivo à une dégradation par le CYP3A4 a été confirmée dans le cadre d'une étude d'interaction avec le midazolam. Celle-ci n'a constaté aucune influence significative du raltégravir sur la pharmacocinétique du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4.
- +Le raltégravir n'est pas un inhibiteur (CI50 >50 µM) des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) examinées – UGT1A1 et UGT2B7 – et n'est pas un inhibiteur (CI50 >100 µM) de la glycoprotéine P (P-gp), de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), des Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP)1B1 et OATP1B3, de l'Organic Anion Transporter (OAT)1, de l'Organic Cation Transporter (OCT)1 et OCT2, ou des protéines Multidrug And Toxin Extrusion (MATE)1 et MATE2-K. Sur la base de ces données, il n'est pas à craindre qu'Isentress exerce une influence sur la pharmacocinétique de médicaments qui sont des substrats des enzymes ou transporteurs mentionnés (p.ex. inhibiteurs de la protéase, INNTI, méthadone, antalgiques opiacés, statines, antifongiques azolés, inhibiteurs de la pompe à protons et médicaments contre la dysfonction érectile). In vitro, le raltégravir a inhibé l'OAT3 avec une CI50 de 18,8 µM. L'importance clinique de cette inhibition n'est pas connue.
- +Dans les études d'interactions avec la dose de 400 mg deux fois par jour, le raltégravir n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: contraceptifs hormonaux, méthadone, maraviroc, ténofovir, midazolam, lamivudine, étravirine, darunavir/ritonavir et bocéprévir. Dans une étude d'interactions avec des doses multiples, les valeurs d'AUC de l'éthinylestradiol et de la norelgestromine lors d'une co-administration de raltégravir ont atteint respectivement 98% et 114% des valeurs correspondantes sans administration de raltégravir. Dans une étude d'interactions avec des doses multiples, l'AUC et les concentrations résiduelles de ténofovir lors d'une co-administration de raltégravir ont atteint respectivement 90% et 87% des valeurs correspondantes obtenues lors d'une administration de ténofovir seul. Dans une autre étude d'interactions, l'AUC du midazolam lors d'une co-administration a atteint 92% de la valeur correspondante obtenue sous midazolam seul. Dans le cadre d'une étude de phase II, la pharmacocinétique de la lamivudine était comparable chez les patients traités par la lamivudine en association avec du raltégravir ou de l'éfavirenz. Les résultats des études cliniques menées avec Isentress 400 mg deux fois par jour pour déterminer l'effet du raltégravir sur des médicaments administrés simultanément sont présentés dans le Tableau 2 et ils peuvent être appliqués au raltégravir 1200 mg une fois par jour sauf remarque contraire.
-Dans des études sur les interactions, l'atazanavir, l'éfavirenz, le ritanovir, le ténofovir et le tipranavir/ritonavir n'ont pas eu d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du raltégravir. La rifampicine, inducteur puissant d'enzymes impliquées dans la métabolisation des médicaments, a provoqué une réduction des concentrations «trough» du raltégravir.
-Un antiacide à base de sels d'aluminium et de magnésium a significativement réduit les taux plasmatiques de raltégravir. Une administration d'Isentress en association avec un antiacide à base de sels d'aluminium et/ou de magnésium n'est pas recommandée.
-Toutes les études sur les interactions ont été faites auprès d'adultes. Le tableau suivant (Tableau 2) présente une description détaillée des interactions.
- +Le raltégravir n'est pas un substrat du système enzymatique du cytochrome P450 (CYP). Le raltégravir est un substrat de la P-gp.
- +Selon les études in vivo et in vitro, le raltégravir est éliminé essentiellement par voie métabolique par un mécanisme de glucurono-conjugaison par l'UGT1A1.
- +Inducteurs enzymatiques
- +Une co-administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants de l'UGT1A1 tels que la rifampicine (un inducteur d'enzymes impliquées dans la métabolisation de nombreux médicaments) réduit la concentration plasmatique du raltégravir. La prudence est donc de mise lors d'une administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec la rifampicine ou un autre inducteur puissant de l'UGT1A1 (voir «Mises en garde et précautions»). L'influence exercée sur l'UGT1A1 par d'autres inducteurs enzymatiques puissants – p.ex. la phénytoïne ou le phénobarbital – est inconnue. D'autres inducteurs moins puissants (p.ex. éfavirenz, névirapine, rifabutine, glucocorticoïdes, Hypericum perforatum, pioglitazone) peuvent être utilisés avec la dose recommandée d'Isentress 400 mg deux fois par jour.
- +L'influence des médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants de l'UGT1A1, tels que la rifampicine, sur Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'est pas connue. Tout comme après l'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour, il faut aussi s'attendre à une baisse des taux plasmatiques résiduels après l'administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour lors de l'administration concomitante d'inducteurs puissants de l'UGT1A1. Ces taux résiduels étant plus bas après une administration journalière unique qu'après une administration deux fois par jour, l'administration concomitante avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée.
- +L'effet d'autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la phénytoïne et le phénobarbital) sur l'UGT1A1 n'est pas connu; par conséquent la co-administration avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée. Dans les études d'interactions, l'éfavirenz n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour; par conséquent, d'autres inducteurs moins puissants (tels que: éfavirenz, névirapine, rifabutine, glucocorticoïdes, Hypericum perforatum, pioglitazone) peuvent être utilisés avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour.
- +Inhibiteurs de l'UGT1A1
- +La co-administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants de l'UGT1A1 (p.ex. l'atazanavir) entraîne une augmentation du taux plasmatique du raltégravir. Cette augmentation est cependant relativement faible; dans les études cliniques, le traitement associé à ces inhibiteurs a été bien toléré, au point de ne pas nécessiter l'adaptation de la dose d'Isentress 400 mg deux fois par jour.
- +La co-administration d'atazanavir avec Isentress 1200 mg une fois par jour, a significativement augmenté les taux plasmatiques de raltégravir. La co-administration d'Isentress 1200 mg une fois par jour avec l'atazanavir n'est donc pas recommandée.
- +Antiacides
- +Lors d'une administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant des cations métalliques bivalents, la formation de complexes par chélation pourrait réduire l'absorption du raltégravir et conduire ainsi à de plus faibles taux plasmatiques de raltégravir. L'administration d'un antiacide contenant de l'aluminium et du magnésium avec un écart de moins de 6 heures par rapport à la prise d'Isentress a significativement réduit les taux plasmatiques de raltégravir. L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est donc pas recommandée. L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec un antiacide à base de carbonate de calcium a réduit les taux plasmatiques de raltégravir. Cette interaction n'est toutefois pas considérée comme cliniquement significative. Il n'est donc pas nécessaire d'adapter la dose d'Isentress 400 mg deux fois par jour lors de la co-administration d'un antiacide contenant du carbonate de calcium.
- +La co-administration d'Isentress 1200 mg une fois par jour avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium et du carbonate de calcium, entraîne une diminution des taux plasmatiques résiduels de raltégravir. Sur la base de ces résultats, la co-administration d'antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium et du carbonate de calcium avec le raltégravir à la dose de 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée.
- +Agents qui augmentent le pH gastrique
- +Lors d'une co-administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour avec des médicaments connus pour élever le pH intragastrique (p.ex. l'oméprazole), il se peut que les concentrations plasmatiques du raltégravir soient augmentées en raison de la meilleure solubilité d'Isentress lors d'un pH plus élevé. Chez les participants aux études ayant reçu Isentress 400 mg deux fois par jour dans le cadre des protocoles 018 et 019 en association avec un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) ou un antagoniste des récepteurs H2, les profils de sécurité observés dans ce sous-groupe étaient comparables à ceux des participants qui n'avaient pas reçu d'inhibiteur de la pompe à protons ou d'antagoniste des récepteurs H2. Au regard de ces données, les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être administrés simultanément à Isentress 400 mg deux fois par jour sans nécessiter d'adaptation posologique.
- +L'analyse pharmacocinétique de population de l'étude ONCEMRK (protocole 292) a montré que la co-administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour avec des IPP ou des antagonistes des récepteurs H2 n'a pas entraîné de modifications statistiquement significatives de la pharmacocinétique du raltégravir. Des résultats d'efficacité et de sécurité comparables ont été obtenus en l'absence ou en présence de ces agents modifiant le pH gastrique. Sur la base de ces données, les inhibiteurs de la pompe à proton et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être co-administrés avec Isentress 1200 mg une fois par jour.
- +Autres considérations
- +Dans des études d'interactions avec Isentress 400 mg deux fois par jour, l'atazanavir, l'éfavirenz, le ritonavir, le ténofovir et le tipranavir/ritonavir n'ont pas eu d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du raltégravir. La rifampicine, inducteur enzymatique puissant, a provoqué une réduction des concentrations résiduelles de raltégravir.
- +Aucune étude n'a été conduite pour évaluer les interactions du ritonavir, du tipranavir/ritonavir, du bocéprévir ou de l'étravirine avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour. Alors que le ritonavir, le bocéprévir ou l'étravirine n'ont modifié que faiblement l'exposition au raltégravir avec Isentress 400 mg deux fois par jour, l'effet du tipranavir/ritonavir a été plus important (rapport des moyennes géométriques pour la Cmin = 0,45; rapport des moyennes géométriques pour l'AUC = 0,76). La co-administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et de tipranavir/ritonavir n'est pas recommandée.
- +Des études précédentes conduites avec Isentress 400 mg deux fois par jour ont montré que la co-administration du ténofovir (un composant de Truvada) a augmenté l'exposition au raltégravir. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que Truvada a augmenté de 12% la biodisponibilité du raltégravir à la dose de 1200 mg une fois par jour, cependant son effet n'était pas cliniquement significatif. Par conséquent, la co-administration de Truvada et d'Isentress 1200 mg en une prise par jour est autorisée.
- +Toutes les études d'interactions ont été faites auprès d'adultes. Le tableau suivant (Tableau 2) présente une description détaillée des interactions.
-Médicaments en co-administration Dose/schéma posologique du médicament co-administré Dose/schéma posologique du raltégravir Rapport (intervalle de confiance à 90%) des paramètres pharmacocinétiques du raltégravir avec/sans co-administration d’un autre médicament; aucune influence = 1,00
- +Médicaments en co-administration Dose/schéma posologique du médicament co-administré Dose/schéma posologique du raltégravir Rapport (intervalle de confiance à 90%) des paramètres pharmacocinétiques du raltégravir avec/sans co-administration d'un autre médicament; aucune influence = 1,00
-Dose unique de 20 ml 6 h avant l’administration de raltégravir 16 0,90 (0,58, 1,40) 0,87 (0,64, 1,18) 0,50 (0,39, 0,65)
-Dose unique de 20 ml 6 h après l’administration de raltégravir 16 0,90 (0,58, 1,41) 0,89 (0,64, 1,22 0,51 (0,40, 0,64)
- +Dose unique de 20 ml 6 h avant l'administration de raltégravir 16 0,90 (0,58, 1,40) 0,87 (0,64, 1,18) 0,50 (0,39, 0,65)
- +Dose unique de 20 ml 6 h après l'administration de raltégravir 16 0,90 (0,58, 1,41) 0,89 (0,64, 1,22) 0,51 (0,40, 0,64)
- +Dose unique de 20 ml 12 h après l'administration de raltégravir 1200 mg en dose unique 19 0,86 (0,65, 1,15) 0,86 (0,73, 1,03) 0,42 (0,34, 0,52)
- +Antiacide à base de carbonate de calcium Dose unique de 3000 mg 12 h en même temps que l'administration de raltégravir 1200 mg en dose unique 19 0,26 (0,21, 0,32) 0,28 (0,24, 0,32) 0,52 (0,45, 0,61)
- +Dose unique de 3000 mg 12 h après l'administration de raltégravir 0,98 (0,81, 1,17) 0,90 (0,80, 1,03) 0,43 (0,36, 0,51)
- +
-Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg par jour 400 mg deux fois par jour 10 1,24 (0,87; 1,77) 1,41 (1,12; 1,78) 1,77 (1,39; 2,25)
- + 1200 mg en dose unique 14 1,16 (1,01, 1,33) 1,67 (1,34, 2,10) 1,26 (1,08, 1,46)
- +Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg par jour 400 mg deux fois par jour 10 1,24 (0,87; 1,77) 1,41 (1,12; 1,78) 1,77(1,39; 2,25)
-Antiacide à base de carbonate de calcium 3x 1000 mg en tant que dose unique 400 mg deux fois par jour 24 0,48 (0,36, 0,63) 0,45 (0,35, 0,57) 0,68 (0,53, 0,87)
- +Antiacide à base de carbonate de calcium 3× 1000 mg en dose unique 400 mg deux fois par jour 24 0,48 (0,36, 0,63) 0,45 (0,35, 0,57) 0,68 (0,53, 0,87)
- + 1200 mg en dose unique 21 0,91 (0,70, 1,17) 0,86 (0,73, 1,01) 0,94 (0,76, 1,17)
- +
-Rifampicine 600 mg par jour 800 mg deux fois par jour 14 1,62* (1,12, 2,33) 1,27* (0,94, 1,71) 0,47* (0,36, 0,61)
- + 800 mg deux fois par jour 14 1,62* (1,12, 2,33) 1,27* (0,94, 1,71) 0,47* (0,36, 0,61)
-* En comparaison avec 400 mg deux fois par jour.
-Influence du raltégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
-Dans les études d’interaction, le raltégravir n’a eu aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux, de la méthadone, du ténofovir, du midazolam, de la lamivudine, de l’étravirine, du darunavir/ritonavir et du bocéprévir. Dans une étude d’interaction avec des doses multiples, les valeurs d’AUC de l’éthinylestradiol et de la norelgestromine lors d’une co-administration de raltégravir ont atteint respectivement 98% et 114% des valeurs correspondantes sans co-administration de raltégravir. Dans une étude d’interaction avec des doses multiples, l’AUC et les concentrations «trough» du ténofovir lors d’une co-administration de raltégravir atteignaient respectivement 90% et 87% des valeurs correspondantes obtenues lors d’une administration de ténofovir seul. Dans une autre étude d’interaction, l’AUC du midazolam lors d’une co-administration atteignait 92% de la valeur correspondante obtenue sous midazolam seul. Dans le cadre d’une étude de phase II, la pharmacocinétique de la lamivudine était comparable chez les patients traités par la lamivudine en association avec du raltégravir ou de l’éfavirenz.
