• -Bicalutamid-Teva (150 mg/jour) peut être utilisé en monothérapie dans le cancer de la prostate localement avancé (stades T3 à T4, tous les stades N, M0; T1–2, N+, M0) lorsque les traitements standards ne conviennent pas, soit la prostatectomie radicale, la radiothérapie ou la castration chirurgicale ou médicamenteuse.
• +Bicalutamid-Teva (150 mg/jour) peut être utilisé en monothérapie dans le cancer de la prostate localement avancé (stades T3 à T4, tous les stades N, M0; T1-2, N+, M0) lorsque les traitements standards ne conviennent pas, soit la prostatectomie radicale, la radiothérapie ou la castration chirurgicale ou médicamenteuse.
• +Mode d'emploi
• +A avaler une fois par jour indépendamment des repas.
• +
• -La posologie chez les hommes adultes (y compris les sujets âgés) est de 50 mg une fois par jour indépendamment des repas. Le traitement par Bicalutamid-Teva doit débuter en même temps que le traitement par les analogues de la LH-RH.
• +La posologie chez les hommes est de 50 mg. Le traitement par Bicalutamid-Teva doit débuter en même temps que le traitement par les analogues de la LH-RH.
• -La posologie chez les hommes adultes (y compris les sujets âgés) est de 150 mg une fois par jour indépendamment des repas.
• +La posologie chez les hommes est de 150 mg.
• -Une adaptation posologique n'est pas nécessaire lors d'affections rénales légères à modérées et d'affections hépatiques légères. Une accumulation accrue de la substance est susceptible de se produire chez les patients atteints d'affection hépatique modérée à sévère. Une accumulation accrue de la substance est susceptible de se produire en cas d'affection hépatique modérée à sévère. C'est pourquoi Bicalutamid-Teva ne devra être utilisé chez ces patients qu'avec prudence et sous surveillance des enzymes hépatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Cinétique pour certains groupes de patients»). Aucune donnée sur la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère n'est disponible (clearance de la créatinine <20 ml/min) (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients âgés
• +Une adaptation posologique en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.
• +Patients présentant une insuffisance rénale
• +Une adaptation posologique n'est pas nécessaire lors d'affections rénales légères à modérées. Aucune donnée sur la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère n'est disponible (clairance de la créatinine <20 ml/min) (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients présentant une insuffisance hépatique
• +Une adaptation posologique n'est pas nécessaire lors d'affections hépatiques légères. Une accumulation accrue de la substance est susceptible de se produire chez les patients atteints d'affections hépatiques modérées à sévère. C'est pourquoi Bicalutamid-Teva ne doit être utilisé chez ces patients qu'avec prudence et sous surveillance des enzymes hépatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Parce que le bicalutamide subit une métabolisation étendue dans le foie et que certains indices suggèrent une accumulation de bicalutamide chez les patients présentant une affection hépatique sévère, ce produit ne devra être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Dans ces cas, une surveillance étroite est nécessaire (voir «Instructions spéciales pour le dosage»). Il est recommandé de réaliser régulièrement des tests biologiques appropriés pendant les 4 premiers mois du traitement, puis par la suite de façon périodique et à l'apparition de symptômes évocateurs d'une perturbation de la fonction hépatique comme par ex. un prurit, des urines foncées, une perte de l'appétit persistante ou un ictère (voir «Effets indésirables»).
• +Utilisation du bicalutamide chez des patients atteints d'affections hépatiques
• +Parce que le bicalutamide subit une métabolisation étendue dans le foie et que certains indices suggèrent une accumulation du principe actif chez les patients présentant une affection hépatique sévère, le bicalutamide ne devra être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Dans ces cas, une surveillance étroite est nécessaire. Il est recommandé de réaliser régulièrement des tests biologiques appropriés pendant les 4 premiers mois du traitement, puis par la suite de façon périodique et à l'apparition de symptômes évocateurs d'une perturbation de la fonction hépatique comme par ex. un prurit, des urines foncées, une perte de l'appétit persistante ou un ictère.
• +Hépatotoxicité
• -Il est recommandé d'arrêter le traitement lors de la survenue de troubles sévères de la fonction hépatique tels que par ex. un ictère, une élévation des transaminases plasmatiques à plus de 3 fois la normale, des douleurs abdominales, des troubles digestifs inexpliqués ou en cas de non réponse au traitement.
