• -Excipients: Color.: E 132 chez les capsules à 50 mg et 200 mg; Excipiens pro capsula.
• +Excipients: Color.: E132 chez les capsules à 50 mg et 200 mg; Excipiens pro capsula.
• -Possibilités d'emploi (pas encore documentées par des études comparatives)
• -Toutes les autres cryptococcoses (par exemple pulmonaire ou cutanée). Les patients sans maladies associées, les patients sidéens, les transplantés et les autres patients immunosupprimés peuvent être traités par fluconazole.
• +Fluconazol Axapharm peut également être utilisé pour traiter d'autres cryptococcoses (par exemple pulmonaire ou cutanée).
• +Les patients sans maladies associées, les patients sidéens, les transplantés et les autres patients immunosupprimés peuvent également être traités par fluconazole.
• -1. Candidose oropharyngée: 50–100 mg une fois par jour pendant 7 à 14 jours.
• -Si nécessaire, le traitement peut être poursuivi plus longtemps en cas d’immunodéficience sévère.
• -2. Candidose buccale atrophique chez les porteurs de prothèses dentaires: 50 mg une fois par jour pendant 14 jours.
• -Il faut parallèlement entreprendre un traitement antiseptique de la prothèse dentaire.
• -3. Autres candidoses des muqueuses (à l’exception de la candidose vaginale, cf. ci-dessous): 50 mg par jour pendant 14 à 30 jours.
• -En cas de candidose Å“sophagienne, on peut en remplacement administrer une dose unique de 400 mg.
• -4. Candidose vaginale: 150 mg en dose unique.
• -5. Prophylaxie des candidoses chez des patients avec une neutropénie induite par une chimiothérapie ou une radiothérapie: 50 mg une fois par jour.
• -Le traitement sera commencé quelques jours avant la date prévue d’apparition de la neutropénie et poursuivi pendant encore 7 jours après l’atteinte d’un nombre de neutrophiles >1000/mm³.
• -6. Prophylaxie d’une candidose oropharyngée chez des patients sous chimiothérapie sans neutropénie grave: 400 mg une fois par semaine.
• -7. Dermatomycoses (p.ex. tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris) et candidoses cutanées: 150 mg une fois par semaine ou 50 mg une fois par jour pendant 2 à 4 semaines.
• -Le tinea pedis peut cependant nécessiter une durée de traitement allant jusqu’à 6 semaines.
• -8. Pityriasis versicolor: 300 mg une fois par semaine pendant 2 semaines ou 50 mg une fois par jour pendant 2 à 4 semaines.
• -Chez certains patients, une administration unique de 300 à 400 mg est suffisante. Dans d’autres cas, une troisième dose de 300 mg peut s’avérer nécessaire lors d’un schéma thérapeutique hebdomadaire.
• -9. Candidémie: 400 mg le premier jour, puis 200 mg/jour les jours suivants. La durée du traitement sera fonction de la réponse clinique. En cas de réponse clinique insuffisante, la dose peut être augmentée à 400 mg par jour.
• -10. Méningite cryptococcique: 400 mg le premier jour, puis 200 à 400 mg/jour les jours suivants, en fonction de la réponse du patient. La durée du traitement est fonction de la réponse clinique et mycologique. Elle est habituellement de 6 à 8 semaines.
• -11. Prophylaxie des récidives de méningite cryptococcique chez les patients atteints du SIDA: après le traitement primaire, ces patients peuvent recevoir en traitement suppresseur une dose quotidienne de fluconazole de 200 mg pendant une durée indéfinie.
• -Tant que l’on ne dispose d’aucune expérience sur la durée de traitement nécessaire, un traitement illimité est recommandé.
• +1.Candidose oropharyngée: 50-100 mg une fois par jour pendant 7 à 14 jours.Si nécessaire, le traitement peut être poursuivi plus longtemps en cas d'immunodéficience sévère.
• +2.Candidose buccale atrophique chez les porteurs de prothèses dentaires: 50 mg une fois par jour pendant 14 jours. Il faut parallèlement entreprendre un traitement antiseptique de la prothèse dentaire.
• +3.Autres candidoses des muqueuses (à l'exception de la candidose vaginale, cf. ci-dessous): 50 mg par jour pendant 14 à 30 jours. En cas de candidose Å“sophagienne, on peut en remplacement administrer une dose unique de 400 mg.
• +4.Candidose vaginale: 150 mg en dose unique.
• +5.Prophylaxie des candidoses chez des patients avec une neutropénie induite par une chimiothérapie ou une radiothérapie: 50 mg une fois par jour.Le traitement sera commencé quelques jours avant la date prévue d'apparition de la neutropénie et poursuivi pendant encore 7 jours après l'atteinte d'un nombre de neutrophiles >1000/mm³.
• +6.Prophylaxie d'une candidose oropharyngée chez des patients sous chimiothérapie sans neutropénie grave: 400 mg une fois par semaine.
• +7.Dermatomycoses (par ex. tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris) et candidoses cutanées: 150 mg une fois par semaine ou 50 mg une fois par jour pendant 2 à 4 semaines.Le tinea pedis peut cependant nécessiter une durée de traitement allant jusqu'à 6 semaines.
• +8.Pityriasis versicolor: 300 mg une fois par semaine pendant 2 semaines ou 50 mg une fois par jour pendant 2 à 4 semaines.Chez certains patients, une administration unique de 300 à 400 mg est suffisante. Dans d'autres cas, une troisième dose de 300 mg peut s'avérer nécessaire lors d'un schéma thérapeutique hebdomadaire.
• +9.Candidémie: 400 mg le premier jour, puis 200 mg/jour les jours suivants. La durée du traitement sera fonction de la réponse clinique. En cas de réponse clinique insuffisante, la dose peut être augmentée à 400 mg par jour.
• +10.Méningite cryptococcique: 400 mg le premier jour, puis 200 à 400 mg/jour les jours suivants, en fonction de la réponse du patient.La durée du traitement est fonction de la réponse clinique et mycologique. Elle est habituellement de 6 à 8 semaines.
• +11.Prophylaxie des récidives de méningite cryptococcique chez les patients atteints du SIDA: après le traitement primaire, ces patients peuvent recevoir en traitement suppresseur une dose quotidienne de fluconazole de 200 mg pendant une durée indéfinie. Tant que l'on ne dispose d'aucune expérience sur la durée de traitement nécessaire, un traitement illimité est recommandé.
• -Nouveau-nés jusqu’à 4 semaines
• +Nouveau-nés jusqu'à 4 semaines
• -Si la fonction rénale est normale, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie.