- +* En comparaison avec 400 mg deux fois par jour
-On ne dispose pas de données appropriées sur l'utilisation du raltégravir pendant la grossesse. Les expérimentations animales ont révélé des toxicités de reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'être humain est inconnu. Isentress ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse.
- +On ne dispose pas de données appropriées sur l'utilisation du raltégravir pendant la grossesse. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Isentress ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse.
-Un registre des grossesses sous traitement antirétroviral a été créé pour surveiller les résultats chez l'enfant à naître et la mère lors de grossesses sous Isentress. Les médecins sont priés d'enregistrer les patientes correspondantes dans ce registre.
- +Un registre des grossesses sous traitement antirétroviral a été créé pour surveiller les conséquences chez les mères et chez les fœtus de patientes enceintes traitées par Isentress. Les médecins sont priés d'inscrire les patientes correspondantes dans ce registre.
-On ne sait rien sur le passage du raltégravir dans le lait maternel. Chez les rates qui allaitent, le raltégravir est cependant retrouvé dans le lait. Lors de l'administration de doses journalières de 600 mg/kg, les concentrations moyennes de principe actif dans le lait ont atteint le triple des concentrations plasmatiques chez la mère. Il est donc déconseillé d'allaiter pendant un traitement par Isentress. Par ailleurs, les mères infectées par le VIH ne doivent pas allaiter afin d'éviter le risque de transmission postnatale du VIH à l'enfant.
- +On ne sait pas si le raltégravir est excrété dans le lait maternel humain. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion du raltégravir dans le lait (voir «Données précliniques»). Il est donc déconseillé d'allaiter pendant un traitement par Isentress. Par ailleurs, les mères infectées par le VIH ne doivent pas allaiter afin d'éviter le risque de transmission postnatale du VIH à l'enfant.
-Chez certains patients, Isentress peut influencer l'aptitude à conduire un véhicule ou à manipuler des machines. Les patients doivent être informés que l'apparition de vertiges a été rapportée sous Isentress (voir «Effets indésirables»).
- +Chez certains patients, Isentress peut influencer l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées sous Isentress (voir «Effets indésirables»).
-L'évaluation de la sécurité d'Isentress chez les patients prétraités repose sur des données de sécurité cumulées, issues des études cliniques randomisées P018 et P019, totalisant 462 patients traités à la dose recommandée de 400 mg d'Isentress deux fois par jour en association avec le traitement de base optimisé (TBO), par comparaison avec 237 patients traités par TBO en association avec un placebo. La durée totale d'observation pendant le traitement en double aveugle a atteint 1051 patients-années dans le groupe sous Isentress 400 mg 2× par jour, et 322 patients-années dans le groupe sous placebo.
-Chez les patients traités par Isentress 400 mg 2× par jour + TBO (suivi moyen de 118,7 semaines) par rapport au groupe de comparaison recevant le placebo + TBO (suivi moyen de 71,0 semaines), l'analyse des données cumulées des études cliniques P018 et P019 a montré que les effets indésirables cliniques les plus fréquents (>10% dans les deux groupes), indépendamment de leur intensité et causalité, étaient les suivants: diarrhées chez 26,6% vs 24,9% des patients, nausées chez 13,6% vs 16,0%, céphalées chez 12,1% vs 13,5%, rhinopharyngite chez 14,3% vs 8,9%, fatigue chez 12,1% vs 5,9%, infection des voies respiratoires supérieures chez 15,8% vs 10,1%, bronchite chez 12,1% vs 6,8%, fièvre chez 9,7% vs 13,9%, vomissements chez 8,9% vs 11,0% des patients. Dans cette analyse des données cumulées, les taux d'arrêts prématurés dus à des effets indésirables (cliniques ou concernant des paramètres de laboratoire) ont été de 4,5% sous Isentress + TBO et de 5,5% sous placebo + TBO.
- +L'évaluation de la sécurité d'Isentress chez les patients prétraités repose sur des données de sécurité cumulées, issues des études cliniques randomisées P018 et P019, totalisant 462 patients traités à la dose recommandée de 400 mg d'Isentress deux fois par jour en association avec le traitement de base optimisé (TBO), par comparaison avec 237 patients traités par TBO en association avec un placebo. La durée totale d'observation pendant le traitement en double aveugle a atteint 1051 patients-années dans le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour, et 322 patients-années dans le groupe sous placebo.
- +Chez les patients traités par Isentress 400 mg deux fois par jour + TBO (suivi moyen de 118,7 semaines) par rapport au groupe de comparaison recevant le placebo + TBO (suivi moyen de 71,0 semaines), l'analyse des données cumulées des études cliniques P018 et P019 a montré que les effets indésirables cliniques les plus fréquents (>10% dans les deux groupes), indépendamment de leur intensité et causalité, étaient les suivants: diarrhées chez 26,6% vs 24,9% des patients, nausées chez 13,6% vs 16,0%, céphalées chez 12,1% vs 13,5%, rhinopharyngite chez 14,3% vs 8,9%, fatigue chez 12,1% vs 5,9%, infection des voies respiratoires supérieures chez 15,8% vs 10,1%, bronchite chez 12,1% vs 6,8%, fièvre chez 9,7% vs 13,9%, vomissements chez 8,9% vs 11,0% des patients. Dans cette analyse des données cumulées, les taux d'arrêts dus à des effets indésirables (cliniques ou biochimiques) ont été de 4,5% sous Isentress + TBO et de 5,5% sous placebo + TBO.
-Les effets indésirables cliniques suivants ont été classés par les médecins investigateurs comme étant d'intensité modérée à sévère et en rapport avec Isentress ou le placebo seul, ou en combinaison avec TBO. Les effets indésirables cliniquement significatifs d'intensité modérée à sévère qui ont été observés, selon l'analyse des données cumulées, chez ≥2% des patients adultes prétraités dans le groupe sous Isentress 400 mg + TBO (n = 462, suivi moyen de 118,7 semaines) en comparaison avec le groupe sous placebo + TBO (n = 237, suivi moyen de 71,0 semaines) étaient des diarrhées (1,5% vs 2,1%) et des céphalées (2,2% vs 0,4%).
-Les effets indésirables cliniques, modérés à sévères, observés chez moins de 2% des patients prétraités (n = 462) sous Isentress + TBO sont indiqués ci-après par classes de systèmes organiques.
-Les fréquences sont définies comme «fréquents» (≥1/100, <1/10) et «occasionnels» (≥1/1000, <1/100)
- +Les effets indésirables cliniques ci-dessous ont été classés par les médecins investigateurs comme étant d'intensité modérée à sévère et en rapport avec Isentress ou le placebo seul, ou en combinaison avec le TBO. Les effets indésirables cliniquement significatifs d'intensité modérée à sévère qui ont été observés, selon l'analyse des données cumulées, chez ≥2% des patients adultes prétraités dans le groupe sous Isentress 400 mg + TBO (n = 462, suivi moyen de 118,7 semaines) en comparaison avec le groupe sous placebo + TBO (n = 237, suivi moyen de 71,0 semaines) étaient des diarrhées (1,5% vs 2,1%) et des céphalées (2,2% vs 0,4%).
- +Les effets indésirables cliniques, modérés à sévères, observés chez moins de 2% des patients prétraités (n = 462) sous Isentress + TBO sont indiqués ci-après par classes de systèmes d'organes.
- +Les fréquences sont définies comme suit: «fréquents» (≥1/100, <1/10) et «occasionnels» (≥1/1000, <1/100)
-Troubles du système immunitaire
- +Affections du système immunitaire
-Troubles psychiatriques
- +Affections psychiatriques
-Troubles du système nerveux
-Occasionnels: vertiges, neuropathie périphérique, paresthésie, polyneuropathie, somnolence, céphalées de tension, tremblements.
-Troubles oculaires
-Occasionnels: faiblesse visuelle.
-Troubles de l'oreille et du conduit auditif
- +Affections du système nerveux
- +Occasionnels: sensations vertigineuses, neuropathie périphérique, paresthésie, polyneuropathie, somnolence, céphalées de tension, tremblements.
- +Affections oculaires
- +Occasionnels: déficience visuelle.
- +Affections de l'oreille et du labyrinthe
-Troubles cardiaques
- +Affections cardiaques
-Troubles vasculaires
- +Affections vasculaires
-Troubles gastro-intestinaux
- +Affections gastro-intestinales
-Occasionnels: douleurs abdominales, douleurs épigastriques, vomissements, constipation, troubles abdominaux, dyspepsie, flatulences, gastrite, reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, éructation.
-Troubles hépato-biliaires
- +Occasionnels: douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, vomissements, constipation, troubles abdominaux, dyspepsie, flatulences, gastrite, reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, éructation.
- +Affections hépatobiliaires
-Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
- +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
-Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
- +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
-Troubles rénaux et urinaires
- +Affections du rein et des voies urinaires
-Troubles des organes de reproduction et des seins
- +Affections des organes de reproduction et du sein
-Occasionnels: fièvre, frissons, œdème facial, œdème périphérique, prise de poids, perte de poids.
-Effets indésirables sévères
-Les effets indésirables cliniques sévères suivants ont été signalés dans des études cliniques: gastrite, hépatite, insuffisance rénale, herpès génital.
- +Occasionnels: fièvre, frissons, œdème facial, œdème périphérique, prise de poids, perte de poids
- +Effets indésirables graves
- +Les effets indésirables cliniques graves suivants ont été signalés dans des études cliniques: gastrite, hépatite, insuffisance rénale, herpès génital.
-L’évaluation suivante de la sécurité d’Isentress chez les patients naïfs de traitement repose sur l’étude STARTMRK (protocole 021), une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par traitement actif, auprès de patients naïfs de traitement. Les patients ont reçu Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec de l’emtricitabine à dose fixe de 200 mg (+) ténofovir 245 mg (n = 281), en comparaison avec l’éfavirenz (EFV) 600 mg administré au coucher en association avec de l’emtricitabine (+) ténofovir (n = 282). La durée totale d’observation sous traitement en double aveugle a été de 1104 patients-années pour le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour + emtricitabine (+) ténofovir et de 1036 patients-années pour le groupe sous éfavirenz 600 mg au coucher + emtricitabine (+) ténofovir.
-Les effets indésirables cliniques et les effets indésirables médicamenteux ont été moins fréquents, conformément aux valeurs p nominales (0,325 et <0,001 respectivement), dans le groupe sous Isentress (% de patients) que dans le groupe sous éfavirenz. Dans cette étude, la fréquence des arrêts de traitement prématurés pour cause d’effets indésirables (cliniques ou concernant des paramètres de laboratoire) a été de 5,0% parmi les patients sous Isentress + emtricitabine (+) ténofovir et de 10% parmi les patients sous éfavirenz + emtricitabine (+) ténofovir.
-Les effets indésirables cliniques les plus fréquents (indépendamment du degré de sévérité et de la cause) dans le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour + emtricitabine (+) ténofovir et dans le groupe de comparaison sous éfavirenz 600 mg au coucher + emtricitabine (+) ténofovir (>10% des patients dans les deux groupes) ont inclus: diarrhée (respectivement 25,6% et 27,0% des patients), nausées (16,7% et 14,5%), vomissements (8,2% et 10,6%), céphalées (26,0% et 28,4%), fatigue (9,3% et 13,5%), influenza (11,7% et 13,5%), rhinopharyngite (26,7% et 22,3%), infections des voies respiratoires supérieures (21,4% et 20,2%), arthralgies (8,5% et 11,7%), douleurs dorsales (12,1% et 9,9%), vertiges (16,4% et 38,3%), rêves anormaux (8,2% et 13,1%), anxiété (8,9% et 11,0%), dépression (10,3% et 11,7%), insomnies (15,7% et 14,9%), toux (16,7% et 12,1%), pyrexie (15,7% et 13,8% ) et éruption cutanée (7,8% et 13,8%).
-Médicamenteux
-Les effets indésirables cliniques suivants ont été classés par les médecins investigateurs comme étant d'intensité modérée à sévère et en rapport avec Isentress ou éfavirenz seul ou en association avec emtricitabine (+) ténofovir.
-Les effets indésirables médicamenteux cliniquement significatifs modérés à sévères qui ont été observés chez ≥2% des patients adultes naïfs de traitement dans le groupe traité par Isentress 400 mg + emtricitabine (+) ténofovir (n = 281) et dans le groupe traité par éfavirenz 600 mg + emtricitabine (+) ténofovir (n = 282) ont inclus, selon l'analyse cumulée: diarrhée (respectivement chez 1,1% et 2,8% des patients), nausées (2,8% et 3,5%), fatigue (1,8% et 2,8%), vertiges (1,8% et 6,4%), céphalées (3,9% et 5,0%), insomnies (3,6% et 3,9%), éruption cutanée (0,0% et 2,8%) et rash maculopapuleux (0,0% et 2,5%).
-Les effets indésirables médicamenteux cliniques modérés à sévères observés chez moins de 2% des patients naïfs de traitement (n = 281) sous Isentress + emtricitabine (+) ténofovir sont présentés ci-dessous par classes de systèmes organiques.
-Les fréquences sont définies comme «fréquents» (≥1/100, <1/10) et «occasionnels» (≥1/1000, <1/100).
- +La sécurité d'Isentress a été évaluée dans deux études de phase III menées chez des patients infectés par le VIH et naïfs de traitement: STARTMRK (protocole 021) a évalué Isentress 400 mg deux fois par jour en comparaison avec l'éfavirenz, tous deux associés à l'emtricitabine (+) ténofovir, et ONCEMRK (protocole 292) a évalué Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour, tous deux associés à l'emtricitabine (+) ténofovir.
- +STARTMRK (protocole 021; Isentress 400 mg deux fois par jour)
- +L'évaluation suivante de la sécurité d'Isentress chez les patients naïfs de traitement repose sur l'étude STARTMRK (protocole 021), une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par traitement actif, auprès de patients naïfs de traitement. Les patients ont reçu Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec l'emtricitabine à la dose fixe de 200 mg (+) ténofovir 245 mg (n = 281), en comparaison avec l'éfavirenz (EFV) 600 mg administré au coucher en association avec l'emtricitabine (+) ténofovir (n = 282). La durée totale d'observation sous traitement en double aveugle a été de 1104 patients-années pour le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour + emtricitabine (+) ténofovir et de 1036 patients-années pour le groupe sous éfavirenz 600 mg au coucher + emtricitabine (+) ténofovir.