• -Les patients montrant une intolérance au lactose doivent savoir que Bicalutamid-Teva 50 mg contient 61 mg de lactose monohydrate, et que Bicalutamid-Teva 150 mg en contient 183 mg.
• -Aucune étude clinique spécifique sur l'influence de Bicalutamid-Teva sur les anticoagulants oraux n'a été menée. C'est pourquoi les patients qui prennent simultanément Bicalutamid-Teva et des anticoagulants de type coumarinique devront bénéficier d'une surveillance soigneuse (voir «Interactions»).
• -En clinique, l'arrêt du bicalutamide peut entraîner chez certains patients un syndrome de sevrage des antiandrogènes.
• -Une réduction de la tolérance au glucose – susceptible d'entraîner un diabète ou une perte du contrôle glycémique dans le cas d'un diabète préexistant – a été observée chez des hommes traités aux analogues de la LH-RH. On considérera donc un contrôle des valeurs glycémiques chez les patients prenant Bicalutamid-Teva en association avec un analogue de la LH-RH.
• +Il est recommandé d'arrêter le traitement lors de la survenue de troubles sévères de la fonction hépatique (tels que par ex. un ictère, une élévation des transaminases à plus de 3 fois la normale, des douleurs abdominales, des troubles digestifs inexpliqués).
• +Durée de l'intervalle QT
• +Interaction avec des anticoagulants
• +Après la commercialisation du bicalutamide, une augmentation du temps de prothrombine ou de l'INR a été observée chez les patients traités simultanément par des anticoagulants oraux coumariniques (warfarine par ex.). On a rapporté dans certains cas une augmentation du risque d'hémorragie. Aucune étude clinique d'interactions n'a été menée avec les anticoagulants coumariniques. Des études in vitro ont toutefois montré que le bicalutamide peut déplacer la warfarine des sites de liaison aux protéines.
• +Chez les patients prenant simultanément des anticoagulants coumariniques, il est donc recommandé de surveiller étroitement le temps de prothrombine ou l'INR et, le cas échéant, d'envisager un ajustement de la dose d'anticoagulant (voir «Interactions»).
• +Influence sur la qualité des spermatozoïdes
• +En l'absence de réponse au traitement, il est recommandé d'arrêter le traitement par le bicalutamide.
• +En clinique, l'arrêt du bicalutamide peut entraîner chez certains patients un syndrome de sevrage des antiandrogènes.
• +Une réduction de la tolérance au glucose – susceptible d'entraîner un diabète ou une perte du contrôle glycémique dans le cas d'un diabète préexistant – a été observée chez des hommes traités par des analogues de la LH-RH. On considérera donc un contrôle des valeurs glycémiques chez les patients prenant du bicalutamide en association avec un analogue de la LH-RH.
• -Aucune interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique entre Bicalutamid-Teva et les analogues de la LH-RH n'est connue.
• -Les effets indésirables observés dans les études cliniques ont fait l'objet d'études spécifiques à la recherche d'interactions entre Bicalutamid-Teva et d'autres médicaments tels que ceux dont le taux de liaison aux protéines est élevé. Au vu de ces résultats, Bicalutamid-Teva ne semble pas présenter d'interactions avec les autres médicaments fréquemment administrés en même temps, mais aucune étude spécifique sur les interactions n'a été menée.
• -Dans les études in vitro, un déplacement de la warfarine de sa liaison aux protéines plasmatiques a été mis en évidence. Le temps de prothrombine devra être contrôlé étroitement au début du traitement par Bicalutamid-Teva chez les patients traités par de dérivés coumariniques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Des études menées in vitro ont montré que l'énantiomère R inhibe le CYP 3A4 et aussi, à un moindre degré, les CYP 2C9, 2C19 et 2D6. Aux doses allant jusqu'à 150 mg par jour, aucune induction enzymatique ni aucune inhibition du métabolisme de l'antipyrine n'ont été observées.
• -Une augmentation de l'AUC du midazolam jusqu'à 80% est mesurée après une co-administration avec Bicalutamid-Teva 50 mg pendant 28 jours. Une telle interaction peut s'avérer pertinente pour les médicaments dont la marge thérapeutique est étroite (par ex. cisapride et ciclosporine). C'est pourquoi la prudence est recommandée lors de la co-administration de tels médicaments avec Bicalutamid-Teva.
