• -Capsules dures à 50 mg
• -Indications / Possibilités d'emploi
• -Pour chimiothérapie combinée de Maladie de Hodgkin
• -Pour chimiothérapie combinée de Lymphomes non hodgkiniens
• -Posologie / Mode d'emploi
• -Le procarbazine doit être administrée sous la surveillance d'un spécialiste en hématologie / oncologie expérimenté en chimiothérapie.
• -Le procarbazine est administrée en dose journalière de 100 à 150 mg / m2 de surface corporelle sous forme de dose unique pendant 5-14 jours d’un cycle de traitement mensuel en association avec d’autres cytostatiques. Toutefois, la posologie et la durée du traitement doivent être adaptées :
• -a)au protocole de chimiothérapie utilisé,
• -b)à l’état fonctionnel actuel de la moelle osseuse (contrôle des granulocytes et des thrombocytes dans le sang périphérique),
• -c)aux réserves de moelle osseuse (total cumulé d’un prétraitement par chimiothérapie, radiothérapie antérieure) et
• -d)à l’effet myélosuppresseur escompté dans le cadre de la chimiothérapie d’association utilisant d’autres cytostatiques.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Aucune étude clinique n’est disponible concernant les patients avec une insuffisance rénale ou hépatique. Natulan est contre-indiqué lors d’insuffisance rénale ou hépatique sévère. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée lors d’insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée.
• -La recommandation posologique concernant le patient pédiatrique ou adolescent est la même que celle des adultes.
• -Prise avec/indépendamment des repas
• -Les capsules doivent être avalées en entier avec de l’eau, sans être mâchées ni sucées. Elles ne doivent pas être ouvertes. Durant la manipulation, il est vivement recommandé de porter des gants jetables ou de se laver les mains immédiatement après le contact avec les capsules. Il faudra veiller à ne pas inspirer la poudre contenue dans les capsules (par ex. lors d’un endommagement des capsules) et qu'elle n’entre pas en contact avec la peau ou une muqueuse. En cas de contact avec la peau, la zone doit être lavée à l’eau et au savon, en cas de contact avec les yeux, rincer à l’eau. Les capsules endommagées ne doivent pas être prises, mais éliminées selon les directives en vigueur. Si de la poudre s’est échappée d’une capsule, il faudra la recueillir en l’essuyant avec un chiffon jetable humide qui sera éliminé correctement dans un contenant fermé.
• +Gélules à 50 mg
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Chimiothérapie combinée dans la maladie de Hodgkin
• +Chimiothérapie combinée dans les lymphomes non hodgkiniens
• +Posologie/Mode d'emploi
• +La procarbazine doit être utilisée sous la surveillance d’oncologues/hématologues expérimentés dans l’utilisation de la chimiothérapie.
• +La procarbazine est administrée à la dose quotidienne de 100 à 150 mg / m2 de surface corporelle en dose unique pendant 5 à 14 jours d’un cycle thérapeutique mensuel en association avec d’autres cytostatiques. La posologie et la durée du traitement doivent être ajustées en fonction:
• +a)du protocole de chimiothérapie utilisé,
• +b)de l’état fonctionnel actuel de la moelle osseuse (contrôle de suivi des granulocytes et des thrombocytes dans le sang périphérique),
• +c)des réserves médullaires (chimiothérapies précédentes cumulées, radiothérapie antérieure) et
• +d)de l’effet myélosuppresseur attendu dans le cadre de la chimiothérapie combinée avec d’autres cytostatiques.
• +Prise au cours ou en dehors des repas.
• +Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau, sans être mâchées ni sucées. Elles ne doivent pas être ouvertes. Durant la manipulation, il est vivement recommandé de porter des gants jetables ou de se laver les mains immédiatement après le contact avec les gélules. Il faut veiller à ne pas inhaler la poudre contenue dans les gélules (p. ex. si une gélule est endommagée) et à éviter tout contact de celle-ci avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver la zone touchée à l’eau et au savon; en cas de contact avec les yeux, rincer à l’eau. Les gélules endommagées ne doivent pas être prises, mais éliminées selon la règlementation en vigueur. Si de la poudre s’est échappée de la gélule, il faut l’essuyer avec un chiffon jetable humide et l’éliminer dans un récipient fermé selon la règlementation en vigueur.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients insuffisants rénaux ou hépatiques
• +Aucune étude clinique n’est disponible chez des patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Natulan est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale ou hépatique sévère. Natulan doit être administré avec prudence en cas d’insuffisance rénale ou hépatique légère ou modérée. Le statut hématologique de ces patients doit être déterminé au moins tous les 3 ou 4 jours et les fonctions hépatique et rénale doivent être contrôlées toutes les semaines. Tout ajustement de la posologie doit être soigneusement évalué par un médecin expérimenté dans l’utilisation de médicaments antinéoplasiques puissants.