• +Si la fonction rénale est normale, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie.
• -Le fluconazole est principalement excrété dans l'urine sous forme inchangée. En cas de traitement par dose unique, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie.
• +Le fluconazole est principalement excrété dans l'urine sous forme inchangée. En cas de traitement par dose unique, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie.
• -≤50 (ohne Dialyse) 50%
• +≤50 (sans dialyse) 50%
• -Hommes: CI (ml/min.) = [(140 - âge) × (poids en kg)] : [72× Ccr (mg/100 ml)].
• -Femmes: résultat de la formule ci-dessus, multiplié par 0,85.
• -Des données pharmacocinétiques chez les enfants présentant une insuffisance rénale ne sont pas disponibles. Par conséquent, il n’est pas possible d’établir des recommandations posologiques pour cette population.
• +Hommes: Cl (ml/min.) = [(140 - âge) × (poids en kg)] : [72× Ccr (mg/100 ml)].
• +Femmes: résultat de la formule ci-dessus, multiplié par 0.85.
• +Des données pharmacocinétiques chez les enfants présentant une insuffisance rénale ne sont pas disponibles. Par conséquent, il n'est pas possible d'établir des recommandations posologiques pour cette population.
• -Hypersensibilité connue au fluconazole ou à l’un des excipients de Fluconazole Axapharm, ainsi qu’à d’autres dérivés azolés.
• -Administration concomitante de médicaments métabolisés par l’iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 et susceptibles d’allonger l’intervalle QT, tels qu’astémizole, quinidine, cisapride, pimozide ou terfénadine (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Hypersensibilité connue au fluconazole ou à l'un des excipients de Fluconazole Axapharm, ainsi qu'à d'autres dérivés azolés.
• +Administration concomitante de médicaments métabolisés par l'iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 et susceptibles d'allonger l'intervalle QT, tels qu'astémizole, quinidine, cisapride, pimozide ou terfénadine (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Le fluconazole est un inhibiteur puissant de l’iso-enzyme CYP2C9 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure du CYP3A4. L’administration de fluconazole à des patients recevant en même temps des substances métabolisées par le CYP2C9 ou le CYP3A4 peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Lorsque ces substances ont une marge thérapeutique étroite, les patients seront attentivement surveillés (cf. chapitre «Interactions»).
• -Certains dérivés azolés, dont le fluconazole, ont été mis en relation avec un allongement du segment QT sur l’ECG. Très rarement depuis l’introduction sur le marché, des allongements de l’intervalle QTc et des torsades de pointes ont été observés chez des patients sous fluconazole.
• -Bien que l’existence d’un lien entre la prise de fluconazole et des allongements de l’intervalle QT ne soit pas établie, le fluconazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque potientiels de proarythmies. Les facteurs de risque comprennent des allongements connus de l’intervalle QT, un syndrome du QT long congénital, des cardiomyopathies, des arythmies, des déséquilibres électrolytiques (en particulier, toute hypokaliémie, hypomagnésémie ou hypocalcémie doit être corrigée avant l’administration du fluconazole), des médicaments associés pouvant allonger l’intervalle QT (en particulier ceux qui sont métabolisés par le CYP3A4, tels que l’érythromycine; cf. «Interactions»). Le traitement concomitant par des médicaments de ce type est par conséquent contre-indiqué.
• -Dans de cas rares, des patients ont développé, durant le traitement par le fluconazole, des réactions cutanées exfoliatives telles qu’un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique. Les patients sidéens sont davantage exposés à l’apparition de réactions cutanées graves. En cas d’apparition d’un exanthème pouvant être mis en relation avec le fluconazole chez un patient traité pour une infection fongique superficielle, le traitement doit être arrêté. Lorsqu’un exanthème apparaît chez un patient atteint d’une infection fongique invasive/systémique, une surveillance stricte s’impose et l’administration de fluconazole doit être arrêtée si des éruptions bulleuses ou un érythème multiforme se développe.
• -De rares cas d’hépatotoxicité sévère ont été observés avec le fluconazole, dont certains ont eu une issue fatale. Cependant, il s’agissait surtout de patients atteints de graves maladies de fond. Dans les cas d’hépatotoxicité liés au fluconazole, aucune relation manifeste avec la dose journalière totale, la durée du traitement, le sexe ou l’âge des patients n’a été mise en évidence. En règle générale, l’hépatotoxicité du fluconazole s’est montrée réversible après l’arrêt du traitement.
• +Le fluconazole est un inhibiteur puissant de l'iso-enzyme CYP2C9 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure du CYP3A4. L'administration de fluconazole à des patients recevant en même temps des substances métabolisées par le CYP2C9 ou le CYP3A4 peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Lorsque ces substances ont une marge thérapeutique étroite, les patients seront attentivement surveillés (cf. chapitre «Interactions»)
• +Certains dérivés azolés, dont le fluconazole, ont été mis en relation avec un allongement du segment QT sur l'ECG. Très rarement depuis l'introduction sur le marché, des allongements de l'intervalle QTc et des torsades de pointes ont été observés chez des patients sous fluconazole.
• +Bien que l'existence d'un lien entre la prise de fluconazole et des allongements de l'intervalle QT ne soit pas établie, le fluconazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque potentiels de proarythmies. Les facteurs de risque comprennent des allongements connus de l'intervalle QT, un syndrome du QT long congénital, des cardiomyopathies, des arythmies, des déséquilibres électrolytiques (en particulier, toute hypokaliémie, hypomagnésémie ou hypocalcémie doit être corrigée avant l'administration du fluconazole), des médicaments associés pouvant allonger l'intervalle QT (en particulier ceux qui sont métabolisés par le CYP3A4, tels que l'érythromycine; cf. «Interactions»). Le traitement concomitant par des médicaments de ce type est par conséquent contre-indiqué.
• +Dans de cas rares, des patients ont développé, durant le traitement par le fluconazole, des réactions cutanées exfoliatives telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique. Les patients sidéens sont davantage exposés à l'apparition de réactions cutanées graves. En cas d'apparition d'un exanthème pouvant être mis en relation avec le fluconazole chez un patient traité pour une infection fongique superficielle, le traitement doit être arrêté. Lorsqu'un exanthème apparaît chez un patient atteint d'une infection fongique invasive/systémique, une surveillance stricte s'impose et l'administration de fluconazole doit être arrêtée si des éruptions bulleuses ou un érythème multiforme se développe.
