48 Changements de l'information professionelle Kuvan |
-Principe actif: Dichlorhydrate de saproptérine.
- +Principes actifs: Dichlorhydrate de saproptérine.
-Forme galénique et quantité de principe actif par unité
-Comprimé blanchâtre à jaune clair portant 177 sur une face.
-Un comprimé pour la préparation d'une solution buvable contient 100 mg de dichlorhydrate de saproptérine (équivalant 77 mg de saproptérine).
-L'hyperphénylalaninémie, qu'elle soit due à une phénylcétonurie ou à un déficit en BH4, étant une maladie chronique, Kuvan est prévu en cas de réponse positive pour un traitement à long terme. Il faut cependant considérer que les données concernant l'utilisation à long terme de Kuvan sont limitées.
- +L'hyperphénylalaninémie, qu'elle soit due à une phénylcétonurie ou à un déficit en BH4, étant une maladie chronique, Kuvan est prévu en cas de réponse positive pour un traitement à long terme.
-Posologie
- +Ajustement de la posologie/titration
- +Le traitement par Kuvan peut diminuer les taux sanguins de phénylalanine au-dessous du niveau thérapeutique souhaité. Afin d'atteindre et de maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée, un ajustement de la dose de Kuvan ou une modification des apports alimentaires en phénylalanine peut être nécessaire.
- +Si un contrôle inadéquat des taux sanguins de phénylalanine est observé pendant le traitement par Kuvan, il convient de vérifier l'observance du patient au traitement et au régime avant d'envisager un ajustement de la dose de Kuvan.
- +Une interruption du traitement par Kuvan ne doit s'effectuer que sous contrôle médical. Une surveillance plus étroite est parfois requise car les taux sanguins de phénylalanine peuvent augmenter. Une modification du régime alimentaire peut s'avérer nécessaire pour maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée.
- +Instauration du traitement
- +Détermination de la réponse
- +Il est d'importance élémentaire de débuter le traitement à base par Kuvan dès que possible afin d'éviter l'apparition de manifestations cliniques de troubles neurologiques irréversibles chez l'enfant, ainsi que de déficits cognitifs et de troubles psychiatriques chez l'adulte, consécutifs à l'élévation prolongée des taux sanguins de phénylalanine.
- +La réponse au Kuvan est déterminée par la diminution du taux sanguin de phénylalanine.
- +Les taux sanguins de phénylalanine doivent être contrôlés avant de débuter le traitement à base de Kuvan et après une semaine de traitement à la dose initiale recommandée. Si une réduction insatisfaisante des taux sanguins de phénylalanine est observée, la dose de Kuvan peut alors être augmentée jusqu'à 20 mg/kg/jour au maximum sous surveillance hebdomadaire continue des taux sanguins de phénylalanine sur une durée d'un mois. Les apports alimentaires en phénylalanine doivent être maintenus à un niveau constant pendant cette période.
- +Une réponse satisfaisante est définie par une réduction de ≥30% des taux sanguins de phénylalanine ou par l'atteinte des objectifs thérapeutiques concernant les taux sanguins de phénylalanine définis pour chaque patient par le médecin traitant. Les patients qui ne parviennent pas à atteindre ce niveau de réponse au cours de la période test d'un mois doivent être considérés comme non répondeurs. Ces patients ne doivent pas être traités par Kuvan et l'administration de Kuvan doit être interrompue.
- +Posologie usuelle
- +Le nombre de comprimés prescrit est à dissoudre en agitant légèrement dans 120 à 240 ml d'eau pour les adultes.
-La dose initiale de Kuvan chez des patients adultes et pédiatriques atteints de déficit en BH4 est de 2 à 5 mg/kg de poids corporel au total, une fois par jour. Les doses peuvent être ajustées au maximum jusqu'à 20 mg/kg/jour.
- +La dose initiale de Kuvan chez des patients adultes et pédiatriques atteints de déficit en BH4 la dose totale quotidienne est de 2 à 5 mg/kg de poids corporel. Les doses peuvent être ajustées au maximum jusqu'à 20 mg/kg/jour.
-Détermination de la réponse
-Il est d'importance élémentaire de débuter le traitement à base par Kuvan dès que possible afin d'éviter l'apparition de manifestations cliniques de troubles neurologiques irréversibles chez l'enfant, ainsi que de déficits cognitifs et de troubles psychiatriques chez l'adulte, consécutifs à l'élévation prolongée des taux sanguins de phénylalanine.