• +Enfants et adolescents
• +La dose par m2, utilisée dans la plupart des études publiées, était identique à celle utilisée chez l’adulte (100 mg/m2). La dose doit être ajustée en fonction:
• +du protocole de chimiothérapie utilisé,
• +de l’état fonctionnel de la moelle osseuse,
• +des précédents cycles de chimio-radiothérapie,
• +de l’effet myélosuppresseur des autres cytostatiques utilisés.
• +Les posologies de traitement et de maintenance de la procarbazine ne doivent être déterminées que par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments antinéoplasiques puissants chez l’enfant.
• +Patients âgés
• +Aucune donnée n’est disponible chez les patients âgés. La procarbazine doit être utilisée avec prudence chez les patients âgés. Les patients de ce groupe doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’échec précoce ou d’intolérance du traitement.
• +Groupes de patients particuliers
• +La prudence est également recommandée chez les patients atteints de phéochromocytome, d’épilepsie et d’affections cardiovasculaires ou cérébrovasculaires.
• -Hypersensibilité au procarbazine ou à l’un des excipients. Myélosuppression, granulopénie et thrombopénie qui sont sans rapport avec une infiltration de moelle par la maladie maligne sous-jacente.
• -Grossesse et allaitement.
• +Patients présentant une hypersensibilité connue à la procarbazine ou à l’un des excipients.
• +Myélosuppression avec granulopénie et thrombopénie, non liée à une infiltration de la moelle osseuse par une affection maligne sous-jacente.
• +Grossesse et allaitement
• -Des contrôles réguliers de la formule sanguine, y compris la surveillance de la numération plaquettaire ainsi que des granulocytes par un hémogramme, doivent être effectués avant et pendant l'administration de la substance à cause de ses propriétés myélosuppressives.
• -Parce que l’élimination a lieu principalement par voie rénale, évaluer la fonction rénale avant et après l’administration du procarbazine par des analyses biochimiques (créatinine sérique, clairance de la créatinine). De même, parce que le procarbazine subit un métabolisme hépatique, la fonction hépatique doit être évaluée par des analyses de laboratoire.
• -Envisager d’interrompre le traitement par une chimiothérapie d’association qui contient du procarbazine en cas de:
• -leucopénie (leucocytes < 4'000/mm3)
• -thrombopénie (thrombocytes < 100'000/mm3)
• -hémorragies ou tendance aux hémorragies
• -symptômes comme paresthésies, neuropathies ou confusion mentale
• -réactions d’hypersensibilité
• -crampes abdominales ou diarrhée
• -symptômes d’une stomatite
• -modifications pulmonaires évoquant une pneumonie interstitielle
• -Au début tu traitement, des patients masculins doivent être informés sur le risque de la stérilité.
• -Par raison de propriétés immunosuppressives, une prophylaxie avec des vaccins vivants (comme la fièvre jaune) ne devrait pas être effectuée pendant le traitement.
• +La procarbazine ne doit être administrée que sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de médicaments antinéoplasiques puissants.
• +Etant donné les propriétés myélosuppressives de la procarbazine, des contrôles de l’hémogramme, y compris du nombre de thrombocytes et de granulocytes par la formule leucocytaire doivent être réalisés avant et deux fois par semaine pendant chaque cycle de traitement par le médicament.
• +L’élimination se faisant essentiellement par voie rénale, la fonction rénale (créatinine sérique, clairance de la créatinine) doit être évaluée par des analyses biologiques réalisées avant et au moins une fois par semaine pendant l’administration de la procarbazine. La procarbazine subissant un métabolisme hépatique, la fonction hépatique doit ��galement ��tre évaluée par des analyses biologiques réalisées au moins une fois par semaine.
• +Une toxicité accrue a été rapportée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et/ou hépatique; l’instauration du traitement à l’hôpital doit être envisagée pour ces patients. La procarbazine est contre-indiquée en cas d’insuffisance sévère (voir «Contre-indications»).