• +De rares cas d'hépatotoxicité sévère ont été observés avec le fluconazole, dont certains ont eu une issue fatale. Cependant, il s'agissait surtout de patients atteints de graves maladies de fond. Dans les cas d'hépatotoxicité liés au fluconazole, aucune relation manifeste avec la dose journalière totale, la durée du traitement, le sexe ou l'âge des patients n'a été mise en évidence. En règle générale, l'hépatotoxicité du fluconazole s'est montrée réversible après l'arrêt du traitement.
• -La prudence est de rigueur lors de l’administration de fluconazole à des patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• -La prudence est de rigueur lors de l’administration de fluconazole à des patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir aussi «Instructions spéciales pour la posologie»). De rares cas d’anaphylaxie ont été rapportés.
• +La prudence est de rigueur lors de l'administration de fluconazole à des patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• +La prudence est de rigueur lors de l'administration de fluconazole à des patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir aussi «Instructions spéciales pour la posologie»). De rares cas d'anaphylaxie ont été rapportés.
• -Le fluconazole est essentiellement métabolisé par l’iso-enzyme 3A4 du CYP450 et est un inhibiteur puissant du CYP2C9 et du CYP2C19, ainsi qu’un inhibiteur modéré du CYP3A4.
• -Influence d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du fluconazole
• +Le fluconazole est essentiellement métabolisé par l'iso-enzyme 3A4 du CYP450 et est un inhibiteur puissant du CYP2C9 et du CYP2C19, ainsi qu'un inhibiteur modéré du CYP3A4.
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du fluconazole
• -L’administration concomitante de fluconazole et de rifampicine a entraîné une réduction de 25% de l’AUC du fluconazole (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps) et de 20% de la demi-vie du fluconazole. Lors d’un traitement concomitant par la rifampicine, une augmentation de la dose de fluconazole peut donc s’avérer nécessaire.
• -L’influence d’autres inducteurs enzymatiques n’a pas été étudiée. Il est toutefois vraisemblable que l’administration concomitante d’autres inducteurs du CYP3A4 (tels que rifabutine, carbamazépine, isoniazide ou phénytoïne) entraîne des modifications comparables.
• +L'administration concomitante de fluconazole et de rifampicine a entraîné une réduction de 25% de l'AUC du fluconazole (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps) et de 20% de la demi-vie du fluconazole. Lors d'un traitement concomitant par la rifampicine, une augmentation de la dose de fluconazole peut donc s'avérer nécessaire.
• +L'influence d'autres inducteurs enzymatiques n'a pas été étudiée. Il est toutefois vraisemblable que l'administration concomitante d'autres inducteurs du CYP3A4 (tels que rifabutine, carbamazépine, isoniazide, phénytoïne ou préparations de millepertuis) entraîne des modifications comparables.
• -L’administration concomitante d’hydrochlorothiazide (doses multiples) et de fluconazole a entrainé une augmentation de 40% de la concentration plasmatique du fluconazole. Chez les sujets sains, aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, il faut toutefois tenir compte de cette exposition accrue au fluconazole.
• -Influence du fluconazole sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
• -L’administration de fluconazole à des patients prenant en même temps des substances métabolisées par le CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4 peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Les patients recevant des traitements concomitants de ce type doivent par conséquent être étroitement surveillés. Il faut tenir compte du fait que l’effet inhibiteur enzymatique du fluconazole persiste au-delà de l’arrêt du traitement.
• -En voici quelques exemples (classés par ordre alphabétique)
• -Substrats du CYP3A4: alfentanil, atorvastatine, inhibiteurs calciques, carbamazépine, ciclosporine, cyclophosphamide, érythromycine, fentanyl, benzodiazépines de courte durée d’action (p.ex. midazolam, triazolam), méthadone, prednisone, rifabutine, saquinavir, simvastatine, sirolimus, tacrolimus, vinca-alcaloïdes ainsi que zidovudine.
• -Substrats du CYP2C9: célécoxib, cyclophosphamide, fluvastatine, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, p.ex. diclofénac, flurbiprofène, ibuprofène, lornoxicam, méloxicam, naproxène), phénytoïne, sulfonylurées et anticoagulants oraux.
• -Substrats du CYP2C19: voriconazole, acide valproïque, inhibiteurs de la pompe à protons.
• -Lors de l’administration concomitante de fluconazole et de certains de ces substrats du CYP450, le risque d’allongement de l’intervalle QT et (dans de rares cas) de torsades de pointes est accru en raison de l’augmentation de la concentration plasmatique. L’administration concomitante de fluconazole avec ces substances est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»).
• -Dans le cas de substances transformées en métabolites actifs avec une participation importante des enzymes du CYP450, l’efficacité thérapeutique peut être réduite lors de l’administration concomitante de fluconazole. Ceci s’applique p.ex. au losartan. Dans le cas d’un traitement concomitant par le fluconazole, la tension artérielle de ces patients doit être étroitement surveillée.
• -On a de plus observé les interactions suivantes
• +L'administration concomitante d'hydrochlorothiazide (doses multiples) et de fluconazole a entrainé une augmentation de 40% de la concentration plasmatique du fluconazole. Chez les sujets sains, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, il faut toutefois tenir compte de cette exposition accrue au fluconazole.
• +Influence du fluconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +L'administration de fluconazole à des patients prenant en même temps des substances métabolisées par le CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4 peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Les patients recevant des traitements concomitants de ce type doivent par conséquent être étroitement surveillés. Il faut tenir compte du fait que l'effet inhibiteur enzymatique du fluconazole persiste au-delà de l'arrêt du traitement.
• +En voici quelques exemples (classés par ordre alphabétique):
• +Substrats du CYP3A4: alfentanil, atorvastatine, benzodiazépines de courte durée d'action (par ex. midazolam, triazolam), bortézomib, bosentan, inhibiteur calcique, carbamazépine, ciclosporine, cyclophosphamide, alcaloïdes de l'ergot de seigle, érythromycine, fentanyl, géfitinib, glucocorticoïdes, méthadone, inhibiteurs de la protéase (tels que atazanavir, darunavir, fosamprenavir, saquinavir, tipranavir), rifabutine, simvastatine, sirolimus, tacrolimus, tofacitinib, vinca-alcaloïdes ainsi que zidovudine.
• +Substrats du CYP2C9: anticoagulants oraux, bosentan, célécoxib, cyclophosphamide, fluvastatine, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, par ex. diclofénac, flurbiprofène, ibuprofène, lornoxicam, méloxicam, naproxène, piroxicam), phénytoïne et sulfonylurées.