• -Comme le sevrage androgénique est susceptible d'allonger l'intervalle QT, il convient d'évaluer avec soin l'utilisation simultanée de Bicalutamid-Teva et de médicaments susceptibles d'allonger cet intervalle ou d'induire des torsades de pointes (voir «Mises en garde et précautions»). Parmi ces médicaments figurent les antiarythmiques de la classe IA (par ex. quinidine, disopyramide) ou de la classe III (par ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), ainsi que la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques et autres.
• +Des études spécifiques d'interactions n'ont pas été menées avec le bicalutamide.
• +Aucune interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique entre le bicalutamide et les analogues de la LH-RH n'est connue.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Interactions au niveau des sites de liaison aux protéines: Dans les études in vitro, un déplacement de la warfarine de sa liaison aux protéines plasmatiques a été mis en évidence (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Interactions avec les enzymes du CYP450: Des études menées in vitro ont montré que l'énantiomère R inhibe le CYP 3A4 et aussi, à un moindre degré, les CYP 2C9, 2C19 et 2D6. Aux doses allant jusqu'à 150 mg par jour, aucune induction enzymatique ni aucune inhibition du métabolisme de l'antipyrine n'ont été observées.
• +Une augmentation de l'AUC du midazolam jusqu'à 80% est mesurée après une co-administration avec le bicalutamide à 50 mg pendant 28 jours. Une telle interaction peut s'avérer pertinente pour les médicaments dont la marge thérapeutique est étroite (par ex. cisapride ou ciclosporine). C'est pourquoi la prudence est recommandée lors de la co-administration de tels médicaments avec du bicalutamide.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Comme le sevrage androgénique est susceptible d'allonger l'intervalle QT, il convient d'évaluer avec soin l'utilisation simultanée du bicalutamide et de médicaments susceptibles d'allonger cet intervalle ou d'induire des torsades de pointes (voir «Mises en garde et précautions»). Parmi ces médicaments figurent les antiarythmiques de la classe IA (par ex. quinidine, disopyramide) ou de la classe III (par ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), ainsi que la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques et autres.
• -Bicalutamid-Teva est destiné uniquement à l'utilisation chez l'homme et est contre-indiqué chez la femme, la femme enceinte ou la femme qui allaite.
• +Bicalutamid-Teva est destiné uniquement à l'utilisation chez l'homme et est contre-indiqué chez la femme.
• -Les effets indésirables sont dépendants de la dose et découlent principalement de l'effet pharmacologique de Bicalutamid-Teva. Ils regroupent bouffées de chaleur, gynécomastie et sensibilité des seins au toucher.
• -Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• -Bicalutamid-Teva 50 mg (en association avec un analogue de la LHRH)
• +Les effets indésirables sont dépendants de la dose et découlent principalement de l'effet pharmacologique du bicalutamide. Ils regroupent bouffées de chaleur, gynécomastie et sensibilité des seins au toucher.
• +Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000), indéterminé (en se basant essentiellement sur les notifications spontanées dans le cadre de la pharmacovigilance, fréquence exacte impossible à estimer).
• +Bicalutamid-Teva 150 mg (monothérapie) (effets indésirables observés lors de l'association avec des analogues de la LH-RH, voir ci-dessous)
• -Très fréquents: anémie (12,7%).
• +Fréquents: anémie.
• -Occasionnels: hypersensibilité, angio-oedème, urticaire.
• -Affections vasculaires
• -Très fréquents: bouffées de chaleur (jusqu'à 49%).
• +Occasionnels: hypersensibilité, urticaire, angio-oedème.
• -Fréquents: diabète sucré, hyperglycémie, prise de poids, perte de poids, perte d'appétit.
• +Fréquents: prise de poids, perte d'appétit, diabète, hyperglycémie.
• -Fréquents: dépressions.
• +Fréquents: dépressions, diminution de la libido.
• -Très fréquents: vertiges (10,2%).
• -Fréquents: somnolence.
• -Affections cardiovasculaires
• -Très fréquents: oedèmes (13,2%).
• -Fréquents: insuffisance cardiaque, défaillance cardiaque.
• +Fréquents: somnolence, vertiges.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: bouffées de chaleur.
• -Occasionnels: affection pulmonaire interstitielle; des cas de décès ont été rapportés.
• +Occasionnels: affection pulmonaire interstitielle (des cas de décès ont été rapportés).
• -Très fréquents: constipation (16,7%), nausées (14,0%), douleurs abdominales (11,5%).
• -Fréquents: flatulences, dyspepsie.
• +Fréquents: constipation, dyspepsie, nausées, douleurs abdominales, flatulences.