- +Les effets indésirables cliniques et les effets indésirables liés au médicament ont été moins fréquents, conformément aux valeurs p nominales (respectivement 0,325 et <0,001), dans le groupe sous Isentress (% de patients) que dans le groupe sous éfavirenz. Dans cette étude, la fréquence des arrêts du traitement pour cause d'effets indésirables (cliniques ou biochimiques) a été de 5,0% chez les patients sous Isentress + emtricitabine (+) ténofovir et de 10% chez les patients sous éfavirenz + emtricitabine (+) ténofovir.
- +Les effets indésirables cliniques les plus fréquents (>10% des patients dans les deux groupes) (indépendamment du degré de sévérité et de la cause) dans le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour + emtricitabine (+) ténofovir et dans le groupe de comparaison sous éfavirenz 600 mg au coucher + emtricitabine (+) ténofovir ont inclus: diarrhée (respectivement 25,6% et 27,0% des patients), nausées (16,7% et 14,5%), vomissements (8,2% et 10,6%), céphalées (26,0% et 28,4%), fatigue (9,3% et 13,5%), influenza (11,7% et 13,5%), rhinopharyngite (26,7% et 22,3%), infections des voies respiratoires supérieures (21,4% et 20,2%), arthralgies (8,5% et 11,7%), douleurs dorsales (12,1% et 9,9%), vertiges (16,4% et 38,3%), rêves anormaux (8,2% et 13,1%), anxiété (8,9% et 11,0%), dépression (10,3% et 11,7%), insomnies (15,7% et 14,9%), toux (16,7% et 12,1%), pyrexie (15,7% et 13,8%) et éruption cutanée (7,8% et 13,8%).
- +Effets liés au médicament
- +Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants ont été classés par les médecins investigateurs comme étant d'intensité modérée à sévère et en rapport avec Isentress ou l'éfavirenz seul ou en association avec emtricitabine (+) ténofovir.
- +Les effets indésirables liés au médicament, cliniquement significatifs, modérés à sévères qui ont été observés chez ≥2% des patients adultes naïfs de traitement dans le groupe traité par Isentress 400 mg + emtricitabine (+) ténofovir (n = 281) et dans le groupe traité par éfavirenz 600 mg + emtricitabine (+) ténofovir (n = 282) ont inclus, selon l'analyse des données cumulées: diarrhée (respectivement chez 1,1% et 2,8% des patients), nausées (2,8% et 3,5%), fatigue (1,8% et 2,8%), vertiges (1,8% et 6,4%), céphalées (3,9% et 5,0%), insomnies (3,6% et 3,9%), éruption cutanée (0,0% et 2,8%) et rash maculopapuleux (0,0% et 2,5%).
- +Les effets indésirables cliniques liés au médicament, modérés à sévères, observés chez moins de 2% des patients naïfs de traitement (n = 281) sous Isentress + emtricitabine (+) ténofovir sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes.
- +Les fréquences sont définies comme suit: «fréquents» (≥1/100, <1/10) et «occasionnels» (≥1/1000, <1/100).
-Occasionnels: zona, gastro-entérite, folliculite, abcès de nodules lymphatiques.
-Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
- +Occasionnels: zona, gastro-entérite, folliculite, abcès d'un ganglion lymphatique.
- +Affections hématologiques et du système lymphatique
-Troubles du système immunitaire
- +Affections du système immunitaire
-Troubles psychiatriques
- +Affections psychiatriques
-Occasionnels: anxiété, troubles fonctionnels mentaux, confusion, dépression majeure, tentative de suicide.
-Troubles du système nerveux
-Fréquents: vertiges.
-Occasionnels: besoin excessif de dormir, somnolence, troubles de la mémoire.
-Troubles de l'oreille et du conduit auditif
- +Occasionnels: anxiété, troubles mentaux, confusion, dépression majeure, tentative de suicide.
- +Affections du système nerveux
- +Fréquents: sensations vertigineuses.
- +Occasionnels: besoin excessif de sommeil, somnolence, troubles de la mémoire.
- +Affections de l'oreille et du labyrinthe
-Troubles gastro-intestinaux
- +Affections gastro-intestinales
-Occasionnels: vomissements, douleur abdominale haute, dyspepsie, duodénite érosive, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale.
-Troubles hépato-biliaires
- +Occasionnels: vomissements, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, duodénite érosive, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale.
- +Affections hépatobiliaires
-Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
- +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
-Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
- +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
-Troubles rénaux et urinaires
- +Affections du rein et des voies urinaires
-Troubles des organes de reproduction et des seins
- +Affections des organes de reproduction et du sein
-Effets indésirables sérieux
-Les effets indésirables médicamenteux sérieux suivants ont été signalés dans l'étude clinique P 021 chez des patients naïfs de traitement recevant Isentress + emtricitabine (+) ténofovir: anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, troubles fonctionnels mentaux, tentative de suicide, dépression.
- +Effets indésirables graves
- +Les effets indésirables médicamenteux graves suivants ont été signalés dans l'étude clinique P021 chez des patients naïfs de traitement recevant Isentress + emtricitabine (+) ténofovir: anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, troubles mentaux, tentative de suicide, dépression.
-Chez les patients naïfs de traitement (étude P 021), des effets indésirables sur le système nerveux central (SNC) ont été rapportés significativement moins souvent, sur la base du pourcentage de patients avec au moins un symptôme du système nerveux central (cf. description ci-dessous), parmi les patients sous Isentress + emtricitabine (+) ténofovir que parmi les patients sous éfavirenz + emtricitabine (+) ténofovir, avec des valeurs de p <0,001, <0,001 et <0,001 pour les résultats des données cumulées respectivement jusqu'à la semaine 8, 48 et 96. Dans le groupe recevant Isentress, le pourcentage de patients avec au moins un symptôme du système nerveux central à 8 semaines était de 20,3%, par rapport à 52,1% dans le groupe sous éfavirenz. À 48 semaines, les pourcentages correspondants étaient de 26,3% et 58,5% et, à 96 semaines, de 28,8% et 60,6%. Définition des effets indésirables sur le système nerveux central pour cette analyse: vertiges, insomnie, problèmes de concentration, somnolence, dépression, cauchemars, confusion, idées suicidaires, troubles du système nerveux, trouble psychotique, rêves anormaux, tentative de suicide, psychose aiguë, délire, altération de la conscience, hallucinations, entendre des voix, suicide accompli et dépression majeure.
- +Chez les patients naïfs de traitement (étude P021), des effets indésirables sur le système nerveux central (SNC) ont été rapportés significativement moins souvent, sur la base du pourcentage de patients avec au moins un symptôme affectant le système nerveux central (cf. description ci-dessous), parmi les patients sous Isentress + emtricitabine (+) ténofovir que parmi les patients sous éfavirenz + emtricitabine (+) ténofovir, avec des valeurs de p <0,001, <0,001 et <0,001 pour les événements cumulés respectivement jusqu'à la semaine 8, 48 et 96. Dans le groupe recevant Isentress, le pourcentage de patients avec au moins un symptôme affectant le système nerveux central à 8 semaines était de 20,3%, versus 52,1% dans le groupe sous éfavirenz. À 48 semaines, les pourcentages correspondants étaient de 26,3% et 58,5% et, à 96 semaines, de 28,8% et 60,6%. Définition des effets indésirables sur le système nerveux central pour cette analyse: vertiges, insomnie, troubles de la concentration, somnolence, dépression, cauchemars, confusion, idées suicidaires, troubles du système nerveux, trouble psychotique, rêves anormaux, tentative de suicide, psychose aiguë, délire, altération de la conscience, hallucinations, entendre des voix, suicide accompli et dépression majeure.
- +ONCEMRK (protocole 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] une fois par jour)
- +La sécurité d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif, menée auprès de 797 patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement. 531 patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour ont été comparés à 266 patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux groupes recevant en association emtricitabine (+) ténofovir. La durée d'observation totale a été de 515,6 patients-années pour les patients recevant Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et de 257,7 patients-années pour ceux recevant Isentress 400 mg deux fois par jour.
- +Les pourcentages de patients présentant des effets indésirables cliniques et des anomalies biochimiques liés au médicament dans le groupe traité par Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et dans le groupe traité par Isentress 400 mg deux fois par jour étaient généralement comparables (24,5%, 1,5% versus 25,6%, 1,5%).
- +Les arrêts du traitement dus à des effets indésirables cliniques et biochimiques étaient respectivement de 0,8% et 0,4% chez les patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour et de 2,3% et 0% chez les patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour.
- +Les effets indésirables cliniques les plus fréquemment rapportés (>10% dans un des deux bras de traitement), indépendamment du degré de sévérité et de la cause, étaient: céphalées (13,4% versus 10,9%), nausées (11,3% versus 9,8%) et diarrhée (10,9% versus 11,3%).
- +Dans les deux groupes de traitement, aucun effet indésirable clinique d'intensité moyenne à sévère, lié au médicament et survenu chez ≥2% des patients, n'a été signalé.
- +La fréquence des effets indésirables cliniques graves a été comparable entre les patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et les patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour (respectivement 5,8% et 9,4%). La fréquence des effets indésirables cliniques graves liés au médicament était aussi comparable dans les deux groupes de traitement (respectivement 0,2% et 0,8%).
- +
-Des maladies cancéreuses, dans certains cas récidivantes, ont été observées chez des patients prétraités qui entreprenaient un traitement par Isentress ou placebo (dans les deux cas avec TBO), ainsi que chez des patients naïfs de traitement qui entreprenaient un traitement par Isentress ou éfavirenz (dans les deux cas en association avec de l'emtricitabine (+) ténofovir). Le type et l'incidence de ces maladies cancéreuses correspondaient aux attentes chez une population fortement immunodéficiente (de nombreux patients avaient des concentrations de CD4 inférieures à 50 cellules/mm3; un sida avait déjà été diagnostiqué auparavant chez la plupart d'entre eux). Dans ces études, le risque de développer un cancer a été similaire entre les groupes sous Isentress et le groupe recevant la substance de comparaison. Globalement, les données disponibles à ce jour sont insuffisantes pour exclure entièrement un risque accru de cancer sous raltégravir.
- +Dans des études menées avec Isentress 400 mg deux fois par jour, des maladies cancéreuses, dans certains cas récidivantes, ont été observées chez des patients prétraités qui entreprenaient un traitement par Isentress ou placebo (dans les deux cas avec TBO), ainsi que chez des patients naïfs de traitement qui entreprenaient un traitement par Isentress ou éfavirenz (dans les deux cas en association avec de l'emtricitabine (+) ténofovir). Le type et l'incidence de ces maladies cancéreuses correspondaient aux attentes chez une population fortement immunodéficiente (de nombreux patients avaient des concentrations de CD4 inférieures à 50 cellules/mm3; un sida avait déjà été diagnostiqué auparavant chez la plupart d'entre eux). Dans ces études, le risque de développer un cancer a été similaire dans les groupes sous Isentress et dans le groupe recevant la substance de comparaison. Globalement, les données disponibles à ce jour sont insuffisantes pour exclure entièrement un risque accru de cancer associé à l'utilisation du raltégravir.
-Des éruptions cutanées sont survenues plus fréquemment chez les patients prétraités avec un régime thérapeutique contenant Isentress + darunavir que chez les patients sous Isentress sans darunavir ou sous darunavir sans Isentress. Par contre, des éruptions cutanées considérées comme liées au médicament sont survenues dans tous les trois groupes avec une fréquence comparable. Ces éruptions étaient d'intensité légère à modérée et n'ont pas limité le traitement; il n'y a pas eu d'interruption du traitement en raison d'éruptions cutanées. Les éruptions cutanées sont survenues moins fréquemment chez les patients naïfs de traitement sous Isentress que sous éfavirenz, tous les deux associés à l'emtricitabine (+) ténofovir.
- +Des éruptions cutanées sont survenues plus fréquemment chez les patients prétraités avec un schéma thérapeutique contenant Isentress + darunavir que chez les patients sous Isentress sans darunavir ou sous darunavir sans Isentress. Par contre, des éruptions cutanées considérées comme liées au médicament sont survenues dans tous les trois groupes avec une fréquence comparable. Ces éruptions étaient d'intensité légère à modérée et n'ont pas limité le traitement; il n'y a pas eu d'interruption du traitement en raison d'éruptions cutanées. Les éruptions cutanées sont survenues moins fréquemment chez les patients naïfs de traitement sous Isentress que sous éfavirenz, tous les deux associés à l'emtricitabine (+) ténofovir.
-Les études de phase III incluaient aussi des patients prétraités (n = 114/699, soit 16%) et des patients naïfs de traitement (n = 34/563, soit 6%) souffrant d'une co-infection chronique (mais non aiguë) active par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C, pour autant que les valeurs initiales des tests fonctionnels hépatiques ne dépassaient pas cinq fois la valeur supérieure de la norme. D'une façon générale, les patients sous Isentress co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C ont présenté un profil de sécurité comparable à celui des patients non co-infectés, bien que des valeurs anormales d'ASAT et d'ALAT aient été observées plus souvent chez les patients du sous-groupe co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C dans les deux bras de traitement.
- +Les études de phase III avec Isentress incluaient des patients souffrant d'une co-infection chronique (mais non aiguë) active par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C, pour autant que les valeurs initiales des tests fonctionnels hépatiques ne dépassaient pas cinq fois la valeur supérieure de la norme. Dans les études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (protocoles 018 et 019) menées chez des patients prétraités, 16% des patients (114/699) étaient co-infectés. Dans les études STARTMRK (protocole 021) et ONCEMRK (protocole 292) menées chez des patients naïfs de traitement, respectivement 6% (34/563) et 2,9% (23/797) des patients étaient co-infectés. D'une façon générale, les patients sous Isentress co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C ont présenté un profil de sécurité comparable à celui des patients non co-infectés, bien que des valeurs anormales d'ASAT et d'ALAT aient été observées plus souvent chez les patients du sous-groupe co-infecté par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C dans les deux bras de traitement.
-Dans l'étude IMPAACT P1066, Isentress a été examiné en combinaison avec d'autres médicaments antirétroviraux chez 126 enfants et adolescents de 2 à 18 infectés par le VIH-1 et déjà prétraités par des antirétroviraux précédemment (voir «Posologie/Mode d'emploi, Utilisation en pédiatrie», «Propriétés/Effets, Patients pédiatriques»). Sur les 126 patients de l'étude, 96 ont reçu la dose recommandée d'Isentress.