• +Substrats du CYP2C19: citalopram, indométacine, phénobarbital, inhibiteurs de la pompe à protons, tofacitinib, acide valproïque, voriconazole.
• +Lors de l'administration concomitante de fluconazole et de certains de ces substrats du CYP450, le risque d'allongement de l'intervalle QT et (dans de rares cas) de torsades de pointes est accru en raison de l'augmentation de la concentration plasmatique. L'administration concomitante de fluconazole avec ces substances est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»).
• +Dans le cas de substances transformées en métabolites actifs avec une participation importante des enzymes du CYP450, l'efficacité thérapeutique peut être réduite lors de l'administration concomitante de fluconazole. Ceci s'applique p.ex. au losartan. Dans le cas d'un traitement concomitant par le fluconazole, la tension artérielle de ces patients doit être étroitement surveillée.
• +Un autre exemple est le clopidogrel.
• +On a de plus observé les interactions suivantes:
• -Le fluconazole peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’amitriptyline ou de nortriptyline administrées de manière concomitante, ce qui est susceptible de renforcer leurs effets indésirables. Il est conseillé de déterminer les concentrations plasmatiques d’amitriptyline/nortriptyline au début d’une association avec du fluconazole et après env. 1 semaine. En cas de besoin, il conviendra d’ajuster la dose d’amitriptyline/nortriptyline.
• +Le fluconazole peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'amitriptyline ou de nortriptyline administrées de manière concomitante, ce qui est susceptible de renforcer leurs effets indésirables. Il est conseillé de déterminer les concentrations plasmatiques d'amitriptyline/nortriptyline au début d'une association avec du fluconazole et après env. 1 semaine. En cas de besoin, il conviendra d'ajuster la dose d'amitriptyline/nortriptyline.
• -Lors de l’administration concomitante de fluconazole et d’inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, qui sont métabolisés par le CYP3A4 (p.ex. atorvastatine, simvastatine) ou le CYP2C9 (p.ex. fluvastatine), il existe un risque accru de myopathie ou de rhabdomyolyse. Si un traitement concomitant s’avère nécessaire, il convient de contrôler les concentrations de créatine kinase (CK) et de surveiller les patients à la recherche de signes de myopathie ou de rhabdomyolyse (douleurs ou sensibilité musculaires, faiblesse musculaire). Le traitement par l’inhibiteur de l’HMG-CoA réductase doit être arrêté si le taux de créatine kinase (CK) augmente fortement ou en cas de suspicion d’une myopathie ou d’une rhabdomyolyse.
• +Lors de l'administration concomitante de fluconazole et d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, qui sont métabolisés par le CYP3A4 (par ex. atorvastatine, simvastatine) ou le CYP2C9 (par ex. fluvastatine), il existe un risque accru de myopathie ou de rhabdomyolyse. Si un traitement concomitant s'avère nécessaire, il convient de contrôler les concentrations de créatine kinase (CK) et de surveiller les patients à la recherche de signes de myopathie ou de rhabdomyolyse (douleurs ou sensibilité musculaires, faiblesse musculaire). Le traitement par l'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase doit être arrêté si le taux de créatine kinase (CK) augmente fortement ou en cas de suspicion d'une myopathie ou d'une rhabdomyolyse.
• -Dans une étude d’interactions, l’administration quotidienne de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a entraîné une réduction de 18% du taux de clairance plasmatique moyenne de la théophylline, un substrat du CYP1A2. Les patients recevant de la théophylline à dose élevée ou exposés par ailleurs à un risque accru de toxicité liée à la théophylline doivent être surveillés à la recherche de signes de toxicité de la théophylline pendant le traitement par le fluconazole. Le traitement devra être modifié de façon adéquate en cas d’apparition de signes de toxicité.
• +Dans une étude d'interactions, l'administration quotidienne de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a entraîné une réduction de 18% du taux de clairance plasmatique moyenne de la théophylline, un substrat du CYP1A2. Les patients recevant de la théophylline à dose élevée ou exposés par ailleurs à un risque accru de toxicité liée à la théophylline doivent être surveillés à la recherche de signes de toxicité de la théophylline pendant le traitement par le fluconazole. Le traitement devra être modifié de façon adéquate en cas d'apparition de signes de toxicité.
• -Deux études d’interactions menées avec le voriconazole (substrat du CYP2C9 et CYP2C19) ont montré que l’administration concomitante de fluconazole – indépendamment de la posologie des deux substances – entraînait une nette augmentation de l’exposition au voriconazole. L’administration conjointe des deux antifongiques azolés est par conséquent déconseillée.
• +Deux études d'interactions menées avec le voriconazole (substrat du CYP2C9 et du CYP2C19) ont montré que l'administration concomitante de fluconazole – indépendamment de la posologie des deux substances – entraînait une nette augmentation de l'exposition au voriconazole. L'administration conjointe des deux antifongiques azolés est par conséquent déconseillée.
• -Deux études pharmacocinétiques ont été menées chez des sujets recevant conjointement un contraceptif oral combiné (0,03 mg d’éthinylestradiol + 0,15 mg de lévonorgestrel) et des doses multiples de fluconazole. Aucune modification pertinente des taux hormonaux n’a été observée lors de l’administration de 50 mg de fluconazole par jour. Après la prise de 200 mg/jour de fluconazole, l’AUC de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel a augmenté respectivement de 40% et 24%. Une influence sur l’efficacité contraceptive est donc improbable.
• -Aucune étude n’a été menée avec des contraceptifs à base d’autres progestatifs.
• -Il convient dans chaque cas de consulter aussi l’information professionnelle du médicament administré conjointement.
• +Deux études pharmacocinétiques ont été menées chez des sujets recevant conjointement un contraceptif oral combiné (0.03 mg d'éthinylestradiol + 0.15 mg de lévonorgestrel) et des doses multiples de fluconazole. Aucune modification pertinente des taux hormonaux n'a été observée lors de l'administration de 50 mg de fluconazole par jour. Après la prise de 200 mg/jour de fluconazole, l'AUC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel a augmenté respectivement de 40% et 24%. Une influence sur l'efficacité contraceptive est donc improbable.
• +Aucune étude n'a été menée avec des contraceptifs à base d'autres progestatifs.
• +Il convient dans chaque cas de consulter aussi l'information professionnelle du médicament administré conjointement.