• +Dans les expérimentations animales, la procarbazine s’est avérée mutagène et carcinogène. Des affections malignes secondaires telles qu’une leucémie myéloïde aigüe et un cancer du poumon sont survenues chez des patients atteints de lymphome hodgkinien et traités par la procarbazine en association avec une autre chimiothérapie et/ou une radiothérapie.
• +Il convient d’envisager l’interruption d’une chimiothérapie combinée contenant de la procarbazine en cas de:
• +leucopénie (leucocytes < 4000/mm3),
• +thrombopénie (thrombocytes < 100 000 /mm3),
• +hémorragies ou tendance hémorragique,
• +symptômes touchant le SNC, tels que paresthésies, neuropathies ou confusion mentale,
• +réactions d'hypersensibilité,
• +crampes abdominales ou diarrhée,
• +symptômes d’une stomatite,
• +vomissements,
• +modifications pulmonaires évoquant une pneumonie interstitielle.
• +Avant l’instauration du traitement, les patients des deux sexes doivent être informés du risque de stérilité. Des cas d’azoospermie et de stérilité définitives ont été rapportés.
• +En raison des propriétés immunosuppressives de la procarbazine, il ne faut pas administrer de vaccins vivants (comme la fièvre jaune) pendant le traitement.
• -La prise concomitante de procarbazine et d’alcool peut, suite à une inhibition de l'aldéhyde déshydrogénase, provoquer un syndrome antabuse (comme le disulfiram). En conséquence, la prise de boissons alcoolisées doit être évitée pendant le traitement par Natulan.
• -Parce que le procarbazine est un faible inhibiteur de la monoamine oxydase (inhibiteur de la MAO), la prise concomitante de procarbazine et d'aliments à haute teneur en tyramine peut provoquer des crises hypertensives. En conséquence, le fromage, le fromage à tartiner, la bière, le vin rouge, le vermout, le sherry, le porto, le saucisson sec (salami), le foie, la levure ou les extraits de levure, les haricots, les fruits trop mûrs, l’avocat, les bananes, les figues, le hareng fumé, la viande ou le poisson fumés ou marinés doivent être évités.
• -A cause de l’inhibition de la MAO, des interactions sont également possibles avec les médicaments dotés de propriétés sympathomimétiques (antiasthmatiques, décongestionnants pour le nez sous forme de gouttes ou de spray, antihypotenseurs), les antidépresseurs tricycliques (par ex. amitriptyline, imipramine) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (par ex. sertraline).
• -L’effet des barbituriques, des antihistaminiques, des phénothiazines, des narcotiques et des hypotenseurs peut être accentué.
• -L’administration simultanée du procarbazine et d’antidiabétiques par voie orale ou d’insuline peut renforcer l’effet hypoglycémiant.
• -Le procarbazine est un «prodrogue ». Des isoenzymes de CYP450, en avant le CYP3A4, participent à son métabolisme. Des études d’interaction avec des inhibiteurs de CYP3A4 (comme ketoconazol) ou des inducteurs de CYP3A4 (comme rifampicine) n’ont pas été effectuées. En combinaison avec Natulan, on doit être prudent avec leur emploi.
• -L’allopurinol peut provoquer une prolongation de l’effet du procarbazine.
• -Grossesse/Allaitement
• -Le procarbazine a des propriétés mutagènes et délétères sur le patrimoine génétique. En expérimentation animale, le procarbazine est embryotoxique et tératogène. De manière générale, le procarbazine est contre-indiquée pendant la grossesse. Toutefois, lorsqu’une indication vitale requiert le traitement d’une patiente enceinte, une consultation médicale doit avoir lieu pour expliquer le risque d’un effet nocif lié au traitement et encouru par l’enfant.
• -Les femmes en âge de procréer ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement et doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par procarbazine.
• -Si néanmoins, une grossesse débute pendant le traitement, la possibilité d’une consultation conseillant au plan génétique devra être fournie.
• -Il est conseillé aux hommes traités par procarbazine de ne pas procréer durant le traitement ni au cours des 6 mois suivant l’arrêt du traitement. Une éventuelle cryoconservation de sperme avant le traitement doit être envisagé en raison du risque de stérilité permanente consécutive au traitement par procarbazine.
• -Aucune donnée n’est disponible concernant le passage du procarbazine ou de ses métabolites dans le lait maternel. L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement. Si, pour des raisons thérapeutiques, l’utilisation de Natulan est nécessaire pendant l’allaitement, l’allaitement devra être stoppé.