• -Rares: défaillance hépatique; des cas de décès ont été rapportés.
• +Rares: défaillance hépatique (des cas de décès ont été rapportés).
• -Fréquents: exanthème (rash), alopécie, accentuation de la pilosité, hirsutisme, prurit, sécheresse de la peau.
• +Très fréquents: exanthème (10%).
• +Fréquents: alopécie, prurit, hirsutisme.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquents: douleurs du bassin (13%), douleurs dorsales (15,9%), douleurs thoraciques (11,0%).
• +Indéterminés: sécheresse cutanée, augmentation de la pilosité.
• +Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et du tissu osseux
• +Très fréquents: douleurs dorsales (15,9%), douleurs du bassin (13%), douleurs thoraciques (11%).
• -Très fréquents: hématurie (12,0%).
• +Fréquents: hématurie.
• -Très fréquents: gynécomastie (~10%), tension mammaire/seins douloureux (<10%).
• -Fréquents: dysfonction érectile, diminution de la libido.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: tension mammaire/seins douloureux (73,7%), gynécomastie (68,8%).
• +Fréquents: dysfonction érectile.
• +Troubles généraux
• -Bicalutamid-Teva 150 mg (monothérapie)
• +Fréquents: oedèmes.
• +Bicalutamid-Teva 50 mg (en association avec un analogue de la LHRH)
• -Fréquents: anémie.
• +Très fréquents: anémie (12,7%).
• -Occasionnels: hypersensibilité, angio-oedème, urticaire.
• -Affections vasculaires
• -Fréquents: bouffées de chaleur.
• +Occasionnels: hypersensibilité, urticaire.
• +Indéterminés: angio-oedème.
• -Fréquents: diabète sucré, hyperglycémie, prise de poids, perte d'appétit.
• +Fréquents: perte de poids, hyperglycémie, perte d'appétit, prise de poids, diabète.
• -Fréquents: dépressions.
• +Fréquents: dépressions, diminution de la libido.
• -Fréquents: vertiges, somnolence.
• -Affections cardio-vasculaires
• -Fréquents: oedèmes.
• +Très fréquents: vertiges (10,2%).
• +Fréquents: somnolence.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: infarctus du myocarde, défaillance cardiaque.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: bouffées de chaleur (jusqu'à 49%).
• -Occasionnels: affection pulmonaire interstitielle; des cas de décès ont été rapportés.
• +Occasionnels: affection pulmonaire interstitielle (des cas de décès ont été rapportés).
• -Fréquents: constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, douleurs abdominales.
• +Très fréquents: constipation (16,7%), nausées (14,0%), douleurs abdominales (11,5%).
• +Fréquents: dyspepsie, flatulences.
• -Rares: défaillance hépatique; des cas de décès ont été rapportés.
• +Rares: défaillance hépatique (des cas de décès ont été rapportés).
• -Très fréquents: exanthème (rash) (10%).
• -Fréquents: alopécie, accentuation de la pilosité, hirsutisme, prurit, sécheresse de la peau.
• +Fréquents: alopécie, sécheresse cutanée, exanthème, prurit, hirsutisme.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquents: douleurs du bassin (13%), douleurs dorsales (15,9%), douleurs thoraciques (11,0%).
• +Indéterminé: augmentation de la pilosité.
• +Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et du tissu osseux
• +Très fréquents: douleurs dorsales (15,9%), douleurs du bassin (13%), douleurs thoraciques (11,0%).
• -Fréquents: hématurie.
• +Très fréquents: hématurie (12,0%).
• -Très fréquents: gynécomastie (68,8%), tension mammaire/seins douloureux (73,7%).
• -Fréquents: dysfonction érectile, diminution de la libido.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquents: asthénie (15%).
• +Très fréquents: gynécomastie (env. 10%), tension mammaire/seins douloureux (<10%).
• +Fréquents: dysfonction érectile.
• +Troubles généraux
• +Très fréquents: asthénie (22,2%), oedèmes (13,2%).
• -Aucun cas de surdosage chez l'être humain n'est connu à ce jour. Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement reste symptomatique. La réalisation d'une dialyse n'est pas utile, car Bicalutamid-Teva est fortement lié aux protéines et est excrété sous forme de métabolite par voie rénale et biliaire (voir «Métabolisme» et «Elimination»). Il est indiqué d'adopter des mesures de soutien général, en particulier la surveillance fréquente des fonctions vitales.