-La réponse au Kuvan est déterminée par la diminution du taux sanguin de phénylalanine. Les taux sanguins de phénylalanine doivent être contrôlés avant de débuter le traitement à base de Kuvan et après une semaine de traitement à la dose initiale recommandée. Si une réduction insatisfaisante des taux sanguins de phénylalanine est observée, la dose de Kuvan peut alors être augmentée jusqu'à 20 mg/kg/jour au maximum sous surveillance hebdomadaire continue des taux sanguins de phénylalanine sur une durée d'un mois. Les apports alimentaires en phénylalanine doivent être maintenus à un niveau constant pendant cette période.
-Une réponse satisfaisante est définie par une diminution de ≥30% des taux sanguins de phénylalanine ou par l'atteinte des objectifs thérapeutiques concernant les taux sanguins de phénylalanine définis pour chaque patient par le médecin traitant. Les patients qui ne parviennent pas à atteindre ce niveau de réponse au cours de la période test d'un mois doivent être considérés comme non répondeurs. Ces patients ne doivent pas être traités par Kuvan et l'administration de Kuvan doit être interrompue.
-Lorsque la réponse positive à Kuvan a été établie, la posologie peut être définie entre 5 à 20 mg/kg/jour selon la réponse au traitement.
- +Lorsque la réponse à Kuvan a été établie, la posologie peut être définie entre 5 à 20 mg/kg/jour selon la réponse au traitement.
-Remarques concernant l'utilisation
-Kuvan doit être pris au cours d’un repas afin d’augmenter l’absorption.
-Chez les patients PCU, les comprimés dissous doivent être pris en une seule dose par jour lors d'un repas et toujours à la même heure (de préférence le matin).
-Chez les patients BH4, la dose totale journalière doit être administrée en 2 à 3 prises.
-De petites particules peuvent être visibles dans la solution, mais elles n'affectent pas l'efficacité du médicament. La solution doit être bue dans les 15 à 20 minutes.
-Adultes
-Le nombre de comprimés prescrits pour les adultes est à dissoudre en agitant légèrement dans 120 à 240 ml d'eau.
- +Instructions posologiques particulières
- +Groupes particuliers de patients
- +Les essais cliniques de Kuvan chez les patients atteints de phénylcétonurie incluent des enfants enfants de tous âges et des adultes. La dose journalière maximale étudiée dans le cadre de ces essais cliniques était de 20 mg/kg de poids corporel.
- +La posologie par kg de poids corporelle chez les adultes et les enfants est la même.
- +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
- +Aucune étude n'a encore été effectuée chez les patients présentant des troubles fonctionnels hépatiques.
- +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
- +Aucune étude n'a encore été effectuée chez les patients présentant des troubles fonctionnels rénaux.
- +Enfants et adolescents
-Le nombre de comprimés prescrits pour les enfants et les adolescents est à dissoudre en agitant légèrement dans 120 ml d'eau.
- +Le nombre de comprimés prescrit est à dissoudre en agitant légèrement dans un maximum de 120 ml d'eau pour les patients pédiatriques et adolescents.
-Selon la dose (en mg/kg/jour), le nombre approprié de comprimés doit être dissous dans le volume d'eau indiqué dans le tableaux 1 à 4, le volume de solution à administrer étant calculé en fonction de la dose quotidienne prescrite.
- +Selon la dose (en mg/kg/jour), le nombre approprié de comprimés doit être dissous dans le volume d'eau indiqué dans les tableaux 1 à 4, le volume de solution à administrer étant calculé en fonction de la dose quotidienne prescrite.
-Ajustements de la posologie
-Le traitement par Kuvan peut diminuer les taux sanguins de phénylalanine au-dessous du niveau thérapeutique souhaité. Afin d'atteindre et de maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée, un ajustement de la dose de Kuvan ou une modification des apports alimentaires en phénylalanine peut être nécessaire.
-Si un contrôle inadéquat des taux sanguins de phénylalanine est observé pendant le traitement par Kuvan, il convient de vérifier l'observance du patient au traitement et au régime avant d'envisager un ajustement de la dose de Kuvan.