• -Dans une étude d’interactions, un allongement du temps de prothrombine de 12% a été observé lors de l’administration concomitante de fluconazole et de warfarine à des sujets en bonne santé. Il n’existe aucune étude avec l’acénocoumarol ou le phenprocoumone. Après la commercialisation, on a fait état de saignements (épistaxis, hématurie, méléna, hémorragies gastro-intestinales) en relation avec une augmentation du temps de prothrombine chez des patients recevant simultanément du fluconazole et de la warfarine. Chez les patients qui reçoivent des anticoagulants de type coumarinique conjointement avec du fluconazole, il faut soigneusement contrôler l’INR et, le cas échéant, adapter la posologie des anticoagulants.
• +Dans une étude d'interactions, un allongement du temps de prothrombine de 12% a été observé lors de l'administration concomitante de fluconazole et de warfarine à des sujets en bonne santé. Il n'existe aucune étude avec l'acénocoumarol ou le phenprocoumone. Après la commercialisation, on a fait état de saignements (épistaxis, hématurie, méléna, hémorragies gastro-intestinales) en relation avec une augmentation du temps de prothrombine chez des patients recevant simultanément du fluconazole et de la warfarine. Chez les patients qui reçoivent des anticoagulants de type coumarinique conjointement avec du fluconazole, il faut soigneusement contrôler l'INR et, le cas échéant, adapter la posologie des anticoagulants.
• -Des études in vitro ont mis en évidence un antagonisme entre l’amphotéricine B et les dérivés azolés. Le mécanisme d’action des imidazolés repose sur l’inhibition de la synthèse de l’ergostérol au niveau de la membrane cellulaire fongique. L’amphotéricine B se lie aux stéroïdes dans la membrane cellulaire et modifie la perméabilité de celle-ci. Un effet semblable peut avoir lieu avec l’amphotéricine B liposomale. La pertinence clinique de cet antagonisme est encore inconnue.
• -Dans le cadre d’expériences animales, l’administration concomitante de fluconazole et d’amphotéricine B à des souris immunodéficientes ou immunocompétentes infectées a donné les résultats suivants: antagonisme des deux principes actifs dans les cas d’infection systémique à A. fumigatus; aucune interaction dans les cas d’infection intracrânienne à Cryptococcus neoformans; léger effet antifongique additif dans les cas d’infection systémique à C. albicans. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.
• +Des études in vitro ont mis en évidence un antagonisme entre l'amphotéricine B et les dérivés azolés. Le mécanisme d'action des imidazolés repose sur l'inhibition de la synthèse de l'ergostérol au niveau de la membrane cellulaire fongique. L'amphotéricine B se lie aux stéroïdes dans la membrane cellulaire et modifie la perméabilité de celle-ci. Un effet semblable peut avoir lieu avec l'amphotéricine B liposomale. La pertinence clinique de cet antagonisme est encore inconnue.
• +Dans le cadre d'expériences animales, l'administration concomitante de fluconazole et d'amphotéricine B à des souris immunodéficientes ou immunocompétentes infectées a donné les résultats suivants: antagonisme des deux principes actifs dans les cas d'infection systémique à A. fumigatus; aucune interaction dans les cas d'infection intracrânienne à Cryptococcus neoformans; léger effet antifongique additif dans les cas d'infection systémique à C. albicans. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
• -À l’arrêt du fluconazole, le métabolisme de la prednisone et d’autres glucocorticoïdes peut être accéléré en raison de l’augmentation de l’activité du CYP3A4, ce qui est susceptible d’entraîner une insuffisance corticosurrénalienne. C’est pourquoi les patients traités au long cours par le fluconazole et des glucocorticoïdes doivent être étroitement surveillés après l’arrêt du fluconazole afin de détecter d’éventuels signes d’insuffisance corticosurrénalienne. Il convient alors de tenir compte du fait que l’effet inhibiteur enzymatique ne diminue que progressivement.
• +À l'arrêt du fluconazole, le métabolisme de la prednisone et d'autres glucocorticoïdes peut être accéléré en raison de l'augmentation de l'activité du CYP3A4, ce qui est susceptible d'entraîner une insuffisance corticosurrénalienne. C'est pourquoi les patients traités au long cours par le fluconazole et des glucocorticoïdes doivent être étroitement surveillés après l'arrêt du fluconazole afin de détecter d'éventuels signes d'insuffisance corticosurrénalienne. Il convient alors de tenir compte du fait que l'effet inhibiteur enzymatique ne diminue que progressivement.
• -Chez la femme enceinte, on ne dispose que de données limitées issues d’études cliniques. Lors de l’administration d’une dose unique de 150 mg de fluconazole à 42 femmes enceintes dans le cadre d’une étude observationnelle conduite après l’autorisation de mise sur le marché, aucun effet néfaste sur la grossesse ou le fÅ“tus n’a été observé.
• -Chez des femmes enceintes qui ont reçu des doses standard (<200 mg) de fluconazole, en dose unique ou en doses répétées durant le premier trimestre, aucun effet indésirable sur le fÅ“tus n’a non plus été enregistré.
• -En revanche, des cas d’anomalies congénitales multiples ont été rapportés chez des enfants dont les mères avaient été traitées (surtout pendant le premier trimestre de la grossesse) pendant trois mois ou plus par des doses élevées de fluconazole (400 à 800 mg/jour). Il s’agit ici d’un schéma de malformations caractéristique rare qui a comporté les anomalies suivantes: brachycéphalie, fentes palatines et autres malformations faciales, développement anormal de la voûte crânienne, os anormalement longs, côtes anormalement minces, fémurs arqués et arthrogrypose, ainsi que des anomalies cardiaques congénitales. Un lien entre l’administration du fluconazole et ces événements indésirables ne peut pas être exclu.
• -Dans les études chez l’animal, des effets indésirables sur le fÅ“tus ont été observés lorsque des doses élevées, toxiques pour la mère, étaient administrées (cf. «Données précliniques»).
• -Une grossesse doit être exclue avant le début d’un traitement par le fluconazole à fortes doses. Dans une telle situation (c.-à-d. à des doses quotidiennes >200 mg/jour), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et jusqu’à 7 jours après la fin du traitement.
• -L’utilisation du fluconazole à des doses standard (c.-à-d. ≤200 mg/jour) pendant la grossesse doit être évitée sauf si, en présence d’une infection fongique sévère ou potentiellement létale, les bénéfices attendus du fluconazole l’emportent sur les risques encourus par le fÅ“tus.
• +Chez la femme enceinte, on ne dispose que de données limitées issues d'études cliniques. Lors de l'administration d'une dose unique de 150 mg de fluconazole à 42 femmes enceintes dans le cadre d'une étude observationnelle conduite après l'autorisation de mise sur le marché, aucun effet néfaste sur la grossesse ou le fÅ“tus n'a été observé.