• -Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines
• -Parce que Natulan peut provoquer une nausée et des vomissements, le procarbazine peut avoir une influence sur l’aptitude à la conduite et l’aptitude à utiliser des machines.
• +La procarbazine peut augmenter les effets sédatifs des médicaments dépresseurs du SNC.
• +La prise concomitante de procarbazine et d’alcool peut, suite à une inhibition de l'aldéhyde déshydrogénase, provoquer un syndrome antabuse (comme le disulfiram). La consommation de boissons alcoolisées doit donc être évitée pendant le traitement par Natulan.
• +La procarbazine étant un inhibiteur faible de la monoamine oxydase (inhibiteur de la MAO), la prise concomitante de procarbazine et d'aliments à haute teneur en tyramine peut provoquer des crises hypertensives. Par conséquent, le fromage, le fromage à tartiner, le yaourt, la bière, le vin rouge, le vermout, le sherry, le porto, le saucisson sec (salami), le foie, la levure ou les extraits de levure, les haricots, les fruits trop mûrs, les avocats, les bananes, les figues, le hareng, la viande ou le poisson fumés ou marinés doivent être évités. En raison de l’inhibition de la MAO, des interactions sont également possibles avec les médicaments dotés de propriétés sympathomimétiques (antiasthmatiques, décongestionnants nasaux sous forme de gouttes ou de spray, antihypotenseurs), les médicaments anticholinergiques, y compris les antidépresseurs tricycliques (p. ex. amitriptyline, imipramine) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (p. ex. sertraline).
• +L’effet des barbituriques, des antihistaminiques, des phénothiazines, des narcotiques et des hypotenseurs pouvant être renforcé, ces médicaments doivent être utilisés avec prudence ou à posologie réduite.
• +L’administration concomitante de procarbazine et d’antidiabétiques oraux ou d’insuline peut renforcer l’effet hypoglycémiant de ceux-ci.
• +La procarbazine est une prodrogue. Des isoenzymes du CYP450, principalement le CYP3A4, participent à son métabolisme. Aucune étude d’interactions avec des inhibiteurs du CYP3A4 (comme le kétoconazole) ou des inducteurs du CYP3A4 (comme la rifampicine) n’a été effectuée. La prudence est donc recommandée lors de leur utilisation en association avec Natulan.
• +L’utilisation de la procarbazine avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques est associée à un risque accru de réactions d’hypersensibilité, éventuellement en raison d’un produit intermédiaire réactif, produit par l’induction de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. Des antiépileptiques non inducteurs enzymatiques pourraient être plus appropriés pour les patients épileptiques qui nécessitent un traitement anticonvulsivant et doivent recevoir de la procarbazine.
• +L’allopurinol peut prolonger l’effet de la procarbazine.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +La procarbazine a des propriétés mutagènes et génotoxiques. Dans les expérimentations animales, la procarbazine s’est avérée embryotoxique et tératogène.
• +Des cas de malformations ont été rapportés chez des nouveau-nés dont les mères avaient été exposées à la procarbazine; des fausses-couches, des accouchements prématurés et des nouveau-nés de poids insuffisant ont également été signalés.
• +De manière générale, la procarbazine est contre-indiquée pendant la grossesse. Toutefois, lorsqu’une indication vitale requiert le traitement d’une patiente enceinte, une consultation médicale doit avoir lieu pour l’informer du risque d’effets délétères pour l’enfant, associé au traitement.
• +Pendant le traitement par la procarbazine, les femmes en âge de procréer ne doivent pas débuter une grossesse et doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces.
• +Si néanmoins, une grossesse débute pendant le traitement, il convient de recourir à un conseil génétique.
• +Fertilité
• +Avant l’instauration du traitement par la procarbazine, les patients des deux sexes doivent être informés du risque de stérilité.
• +Il est conseillé aux hommes traités par la procarbazine de ne pas procréer durant le traitement ni au cours des 6 mois qui suivent son arrêt, et avant le traitement, de demander conseil quant à une éventuelle conservation de sperme, en raison du risque de stérilité irréversible consécutive au traitement par la procarbazine.
• +Allaitement
• +Aucune donnée n’est disponible concernant le passage de la procarbazine ou de ses métabolites dans le lait maternel. L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement. Si, pour des raisons thérapeutiques, l’utilisation de Natulan est nécessaire pendant l’allaitement, l’allaitement doit être arrêté.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Comme Natulan peut provoquer des nausées et des vomissements, la procarbazine peut avoir une influence sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.