• +Aucun cas de surdosage chez l'être humain n'est connu. Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement reste symptomatique. La réalisation d'une dialyse n'est pas utile, car Bicalutamid-Teva est fortement lié aux protéines et est excrété sous forme de métabolites par voie rénale et biliaire (voir «Pharmacocinétique»). Il est indiqué d'adopter des mesures de soutien général, en particulier la surveillance fréquente des fonctions vitales.
• -Le bicalutamide est un antiandrogène non stéroïdien dépourvu de toute autre activité endocrinienne. Le bicalutamide est un racémique dont l'activité antiandrogène est imputable presque exclusivement à l'énantiomère (R). Il se fixe compétitivement aux récepteurs androgéniques sans activer l'expression génique et bloque ainsi les effets des androgènes. Il entraîne ainsi une régression du cancer prostatique. La production endogène d'androgènes et d'œstrogènes n'est pas perturbée. L'arrêt du traitement par Bicalutamid-Teva peut provoquer un syndrome de sevrage (antiandrogen-withdrawal syndrome).
• +Le bicalutamide est un antiandrogène non stéroïdien dépourvu de toute autre activité endocrinienne.
• +Le bicalutamide est un racémate dont l'activité antiandrogène est imputable presque exclusivement à l'énantiomère (R). Il se fixe compétitivement aux récepteurs androgéniques sans activer l'expression génique et bloque ainsi les effets des androgènes. Il entraîne ainsi une régression du cancer prostatique. La production endogène d'androgènes et d'œstrogènes n'est pas perturbée. L'arrêt du traitement par Bicalutamid-Teva peut provoquer un syndrome de sevrage (antiandrogen-withdrawal syndrome).
• -Le bicalutamide 150 mg a été examiné dans le cadre d'un programme de 3 études en double aveugle avec contrôle contre placebo menées chez 8113 patients souffrant d'un cancer prostatique localisé (T1–T2, N0–Nx, M0) ou avancé localement (T3–T4, tout stade N, M0; T1–T2, N+, M0) sans métastases. Une analyse combinée des trois études avec utilisation adjuvante de bicalutamide après une prostatectomie radicale ou une radiothérapie (étude 23) ou utilisation de bicalutamide comme traitement adjuvant ou comme traitement de première intention sans prétraitement (watchful waiting) (études 24 et 25) a montré pour une durée médiane d'observation de 9,7 ans une progression de la maladie de 36,6% sous bicalutamide et de 38,1% sous placebo (hazard ratio [= HR] 0,85; [IC à 95% 0,79 à 0,91]) (p= 0,001).
• +Le bicalutamide à 150 mg a été examiné dans le cadre d'un programme de 3 études en double aveugle avec contrôle contre placebo menées chez 8113 patients souffrant d'un cancer prostatique localisé (T1-T2, N0-Nx,M0) ou avancé localement (T3-T4, tout stade N, M0; T1-T2, N+, M0) sans métastases. Une analyse combinée des trois études avec utilisation adjuvante de bicalutamide après une prostatectomie radicale ou une radiothérapie (étude 23) ou utilisation de bicalutamide comme traitement adjuvant ou comme traitement de première intention sans prétraitement (watchful waiting) (études 24 et 25) a montré pour une durée médiane d'observation de 9,7 ans une progression de la maladie de 36,6% sous bicalutamide et de 38,1% sous placebo (hazard ratio [=HR] 0,85; [IC à 95% 0,79 à 0,91]) (p = 0,001).
• -Chez les patients souffrant d'un cancer localisé, le traitement par le bicalutamide 150 mg n'a pas permis de constater de différence significative versus placebo pour la survie sans progression ou la survie totale, et le sous-groupe des patients sans autre traitement (watchful waiting) a présenté une tendance à un raccourcissement de la durée de vie (HR 1,15; IC à 95% 1,00 à 1,32).
• -Chez les patients souffrant d'un cancer localement avancé, les événements relatifs à la survie sans progression ont été inférieurs sous bicalutamide par rapport au placebo: 73,1% vs 78,3% (HR 0,67, IC à 95% 0,56 à 0,80) dans le groupe sans autre traitement (watchful waiting), 55,3% vs 71,5% (HR 0,62, IC à 95% 0,47 à 0,83) dans le groupe sous traitement adjuvant et 28,2% vs 30,3% (HR 0,85, IC à 95% 0,71 à 1,01) dans le groupe après prostatectomie radicale. La durée médiane de survie sans progression ne peut pas encore être indiquée. La survie totale n'a été améliorée que dans le sous-groupe traité par radiothérapie, avec 72 vs 82 événements (HR 0,70 [IC à 95% 0,51 à 0,97]) (p= 0,031).