• +Chez des femmes enceintes qui ont reçu des doses standard (<200 mg) de fluconazole, en dose unique ou en doses répétées durant le premier trimestre, aucun effet indésirable sur le fÅ“tus n'a non plus été enregistré.
• +En revanche, des cas d'anomalies congénitales multiples ont été rapportés chez des enfants dont les mères avaient été traitées (surtout pendant le premier trimestre de la grossesse) pendant trois mois ou plus par des doses élevées de fluconazole (400 à 800 mg/jour). Il s'agit ici d'un schéma de malformations caractéristique rare qui a comporté les anomalies suivantes: brachycéphalie, fentes palatines et autres malformations faciales, développement anormal de la voûte crânienne, os anormalement longs, côtes anormalement minces, fémurs arqués et arthrogrypose, ainsi que des anomalies cardiaques congénitales. Un lien entre l'administration du fluconazole et ces événements indésirables ne peut pas être exclu.
• +Dans les études chez l'animal, des effets indésirables sur le fÅ“tus ont été observés lorsque des doses élevées, toxiques pour la mère, étaient administrées (cf. «Données précliniques»).
• +Une grossesse doit être exclue avant le début d'un traitement par le fluconazole à fortes doses. Dans une telle situation (c.-à-d. à des doses quotidiennes >200 mg/jour), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et jusqu'à 7 jours après la fin du traitement.
• +L'utilisation du fluconazole à des doses standard (c.-à-d. ≤200 mg/jour) pendant la grossesse doit être évitée sauf si, en présence d'une infection fongique sévère ou potentiellement létale, les bénéfices attendus du fluconazole l'emportent sur les risques encourus par le fÅ“tus.
• -Des concentrations de fluconazole dans le lait maternel semblables aux concentrations plasmatiques ayant été observées, l’utilisation de Fluconazole Axapharm pendant l’allaitement est déconseillée.
• +Des concentrations de fluconazole dans le lait maternel semblables aux concentrations plasmatiques ayant été observées, l'utilisation de Fluconazole Axapharm pendant l'allaitement est déconseillée.
• -Aucune étude sur l’influence du fluconazole sur l’aptitude à la conduite n’a été menée. Le fluconazole peut cependant entraîner des effets indésirables tels que des vertiges et, occasionnellement, des crises convulsives, qui sont susceptibles d’altérer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Aucune étude sur l'influence du fluconazole sur l'aptitude à la conduite n'a été menée. Le fluconazole peut cependant entraîner des effets indésirables tels que des vertiges et, occasionnellement, des crises convulsives, qui sont susceptibles d'altérer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• -CÅ“ur
• +Troubles cardiaques
• -Troubles gastrointestinaux
• +Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline.
• +Fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline.
• -Chez certains patients, notamment chez ceux souffrant de maladies primaires sévères telles que SIDA ou cancer, des anomalies des fonctions rénale et hépatique et des troubles hématologiques telles qu’une éosinophilie et une anémie (cf. «Mises en garde et précautions») ont été observés pendant un traitement par fluconazole ou par d’autres préparations comparables. Leur signification clinique et leur lien de causalité avec le traitement par fluconazole ne sont toutefois pas clairs.
• +Chez certains patients, notamment chez ceux souffrant de maladies primaires sévères telles que SIDA ou cancer, des anomalies des fonctions rénale et hépatique et des troubles hématologiques telles qu'une éosinophilie et une anémie (cf. «Mises en garde et précautions») ont été observés pendant un traitement par fluconazole ou par d'autres préparations comparables. Leur signification clinique et leur lien de causalité avec le traitement par fluconazole ne sont toutefois pas clairs.
• -Des cas d’hallucinations et/ou de comportements paranoïdes ont été rapportés après un surdosage du fluconazole (avec des doses supposées allant jusqu’à 8200 mg).
• -Il n’existe aucun antidote spécifique. Un traitement symptomatique (avec des mesures de soutien et un lavage gastrique, si nécessaire) doit éventuellement être mis en place.
• +Des cas d'hallucinations et/ou de comportements paranoïdes ont été rapportés après un surdosage du fluconazole (avec des doses supposées allant jusqu'à 8200 mg).
• +Il n'existe aucun antidote spécifique. Un traitement symptomatique (avec des mesures de soutien et un lavage gastrique, si nécessaire) doit éventuellement être mis en place.
• -Le fluconazole est un antifongique triazolé qui appartient à la classe des antigongiques triazolés, qui inhibe de façon spécifique la synthèse des stérols fongiques. Le fluconazole agit spécifiquement sur les enzymes fongiques dépendantes du cytochrome P450.
• +Le fluconazole est un antifongique triazolé, qui inhibe de façon spécifique la synthèse des stérols fongiques. Le fluconazole agit spécifiquement sur les enzymes fongiques dépendantes du cytochrome P450.
• -infections à Candida sp., y compris la candidose systémique chez l’animal immunodéficient,
• -infections à Cryptococcus neoformans, y compris les infections intracrâniennes,
• -infections à Microsporum sp.,
• -infections à Trichophyton sp.,
• -infections dues à Blastomyces dermatitidis,
• -infections à Coccidioides immitis, y compris les infections intracrâniennes, et
• -infections à Histoplasma capsulatum chez des animaux normaux et immunosupprimés.
• +·infections à Candida sp., y compris la candidose systémique chez l’animal immunodéficient,
• +·infections à Cryptococcus neoformans, y compris les infections intracrâniennes,
• +·infections à Microsporum sp.,
• +·infections à Trichophyton sp.,
• +·infections dues à Blastomyces dermatitidis,
• +·infections à Coccidioides immitis, y compris les infections intracrâniennes et
• +·infections à Histoplasma capsulatum chez des animaux normaux et immunosupprimés.
• -Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole en administration intraveineuse et orale sont semblables. Après administration orale, le fluconazole est bien résorbé, les concentrations plasmatiques et la biodisponibilité systémique atteignent plus de 90% de celles obtenues après administration intraveineuse. La résorption après administration orale n'est pas influencée par la prise simultanée de nourriture. Chez le sujet à jeun, les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 0,5 à 1,5 heures après l'administration. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée. Les pics de concentration plasmatique après une administration unique orale de 100 mg et de 400 mg de fluconazole sont de 1,9 mg/l et de 6,7 mg/l respectivement. Une administration orale pendant 6 à 10 jours conduit à une concentration plasmatique maximale 2,5 fois plus élevée que celle obtenue après une dose unique.