-Une interruption du traitement par Kuvan ne doit s'effectuer que sous contrôle médical. Une surveillance plus étroite est parfois requise car les taux sanguins de phénylalanine peuvent augmenter. Une modification du régime alimentaire peut s'avérer nécessaire pour maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée.
-Groupes particuliers de patients
-Les essais cliniques de Kuvan chez les patients atteints de phénylcétonurie incluent des enfants de tous âges et des adultes. La dose journalière maximale étudiée dans le cadre de ces essais cliniques était de 20 mg/kg de poids corporel.
-La posologie par kg de poids corporelle chez les adultes et les enfants est la même.
-Patients atteints de troubles fonctionnels hépatiques ou rénaux
-Aucune étude n'a encore été effectuée chez les patients présentant des troubles fonctionnels hépatiques ou rénaux.
- +Mode d'administration
- +Kuvan doit être pris au cours d'un repas afin d'augmenter l'absorption.
- +Chez les patients PCU, les comprimés dissous doivent être pris en une seule dose par jour lors d'un repas et toujours à la même heure (de préférence le matin).
- +Chez les patients BH4, la dose journalière totale doit être administrée en 2 à 3 prises réparties sur la journée.
- +De petites particules peuvent être visibles dans la solution, mais elles n'affectent pas l'efficacité du médicament. La solution doit être bue dans les 15 à 20 minutes.
-Un dysfonctionnement prolongé ou récidivant de la voie métabolique de la phénylalanine-tyrosinedihydroxy-L-phénylalanine (DOPA) peut entraîner une insuffisance de la synthèse de protéines et neurotransmetteurs endogènes. L'exposition prolongée à de faibles taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine pendant l'enfance a été associée à des troubles du développement intellectuel.
- +Un dysfonctionnement prolongé ou récidivant de la voie métabolique de la phénylalanine-tyrosine-dihydroxy-L-phénylalanine (DOPA) peut entraîner une insuffisance de la synthèse de protéines et neurotransmetteurs endogènes. L'exposition prolongée à de faibles taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine pendant l'enfance a été associée à des troubles du développement intellectuel.
-Les données concernant l'utilisation à long terme de Kuvan sont limitées.
-Bien que l'administration concomitante d'inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (comme le méthotrexate ou le triméthoprime) n'ait pas été étudiée, de tels médicaments peuvent possiblement influencer le métabolisme de la BH4. La prudence est recommandée lorsque ces médicaments sont pris en même temps que Kuvan.
-La BH4 est un cofacteur de la NO-synthétase. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante de Kuvan et de tous les agents, y compris ceux d'application topique, qui induisent une vasodilatation en influençant la dégradation ou l'action du monoxyde d'azote (NO), y compris les donneurs de NO classiques (p.ex. trinitrate de glycéryle, dinitrate d'isosorbide, nitroprussiate de sodium et molsidomine), les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) et le minoxidil.
-La prudence est de mise en cas de prescription de Kuvan à des patients traités par lévodopa. Des cas de convulsions, d'exacerbation de convulsions, d'augmentation de l'excitabilité et de l'irritabilité ont été observés lors de la co-administration de lévodopa et de saproptérine chez des patients présentant un déficit en BH4.
- +Interactions pharmacocinétiques
- +Effet de Kuvan sur d'autres médicaments
- +La BH4 est un cofacteur de la NO-synthétase. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante de Kuvan et de tous les agents, y compris ceux d'application topique, qui induisent une vasodilatation en influençant la dégradation ou l'action du monoxyde d'azote (NO), y compris les donneurs de NO classiques (p.ex. trinitrate de glycéryle, dinitrate d'isosorbide, nitroprussiate de sodium et molsidomine), les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) et le minoxidil.
- +La prudence est de mise en cas de prescription de Kuvan à des patients traités par lévodopa. Des cas de convulsions d'exacerbation de convulsions, d'augmentation de l'excitabilité et de l'irritabilité ont été observés lors de la co-administration de lévodopa et de saproptérine chez des patients présentant un déficit en BH4.
- +Effet d'autres médicaments sur Kuvan
- +Bien que l'administration concomitante d'inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (comme le méthotrexate ou le triméthoprime) n'ait pas été étudiée, de tels médicaments peuvent possiblement influencer le métabolisme de la BH4. La prudence est recommandée lorsque ces médicaments sont pris en même temps que Kuvan.