-Chez ces 96 enfants et adolescents, l'incidence, la caractéristique et la sévérité des effets indésirables médicamenteux jusqu'à la semaine 24 étaient similaires aux observations correspondantes faites chez les adultes.
-Un patient a subi un effet indésirable médicamenteux clinique de grade 3 d'hyperactivité psychomotrice, comportement anormal et insomnies; un patient a subi un effet indésirable médicamenteux sérieux sous forme d'éruption cutanée allergique de grade 2.
-Un patient a présenté des effets indésirables médicamenteux considérés comme sérieux sous forme d'anomalies de paramètres de laboratoire: taux d'ASAT de grade 4 et taux d'ALAT de grade 3.
-Anomalies des valeurs de laboratoire
- +Dans l'étude IMPAACT P1066, Isentress a été examiné en association avec d'autres médicaments antirétroviraux chez 126 enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans, infectés par le VIH-1 et déjà prétraités par des antirétroviraux (voir «Posologie/Mode d'emploi, Utilisation chez les enfants et les adolescents», «Propriétés/Effets, Patients pédiatriques»). Sur les 126 patients de l'étude, 96 ont reçu la dose recommandée d'Isentress.
- +Chez ces 96 enfants et adolescents, l'incidence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au médicament jusqu'à la semaine 24 étaient similaires aux observations correspondantes faites chez les adultes.
- +Un patient a subi des effets indésirables cliniques liés au médicament de grade 3 sous forme d'hyperactivité psychomotrice, de comportement anormal et d'insomnies; un patient a subi un effet indésirable grave lié au médicament sous forme d'éruption cutanée allergique de grade 2.
- +Un patient a présenté des effets indésirables liés au médicament et considérés comme graves sous forme d'anomalies biochimiques: taux d'ASAT de grade 4 et taux d'ALAT de grade 3.
- +Anomalies biochimiques
-Le tableau 3 présente une sélection d'anomalies de grades 3 à 4 de valeurs de laboratoire qui ont été observées chez ≥2% des patients prétraités des groupes de traitement inclus dans les études cliniques P 018 et P 019 et constituaient une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales.
- +Le tableau 3 présente une sélection d'anomalies biochimiques de grades 3 à 4 qui ont été observées chez ≥2% des patients prétraités des groupes de traitement inclus dans les études cliniques P 018 et P 019 et constituaient une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales.
-Anomalies de laboratoire† sélectionnées, de grades 3 à 4, survenues chez ≥2% des patients prétraités
-Paramètre de laboratoire (unité) Valeur limite Isentress§ (n = 462) Placebo§ (n = 237)
- +Anomalies biochimiques† sélectionnées, de grades 3 à 4, survenues chez ≥2% des patients prétraités
- +Paramètre de laboratoire (unité) Valeur limite Isentress§ (N = 462) Placebo§ (N = 237)
-† Définies comme anomalies sélectionnées de grades 3 à 4 constituant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales chez ≥2% des patients prétraités dans les études P 018 et P 019.
- +† Définies comme anomalies sélectionnées de grades 3 à 4 constituant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales chez ≥2% des patients prétraités dans les études P018 et P019.
-LSN = limite supérieure de la norme.
- +LSN = limite supérieure de la norme
-Le tableau 4 présente des anomalies de laboratoire sélectionnées de grades 3 à 4 qui ont été observées chez ≥2% des patients naïfs de traitement de chaque groupe de traitement dans l'étude clinique P 021 et constituaient une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales
- +STARTMRK (protocole 021; Isentress 400 mg deux fois par jour)
- +Le tableau 4 présente des anomalies biochimiques sélectionnées de grades 3 à 4 qui ont été observées chez ≥2% des patients naïfs de traitement de chaque groupe de traitement dans l'étude clinique P021 et constituaient une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales.
-Anomalies de laboratoire† sélectionnées de grades 3 à 4, survenues chez ≥2% des patients naïfs de traitement
-Paramètre de laboratoire (unité) Valeur limite Isentress§ (n = 281) Efavirenz§ (n = 282)
- +Anomalies biochimiques† sélectionnées de grades 3 à 4, survenues chez ≥2% des patients naïfs de traitement
- +Paramètre de laboratoire (unité) Valeur limite Isentress§ (N = 281) Efavirenz§ (N = 282)
-† Définies comme anomalies sélectionnées de grades 3 à 4 constituant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales chez ≥2% des patients naïfs de traitement dans l’étude P 021.
-§ Isentress 400 mg 2× par jour et éfavirenz 600 mg q.h.s. ont chacun été administrés en association avec emtricitabine (+) ténofovir.
- +† Définies comme anomalies sélectionnées de grades 3 à 4 constituant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales chez ≥2% des patients naïfs de traitement dans l'étude P021.
- +§ ISENTRESS 400 mg 2× par jour et éfavirenz 600 mg au coucher ont chacun été administrés en association avec emtricitabine (+) ténofovir.
-Expériences postcommercialisation
- +ONCEMRK (protocole 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] une fois par jour)
- +Le tableau 5 présente des anomalies biochimiques sélectionnées de grades 3 à 4 qui ont été observées chez des patients de chaque groupe de traitement dans l'étude clinique P292 et constituaient une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales.
- +Tableau 5:
- +Anomalies biochimiques sélectionnées de grades 3 à 4, survenues chez des patients naïfs de traitement, semaines 0-48
- + Étude randomisée P292
- +Paramètre de laboratoire terme préféré (unité) Valeur limite Raltégravir 1200 mg une fois par jour (N= 531) Raltégravir 400 mg deux fois par jour (N = 266)
- +Paramètres sanguins biochimiques
- +Bilirubine totale
- +Grade 3 2,6-5,0 × la LSN 0,6% 0,0%
- +Grade 4 >5,0 × la LSN 0,2% 0,0%
- +Aspartate aminotransférase sérique
- +Grade 3 5,1-10,0 × la LSN 1,1% 0,4%
- +Grade 4 >10,0 × la LSN 0,4% 0,0%
- +Alanine aminotransférase sérique
- +Grade 3 5,1-10,0 × la LSN 0,9% 0,4%
- +Grade 4 >10,0 × U la LSN 0,4% 0,0%
- +Créatine kinase
- +Grade 3 10,0–19,9 × la LSN 1,1% 2,6%
- +Grade 4 ≥20,0 × la LSN 1,9% 1,5%
- +
- +LSN = limite supérieure de la norme.
- +NB: le raltégravir 1200 mg une fois par jour et le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont été administrés en même temps que Truvada®.
- +Expérience post-commercialisation
-Troubles de la circulation sanguine et lymphatique: thrombocytopénie.
-Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os: rhabdomyolyse.
-Troubles hépato-biliaires: défaillance hépatique (avec ou sans hypersensibilité associée) chez des patients souffrant d'une maladie hépatique préexistante et/ou prenant parallèlement d'autres médicaments.
-Troubles du système nerveux: ataxie cérébelleuse.
-Troubles psychiatriques: dépression (en particulier chez les patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique), y compris idées et comportement suicidaires.
-Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés: syndrome de Stevens-Johnson, éruption cutanée due au médicament avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
- +Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie.
- +Affections psychiatriques: dépression (en particulier chez les patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique), y compris idées et comportement suicidaires.
- +Affections du système nerveux: ataxie cérébelleuse.
- +Affections hépatobiliaires: défaillance hépatique (avec ou sans hypersensibilité associée) chez des patients souffrant d'une maladie hépatique préexistante et/ou prenant parallèlement d'autres médicaments.
- +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: syndrome de Stevens-Johnson, éruption cutanée due au médicament avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
- +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: rhabdomyolyse.
- +
-On ne dispose pas de données spécifiques sur le traitement d'un surdosage d'Isentress. Les études de phase I n'ont fourni aucun indice de toxicité pour les doses uniques de 1600 mg et les doses multiples de 800 mg 2× par jour. Dans les études de phases II/III, des doses occasionnelles de 1800 mg par jour ont été administrées sans signes de toxicité. Sur la base des données disponibles, le raltégravir est manifestement bien toléré à des doses jusqu'à 800 mg 2× par jour et en association avec des médicaments provoquant une augmentation de 50 à 70% de l'exposition (par exemple ténofovir et atazanavir). Le raltégravir possède une grande marge thérapeutique et ne présente donc qu'un potentiel de toxicité par surdosage limité.
-Dans le cas d'un surdosage, on prendra les mesures de soutien usuelles comme l'élimination des restes du médicament non assimilés se trouvant encore dans les voies gastro-intestinales, surveillance clinique (y compris ECG) et, au besoin, instauration d'un traitement de soutien. On ne sait pas encore dans quelle mesure Isentress est dialysable.
- +On ne dispose pas de données spécifiques sur le traitement d'un surdosage d'Isentress. Les études de phase I n'ont fourni aucun indice de toxicité pour les doses multiples de 1800 mg (3× 600 mg) une fois par jour pendant 28 jours et de 800 mg deux fois par jour. Dans les études de phases III, des doses occasionnelles de 2400 mg par jour ont été administrées sans signes de toxicité. Sur la base des données disponibles, le raltégravir est manifestement bien toléré à des doses jusqu'à 800 mg deux fois par jour et en association avec des médicaments provoquant une augmentation de 50 à 70% de l'exposition (p.ex. ténofovir et atazanavir). Le raltégravir a eu une marge thérapeutique large et ne présente donc qu'un potentiel de toxicité par surdosage limité.
- +Dans le cas d'un surdosage, on prendra les mesures de soutien usuelles comme l'élimination du médicament non absorbé du tube digestif, une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et, au besoin, l'instauration d'un traitement de soutien. On ne sait pas encore dans quelle mesure Isentress est dialysable.
-Isentress (raltégravir) est un inhibiteur du transfert de brins de l'intégrase du VIH, possédant une action contre le virus de l'immunodéficience humaine VIH-1.
- +Isentress (raltégravir) est un inhibiteur du transfert de brins de l'intégrase du VIH, actif contre le virus de l'immunodéficience humaine VIH-1.
-Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase du VIH, enzyme codée par le VIH et nécessaire à la réplication du virus. L'inhibition de l'intégrase empêche l'insertion covalente (intégration) du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte pendant la phase précoce de l'infection. Si les génomes du VIH ne peuvent pas être intégrés, de nouvelles particules virales infectieuses ne peuvent pas être produites. Par conséquent, l'inhibition de l'intégration au génome empêche le déploiement de l'infection virale. Les phosphoryltransférases humaines, y compris les ADN polymérases α, β et γ, n'ont pas été significativement inhibées par le raltégravir.
- +Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase du VIH, enzyme codée par le VIH et nécessaire à la réplication du virus. L'inhibition de l'intégrase empêche l'insertion covalente (intégration) du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte pendant la phase précoce de l'infection. Les génomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles particules virales infectieuses. Par conséquent, l'inhibition de l'intégration au génome empêche la propagation de l'infection virale. Les phosphoryltransférases humaines, y compris les ADN polymérases α, β et γ, n'ont pas été significativement inhibées par le raltégravir.
-Dans des cultures de lymphocytes T humains infectés par une variante de VIH-1 H9IIIB adaptée à la lignée cellulaire, le raltégravir à des concentrations de 31 ± 20 nM a provoqué une inhibition de 95% (CI95) de la diffusion du virus en comparaison avec une culture infectée correspondante non traitée. En outre, le raltégravir à des concentrations de 6 à 50 nM a provoqué une inhibition de 95% de la propagation du virus dans des cultures de cellules mononucléaires humaines du sang périphérique activées par un mitogène, infectées par différents isolats primaires cliniques de VIH-1, dont des isolats de 5 sous-types non-B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de la protéase. Dans un test d'infection monocyclique, le raltégravir a inhibé l'infection par 23 isolats de VIH de 5 sous-types non-B et de 5 formes recombinantes circulantes, avec une CI50 située entre 5 et 12 nM. Le raltégravir a également inhibé la réplication d'un isolat de VIH-2 (CI95 = 6 nM) dans un test sur des cellules CEMx174. Une activité antirétrovirale additive à synergique a pu être constatée lorsque des lymphocytes T humains infectés par le variant H9IIIB de VIH-1 ont été incubés avec le raltégravir en association avec des analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (zidovudine, zalcitabine, stavudine, abacavir, ténofovir, didanosine ou lamivudine), en association avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (éfavirenz, névirapine ou delavirdine), en association avec des inhibiteurs de la protéase (indinavir, saquinavir, ritonavir, amprénavir, lopinavir, nelfinavir ou atazanavir) ou en association avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide.
- +Dans des cultures de lymphocytes T humains infectés par une lignée cellulaire adaptée, le variant H9IIIB du VIH-1, le raltégravir à des concentrations de 31 ± 20 nM a provoqué une inhibition de 95% (CI95) de la propagation du virus en comparaison avec une culture infectée correspondante non traitée. En outre, le raltégravir à des concentrations de 6 à 50 nM a provoqué une inhibition de 95% de la propagation du virus dans des cultures de cellules mononucléaires humaines du sang périphérique activées par un mitogène, infectées par différents isolats primaires cliniques de VIH-1, dont des isolats de 5 sous-types non-B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de la protéase. Dans un test d'infection sur un seul cycle de réplication, le raltégravir a inhibé l'infection par 23 isolats de VIH de 5 sous-types non-B et de 5 formes recombinantes circulantes, avec une CI50 située entre 5 et 12 nM. Le raltégravir a également inhibé la réplication d'un isolat de VIH-2 (CI95 = 6 nM) dans un test sur des cellules CEMx174. Une activité antirétrovirale additive à synergique a pu être constatée lorsque des lymphocytes T humains infectés par le variant H9IIIB du VIH-1 ont été incubés avec le raltégravir en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (zidovudine, zalcitabine, stavudine, abacavir, ténofovir, didanosine ou lamivudine), en association avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (éfavirenz, névirapine ou delavirdine), en association avec des inhibiteurs de la protéase (indinavir, saquinavir, ritonavir, amprénavir, lopinavir, nelfinavir ou atazanavir) ou en association avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide.
-Les mutations observées de l'intégrase du VIH-1, coresponsables d'une résistance au raltégravir et apparues soit in vitro, soit chez des patients traités au raltégravir, englobaient en général une substitution au niveau de Y143 (par C, H ou R), de Q148 (par H, K ou R) ou de N155 (par H), plus une à plusieurs autres mutations (par exemple L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S ou V151I).