• -Les concentrations plasmatiques 15 minutes après une perfusion de 50 mg et de 100 mg sur 30 minutes sont de 0,94 mg/l et de 2,1 mg/l respectivement. Une administration quotidienne unique permet d'atteindre 90% de la concentration plasmatique à l'état d'équilibre après 4 à 5 jours. Si la dose est doublée le premier jour, les 90% de la concentration plasmatique observée à l'état d'équilibre sont déjà atteints dès le 2ème jour.
• +Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole en administration intraveineuse et orale sont semblables. Après administration orale, le fluconazole est bien résorbé, les concentrations plasmatiques et la biodisponibilité systémique atteignent plus de 90% de celles obtenues après administration intraveineuse. La résorption après administration orale n'est pas influencée par la prise simultanée de nourriture. Chez le sujet à jeun, les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 0.5 à 1.5 heures après l'administration. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée. Les pics de concentration plasmatique après une administration unique orale de 100 mg et de 400 mg de fluconazole sont de 1.9 mg/l et de 6.7 mg/l respectivement. Une administration orale pendant 6 à 10 jours conduit à une concentration plasmatique maximale 2.5 fois plus élevée que celle obtenue après une dose unique. Les concentrations plasmatiques 15 minutes après une perfusion de 50 mg et de 100 mg sur 30 minutes sont de 0.94 mg/l et de 2.1 mg/l respectivement. Une administration quotidienne unique permet d'atteindre 90% de la concentration plasmatique à l'état d'équilibre après 4 à 5 jours. Si la dose est doublée le premier jour, les 90% de la concentration plasmatique observée à l'état d'équilibre sont atteints dès le 2ème jour déjà.
• -Le volume de distribution est proche de celui de l'eau corporelle totale (0,8 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est faible (12%). Les concentrations dans la salive et dans les expectorations sont semblables aux concentrations plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les concentrations de fluconazole dans le liquide céphalorachidien atteignent 80% des concentrations plasmatiques. En l'absence d'inflammation méningée, les concentrations dans le liquide céphalorachidien représentent 60% des concentrations plasmatiques.
• -Dans la couche cornée, dans l’épiderme et dans les glandes sudoripares de la peau, le fluconazole atteint des concentrations cutanées élevées, qui dépassent les concentrations sériques. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée. Lors de l'administration d'une dose journalière de 50 mg en une seule prise pendant 12 jours, les concentrations de fluconazole dans la couche cornée étaient de 73,3 µg/g après 12 jours; elles atteignaient encore 5,8 µg/g sept jours après l'arrêt du traitement. Pour une posologie de 150 mg une fois par semaine pendant 2 semaines, la concentration maximale dans la couche cornée était de 23,4 µg/g le 7e jour et de 7,1 µg/g 7 jours après la deuxième dose.
• +Le volume de distribution est proche de celui de l'eau corporelle totale (0.8 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est faible (12%). Les concentrations dans la salive et dans les expectorations sont semblables aux concentrations plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les concentrations de fluconazole dans le liquide céphalorachidien atteignent 80% des concentrations plasmatiques. En l'absence d'inflammation méningée, les concentrations dans le liquide céphalorachidien représentent 60% des concentrations plasmatiques.
• +Dans la couche cornée, dans l'épiderme et dans les glandes sudoripares de la peau, le fluconazole atteint des concentrations cutanées élevées, qui dépassent les concentrations sériques. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée. Lors de l'administration d'une dose journalière de 50 mg en une seule prise pendant 12 jours, les concentrations de fluconazole dans la couche cornée étaient de 73.3 µg/g après 12 jours; elles atteignaient encore 5.8 µg/g sept jours après l'arrêt du traitement. Pour une posologie de 150 mg une fois par semaine pendant 2 semaines, la concentration maximale dans la couche cornée était de 23.4 µg/g le 7e jour et de 7.1 µg/g 7 jours après la deuxième dose.
• -On n’a pas détecté de métabolites circulants.
• +On n'a pas détecté de métabolites circulants.
• -Chez l’enfant, la clairance systémique est environ deux fois plus élevée que chez l’adulte. Par conséquent, la demi-vie est plus courte chez l’enfant (environ 20 heures) que chez l’adulte (environ 30 heures). Lors d’une administration une fois par jour, l’état d’équilibre a été atteint après environ 4 à 5 jours chez l’enfant et en revanche seulement après 6 jours chez l’adulte.
• +Chez l'enfant, la clairance systémique est environ deux fois plus élevée que chez l'adulte. Par conséquent, la demi-vie est plus courte chez l'enfant (environ 20 heures) que chez l'adulte (environ 30 heures). Lors d'une administration une fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint après environ 4 à 5 jours chez l'enfant et en revanche seulement après 6 jours chez l'adulte.
• -Age Posologie (mg/kg) N Demi-vie (heures)
• -11 jours-11 mois IV, dose unique de 3 mg/kg 9 23 (17-30)
• -9 mois-13 ans Suspension orale, dose unique 2 mg/kg 16 25,0 (16-45)
• -9 mois-13 ans Suspnsion orale, dose unique 8 mg/kg 14 19,5 (10-59)
• -5 ans-15 ans IV, dose multiples 2 mg/kg 4 17,4* (15-20)
• -5 ans-15 ans IV, dose multiples 4 mg/kg 5 15,2* (9-24)
• -5 ans-15 ans IV, dose multiples 8 mg/kg 7 17,6* (10-26)
• -5 ans-15 ans Suspension orale, dose multiples 3 mg/kg 11 15,5 (11-22)
• -Age Vd (ml/kg) Cmax (µg/ml) AUC (µg × h/ml)
• -11 jours-11 mois 949 (760-270) - 110,1 (76-134)
• -9 mois-13 ans - 2,9 94,7 (48-164)
• -9 mois-13 ans - 9,77 326,5 (131-725)
• -5 ans-15 ans 722 (484-1004) 5,5; N= 5 67,4 (51-84)
• -5 ans-15 ans 729 (46-1044) 11,4; N= 7 139,1 (58-192)
• -5 ans-15 ans 1069 (725-1680) 14,1; N= 8 196,7 (134-247)
• -5 ans-15 ans - 5,27 41,6 (32-59)
• +Age Posologie (mg/kg) N Demi-vie (heures) Vd (ml/kg) Cmax (µg/ml) AUC (µg × h/ml)
• +11 jours - 11 mois IV, dose unique de 3 mg/kg 9 23 (17-30) 949 (760-1270) - 110.1 (76-134)
• +9 mois - 13 ans Suspension orale, dose unique 2 mg/kg 16 25.0 (16-45) - 2.9 94.7 (48-164)
• +9 mois - 13 ans Suspension orale, dose unique 8 mg/kg 14 19.5 (10- 59) - 9.77 326.5 (131-725)
• +5 ans - 15 ans IV, dose multiples 2 mg/kg 4 17.4* (15-20) 722 (484-1004) 5.5 N=5 67.4 (51-84)
• +5 ans - 15 ans IV, dose multiples 4 mg/kg 5 15.2* (9-24) 729 (467-1044) 11.4 N=7 139.1 (58-192)
• +5 ans - 15 ans IV, dose multiples 8 mg/kg 7 17.6* (10-26) 1069 (725-1680) 14.1 N=8 196.7 (134-247)
• +5 ans - 15 ans Suspension orale, dose multiples 3 mg/kg 11 15.5 (11-22) - 5.27 41.6 (32-59)
• -Avec une administration journalière unique, l’état d’équilibre a été atteint après environ 4 à 5 jours chez les enfants et après 6 jours chez les adultes.