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-Les données sur les risques maternels et/ou embryo-foetaux associés à la maladie, issues de l'étude Maternal Phenylketonuria Collaborative Study portant sur un nombre modéré de grossesses et de naissances vivantes (entre 300 et 1’000) chez des femmes atteintes de PCU, ont montré que des taux de phénylalanine non contrôlés, supérieurs à 600 µmol/l, sont associés à une incidence très élevée d'anomalies neurologiques et cardiaques, de retards de croissance et de dysmorphies faciales.
- +Les données sur les risques maternels et/ou embryo-foetaux associés à la maladie, issues de l'étude Maternal Phenylketonuria Collaborative Study portant sur un nombre modéré de grossesses et de naissances vivantes (entre 300 et 1'000) chez des femmes atteintes de PCU, ont montré que des taux de phénylalanine non contrôlés, supérieurs à 600 µmol/l, sont associés à une incidence très élevée d'anomalies neurologiques et cardiaques, de retards de croissance et de dysmorphies faciales.
-Lors des études précliniques sur les animaux, aucun effet de la saproptérine sur la fertilité masculine et féminine n’a été observé (voir «Données précliniques»).
- +Lors des études précliniques sur les animaux, aucun effet de la saproptérine sur la fertilité masculine et féminine n'a été observé (voir «Données précliniques»).
-Lors des essais cliniques et d’expérience post-marketing de Kuvan, les effets indésirables suivants ont été identifiés. Les fréquences sont définies de la façon suivante: très fréquent ≥10%; fréquent ≥1%, <10%; occasionnel ≥0,1%, <1%; rare ≥0,01%, <0,1%; très rare <0,01%.
- +Lors des essais cliniques et d'expérience post-marketing de Kuvan, les effets indésirables suivants ont été identifiés. Les fréquences sont définies de la façon suivante: très fréquent ≥10%; fréquent ≥1%, <10%; occasionnel ≥0,1%, <1%; rare ≥0,01%, <0,1%; très rare <0,01%.
-Fréquence inconnue: réactions d’hypersensibilité y compris des réactions allergiques graves et des éruptions cutanées.
- +Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité y compris des réactions allergiques graves et des éruptions cutanées.
- +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
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-Des maux de tête et des vertiges ont été rapportés après une prise de saproptérine supérieure à la dose maximale recommandée de 20 mg/kg/jour. Le traitement du surdosage doit être symptomatique. Dans une étude avec une dose supra-thérapeutique de 100 mg/kg (soit 5 fois la dose maximale recommandée) un raccourcissement de l’intervalle QTc (-8.32 msec) a été observé.
- +Des maux de tête et des vertiges ont été rapportés après une prise de saproptérine supérieure à la dose maximale recommandée de 20 mg/kg/jour. Le traitement du surdosage doit être symptomatique. Dans une étude avec une dose supra-thérapeutique de 100 mg/kg (soit 5 fois la dose maximale recommandée) un raccourcissement de l'intervalle QTc (-8.32 msec) a été observé.
- +Mécanisme d'action
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-Pharmacodynamie
- +Pharmacodynamique
-L'essai 1 était ouvert, multicentrique, non contrôlé, et incluait 489 patients atteints de phénylcétonurie, âgés de 8 à 48 ans (moyenne 22 ans), dont les taux sanguins initiaux de phénylalanine étaient >450 µmol/l et qui ne suivaient pas un régime pauvre en phénylalanine.
-Tous les patients ont été traités par saproptérine d'abord pendant 8 jours à raison de 10 mg/kg/jour. La réponse au traitement par saproptérine a été définie comme suit: réduction ≥30% du taux sanguin de phénylalanine par comparaison à la valeur initiale. Le 8e jour, 96 patients (20%) ont été identifiés comme répondeurs.
- +L'essai 1 était ouvert, multicentrique, non contrôlé, et incluait 489 patients atteints de phénylcétonurie, âgés de 8 à 48 ans (moyenne 22 ans), dont les taux sanguins initiaux de phénylalanine étaient >450 µmol/l et qui ne suivaient pas un régime pauvre en phénylalanine. Tous les patients ont été traités par saproptérine d'abord pendant 8 jours à raison de 10 mg/kg/jour. La réponse au traitement par saproptérine a été définie comme suit: réduction ≥30% du taux sanguin de phénylalanine par comparaison à la valeur initiale. Le 8e jour, 96 patients (20%) ont été identifiés comme répondeurs.