-Les virus recombinants avec une mutation primaire unique (Q148H, K ou R, ou N155H) ont présenté in vitro une capacité réduite de réplication et une sensibilité réduite au raltégravir. Des mutations secondaires ont entraîné une réduction supplémentaire de la sensibilité au raltégravir et parfois agi comme des mutations compensatrices de la capacité de réplication virale.
-Les mutations responsables d’une résistance au raltégravir entraînent en général également une résistance à l’elvitégravir, un inhibiteur du transfert de brin catalysé par l'intégrase. Les mutations au niveau de l’acide aminé 143 entraînent une plus grande résistance au raltégravir qu’à l’elvitégravir tandis que la mutation E92Q entraîne une plus grande résistance à l’elvitégravir qu’au raltégravir. Les virus présentant une mutation au niveau de l'acide aminé 148, ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au dolutégravir.
- +Les mutations de l'intégrase du VIH-1 observées, coresponsables d'une résistance au raltégravir et apparues soit in vitro, soit chez des patients traités par le raltégravir, englobaient en général une substitution au niveau de Y143 (par C, H ou R), de Q148 (par H, K ou R) ou de N155 (par H), plus une à plusieurs autres mutations (par exemple L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S ou V151I).
- +Les virus recombinants avec une mutation primaire unique (Q148H, K ou R, ou N155H) ont présenté in vitro une capacité de réplication réduite et une sensibilité réduite au raltégravir. Des mutations secondaires ont entraîné une réduction supplémentaire de la sensibilité au raltégravir et ont parfois agi comme des mutations compensatrices de la capacité de réplication virale.
- +Les mutations responsables d'une résistance au raltégravir entraînent en général également une résistance à l'elvitégravir, un inhibiteur du transfert de brin catalysé par l'intégrase. Les mutations au niveau de l'acide aminé 143 entraînent une plus grande résistance au raltégravir qu'à l'elvitégravir tandis que la mutation E92Q entraîne une plus grande résistance à l'elvitégravir qu'au raltégravir. Les virus présentant une mutation au niveau de l'acide aminé 148, ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au dolutégravir.
-La mise en évidence de l'efficacité persistante d'Isentress repose sur des analyses de données à 96 semaines des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, actuellement encore en cours: les études BENCHMRK 1 (protocole 018) et BENCHMRK 2 (protocole 019) effectuées auprès de patients adultes infectés par le VIH-1 et déjà sous traitement antirétroviral, ainsi que sur l'analyse de données à 240 semaines de l'étude STARTMRK (P 021), une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif, actuellement encore en cours.
- +La mise en évidence de l'efficacité persistante d'Isentress 400 mg deux fois par jour repose sur l'analyse des données à 96 semaines des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo BENCHMRK 1 (protocole 018) et BENCHMRK 2 (protocole 019), effectuées auprès de patients adultes infectés par le VIH-1 et déjà sous traitement antirétroviral, sur l'analyse des données à 240 semaines de l'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif STARTMRK (P 021) qui évalue Isentress 400 mg deux fois par jour chez des patients adultes naïfs de traitement, ainsi que sur l'analyse des données à 48 semaines de l'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif ONCEMRK (P292), qui évalue Isentress 1200 mg (2 x 600 mg ) une fois par jour chez des patients adultes naïfs de traitement..
-Les études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 sont deux études de phase III, randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées par placebo, destinées à évaluer la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress 400 mg 2× par jour chez des patients d'au moins 16 ans, infectés par le VIH et présentant une résistance confirmée à au moins un principe actif de chacune des 3 différentes classes de médicaments antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Les patients sous Isentress en association avec un traitement de base optimisé (TBO) ont été comparés à un groupe de contrôle recevant uniquement le traitement de base optimisé. Le TBO de chaque patient a été défini par le médecin investigateur avant la randomisation, sur la base de l'histoire médicale individuelle et des résultats aux tests génotypiques et phénotypiques de résistance réalisés initialement.
-Les caractéristiques démographiques (sexe, âge et race) ainsi que les valeurs initiales étaient comparables entre les patients sous Isentress 400 mg 2× par jour et les patients des groupes sous placebo. Les patients des études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 avaient été traités avant l'étude pendant une durée médiane de 10 ans avec un nombre médian de 12 médicaments antirétroviraux; environ 17% des patients présentaient une co-infection par le virus de l'hépatite B (8%), le virus de l'hépatite C (8%) ou les deux (1%). Le tableau 5 résume les facteurs pronostiques pertinents au début des études dans le groupe sous Isentress 400 mg 2x par jour et dans le groupe de contrôle.
-Tableau 5:
- +Les études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 sont deux études de phase III, randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées par placebo, destinées à évaluer la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress 400 mg deux fois par jour chez des patients d'au moins 16 ans, infectés par le VIH et présentant une résistance confirmée à au moins un principe actif de chacune des 3 classes différentes de médicaments antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Les patients sous Isentress en association avec un traitement de base optimisé (TBO) ont été comparés à un groupe de contrôle recevant uniquement le traitement de base optimisé. Le TBO de chaque patient a été défini par le médecin investigateur avant la randomisation, sur la base de l'histoire médicale individuelle et des résultats des tests génotypiques et phénotypiques de résistance réalisés à l'inclusion.
- +Les caractéristiques démographiques (sexe, âge et race) ainsi que les valeurs initiales étaient comparables entre les patients sous Isentress 400 mg deux fois par jour et les patients des groupes sous placebo. Les patients des études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 avaient été traités avant l'étude pendant une durée médiane de 10 ans par un nombre médian de 12 médicaments antirétroviraux; environ 17% des patients présentaient une co-infection par le virus de l'hépatite B (8%), le virus de l'hépatite C (8%) ou les deux (1%). Le tableau 6 résume les facteurs pronostiques pertinents au début des études dans le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour et dans le groupe de contrôle.
- +Tableau 6:
-† Le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n’ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un IP actif.
-‡ Le score de sensibilité phénotypique (PSS) et le score de sensibilité génotypique (GSS) étaient définis comme le nombre total d’ART (traitements antirétroviraux) oraux dans le cadre du TBO, vis-à-vis desquels l’isolat viral du patient présentait une sensibilité phénotypique ou génotypique aux tests de résistance phénotypiques ou génotypiques respectivement. L’enfuvirtide administré dans le cadre du TBO à des patients n’ayant jamais reçu d’enfuvirtide auparavant a été considéré comme un médicament actif dans le cadre du TBO pour le GSS/PSS. De la même manière, le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n’ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un élément actif du TBO.
-n = nombre de patients du groupe de traitement en question.
- +† Le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un IP actif.
- +‡ Le score de sensibilité phénotypique (PSS) et le score de sensibilité génotypique (GSS) étaient définis comme le nombre total d'ART (traitements antirétroviraux) oraux dans le cadre du TBO, vis-à-vis desquels l'isolat viral du patient présentait une sensibilité phénotypique ou génotypique aux tests de résistance phénotypiques ou génotypiques. L'enfuvirtide administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu d'enfuvirtide auparavant a été considéré comme un médicament actif dans le cadre du TBO pour le GSS/PSS. De la même manière, le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un élément actif du TBO.
- +N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
-n (%) = pourcentage de patients de la sous-catégorie en question.
- +n (%) = nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
-Les résultats à 48 et 96 semaines obtenus à partir des données cumulées des études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 pour les 699 patients randomisés et traités à la dose recommandée d'Isentress (400 mg 2× par jour) ou avec une substance de comparaison sont présentés dans le tableau 6.
-Tableau 6:
- +Les résultats à 48 et 96 semaines obtenus à partir des données cumulées des études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 pour les 699 patients randomisés et traités à la dose recommandée d'Isentress (400 mg deux fois par jour) ou par une substance de comparaison sont présentés dans le tableau 7.
- +Tableau 7:
-Patients avec une concentration d'ARN de VIH <400 copies/ml* 332 (72,3) 88 (37,1) 283 (61,5) 67 (28,3)
-Patients avec une concentration d'ARN de VIH <50 copies/ml* 285 (62,1) 78 (32,9) 262 (57,0) 62 (26,2)
-Patients avec une réduction de la concentration d'ARN de VIH >1 Log10 ou une concentration d'ARN de VIH <400 copies/ml* 348 (75,8) 94 (39,7) 294 (63,9) 69 (29,1)
-Variation moyenne de la concentration d'ARN de VIH versus valeur initiale (Log10 copies/ml)* -1,71 -0,78 -1,51 -0,60
- +Patients avec un ARN du VIH <400 copies/ml* 332 (72,3) 88 (37,1) 283 (61,5) 67 (28,3)
- +Patients avec un ARN du VIH <50 copies/ml* 285 (62,1) 78 (32,9) 262 (57,0) 62 (26,2)
- +Patients avec une réduction de l'ARN du VIH >1 Log10 ou un ARN du VIH <400 copies/ml* 348 (75,8) 94 (39,7) 294 (63,9) 69 (29,1)
- +Variation moyenne de l'ARN du VIH versus valeur initiale (Log10 copies/ml)* -1,71 -0,78 -1,51 -0,60
-Arrêts prématurés du traitement pour cause d'effets indésirables de laboratoire‡ 1 (0,2) 0 (0,0) 1 (0,2) 0 (0,0)
- +Arrêts prématurés du traitement pour cause d'effets indésirables biochimiques ‡ 1 (0,2) 0 (0,0) 1 (0,2) 0 (0,0)
-* Approche pour le traitement des valeurs manquantes: pour les critères binaires (proportions), Non-Completer = Failure. Pour les variations versus valeur initiale du log10 d'ARN de VIH et les variations versus valeur initiale du nombre de cellules CD4, l'approche Observed Failure (OF) prévoit pour les patients avec arrêt prématuré du traitement de l'étude pour cause d'efficacité manquante que l'analyse utilise les données du début de l'étude en tant que données finales (baseline carried forward).
-† Échec virologique défini comme les non-répondeurs n'ayant pas atteint la réduction d'ARN de VIH >1,0 log10 ou le nombre de copies d'ARN de VIH <400/ml à 16 semaines, ou rebond viral défini comme (a) nombre de copies d'ARN de VIH >400/ml (lors de deux mesurages consécutifs avec un écart d'au moins 1 semaine) après une réponse initiale avec un nombre de copies d'ARN de VIH <400/ml, ou (b) augmentation de la concentration d'ARN de VIH >1,0 log10 au-dessus du nadir (lors de 2 mesurages consécutifs avec un écart d'au moins 1 semaine).
- +* Approche pour le traitement des valeurs manquantes: pour les critères binaires (proportions), sortie d'étude = échec (Non-Completer = Failure). Pour les variations versus valeur initiale du log10 d'ARN du VIH et les variations versus valeur initiale du nombre de cellules CD4, l'analyse en échec observé (Observed Failure, OF) prévoit pour les patients avec arrêt prématuré du traitement de l'étude pour cause de manque d'efficacité que l'analyse des données utilise les valeurs initiales comme valeurs finales (baseline carried forward).
- +† Échec virologique défini comme les non-répondeurs n'ayant pas atteint la réduction de l'ARN du VIH >1,0 log10 ou le nombre de copies d'ARN du VIH <400/ml à 16 semaines, ou rebond viral défini comme (a) nombre de copies d'ARN du VIH >400/ml (lors de deux mesures consécutives espacées d'au moins 1 semaine) après une réponse initiale avec un nombre de copies d'ARN du VIH <400/ml, ou (b) augmentation de la concentration d'ARN du VIH >1,0 log10 au-dessus du nadir (lors de 2 mesures consécutives espacées d'au moins 1 semaine).
-§ Incluant les patients perdus de vue dans le cadre du suivi, les patients ayant retiré leur consentement, non-compliance et les écarts au protocole ainsi que d'autres raisons.
- +§ Incluant les patients perdus de vue dans le cadre du suivi, les patients ayant retiré leur consentement, les patients non-observants et les écarts au protocole ainsi que d'autres raisons.
-N = nombre de patients du groupe de traitement en question.
-Le pourcentage (intervalle de confiance à 95%) des patients ayant atteint des valeurs d'ARN de VIH <50 copies/ml au cours des études BENCHMRK 1 et 2 (données cumulées) est présenté dans la Figure 1 en termes de Non-Completer = Failure Approach (NC=F).
- +N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
- +Le pourcentage (intervalle de confiance à 95%) des patients ayant atteint des taux d'ARN du VIH <50 copies/ml au cours des études BENCHMRK 1 et 2 (données cumulées) est présenté dans la Figure 1 en analyse sortie d'étude = échec (Non-Completer = Failure Approach (NC=F)).
-Pourcentage des patients avec une concentration d'ARN de VIH <50 copies/ml (intervalle de confiance à 95%) en fonction du temps (NC=F)
- +Pourcentage des patients avec une concentration d'ARN du VIH <50 copies/ml (intervalle de confiance à 95%) en fonction du temps (NC=F)
-Résultats des examens virologiques de la résistance génotypique et phénotypique initiale
-La réponse virologique à la semaine 96 des études BENCHMRK 1 et 2 (données cumulées) est représentée dans le tableau 7 en fonction des scores initiaux de la sensibilité génotypique et phénotypique.
-Tableau 7:
-Réponse virologique à 96 semaines en fonction des scores initiaux de sensibilité génotypique et phénotypique†
- +Résultats des tests génotypiques et phénotypiques de résistance virologique à l'inclusion
- +La réponse virologique à la semaine 96 des études BENCHMRK 1 et 2 (données cumulées) est représentée dans le tableau 8 en fonction des scores de sensibilité génotypique et phénotypique à l'inclusion.
- +Tableau 8:
- +Réponse virologique à 96 semaines en fonction des scores de sensibilité génotypique et phénotypique à l'inclusion†
-(n = 462) (n = 237)
-n % avec ARN de VIH <50 copies/ml à 96 semaines n % avec ARN de VIH <50 copies/ml à 96 semaines
- +(N = 462) (N = 237)
- +n % avec un ARN du VIH <50 copies/ml à 96 semaines n % avec un ARN du VIH <50 copies/ml à 96 semaines
-† Approche «Observed Failure».
-‡ Le score de sensibilité phénotypique (PSS) et le score de sensibilité génotypique (GSS) étaient définis comme le nombre total d’ART (traitements antirétroviraux) oraux dans le cadre du TBO, vis-à-vis desquels l’isolat viral du patient présentait une sensibilité phénotypique ou génotypique aux tests de résistance phénotypiques ou génotypiques respectivement. L’enfuvirtide administré dans le cadre du TBO à des patients n’ayant jamais reçu d’enfuvirtide auparavant a été considéré comme un médicament actif dans le cadre du TBO pour le GSS/PSS. De la même manière, le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n’ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un élément actif du TBO.