• -La toxicité aiguë du procarbazine qui apparaît très fréquemment et qui est dose-limitante, se manifeste sous forme de myélosuppression réversible avec granulopénie et thrombopénie. Elle apparaît environ une semaine après le début du traitement et peut persister jusqu’à deux semaines après la fin du traitement.
• -Infections
• -Fréquent: infections, zona
• -Rare: septicémie
• -Néoplasmes
• -Néoplasmes malins secondaires, leucémie myéloïde aiguë (LMA) (0,5-15,5%), syndrome myélodysplasique (0,9-23%), myélosclérose, lymphome non hodgkinien (1,5%), cancer du poumon après un temps de latence de 3-5 ans
• -Sang et système lymphatique
• -Très fréquent: myélosuppression, anémie, neutropénie, leucopénie
• -Fréquent: thrombopénie avec tendance aux saignements, pancytopénie
• -Très rare: anémie hémolytique
• -Système immunitaire
• -Fréquent: réactions allergiques avec hyperéosinophilie ou fièvre
• -Rare: angiooedème
• -Très rare: choc anaphylactique
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquent: confusion mentale
• -Rare: dépression
• -Très rare: hallucinations, psychoses
• -Système nerveux
• -Fréquent: neuropathies, paresthésies des extrémités, somnolence
• -Rare: céphalée
• -Très rare: crises convulsives, agitation
• -Organes respiratoires
• -Fréquent: pneumonie interstitielle
• -Très rare: fibrose pulmonaire
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: nausée, vomissements
• -Fréquent: anorexie, constipation, diarrhée, stomatite
• -Rare: douleurs abdominales
• -Foie et bile
• -Fréquent: troubles de la fonction hépatique
• -Rare: hépatite, ictère
• -Peau
• -Fréquent: exanthème maculopapuleux, rougeur cutanée, urticaire, alopécie
• -Très rare: nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), érythème exsudatif polymorphe (syndrome de Stevens-Johnson)
• -Système musculosquelettique
• -Très rare: myalgies, nécroses des cartilages et des os
• -Organes de reproduction et seins
• -Très fréquent: azoospermie (90%), stérilité (50%), toutes deux irréversibles
• -Jusqu’ici, aucune diminution de la fertilité ni aucune augmentation du nombre des fausse couches ou des malformations n’ont été observées chez les femmes dont la fonction ovarienne était retournée à la normale après une chimiothérapie d'association.
• +La toxicité aigüe de la procarbazine est très fréquente et dose-limitante, et se manifeste sous forme de myélosuppression réversible avec granulopénie et thrombopénie. Elle apparaît environ une semaine après l’instauration du traitement et peut persister jusqu’à deux semaines après la fin du traitement.
• +Les effets indésirables survenus chez les patients traités par la procarbazine sont répertoriés ci-dessous en utilisant les classes de systèmes d’organes de MedDRA et les termes préférentiels. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10 000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), cas isolés (issus de la surveillance post-marketing).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: infection.
• +Occasionnels: sepsis, zona, infection des voies respiratoires inférieures.
• +Rares: conjonctivite, cystite, infection à Pneumocystis-jiroveci, pneumonie à Pneumocystis-jiroveci, pneumonie, choc septique.
• +Très rares: candidose œsophagienne, syndrome d’immunodéficience acquise, pneumonie atypique.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Très fréquents: tumeurs malignes secondaires, leucémie myéloïde aigüe (LMA)( 0,5-15,5%), syndrome myélodysplasique (0,9-23%),
• +Fréquents: lymphome non-hodgkinien
• +myélosclérose, carcinome pulmonaire après un temps de latence de 3 à 5 ans,
• +Cas isolés*: leucémie.
• +Affections hématologiques et du système lymphatiqueTrès fréquents: anémie, leucopénie, thrombopénie.
• +Fréquents: granulopénie, neutropénie, hématopathie, hématotoxicité. Diminution du nombre de globules blancs, diminution du nombre de neutrophiles.
• +Occasionnels: neutropénie fébrile, défaillance médullaire.
• +Rares: pancytopénie, lymphopénie.
• +Très rares: anémie hémolytique, histiocytose hématophagique, éosinophilie.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: hypersensibilité.
• +Rares: angio-œdème.