• -Le rapport bénéfice/risque d'une utilisation de bicalutamide pour traiter un cancer localisé est jugé désavantageux. Dans le cadre de la période d'observation étudiée, l'efficacité du traitement adjuvant chez les patients souffrant d'un cancer localement avancé n'est constatable qu'à partir d'un risque élevé de progression. Les patients, après une prostatectomie radicale, ne présentent qu'un faible risque de progression. L'analyse combinée de deux études portant sur le traitement de première intention de 480 patients atteints de cancer de la prostate localisé avancé et non métastatique sans prétraitement (suivi médian de 6,3 ans: mortalité totale de 56%), n'a pas révélé de différence statistiquement significative entre le traitement par le bicalutamide 150 mg et une castration chirurgicale ou médicamenteuse sur le plan de la survie globale (HR = 1,05; IC à 95% entre 0,81 et 1,36) ou du temps jusqu'à progression (HR = 1,20; IC à 95% entre 0,96 et 1,51). La non-infériorité n'a pas été démontrée entre les deux traitements.
• -Une autre analyse combinée de deux études réalisées auprès de 805 patients non prétraités souffrant d'un cancer prostatique métastatique (M1) a constaté au niveau de la survie totale une efficacité inférieure de bicalutamide (mortalité de 43%) par rapport à la castration (HR 1,30, IC à 95% 1,04 à 1,65), avec une différence numérique de 6 semaines.
• +Chez les patients souffrant d'un cancer localisé, le traitement par du bicalutamide à 150 mg n'a pas permis de constater de différence significative versus placebo pour la survie sans progression ou la survie totale, et le sous-groupe des patients sans autre traitement (watchful waiting) a présenté une tendance à un raccourcissement de la durée de vie (HR 1,15; IC à 95% 1,00 à 1,32).
• +Chez les patients souffrant d'un cancer localement avancé, les événements relatifs à la survie sans progression ont été moins fréquents sous bicalutamide par rapport au placebo: 73,1% vs 78,3% (HR 0,67, IC à 95%0,56 à 0,80) dans le groupe sans autre traitement (watchful waiting), 55,3% vs 71,5% (HR 0,62, IC à 95% 0,47 à 0,83) dans le groupe sous traitement adjuvant et 28,2% vs 30,3% (HR 0,85, IC à 95% 0,71 à 1,01) dans le groupe après prostatectomie radicale. La survie totale n'a été améliorée que dans le sous-groupe traité par radiothérapie, avec 72 vs 82 événements (HR 0,70 [IC à 95% 0,51 à 0,97]) (p = 0,031).
• +Le rapport bénéfice/risque d'une utilisation de bicalutamide pour traiter un cancer localisé est jugé désavantageux. Dans le cadre de la période d'observation étudiée, l'efficacité du traitement adjuvant chez les patients souffrant d'un cancer localement avancé n'est constatable qu'à partir d'un risque élevé de progression. Les patients, après une prostatectomie radicale, ne présentent qu'un faible risque de progression.
• +L'analyse combinée de deux études portant sur le traitement de première intention de 480 patients atteints de cancer de la prostate localisé avancé et non métastatique sans prétraitement (suivi médian de 6,3 ans, mortalité totale de 56%), n'a pas révélé de différence statistiquement significative entre le traitement par du bicalutamide à 150 mg et une castration chirurgicale ou médicamenteuse sur le plan de la survie globale (HR = 1,05; IC à 95% entre 0,81 et 1,36) ou du temps jusqu'à progression (HR = 1,20; IC à 95% entre 0,96 et 1,51). La non-infériorité n'a pas été démontrée entre les deux traitements.
• +Une autre analyse combinée de deux études réalisées auprès de 805 patients non prétraités souffrant d'un cancer prostatique métastatique (M1) a constaté au niveau de la survie totale une efficacité inférieure du bicalutamide à 150 mg (mortalité de 43%) par rapport à la castration (HR 1,30 [IC à 95% 1,04 à 1,65]), avec une différence numérique de 6 semaines.