-Passage du lopinavir (+) ritonavir au raltégravir chez les patients supprimés
-Les études SWITCHMRK 1 et 2 ont évalué des patients avec infection à VIH sous traitement suppresseur (screening: ARN de VIH <50 copies/ml; régime thérapeutique stable >3 mois) de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimés 2 fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été assignés, après randomisation selon un rapport de 1:1, soit à la poursuite du traitement par lopinavir (+) ritonavir 2 comprimés 2 fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement), soit à un remplacement de lopinavir (+) ritonavir par un traitement au raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients avec un antécédent d'échec virologique n'ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux déjà reçus par le passé n'était pas limité.
-Ces études ont été arrêtées après la première analyse d'efficacité à 24 semaines car elles ne permettaient pas de démontrer une non-infériorité du raltégravir par rapport au lopinavir (+) ritonavir.
-Dans les deux études, une réduction de l'ARN de VIH à moins de 50 copies par ml était atteinte à 24 semaines chez 84,4% des patients sous raltégravir par rapport à 90,6% des patients sous lopinavir (+) ritonavir (Non-Completer = Failure). Voir «Indications/Possibilités d'emploi» et «Mises en garde et précautions» au sujet de la nécessité d'associer le raltégravir à deux autres principes actifs.
- +† Analyse en échec observé «Observed Failure»
- +‡ Le score de sensibilité phénotypique (PSS) et le score de sensibilité génotypique (GSS) étaient définis comme le nombre total d'ART (traitements antirétroviraux) oraux dans le cadre du TBO, vis-à-vis desquels l'isolat viral du patient présentait une sensibilité phénotypique ou génotypique aux tests de résistance phénotypiques ou génotypiques. L'enfuvirtide administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu d'enfuvirtide auparavant a été considéré comme un médicament actif dans le cadre du TBO pour le GSS/PSS. De la même manière, le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un élément actif du TBO.
- +Passage du lopinavir (+) ritonavir au raltégravir chez les patients sous traitement suppresseur
- +Les études SWITCHMRK 1 et 2 ont évalué des patients présentant une infection à VIH sous traitement suppresseur (lors de la sélection: ARN du VIH <50 copies/ml; schéma thérapeutique stable >3 mois) par lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimés 2 fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été assignés, après randomisation selon un rapport de 1:1, soit à la poursuite du traitement par lopinavir (+) ritonavir 2 comprimés 2 fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement), soit à un remplacement de lopinavir (+) ritonavir par raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients avec un antécédent d'échec virologique n'ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux déjà reçus par le passé n'était pas limité.
- +Ces études ont été arrêtées après la première analyse d'efficacité à 24 semaines, car elles ne permettaient pas de démontrer une non-infériorité du raltégravir par rapport au lopinavir (+) ritonavir.
- +Dans les deux études, une réduction de l'ARN du VIH à moins de 50 copies/ml était atteinte à 24 semaines chez 84,4% des patients sous raltégravir versus 90,6% des patients sous lopinavir (+) ritonavir (sortie d'étude = échec). Voir «Indications/Possibilités d'emploi» et «Mises en garde et précautions» au sujet de la nécessité d'associer le raltégravir à deux autres principes actifs.
-L'étude STARTMRK (une étude multicentrique encore en cours, randomisée, en double aveugle, avec contrôle par principe actif) évalue la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress administré à la dose de 400 mg deux fois par jour par rapport à éfavirenz 600 mg (administré avant le coucher) en association avec de l'emtricitabine (+) ténofovir chez des patients naïfs de traitement présentant une infection à VIH avec une concentration d'ARN de VIH >5000 copies/ml. La randomisation a été stratifiée dans le cadre du screening en fonction de la concentration d'ARN de VIH (≤50'000 copies/ml et >50'000 copies/ml) et de la présence ou non d'une infection à virus de l'hépatite B ou C.
-Les caractéristiques démographiques (sexe, âge et origine ethnique) ainsi que les valeurs initiales étaient comparables entre le groupe traité par Isentress (400 mg deux fois par jour) et le groupe traité par éfavirenz (600 mg avant le coucher).
-Dans l'étude STARTMRK sur la thérapie antirétrovirale combinée chez les patients naïfs de traitement, Isentress en association avec l'emtricitabine (+) ténofovir a permis d'atteindre en comparaison avec l'éfavirenz associé à l'emtricitabine (+) ténofovir une efficacité virologique et immunologique consistante en présence des différents facteurs démographiques et prédictifs initiaux, y compris concentrations initiales d'ARN de VIH >100'000 copies/ml, taux initiaux de cellules CD4 de ≤50 cellules/mm3, groupes démographiques (y compris âge, sexe, région et race), statut de co-infection par un virus d'hépatite (B et/ou C) et sous-types du virus (groupe avec le sous-type non clade B versus clade B).
-Isentress a fait preuve d'une efficacité consistante contre tous les sous-types de VIH en atteignant <50 copies d'ARN de VIH par ml à 240 semaines (Observed Failure Approach) chez 89,6% (155/173) des patients avec sous-type B et 87,0% (40/46) des patients avec sous-type non-B.
- +STARTMRK (protocole 021; Isentress 400 mg deux fois par jour)
- +STARTMRK (une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, avec contrôle par principe actif) évalue la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress administré à la dose de 400 mg deux fois par jour versus éfavirenz 600 mg (administré au coucher) en association avec de l'emtricitabine (+) ténofovir chez des patients naïfs de traitement présentant une infection à VIH avec une concentration d'ARN du VIH >5000 copies/ml. La randomisation a été stratifiée en fonction de la concentration d'ARN du VIH lors de la sélection (≤50'000 copies/ml et >50'000 copies/ml) et du statut de l'hépatite B ou C (positif ou négatif).
- +Les caractéristiques démographiques (sexe, âge et origine ethnique) ainsi que les valeurs initiales étaient comparables entre le groupe traité par Isentress (400 mg deux fois par jour) et le groupe traité par éfavirenz (600 mg au coucher).
- +Dans l'étude STARTMRK sur la thérapie antirétrovirale combinée chez les patients naïfs de traitement, Isentress en association avec l'emtricitabine (+) ténofovir a fait preuve d'une efficacité virologique et immunologique cohérente par rapport à l'éfavirenz associé à l'emtricitabine (+) ténofovir en ce qui concerne les facteurs démographiques et pronostiques au début de l'étude, y compris les concentrations initiales d'ARN du VIH >100'000 copies/ml, les taux initiaux de cellules CD4 de ≤50 cellules/mm3, les groupes démographiques (y compris âge, sexe, région et race), le statut de co-infection par un virus de l'hépatite (B et/ou C) et les sous-types du virus (groupe avec le sous-type non clade B versus groupe avec le sous-type clade B).
- +Isentress a fait preuve d'une efficacité cohérente contre tous les sous-types de VIH en atteignant <50 copies/ml d'ARN du VIH à 240 semaines (analyse en échec observé = Observed Failure Approach) chez 89,6% (155/173) des patients avec le sous-type B et 87,0% (40/46) des patients avec le sous-type non-B.
-Dans l'analyse de 240 semaines, le régime de traitement par Isentress était supérieur à celui par éfavirenz en termes d'efficacité virologique et immunologique. Les résultats à 48 et 240 semaines de l’étude STARTMRK pour les patients ayant reçu la dose recommandée d’Isentress de 400 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 8.
-Tableau 8:
- +Dans l'analyse à 240 semaines, le schéma de traitement par Isentress était supérieur à celui par éfavirenz en termes d'efficacité virologique et immunologique. Les résultats à 48 et 240 semaines de l'étude STARTMRK pour les patients ayant reçu la dose recommandée d'Isentress de 400 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 9.
- +Tableau 9:
-Étude randomisée Protocole 021 Isentress 400 mg Éfavirenz 600 mg Différence Isentress – Isentress 400 mg Éfavirenz 600 mg Différence (Isentress –
- 2×/j avant le coucher éfavirenz (IC†) 2×/j avant le coucher éfavirenz (IC†)
- (N= 281) (N = 282) (N = 281) (N = 282)
- +Étude randomisée Protocole 021 Isentress 400 mg Éfavirenz 600 mg Différence(Isentress – Isentress 400 mg Éfavirenz 600 mg Différence(Isentress –
- + 2×/j au coucher éfavirenz (IC†) 2×/j au coucher éfavirenz (IC†)
- + (N = 281) (N = 282) (N = 281) (N = 282)
-Patients avec une concentration d'ARN de VIH <50 copies/ml† 241 (86,1) 230 (81,9) 4,2% (-1,9, 10,3) 198 (71,0) 171 (61,3) 9,5% (1.7, 17.3)
- +Patients avec un ARN du VIH <50 copies/ml† 241 (86,1) 230 (81,9) 4,2% (-1,9, 10,3) 198 (71,0) 171 (61,3) 9,5% (1.7, 17.3)
-Arrêts prématurés du traitement pour cause d'effets indésirables de laboratoire 0 (0,0) 1 (0,4) 0 (0,0) 3 (1,1)
- +Arrêts prématurés du traitement pour cause d'effets indésirables biochimiques 0 (0,0) 1 (0,4) 0 (0,0) 3 (1,1)
-† Approche pour le traitement des valeurs manquantes: pour les critères binaires (proportions), Non-Completer = Failure. Pour les variations versus valeur initiale du nombre de cellules CD4, l'approche Observed Failure (OF) prévoit pour les patients avec arrêt prématuré du traitement de l'étude pour cause d'efficacité manquante que l'analyse utilise les données du début de l'étude en tant que données finales (baseline carried forward).
-‡ Échec virologique: non-répondeurs définis comme (1) nombre de copies d'ARN de VIH >50/ml à la date d'arrêt prématuré chez les patients abandonnant le traitement prématurément ou (2) nombre de copies d'ARN de VIH >50/ml à 24 semaines, ou rebond viral avec nombre de copies d'ARN de VIH >50/ml (lors de deux mesurages consécutifs avec un écart d'au moins 1 semaine) après une réponse initiale avec un nombre de copies d'ARN de VIH <50/ml.
-§ Incluant les patients perdus de vue dans le cadre du suivi, les patients ayant retiré leur consentement, non-compliance et les écarts au protocole ainsi que d'autres raisons.
-À noter: Isentress et l'éfavirenz ont été administrés en association avec TruvadaTM.
-n (%) = nombre (pourcentage) de patients dans la catégorie en question.
- +† Approche pour le traitement des valeurs manquantes: pour les critères binaires (proportions), sortie d'étude = échec. Pour les variations versus valeur initiale du nombre de cellules CD4, l'analyse en échec observé (Observed Failure, OF) prévoit pour les patients avec arrêt prématuré du traitement de l'étude pour cause manque d'efficacité que l'analyse des données utilise les valeurs initiales comme valeurs finales (baseline carried forward).
- +‡ Échec virologique: non-répondeurs définis comme (1) nombre de copies d'ARN du VIH >50/ml à la date d'arrêt prématuré chez les patients abandonnant le traitement prématurément ou (2) nombre de copies d'ARN du VIH >50/ml à 24 semaines, ou rebond viral avec nombre de copies d'ARN du VIH >50/ml (lors de deux mesures consécutives espacées d'au moins 1 semaine) après une réponse initiale avec un nombre de copies d'ARN du VIH <50/ml.
- +§ Incluant les patients perdus de vue dans le cadre du suivi, les patients ayant retiré leur consentement, les patients non-observants et les écarts au protocole ainsi que d'autres raisons.
- +À noter: Isentress et l'éfavirenz ont été administrés en association avec Truvada®.
- +n (%) = nombre (pourcentage) de patients dans chaque catégorie.
- +ONCEMRK (protocole 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] une fois par jour)
- +ONCEMRK est une étude de phase III destinée à évaluer la sécurité et l'activité antirétrovirale d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour versus Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux en association avec emtricitabine (+) ténofovir chez des patients infectés par le VIH, naïfs de traitement avec un ARN du VIH >1000 copies/ml. La randomisation était stratifiée sur la concentration d'ARN du VIH lors de la sélection (≤100'000 copies/ml et >100'000 copies/ml) et le statut de l'hépatite.
- +Les caractéristiques démographiques des patients (genre, âge et origine ethnique) et les valeurs initiales étaient similaires entre le groupe recevant Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour, et celui recevant 400 mg deux fois par jour.
- +Dans l'étude ONCEMRK, Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour a fait preuve d'une efficacité virologique et immunologique cohérente par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux traitements étant combinés avec l'emtricitabine (+) ténofovir, en ce qui concerne les facteurs démographiques et pronostiques au début de l'étude, y compris les concentrations initiales d'ARN du VIH >100'000 copies/ml et >500'000 copies/ml, les taux initiaux de cellules CD4≤50 cellules/mm3, les groupes démographiques (y compris âge, sexe, race, origine ethnique et région), le statut de co-infection par le virus de l'hépatite (hépatite B et/ou C), l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons/d'antagonistes H2 et les sous-types du virus (groupe avec le sous-type non clade B versus groupe avec le sous-type clade B).
- +Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour a fait preuve d'une efficacité cohérente contre tous les sous-types de VIH, en atteignant <40 copies/ml d'ARN du VIH à la semaine 48 (analyse en échec observé, Observed Failure Approach) chez 94,6% (296/313) des patients avec le sous-type B et 93,6% (175/187) des patients avec le sous-type non-B).
- +Résultats de l'analyse à 48 semaines
- +Dans l'analyse à 48 semaines, le schéma thérapeutique avec Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour n'était pas inférieur au schéma avec Isentress 400 mg deux fois par jour. Un résumé de la réponse antirétrovirale et de l'effet immunologique à la semaine 48 est présenté dans le Tableau 10.