• +Très rares: choc anaphylactique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels: diminution de l’appétit.
• +Rares: hyperglycémie, diabète, hémosidérose.
• +Très rares: syndrome de lyse tumorale.
• +Cas isolés*: déshydratation, hypokaliémie, perte de poids.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: confusion mentale.
• +Rares: dépression.
• +Très rares: hallucinations, troubles psychotiques, troubles de la personnalité, troubles affectifs.
• +Cas isolés*: insomnie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: neurotoxicité, somnolence.
• +Occasionnels: neuropathie périphérique, paresthésie, hypoesthésie.
• +Rares: céphalées, neuropathie autonome.
• +Très rares: convulsions, agitation, accident vasculaire cérébral, leucoencéphalopathie multifocale progressive, syncopes, encéphalopathie.
• +Cas isolés*: vertiges, dysgueusie, tremblements.
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Rares: ototoxicité.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: toxicité cardiovasculaire, cardiopathie.
• +Rares: infarctus du myocarde, trouble cardiovasculaire, insuffisance cardiaque congestive.
• +Très rares: arythmie sinusale, péricardite.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: thrombose.
• +Rares: hypotension, hémorragie, syndrome de Raynaud.
• +Très rares: phlébite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: affection des voies respiratoires.
• +Occasionnels: infection des voies respiratoires, toxicité pulmonaire, affection pulmonaire.
• +Rares: arrêt respiratoire, embolie pulmonaire, pneumonite.
• +Très rares: fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle, détresse respiratoire, pneumonie d’aspiration.
• +Cas isolés*: dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées, vomissements, toxicité gastro-intestinale.
• +Occasionnels: stomatite, constipation.
• +Rares: douleurs abdominales, diarrhée, œsophagite.
• +Très rares: hémorragies gastriques.
• +Cas isolés*: douleurs abdominales hautes.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: hépatotoxicité, augmentation de la gammaglutamyltransférase, augmentation des transaminases.
• +Rares: affection hépatique, hépatite, nécrose hépatique, stéatose hépatique.
• +Très rares: ictère.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: alopécie.
• +Fréquents: exanthème maculo-papuleux.
• +Occasionnels: toxicité cutanée, éruption.
• +Rares: urticaire, éruption d’origine médicamenteuse.
• +Très rares: acné, prurit, érythème exsudatif multiforme (syndrome de Stevens-Johnson).
• +Cas isolés*: nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), éruption cutanée toxique.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: douleurs à la mâchoire.
• +Rares: myalgies, ostéonécroses.
• +Très rares: spondylite, ostéoporose.
• +Cas isolés*: dorsalgies.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: troubles urogénitaux.
• +Rares: néphropathie toxique, défaillance rénale, insuffisance rénale, anomalies du taux de créatinine dans le sang.
• +Affections des organes de reproduction et du sein***
• +Très fréquents: azoospermie (90%), stérilité (50%) (toutes les deux irréversibles).
• +Troubles généraux
• +Fréquents: mucites, douleurs, fièvre.
• +Occasionnels: fatigue.
• +Très rares: mort subite d’origine cardiaque.
• +Cas isolés*: malaise, sensations anormales, progression de la maladie, absence d’efficacité.
• +*Ces cas isolés n’ont été observés pendant la surveillance post-marketing que chez des patients adultes.
• +**La toxicité tardive englobe les affections malignes secondaires et certaines toxicités touchant des organes. Le nombre de patients souffrant de toxicité tardive peut augmenter au cours du temps.
• +***Chez les femmes ayant retrouvé une fonction ovarienne normale après une chimiothérapie combinée avec la procarbazine, aucune diminution de la fertilité ni aucune augmentation du nombre de fausses-couches ou de malformations n’ont été décrites à ce jour.
• +Population pédiatrique
• +Le profil général des effets indésirables chez l’enfant est pour l’essentiel identique à celui observé et rapporté chez l’adulte.
• +Les effets indésirables qui diffèrent de ceux observés dans la population adulte sont indiqués ci-dessous.
• +Infections et infestations
• +Occasionnels: varicelle, bronchopneumonie, abcès, bactériémie à pneumocoques, gastro-entérite.
• +Rares: abcès sous-diaphragmatique, méningite tuberculeuse, sepsis bactérien, hépatite B.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Fréquence inconnue**: leucémie myéloïde aigüe (LMA), leucémie, syndrome myélodysplasique, cancers primitifs secondaires.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rares: anémie hémolytique auto-immune.