• +Avec une administration journalière unique, l'état d'équilibre a été atteint après environ 4 à 5 jours chez les enfants et après 6 jours chez les adultes.
• -Des prématurés ont été traités par l’administration intraveineuse de 6 mg/kg PC de fluconazole tous les trois jours. Le traitement intraveineux a duré au maximum 5 jours, période durant laquelle les prématurés se trouvaient en unité de soins intensifs. La demi-vie moyenne du fluconazole était de 74 heures (44–185 heures) le premier jour. Celle-ci a ensuite diminué au fil du temps et était de 53 heures en moyenne (30–131 heures) au 7e jour et de 47 heures en moyenne (27–68 heures) au 13e jour.
• -L’AUC (aire sous la courbe) était de 271 mcg × h/ml (173–385) le premier jour. Elle a tout d’abord augmenté pour atteindre 490 mcg × h/ml (292–734) en moyenne au 7e jour. Elle a ensuite diminué et était de 360 mcg × h/ml (167–566) en moyenne au 13e jour.
• -Le volume de distribution était de 1183 ml/kg (1070–1470 ml/kg) le premier jour; avec le temps, il a augmenté pour atteindre 1184 ml/kg (510–2130 ml/kg) au 7e jour et 1328 ml/kg (1040–1680 ml/kg) au 13e jour.
• +Des prématurés ont été traités par l'administration intraveineuse de 6 mg/kg PC de fluconazole tous les trois jours. Le traitement intraveineux a duré au maximum 5 jours, période durant laquelle les prématurés se trouvaient en unité de soins intensifs. La demi-vie moyenne du fluconazole était de 74 heures (44-185 heures) le premier jour. Celle-ci a ensuite diminué au fil du temps et était de 53 heures en moyenne (30-131 heures) au 7ème jour et de 47 heures en moyenne (27-68 heures) au 13ème jour.
• +L'AUC (aire sous la courbe) était de 271 mcg × h/ml (173-385) le premier jour. Elle a tout d'abord augmenté pour atteindre 490 mcg × h/ml (292-734) en moyenne au 7ème jour. Elle a ensuite diminué et était de 360 mcg × h/ml (167-566) en moyenne au 13ème jour.
• +Le volume de distribution était de 1183 ml/kg (1070-1470 ml/kg) le premier jour; avec le temps, il a augmenté pour atteindre 1184 ml/kg (510-2130 ml/kg) au 7ème jour et 1328 ml/kg (1040-1680 ml/kg) au 13ème jour.
• -La pharmacocinétique d’une dose orale unique de 50 mg de fluconazole a été étudiée chez 22 volontaires d’un âge ≥65 ans. 10 de ces patients ont reçu simultanément un diurétique. Par rapport aux données de populations de jeunes adultes, la concentration plasmatique maximale était augmentée d’un facteur 1,4 et elle a été atteinte 1,2 heure après la prise. Par rapport aux sujets jeunes, l’AUC moyenne était augmentée d’un facteur 2,2 et la demi-vie était allongée d’un facteur 2,1. De plus, la clairance rénale estimée ainsi que le pourcentage de substance inchangée dans l’urine étaient plus bas chez les volontaires âgés que chez les sujets plus jeunes. Les valeurs de la clairance de la créatinine étaient en général aussi diminuées (en moyenne à 74 ml/min.) chez les sujets âgés. Ces résultats indiquent que la modification de la pharmacocinétique du fluconazole chez les patients âgés par rapport aux patients jeunes est due à la limitation de la fonction rénale.
• +La pharmacocinétique d'une dose orale unique de 50 mg de fluconazole a été étudiée chez 22 volontaires d'un âge ≥65 ans. 10 de ces patients ont reçu simultanément un diurétique. Par rapport aux données de populations de jeunes adultes, la concentration plasmatique maximale était augmentée d'un facteur 1.4 et elle a été atteinte 1.2 heure après la prise. Par rapport aux sujets jeunes, l'AUC moyenne était augmentée d'un facteur 2,2 et la demi-vie était allongée d'un facteur 2.1. De plus, la clairance rénale estimée ainsi que le pourcentage de substance inchangée dans l'urine étaient plus bas chez les volontaires âgés que chez les sujets plus jeunes. Les valeurs de la clairance de la créatinine étaient en général aussi diminuées (en moyenne à 74 ml/min.) chez les sujets âgés. Ces résultats indiquent que la modification de la pharmacocinétique du fluconazole chez les patients âgés par rapport aux patients jeunes est due à la limitation de la fonction rénale.
• -Des études au long cours menées sur des souris et des rats qui ont reçu du fluconazole durant 24 mois à des doses journalières orales de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg ou 10 mg/kg (environ 2 à 7 fois la dose recommandée chez l'homme) n'ont mis en évidence aucun indice de potentiel cancérogène du fluconazole.
• +Des études au long cours menées sur des souris et des rats qui ont reçu du fluconazole durant 24 mois à des doses journalières orales de 2.5 mg/kg, 5 mg/kg ou 10 mg/kg (environ 2 à 7 fois la dose recommandée chez l'homme) n'ont mis en évidence aucun indice de potentiel cancérogène du fluconazole.
• -Conserver Fluconazole Axapharm à température ambiante (15–25 °C), dans l'emballage original et hors de la portée des enfants.
• +Conserver Fluconazole Axapharm à température ambiante (15-25 °C), dans l'emballage original et hors de la portée des enfants.
• -Septembre 2011.
• +Décembre 2013.