• - Cmax [ng/ml] tmax [h] AUC0-∞ [µg h/ml]
• -50 mg 150 mg 50 mg 150 mg 50 mg 150 mg
• -Bicalutamide (R) 741 1445 29 27 165 321
• -Bicalutamide (S) 66,1 150 2,5 3 2,2 4,04
• + Cmax [ng/ml] tmax[h] AUC0-∞ [µg h/ml]
• + 50 mg 150 mg 50 mg 150 mg 50 mg 150 mg
• +(R)-Bicalutamid 741 1445 29 27 165 321
• +(S)-Bicalutamid 66,1 150 2,5 3 2,2 4,04
• -Les métabolites de Bicalutamid-Teva sont éliminés approximativement à parts égales par voie rénale (36%) et biliaire (43%). Les métabolites urinaires principaux sont des glucuroconjugués du bicalutamide et de l'hydroxy-bicalutamide. L'hydroxy-bicalutamide est inactif. Du fait de la structure chimique de la molécule, un effet androgène du glucuroconjugué de bicalutamide n'est également pas escompté. Le bicalutamide et l'hydroxy-bicalutamide se retrouvent dans les fèces, vraisemblablement après clivage enzymatique des glucuroconjugués correspondants sous l'action de la flore intestinale. La demi-vie plasmatique moyenne de l'énantiomère (S) est de 1,3 jour, alors que celle de l'énantiomère (R) est de l'ordre de 5,75 jours. Compte tenu de sa demi-vie prolongée, l'énantiomère (R) présente un facteur d'accumulation approximatif de 10 pour une administration quotidienne de la dose prescrite (1× 50 mg/jour ou 1× 150 mg/jour).
• +Les métabolites du bicalutamide sont éliminés approximativement à parts égales par voie rénale (36%) et biliaire (43%). Les métabolites urinaires principaux sont des glucuroconjugués du bicalutamide et de l'hydroxy-bicalutamide. L'hydroxy-bicalutamide est pharmacologiquement inactif. Du fait de la structure chimique de la molécule, un effet androgène du glucuroconjugué de bicalutamide n'est également pas escompté. Le bicalutamide et l'hydroxy-bicalutamide se retrouvent dans les fèces, vraisemblablement après clivage enzymatique des glucuroconjugués correspondants sous l'action de la flore intestinale. La demi-vie plasmatique moyenne de l'énantiomère (S) est de 1,3 jour, alors que celle de l'énantiomère (R) est de l'ordre de 5,75 jours. Compte tenu de sa demi-vie prolongée, l'énantiomère (R) présente un facteur d'accumulation approximatif de 10 pour une administration quotidienne de la dose prescrite (1× 50 mg/jour ou 1× 150 mg/jour).
• -La pharmacocinétique n'est pas influencée par l'âge. De même, les affections rénales légères ou modérées ou les affections hépatiques légères ne paraissent pas influencer la pharmacocinétique. Toutefois, certains signes indiquent un ralentissement de l'élimination de l'énantiomère (R) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Instructions posologiques particulières» et «Mises en garde et précautions»). Aucune donnée sur la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml/min) n'est disponible.
• +Patients âgés
• +La pharmacocinétique n'est pas influencée par l'âge.
• +Patients atteints d'insuffisance rénale
• +Les affections rénales légères ou modérées ne paraissent pas influencer la pharmacocinétique. Aucune donnée sur la pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml/min) n'est disponible.
• +Patients atteints d'insuffisance hépatique
• +Les affections hépatiques légères ne paraissent pas influencer la pharmacocinétique. Toutefois, certains signes indiquent un ralentissement de l'élimination de l'énantiomère (R) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Instructions spéciales pour la posologie» et «Mises en garde et précautions»).
• -Les études visant l'oncogénicité du bicalutamide ont été menées pendant 2 ans sur le rat et la souris femelles et mâles. Le bicalutamide y était administré par voie orale à raison de 5, 15 ou 75 mg/kg par jour. Certaines modifications organiques ont été observées, vraisemblablement dues à l'activité antiandrogène du bicalutamide. Ces modifications comptent des tumeurs bénignes des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig) chez le rat mâle et des adénocarcinomes utérins chez le rat femelle. Jusqu'ici, rien n'indique l'apparition d'hyperplasie des cellules de Leydig chez les patients sous traitement par Bicalutamid-Teva. Les tumeurs utérines sont sans pertinence pour l'indication présente. Chez la souris mâle, l'incidence des tumeurs des cellules hépatiques était légèrement augmentée à la posologie de 75 mg/kg/jour (concentration plasmatique 2 fois supérieure à celle mesurée chez l'être humain). Chez le rat, l'incidence des adénomes thyroïdiens folliculaires bénins était augmentée à une posologie >5 mg/kg/jour (inférieure à la dose thérapeutique maximale de 150 mg recommandée chez l'être humain). Les deux modifications citées en dernier représentent des progressions de processus non néoplasiques en rapport avec l'induction enzymatique hépatique, et ont été également observées dans les études de toxicité animales. Chez l'être humain, une telle induction enzymatique n'a jamais été observée sous bicalutamide.