- +Tableau 10:
- +Analyse d'efficacité en fonction du groupe de traitement à la semaine 48
- + Résumé des données brutes en fonction du groupe de traitement Différence entre traitements(une fois par jour – deux fois par jour)*
- +Raltégravir Raltégravir Différence estimée(IC à 95%)
- +1200 mg une fois par jour 400 mg deux fois par jour
- +Paramètre n/N (%) n/N (%)
- +Primaire
- +Pourcentage de patients avec un ARN du VIH <40 copies/ml† 472/531 (88,9) 235/266 (88,3) 0,5 (-4,2; 5,2)§
- +De soutien
- +Pourcentage de patients avec un ARN du VIH <50 copies/ml† 477/531 (89,8) 240/266 (90,2) -0,4 (-4,9; 4,0)
- +Pourcentage de patients avec un ARN du VIH <200 copies/ml† 484/531 (91,1) 243/266 (91,4) -0,2 (-4,4; 4,0)
- + Moyenne (IC à 95%) Moyenne (IC à 95%) Différence moyenne (IC à 95%)
- +Secondaire
- +Variation du nombre de cellules CD4 par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)‡ 232 (215; 249) 234 (213; 255) -2,1 (-31; 27)
- +
- +* Les intervalles de confiance à 95% pour la différence entre les traitements en ce qui concerne le pourcentage de réponse ont été calculés selon la méthode d'ajustement des variables de stratification de Mantel-Haenszel, avec la différence pondérée selon la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras pour chaque variable (lors de la sélection: ARN du VIH-1<=100000 copies/ml ou ARN du VIH-1>100000 copies/ml). L'intervalle de confiance à 95% pour la différence moyenne dans la variation des CD4 était basé sur la distribution de t.
- +† NC=F: sortie d'étude = échec (Non-Completer=Failure), comme défini selon l'analyse snapshot FDA.
- +‡ OF: analyse en échec observé (Observed Failure Approach).
- +§ Le raltégravir 1200 mg une fois par jour est considéré comme non inférieur au raltégravir 400 mg deux fois par jour si la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95% de la différence de réponse (en %) est supérieure à -10%.
- +NB: le raltégravir 1200 mg une fois par jour et le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont été administrés en même temps que Truvada®.
- +N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
-IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phases I/II, réalisée en ouvert, pour examiner le profil pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité du raltégravir chez les enfants infectés par le VIH. L'étude a inclus 126 enfants et adolescents prétraités de 2 à 18 ans. Les patients ont été inclus en plusieurs phases selon l'âge: d'abord les adolescents, puis successivement des enfants plus jeunes. Les patients ont reçu soit le comprimé de 400 mg (âges de 6 à 18 ans), soit le comprimé à mâcher (âges de 2 à 11 ans). Le raltégravir a été administré en association avec un traitement de base optimisé (TBO).
-La détermination initiale de la dose a inclus une évaluation pharmacocinétique approfondie. La dose a été choisie avec l'objectif d'atteindre des expositions plasmatiques et des taux résiduels de raltégravir similaires à celles atteintes chez l'adulte tout en maintenant un niveau acceptable de sécurité à court terme. Après la sélection de la dose, des patients supplémentaires ont été inclus pour l'évaluation de la sécurité à long terme, de la tolérance et de l'efficacité. Sur les 126 patients de l'étude, 96 ont reçu la dose recommandée d'Isentress (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
-L'âge médian de ces 96 patients était de 13 ans (2 à 18 ans). Il y avait 51% de filles, 34% de caucasiens et 59% de Noirs. La concentration plasmatique initiale d'ARN de VIH-1 était en moyenne de 4,3 log10 copies/ml, le nombre initial médian de cellules CD4 était de 481 cellules/mm3 (de 0 à 2361) et le nombre initial médian de CD4% était de 23,3% (de 0 à 44). Au total, 8% présentaient une concentration plasmatique initiale de >100'000 copies d'ARN de VIH par ml et 59% appartenaient à la catégorie B ou C de la classification clinique CDC de l'infection à VIH. La plupart des patients avaient déjà été traités auparavant par au moins un INNTI (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, 78%) ou un IP (inhibiteur de protéase, 83%).
-93 patients (97%) âgés de 2 à 18 ans ont complété 24 semaines de traitement (3 ont arrêté prématurément à cause de non-compliance). À 24 semaines, 72% avaient atteint une réduction de la concentration d'ARN de VIH ≥1 log10 par rapport à la valeur initiale ou une concentration de <400 copies/ml; 54% avaient atteint une concentration d'ARN de VIH <50 copies/ml. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 (%) à 24 semaines par rapport à la valeur initiale était de 119 cellules/mm3 (3,8%).
-72 patients (95%) de 6 à 18 ans ont complété 48 semaines de traitement (4 ont arrêté prématurément à cause de non-compliance). À 48 semaines, 77% avaient atteint une réduction de la concentration d'ARN de VIH ≥1 log10 par rapport à la valeur initiale ou une concentration de <400 copies/ml; 56% avaient atteint une concentration d'ARN de VIH <50 copies/ml. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 (%) à 48 semaines par rapport à la valeur initiale était de 155 cellules/mm3 (4,7%).
- +IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phases I/II en ouvert, destinée à évaluer le profil pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité du raltégravir chez les enfants infectés par le VIH. L'étude a inclus 126 enfants et adolescents prétraités de 2 à 18 ans. Les patients ont été inclus en plusieurs phases selon l'âge: d'abord les adolescents, puis successivement des enfants plus jeunes. Les patients ont reçu soit le comprimé de 400 mg (de 6 à 18 ans), soit le comprimé à mâcher (de 2 à 11 ans). Le raltégravir a été administré en association avec un traitement de base optimisé (TBO).
- +La détermination initiale de la dose a inclus une évaluation pharmacocinétique approfondie. La dose a été choisie avec l'objectif d'atteindre des expositions plasmatiques et des taux résiduels de raltégravir similaires à ceux atteints chez l'adulte tout en maintenant un niveau acceptable de sécurité à court terme. Après la sélection de la dose, des patients supplémentaires ont été inclus pour l'évaluation de la sécurité à long terme, de la tolérance et de l'efficacité. Sur les 126 patients de l'étude, 96 ont reçu la dose recommandée d'Isentress (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
- +L'âge médian de ces 96 patients était de 13 ans (2 à 18 ans). Il y avait 51% de filles, 34% de caucasiens et 59% de Noirs. La concentration plasmatique initiale d'ARN du VIH-1 était en moyenne de 4,3 log10 copies/ml, le nombre initial médian de cellules CD4 était de 481 cellules/mm3 (de 0 à 2361) et le nombre initial médian de CD4% était de 23,3% (de 0 à 44). Au total, 8% présentaient une concentration plasmatique initiale de >100'000 copies/ml d'ARN du VIH et 59% appartenaient à la catégorie B ou C de la classification clinique CDC de l'infection à VIH. La plupart des patients avaient déjà été traités auparavant par au moins un INNTI (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, 78%) ou un IP (inhibiteur de protéase, 83%).
- +93 patients (97%) âgés de 2 à 18 ans ont complété 24 semaines de traitement (3 ont arrêté prématurément à cause d'une non-observance). À 24 semaines, 72% avaient atteint une réduction de la concentration d'ARN du VIH ≥1 log10 par rapport à la valeur initiale ou une concentration de <400 copies/ml; 54% avaient atteint une concentration d'ARN du VIH <50 copies/ml. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 (%) à 24 semaines par rapport à la valeur initiale était de 119 cellules/mm3 (3,8%).
- +72 patients (95%) âgés de 6 à 18 ans ont complété 48 semaines de traitement (4 ont arrêté prématurément à cause d'une non-observance). À 48 semaines, 77% avaient atteint une réduction de la concentration d'ARN du VIH ≥1 log10 par rapport à la valeur initiale ou une concentration de <400 copies/ml; 56% avaient atteint une concentration d'ARN du VIH <50 copies/ml. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 (%) à 48 semaines par rapport à la valeur initiale était de 155 cellules/mm3 (4,7%).
-Le raltégravir est rapidement absorbé, avec un Tmax d'environ 3 h après administration d'une dose à jeun. L'AUC et la Cmax du raltégravir augmentent de façon approximativement proportionnelle à la dose pour les doses de 100 à 1600 mg. La C12h du raltégravir augmente de façon proportionnelle à la dose pour la plage de dosage de 100 à 800 mg, et de façon légèrement sous-proportionnelle pour la plage de dosage de 100 à 1600 mg. Lors d'une administration de deux fois par jour, l'état stationnaire pharmacocinétique est atteint rapidement, en l'espace d'environ 2 jours après la première dose. L'AUC et la Cmax ne révèlent aucune ou presque aucune accumulation, tandis qu'une légère accumulation a été démontrée pour la C12h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n'a pas été déterminée.
-Chez les patients traités au raltégravir en monothérapie à la dose de 400 mg deux fois par jour, l'exposition au raltégravir se caractérisait par des moyennes géométriques de 14,3 µM x h pour l'AUC0-12h et de 142 nM pour la C12h.
- +Comme il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir (comprimés pelliculés de 400 mg) par voie orale à jeun, le raltégravir 400 mg deux fois par jour est rapidement absorbé, avec un Tmax d'environ 3 h après administration d'une dose à jeun. L'AUC et la Cmax du raltégravir augmentent de façon approximativement proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 100 à 1600 mg. La C12 h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose dans la plage de doses de 100 à 800 mg, et de façon légèrement sous-proportionnelle dans la plage de doses de 100 à 1600 mg. Chez les patients traités par le raltégravir en monothérapie à la dose de 400 mg deux fois par jour, l'exposition au raltégravir se caractérisait par des moyennes géométriques de 14,3 µM × h pour l'AUC0-12 h et de 142 nM pour la C12 h.
- +Lors d'une administration deux fois par jour, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement, en l'espace d'environ 2 jours après la première dose. L'AUC et la Cmax ne révèlent aucune ou presque aucune accumulation, tandis qu'une légère accumulation a été démontrée pour la C12h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n'a pas été déterminée.
- +Le raltégravir 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour à jeun est également rapidement absorbé avec un Tmax médian d'environ 1,5 à 2 heures et génère une Cmax jusqu'à 6 fois supérieure en comparaison avec le raltégravir deux fois par jour (1 comprimé de 400 mg deux fois par jour). De plus, en comparaison à la formulation de raltégravir 400 mg (3× 400 mg), la formulation de raltégravir 600 mg utilisée pour le schéma thérapeutique à 1200 mg une fois par jour (2× 600 mg) a une biodisponibilité relative plus élevée (Cmax 46% ↑, AUC 22% ↑). Chez les patients ayant reçu 1200 mg de raltégravir une fois par jour, l'AUC0-24 h à l'état d'équilibre était de 53,7 μM.h, la C24 h de 75,6 nM, et le Tmax médian de 1,50 h. L'état d'équilibre est normalement atteint après deux jours, avec une accumulation faible voire nulle pendant l'administration de doses multiples.
-Influence des aliments sur l'absorption d'une prise orale
-Isentress peut être pris indépendamment des repas. Le raltégravir a été administré indépendamment des repas dans les études pivots sur la sécurité et l'efficacité chez les patients VIH-positifs. L'influence de repas avec une faible, moyenne ou forte teneur en graisses sur la pharmacocinétique du raltégravir a été examinée chez des volontaires sains dans les conditions d'état stationnaire. Avec une augmentation de 13% en comparaison avec une administration à jeun, l'administration de doses multiples de raltégravir après un repas modérément riche en graisses n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur l'AUC du raltégravir. La C12h et la Cmax du raltégravir après un repas modérément riche en graisses étaient augmentées de 66% et de 5% respectivement par rapport aux valeurs obtenues après une administration à jeun. Un repas à forte teneur en graisses a conduit environ à un doublement de l'AUC et de la Cmax tandis que la C12h était multipliée par 4,1. Lors d'une administration de raltégravir après un repas à faible teneur en graisses, l'AUC et la Cmax, étaient réduites de 46% et de 52% respectivement, tandis que la C12h restait essentiellement inchangée.
-L'administration du raltégravir avec un repas est associée à une augmentation significative de la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques.
-Tableau 9:
-Comparaison de la pharmacocinétique plasmatique du raltégravir chez des hommes et femmes adultes sains, après administration de doses orales multiples de 400 mg deux fois par jour à jeun ou après un repas avec teneur en graisses définie (PN 035)
- AUC0-12h (μM•h)a Cmax (μM)a C12h (nM)a Tmax (h)b
-À jeun 10,0 2,71 110 3,0
-Repas pauvre en graisses 5,38 1,31 94 3,0
-Repas moyennement gras 11,3 2,85 182 4,0
-Repas riche en graisses 21,2 5,32 453 4,0
-
-a Moyenne géométrique.
-b Médiane.
- +Influence de la nourriture sur l'absorption d'une prise orale
- +Isentress peut être pris au cours ou en dehors des repas.
- +Le raltégravir a été administré sans tenir compte de l'alimentation dans les études pivots sur la sécurité et l'efficacité chez les patients VIH-positifs. L'influence de repas avec une faible, moyenne ou forte teneur en graisses sur la pharmacocinétique du raltégravir a été examinée chez des volontaires sains à l'état d'équilibre. Avec une augmentation de 13% en comparaison avec une administration à jeun, l'administration de doses multiples de raltégravir 400 mg deux fois par jour après un repas modérément riche en graisses n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur l'AUC du raltégravir. La C12h et la Cmax du raltégravir ont augmenté respectivement de 66% et de 5% après un repas modérément riche en graisses par rapport aux valeurs obtenues après une administration à jeun. L'administration de raltégravir 400 mg deux fois par jour après un repas à forte teneur en graisses a conduit environ à un doublement de l'AUC et de la Cmax tandis que la C12h était multipliée par 4,1. L'administration de raltégravir 400 mg deux fois par jour après un repas à faible teneur en graisses a diminué l'AUC et la Cmax respectivement de 46% et de 52%, tandis que la C12h restait essentiellement inchangée.
- +Une étude à dose unique évaluant l'effet de repas riches ou pauvres en graisses a montré que la nourriture a une influence similaire ou moindre avec 1200 mg une fois par jour comparé à 400 mg deux fois par jour. L'administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour avec un repas pauvre en graisses a entraîné une diminution de 42% de l'AUC0-last, une diminution de 52% de la Cmax et une diminution de 16% de la C24 h. L'administration avec un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 1,9% de l'AUC0-last, une diminution de 28% de la Cmax et une diminution de 12% de la C24 h.
-Chez le rat, il a été démontré que le raltégravir franchit la barrière placentaire dans une faible mesure, mais ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique de façon significative.
-Dans deux études auprès de patients infectés par le VIH-1 qui recevaient 400 mg de raltégravir deux fois par jour, le raltégravir était aisément détectable dans le liquide cérébro-spinal. Dans la première étude (n = 18), la concentration médiane dans le liquide cérébro-spinal était de 5,8% (entre 1 et 53,5%) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la deuxième étude (n = 16), la concentration médiane dans le liquide cérébro-spinal était de 3% (entre 1 et 61%) de la concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes sont environ 3 à 6 fois plus faibles que la fraction libre de raltégravir dans le plasma.