- +Sécurité et éfficacité en pédiatrie
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-Les résultats de cette étude ont montré que l'administration quotidienne de 10 ou 20 mg/kg/jour de Kuvan plus un régime pauvre en phénylalanine entraînait des améliorations statistiquement significatives de la tolérance à la phénylalanine alimentaire en comparaison avec la seule restriction des apports alimentaires en phénylalanine, tout en maintenant les taux sanguins de phénylalanine dans les limites de l'intervalle ciblé (≥120 et <360 µmol/l). La valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe traité par Kuvan plus un régime pauvre en phénylalanine a été de 80,6 mg/kg/jour et a été supérieure de façon statistiquement significative (p <0,001) à la valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe sous régime pauvre en phénylalanine uniquement (50,1 mg/kg/jour).
- +Les résultats de cette étude ont montré que l'administration quotidienne de 10 ou 20 mg/kg/jour de Kuvan plus un régime pauvre en phénylalanine entraînait des améliorations statistiquement significatives de la tolérance à la phénylalanine alimentaire en comparaison avec la seule restriction des apports alimentaires en phénylalanine, tout en maintenant les taux sanguins de phénylalanine dans les limites de l'intervalle ciblé (≥120 et <360 µmol/l). La valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe traité par Kuvan plus un régime pauvre en phénylalanine a été de 80,6 mg/kg/jour et a été supérieure de façon statistiquement significative (p <0,001) à la valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe sous régime pauvre en phénylalanine uniquement (50,1 mg/kg/jour). Durant la période d'extension de l'essai clinique, les patients ont conservé cette tolérance à la phénylalanine alimentaire sous traitement par Kuvan associé à un régime pauvre en phénylalanine, montrant un effet prolongé pendant plus de 3,5 ans.
-Lors une étude in-vitro, il est possible que Kuvan inhibe la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistance protein = BCRP) dans l’intestin à la dose thérapeutique. Les implications cliniques de ces résultats ne sont pas connues. L’administration concomitante de Kuvan peut augmenter l’exposition systématique aux médicaments qui sont des substrats de la P-gp ou de la BCRP. In-vitro, la saproptérine n’a ni inhibé CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5, ni induit CYP1A2, 2B6 ou 3A4/5.
- +Études in-vitro
- +In-vitro, la saproptérine n'a ni inhibé CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5, ni induit CYP1A2, 2B6 ou 3A4/5.
- +Une étude réalisée in-vitro a montré qu'il est possible que le dichlorhydrate de saproptérine inhibe la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) dans l'intestin à la dose thérapeutique. L'inhibition de la BCRP requiert une concentration intestinale de Kuvan plus élevée que celle de la P-gp car, dans l'intestin, la puissance nécessaire à l'inhibition de la BCRP (CI50 = 267 μM) est inférieure à celle nécessaire à l'inhibition de la P-gp (CI50 = 158 μM).
- +Études in vivo
- +Chez des sujets sains, l'administration d'une dose unique de Kuvan à la dose thérapeutique maximale, 20 mg/kg, n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique d'une dose unique de digoxine (substrat de la P-gp), administrée de façon concomitante. D'après les résultats in-vitro et in-vivo, il est peu probable que l'administration concomitante de Kuvan augmente l'exposition systémique aux médicaments qui sont des substrats de la BCRP.
- +Des vomissements ont été observés lors des études pharmacologiques de sécurité et des études de toxicité à doses répétées. Les vomissements sont considérés comme liés au pH de la solution contenant la saproptérine.
- +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
- +Mutagénicité
- +Carcinogénicité
-Des vomissements ont été observés lors des études pharmacologiques de sécurité et des études de toxicité à doses répétées. Les vomissements sont considérés comme liés au pH de la solution contenant la saproptérine.
- +Toxicité sur la reproduction
- +Incompatibilités
- +Non pertinent.
-Conserver le médicament à une température inférieure à 25 °C. Tenir hors de portée des enfants.
- +Ne pas conserver le médicament à température au-dessus de 25 °C. Conserver hors de portée des enfants.
- +Remarques concernant la manipulation
- +
-Mai 2018.
- +Août 2019.
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