• +Les études visant la carcinogénicité du bicalutamide ont été menées pendant 2 ans sur le rat et la souris femelles et mâles. Le bicalutamide y était administré par voie orale à raison de 5,15 ou 75 mg/kg par jour. Certaines modifications organiques ont été observées, vraisemblablement dues à l'activité antiandrogène du bicalutamide. Ces modifications comptent des tumeurs bénignes des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig) chez le rat mâle et des adénocarcinomes utérins chez le rat femelle. Jusqu'ici, rien n'indique l'apparition d'hyperplasie des cellules de Leydig chez les patients sous traitement par Bicalutamid-Teva. Les tumeurs utérines sont sans pertinence pour l'indication présente.
• +Chez la souris mâle, l'incidence des tumeurs des cellules hépatiques était légèrement augmentée à la posologie de 75 mg/kg/jour (concentration plasmatique 2 fois supérieure à celle mesurée chez l'être humain). Chez le rat, l'incidence des adénomes thyroïdiens folliculaires bénins était augmentée à une posologie >5 mg/kg/jour (inférieure à la dose thérapeutique maximale de 150 mg recommandée chez l'être humain). Les deux modifications citées en dernier représentent des progressions de processus non néoplasiques en rapport avec l'induction enzymatique hépatique, et ont été également observées dans les études de toxicité animales. Chez l'être humain, une telle induction enzymatique n'a jamais été observée sous bicalutamide.
• +Un effet de classe connu des antiandrogènes est l'atrophie des tubes séminifères dans les testicules. Cet effet a été observé chez toutes les espèces examinées. Dans une étude de 6 mois menée chez des rats, l'atrophie testiculaire était réversible 4 mois après la fin de la période d'administration (à des doses correspondant à environ 1,5 fois ou 0,6 fois la concentration thérapeutique chez l'être humain (50 mg ou 150 mg)). Dans une étude de 12 mois menée chez des rats, l'atrophie n'était pas réversible 24 semaines après la période d'administration (à des doses correspondant à environ 2 fois ou 0,9 fois la concentration thérapeutique recommandée chez l'être humain (50 mg ou 150 mg)). Chez des chiens, l'incidence de l'atrophie testiculaire était, après une période de traitement de 12 mois (à des doses correspondant à 7 fois ou 3 fois la concentration thérapeutique recommandée chez l'être humain (50 mg ou 150 mg)), la même chez les chiens traités que chez les chiens témoins après une période de récupération de 6 mois.
• +
• -L'administration du bicalutamide peut provoquer une inhibition de la spermatogenèse. L'effet à long terme du bicalutamide sur la fertilité masculine n'a pas été étudié. Chez le rat mâle sous bicalutamide à la posologie de 250 mg/kg/jour (inférieure à la dose thérapeutique maximale de 150 mg recommandée), l'intervalle précoïtal et le temps jusqu'à un accouplement fructueux étaient plus longs lors du premier accouplement. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé après un accouplement fructueux. Ces effets n'étaient plus présents 7 semaines après la fin d'une période de traitement de 11 semaines.
• +L'administration du bicalutamide peut provoquer une inhibition de la spermatogenèse. L'effet à long terme du bicalutamide sur la fertilité masculine n'a pas été étudié. Chez le rat mâle sous bicalutamide à la posologie de 250 mg/kg/jour (inférieure à la dose thérapeutique maximale de 150 mg recommandée), l'intervalle précoïtal et le temps jusqu'à un accouplement fructueux étaient plus longs lors du premier accouplement. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé après un accouplement fructueux. Ces effets n'étaient plus présents 7 semaines après la fin d'une période de traitement de 11 semaines. Dans les études menées chez les animaux, une diminution réversible de la fertilité du mâle a été observée. Chez l'homme, on ne peut par conséquent pas exclure une période d'hypofertilité limitée dans le temps ou une période d'infertilité.
• -Décembre 2016.
• -Numéro de version interne: 4.1
• +Décembre 2017.
• +Numéro de version interne: 5.1