- +Chez le rat, le raltégravir a franchi facilement la barrière placentaire, mais n'a pas traversé la barrière hémato-encéphalique de façon notable.
- +Dans deux études auprès de patients infectés par le VIH-1 qui recevaient 400 mg de raltégravir deux fois par jour, le raltégravir était aisément détectable dans le liquide cérébro-spinal. Dans la première étude (n = 18), la concentration médiane dans le liquide cérébro-spinal représentait 5,8% (entre 1 et 53,5%) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la deuxième étude (n = 16), la concentration médiane dans le liquide cérébro-spinal représentait 3% (entre 1 et 61%) de la concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes sont environ 3 à 6 fois plus faibles que la fraction libre de raltégravir dans le plasma.
-Selon les données de l'élimination par voie urinaire, la métabolisation par glucuronidation est le mécanisme principal d'élimination du raltégravir. Des études utilisant des inhibiteurs chimiques sélectifs des isoformes et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées par l'ADNc ont montré que l'UGT1A1 est l'enzyme essentiellement responsable de la formation de raltégravir-glucuronide.
- +Selon les données de l'élimination par voie urinaire, la métabolisation par glucuronidation est le mécanisme principal d'élimination du raltégravir. Des études utilisant des inhibiteurs chimiques sélectifs des isoformes et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées par l'ADNc montrent que l'UGT1A1 est l'enzyme essentiellement responsable de la formation de glucuronide du raltégravir.
-La demi-vie terminale apparente du raltégravir est d'environ 9 heures, avec une phase α plus courte (~ 1 heure) constituant la majeure partie de l'AUC. Après administration d'une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51% et 32% de la dose ont été retrouvés respectivement dans les selles et dans l'urine. Dans l'urine, les deux formes – raltégravir (environ 9% de la dose administrée) et raltégravir-glucuronide (environ 23% de la dose administrée) – ont été retrouvées.
- +La demi-vie terminale apparente du raltégravir est d'environ 9 heures, avec une demi-vie de phase α plus courte (~ 1 heure) constituant la majeure partie de l'AUC. Après administration d'une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51% et 32% de la dose ont été retrouvés respectivement dans les selles et dans l'urine. Dans l'urine, les deux formes – raltégravir (environ 9% de la dose administrée) et glucuronide de raltégravir (environ 23% de la dose administrée) – ont été retrouvées.
-Utilisation en pédiatrie
-D'après une étude ayant comparé les formes galéniques chez des volontaires sains adultes, le comprimé à mâcher avait une plus grande biodisponibilité orale que le comprimé de 400 mg. Dans cette étude, la prise du comprimé à mâcher avec un repas riche en graisses a conduit à une réduction moyenne de 6% de l'AUC, à une réduction moyenne de 62% de la Cmax et à une augmentation moyenne de 188% de la C12h en comparaison avec une administration à jeun. La prise du comprimé à mâcher avec un repas riche en graisses n'influence pas la pharmacocinétique du raltégravir de façon cliniquement significative. Le comprimé à mâcher peut donc être pris indépendamment des repas.
-Les doses recommandées chez les enfants et adolescents de 2 à 18 ans infectés par le VIH (voir «Posologie/Mode d'emploi») ont présenté un profil pharmacocinétique du raltégravir similaire à celui observé chez les adultes prenant 400 mg deux fois par jour. Le tableau 10 montre des paramètres pharmacocinétiques pour le comprimé de 400 mg (patients de 6 à 18 ans) et pour le comprimé à mâcher (patients de 2 à 11 ans) en fonction du poids corporel.
-Tableau 10:
- +Utilisation chez les enfants et les adolescents
- +D'après une étude ayant comparé les formes galéniques chez des volontaires sains adultes, le comprimé à mâcher avait une plus grande biodisponibilité orale que le comprimé de 400 mg. Dans cette étude, la prise du comprimé à mâcher avec un repas riche en graisses a conduit à une réduction moyenne de 6% de l'AUC, à une réduction moyenne de 62% de la Cmax et à une augmentation moyenne de 188% de la C12 h en comparaison avec une administration à jeun. La prise du comprimé à mâcher avec un repas riche en graisses n'influence pas la pharmacocinétique du raltégravir de façon cliniquement significative. Le comprimé à mâcher peut donc être pris au cours ou en dehors des repas.
- +Les doses recommandées chez les enfants et adolescents de 2 à 18 ans infectés par le VIH (voir «Posologie/Mode d'emploi») ont présenté un profil pharmacocinétique du raltégravir similaire à celui observé chez les adultes prenant 400 mg deux fois par jour. Le tableau 11 montre des paramètres pharmacocinétiques pour le comprimé de 400 mg (patients de 6 à 18 ans) et pour le comprimé à mâcher (patients de 2 à 11 ans) en fonction du poids corporel.
- +Tableau 11:
-Poids corporel Forme galénique Dose N* Moyenne géométrique (%CV†) AUC 0-12h (μM●h) Moyenne géométrique(%CV†) C12h (nM)
- +Poids corporel Forme galénique Dose N* Moyenne géométrique (%CV†) AUC0-12 h (μM●h) Moyenne géométrique(%CV†) C12 h (nM)
-L'élimination par voie rénale est une voie de moindre importance pour la substance inchangée. Une étude sur la pharmacocinétique du raltégravir a été réalisée auprès de patients adultes souffrant d'une insuffisance rénale sévère. En outre, l'insuffisance rénale a été évaluée également dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique composée. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a pu être constatée entre les patients sévèrement insuffisants rénaux et les volontaires sains. Une adaptation de la dose n'est donc pas nécessaire. Le degré auquel Isentress est dialysable n'étant pas connu, l'administration juste avant une séance de dialyse doit être évitée.
- +L'élimination par voie rénale est une voie de moindre importance pour la substance inchangée. Une étude sur la pharmacocinétique du raltégravir a été réalisée auprès de patients adultes souffrant d'une insuffisance rénale sévère. En outre, l'insuffisance rénale a été évaluée également dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique composée. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a pu être constatée entre les patients présentant une insuffisance rénale sévère et les volontaires sains. Une adaptation de la dose n'est donc pas nécessaire. Aucune étude sur l'insuffisance rénale n'a été menée avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour; cependant, sur la base des résultats observés avec Isentress 400 mg deux fois par jour, il n'est pas attendu d'effet cliniquement significatif. Comme on ne sait pas dans quelle mesure Isentress est dialysable, l'administration juste avant une séance de dialyse doit être évitée.
-L'élimination du raltégravir se fait essentiellement après glucurono-conjugaison dans le foie. Une étude sur la pharmacocinétique du raltégravir a été réalisée auprès de patients adultes souffrant d'une insuffisance hépatique modérée. En outre, l'insuffisance hépatique a été évaluée dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique composée. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a pu être constatée entre les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée et les volontaires sains. Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée. L'influence d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du raltégravir n'a pas encore été examinée.
-Sexe, appartenance ethnique et BMI
-Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique en fonction du sexe, de l'appartenance ethnique ou de l'indice de masse corporelle (body mass index, BMI) des patients n'a pu être constatée chez l'adulte.
- +L'élimination du raltégravir se fait essentiellement après glucurono-conjugaison dans le foie. Une étude sur la pharmacocinétique du raltégravir a été réalisée auprès de patients adultes souffrant d'une insuffisance hépatique modérée. En outre, l'insuffisance hépatique a été évaluée dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique composée. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a pu être constatée entre les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée et les volontaires sains. Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune étude sur l'insuffisance hépatique n'a été menée avec Isentress 1200 mg une fois par jour; cependant, sur la base des résultats observés avec Isentress 400 mg deux fois par jour, il n'est pas attendu d'effet cliniquement significatif en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. L'influence d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du raltégravir n'a pas encore été examinée.
- +Sexe, origine ethnique et BMI
- +Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de l'indice de masse corporelle (body mass index, BMI) n'a été constatée chez l'adulte.
-Chez le chien, des cas de mort – probablement dus à des arythmies cardiaques en raison d'un apport excessif de sels de potassium de la formule du médicament – ont été observés lors de l'administration intraveineuse de doses élevées dans le cadre d'une étude de trois jours sur l'augmentation de la dose. De légers signes physiques ont été observés aux doses plus faibles. Dans une étude de 7 jours sur des chiens, avec administration intraveineuse de doses de 100 mg/kg/jour (environ 23 fois l'exposition après une dose clinique), les effets dus au traitement se sont limités à des signes physiques tels que perte de poids, augmentation minimale des taux sériques d'azote uréique, activité accrue de l'alanine aminotransférase et de la phosphatase alcaline, taux accrus de cholestérol et faible dilatation tubulaire.
-Des études sur la toxicité chronique lors d'une administration répétée ont été faites sur des rats (pendant 6 mois) et des chiens (pendant 1 an). Chez le chien, aucun effet indésirable n'a été observé avec des doses de 360 mg/kg/jour (9 fois l'exposition après une dose clinique). Chez le rat, des morts se sont produites – après des signes physiques d'une intolérance au médicament – à des doses de 600 mg/kg/jour (4,4 fois l'exposition après la dose recommandée chez l'homme), mais non à des doses de 120 mg/kg/jour (1,6 fois l'exposition après la dose recommandée). Chez le rat, des sinusites et des lésions de la muqueuse gastrique ont été observées à des doses de 120 mg/kg/jour, ce qui suggère que le médicament est susceptible de provoquer des irritations.
- +Des études sur la toxicité chronique lors d'une administration répétée ont été faites sur des rats (pendant 6 mois) et des chiens (pendant 1 an). Chez le chien, aucun effet indésirable n'a été observé avec des doses de 360 mg/kg/jour (9 fois l'exposition à la dose clinique). Chez le rat, des morts se sont produites – après des signes physiques d'une intolérance au médicament – à des doses de 600 mg/kg/jour (4,4 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'homme), mais non à des doses de 120 mg/kg/jour (1,6 fois l'exposition à la dose recommandée). Chez le rat, des sinusites et des lésions de la muqueuse gastrique ont été observées à des doses de 120 mg/kg/jour, ce qui suggère que le médicament est susceptible de provoquer des irritations.
-Ni les tests microbiens de mutagenèse in vitro (Ames), ni les tests alcalins d'élution in vitro de cassure de l'ADN ou les études in vitro et in vivo sur les aberrations chromosomiques n'ont fourni des indices indiquant des propriétés mutagènes ou génotoxiques.
-Cancérogénicité
-Les études ayant examiné la cancérogénicité du raltégravir chez des souris n'ont révélé aucun potentiel cancérog��ne. Des métaplasies squameuses, des hyperplasies épithéliales et des inflammations ont été constatées suite à l'aspiration du médicament. Un potentiel cancérog��ne, jugé comme spécifique de l'espèce avec une pertinence minime pour l'être humain, a été constaté chez le rat. Dans les groupes de rats ayant reçu des doses élevées ou moyennes, des cancers (carcinomes squameux) ont été trouvés au niveau du nez/nasopharynx suite à un dépôt local et/ou à l'aspiration du médicament. En accord avec cette observation, l'incidence accrue de telles néoplasies était en corrélation avec l'administration orale de fortes concentrations de raltégravir (≥300 mg/kg) et non avec l'exposition systémique.
- +Toutes les études de génotoxicité destinées à évaluer la mutagénicité et la clastogénicité ont été négatives. Cancérog��nicité
- +Des études de cancérog��nicité effectuées avec le raltégravir sur des souris et des rats n'ont montré aucun potentiel carcinogène significatif pour l'être humain.
-Lors d'une administration orale de doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour chez de jeunes rats, des signes d'irritation gastrique dus au médicament, similaires à ceux relevés chez les rats adultes, ont été observés. D'autres signes de toxicité n'ont pas été constatés chez les jeunes rats, ce qui peut être interprété comme indiquant que les jeunes animaux ne réagissent pas de manière plus sensible au médicament que les rats adultes.
-Une incidence légèrement accrue de côtes supplémentaires a été trouvée chez les petits de mères ayant reçu du raltégravir à des doses correspondant environ à 4,4 fois l'exposition humaine après 400 mg 2× par jour (sur la base de l'AUC0-24h). Lors d'une exposition 3,4 fois supérieure à l'exposition humaine après 400 mg 2× par jour (sur la base de l'AUC0-24h), aucun effet sur le développement n'a été observé. (Voir «Grossesse/Allaitement»).
- +Dans une étude de toxicité sur le fœtus et l'embryon, une incidence légèrement accrue de côtes surnuméraires a été trouvée chez les petits de mères ayant reçu du raltégravir à des doses correspondant environ à 4,4 fois l'exposition humaine à la dose de 400 mg 2× par jour (sur la base de l'AUC0-24 h). Lors d'une exposition 3,4 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose de 400 mg deux fois par jour (sur la base de l'AUC0-24 h), aucun effet sur le développement n'a été observé. (Voir «Grossesse/Allaitement»).
- +Après administration orale (600 mg/kg/jour) du 6e jour de gestation au 14e jour de lactation, le raltégravir a été excrété dans le lait de rattes qui allaitaient. Les concentrations dans le lait étaient environ 3 fois supérieures aux concentrations plasmatiques mesurées chez la mère 2 heures après l'administration au 14e jour de lactation.
- +
-Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
- +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
-Conserver les comprimés à mâcher dans leur emballage d'origine, en veillant à ce que le flacon soit toujours bien fermé. Conserver le produit dessiccatif dans le flacon afin de protéger le contenu de l'humidité. Le médicament doit être conservé hors de la portée des enfants.
- +Conserver Isentress dans l'emballage d'origine dans le flacon bien fermé. Conserver le produit dessiccatif dans le flacon afin de protéger le contenu de l'humidité.
- +Le médicament doit être conservé hors de la portée des enfants.
-Comprimés pelliculés Isentress et comprimés à mâcher Isentress: 60 comprimés (A)
- +Isentress comprimés pelliculés de 400 mg et 600 mg ou comprimés à mâcher de 100 et 25 mg en flacons de 60 comprimés (A)
-Janvier 2016.
-WPC-MK0518-MF-052015/MK0518-CHE-2016-012408
- +Juin 2017.
- +WPC-MK0518-MF-062016/MK0518-CHE-2017-016141
|
|