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: maladie de Basedow.
• +Affections endocriniennes
• +Occasionnels: hypothyroïdie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels: taux anormaux de calcium et de magnésium dans le sang.
• +Rares: hypernatrémie.
• +Affections psychiatriques
• +Rares: comportement anormal, confusion mentale.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: troubles du système nerveux.
• +Occasionnels: convulsions.
• +Rares: hémiparésie, monoparésie, léthargie, aréflexie.
• +Affections oculaires
• +Rares: diminution de l’acuité visuelle, trouble oculomoteur.
• +Affections vasculaires
• +Rares: bouffées vasomotrices.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Rares: dyspnée, arrêt respiratoire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Occasionnels: colite.
• +Rares: hématémèse.
• +Affections hépatobiliaires
• +Rares: défaillance hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Rares: dermatite allergique.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: cystite hémorragique.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquence inconnue: azoospermie**.
• +Troubles généraux
• +Rares: asthénie.
• +Actes médicaux et chirurgicaux
• +Rares: transfusion de concentré érythrocytaire.
• +**La toxicité tardive englobe les affections malignes secondaires et certaines toxicités touchant des organes. Le nombre de patients souffrant de toxicité tardive peut augmenter au cours du temps.
• -Le surdosage en procarbazine peut provoquer une hypoplasie ou une aplasie sévère de la moelle osseuse, notamment chez les patients ayant une limitation de la réserve de moelle osseuse. Dans ce cas, les mesures visant un traitement de soutien peuvent être nécessaires en fonction des symptômes et seront données aux soins intensifs d’une division de médecine interne-oncologie comme par ex. le traitement par des antibiotiques et la substitution des thrombocytes. Dans chaque cas, des contrôles réguliers des paramètres hématologiques sont nécessaires lors d’un surdosage. Il n’existe aucun antidote du procarbazine.
• -Propriétés/Effets
• -Code ATC : L01XB01
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• -Procarbazine, un dérivé phényle-hydrazine, est un pro-droque. Les groupes oxozoïques, qui se forment sous l’oxydation du groupe hydrazine, agissent zytostatiquement sous l’alcalisation du ADN. On a aussi décrit la formation des radicaux méthyliques, qui mènent à l’inhibition de la synthèse protéinique sur la méthylisation du t-ARN.
• -De plus, le procarbazine est un faible inhibiteur de la monoamine-oxydase (inhibiteur de la MAO).
• +Le surdosage en procarbazine peut provoquer une hypoplasie ou une aplasie sévère de la moelle osseuse, notamment chez les patients présentant une diminution des réserves médullaires. Dans ce cas, des mesures thérapeutiques de soutien, telles qu’un traitement antibiotique et une substitution de thrombocytes, peuvent être nécessaires en fonction des symptômes et seront données dans l’unité de soins intensifs d’un service de médecine interne-oncologie. Dans tous les cas, des contrôles réguliers de l’hémogramme sont nécessaires lors d’un surdosage. Il n’existe aucun antidote de la procarbazine.
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors d’un surdosage en procarbazine:
• +·Nausées
• +·Vomissements
• +·Entérite
• +·Diarrhée
• +·Hypotension
• +·Tachycardie
• +·Tremblements
• +·Convulsions et coma
• +·Vertiges
• +·Hallucinations
• +·Dépression
• +Le traitement doit comporter des émétiques ou un lavage gastrique ainsi que de mesures de soutien générales, telles qu’un apport liquidien intraveineux. Des contrôles fréquents de l’hémogramme et la surveillance des paramètres hépatiques doivent être réalisés pendant la phase de récupération et pendant au moins les 2 semaines suivantes. Une prophylaxie anti-infectieuse doit être envisagée.
• +Propriétés/effets
• +Code ATC: L01XB01
• +Mécanisme d’action/pharmacodynamique
• +La procarbazine, un dérivé de la phénylhydrazine, est une prodroque. Les groupes azoxy, qui se forment par oxydation du groupe hydrazine, exercent leur effet cytostatique par alkylation de l’ADN. La formation de radicaux méthylés provoquant une inhibition de la synthèse des protéines par méthylation de l’ARNt est également décrite.
• +De plus, la procarbazine est un inhibiteur faible de la monoamine oxydase (MAO).
• -Après l’application orale du procarbazine, la concentration plasmatique maximale est atteinte après environ 60 minutes. La biodisponibilité est enlevée. Aucune donnée n’existe concernant l’influence des aliments sur l’absorption.
• +Après administration orale de procarbazine, la concentration maximale plasmatique est atteinte après environ 60 min. La biodisponibilité est élevée. Aucune donnée n’existe concernant l’influence des aliments sur l’absorption.
• -Aucune donnée n’est disponible sur la liaison du procarbazine aux protéines plasmatiques ni sur le volume de distribution. Le procarbazine passe la barrière hémato-encéphalique.
• +Aucune donnée n’est disponible sur la liaison de la procarbazine aux protéines plasmatiques ni sur le volume de distribution. La procarbazine traverse la barrière hématoencéphalique.
• -Le procarbazine est largement métabolisée. La première étape, soit la formation d’une liaison azo par oxydation du groupe hydrazine, a lieu par voie enzymatique au niveau du cytochrome P450 dans le foie et les reins, mais également spontanément en présence d’oxygène moléculaire. Le métabolisme ultérieur qui a lieu principalement dans le foie et les reins, donne divers dérivés partiellement actifs (voir „Propriétés/Mode d’emploi »).
• -Elimination
• -Le procarbazine est éliminée sous forme de métabolites, à hauteur de 70 % par les reins et à hauteur de 4-12% avec les fèces; une partie est expirée sous forme de CO2 et de méthane. La demi-vie du procarbazine est de 10 minutes (administration par voie intraveineuse), celle du dérivé azo est de 3 heures.
• +La procarbazine est largement métabolisée. La première étape, la formation d’une liaison azo par oxydation du groupe hydrazine, a lieu dans le foie et les reins par la voie enzymatique du cytochrome P450 , mais également spontanément en présence d’oxygène moléculaire. Le métabolisme ultérieur qui a lieu principalement dans le foie et les reins, donne divers composés partiellement actifs (voir «Propriétés/Effets»).
• +Élimination
• +La procarbazine est éliminée sous forme de métabolites, à hauteur de 70% par les reins, de 4-12% par les fèces et une partie est expirée sous forme de CO2 et de méthane. La demi-vie de la procarbazine est de 10 minutes (administration i.v.) et celle du composé azo de 3 heures.
• -Aucune donnée n’est disponible sur la pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, ni chez les patients âgés, l’enfant et l’adolescent.
• +Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, ni chez les patients âgés, les enfants et les adolescents.
• -L’expérimentation animale menée sur diverses espèces animales avec le procarbazine concernant la fertilité, l’embryotoxicité et la tératogénicité ont mis en évidence des indices de potentiel embryotoxique et tératogène, ainsi qu’une diminution de la fertilité. Le procarbazine s’est avérée être un agent cancérogène trans-placentaire et neurotrope sur les descendants de rates traitées.
• -Le procarbazine s’est avérée être un principe actif mutagène dans divers tests in vitro et in vivo sur la mutagénicité.
• -L’effet cancérogène du procarbazine a été démontré lors d’expérimentations animales menées avec différentes espèces.
• +Les expérimentations animales menées avec la procarbazine sur différentes espèces animales concernant la fertilité, l’embryotoxicité et la tératogénicité ont mis en évidence un potentiel embryotoxique et tératogène, ainsi qu’une diminution de la fertilité. La procarbazine s’est avérée être un cancérogène transplacentaire et neurotrope dans la progéniture de rates traitées.
• +La procarbazine s’est avérée être un principe actif mutagène dans divers tests de mutagénicité in vitro et in vivo.
• +L’effet cancérogène de la procarbazine a été démontré lors d’expérimentations animales menées sur différentes espèces.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Conserver à température ambiante (15–25 °C) dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité, et hors de la portée des enfants.
• +Conserver à température ambiante (15–25°C) dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité et hors de portée des enfants.
• -Lors de la manipulation de Natulan et de son élimination, il convient de respecter la réglementation concernant les cytostatiques (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Lors de la manipulation de Natulan et de son élimination, il convient de respecter les directives relatives aux cytostatiques (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -58'474 (Swissmedic)
• +58'474 (Swissmedic)
• -Natulan capsules dures 50, en blister [A]
• -Titulaire de l'autorisation
• -sigmatau Pharma SA, Zofingen
• -Mise à jour de l'information
• -Décembre 2013
• +50 gélules sous blister [A]
• +Titulaire de l’autorisationAlfasigma Schweiz AG, Zofingen
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2018