• -Le traitement par Kuvan doit être initié et surveillé par un médecin ayant l'expérience du traitement de la PCU et du déficit en BH4. Kuvan doit être administré au cours d'un repas, en une seule prise quotidienne, à la même heure chaque jour, de préférence le matin.
• +Le traitement par Kuvan doit être initié et surveillé par un médecin ayant l'expérience du traitement de la PCU et du déficit en BH4.
• -La dose initiale de Kuvan chez des patients adultes et pédiatriques atteints de déficit en BH4 est de 2 à 5 mg/kg de poids corporel, une fois par jour. Les doses peuvent être ajustées jusqu'à 20 mg/kg/jour. Il peut être nécessaire de diviser la dose quotidienne totale en 2 ou 3 prises, réparties dans la journée, afin d'optimiser l'effet thérapeutique.
• +La dose initiale de Kuvan chez des patients adultes et pédiatriques atteints de déficit en BH4 est de 2 à 5 mg/kg de poids corporel au total, une fois par jour. Les doses peuvent être ajustées au maximum jusqu'à 20 mg/kg/jour.
• -Il est d'importance élémentaire d'initier le traitement par Kuvan dès que possible afin d'éviter l'apparition de manifestations cliniques de troubles neurologiques irréversibles chez l'enfant, ainsi que de déficits cognitifs et de troubles psychiatriques chez l'adulte, consécutifs à l'élévation prolongée des taux sanguins de phénylalanine.
• -La réponse au traitement est déterminée par la diminution du taux sanguin de phénylalanine après traitement par Kuvan. Les taux sanguins de phénylalanine doivent être contrôlés une semaine avant et une semaine après le début du traitement par Kuvan à la dose initiale recommandée. Si une diminution insatisfaisante des taux sanguins de phénylalanine est observée, la dose de Kuvan peut alors être augmentée jusqu'à 20 mg/kg/jour au maximum sous surveillance hebdomadaire continue des taux sanguins de phénylalanine sur une durée d'un mois. Les apports alimentaires en phénylalanine doivent être maintenus à un niveau constant pendant cette période.
• -Une réponse satisfaisante est définie par une diminution de ≥30% des taux sanguins de phénylalanine ou par l'atteinte des objectifs thérapeutiques concernant les taux sanguins de phénylalanine définis pour chaque patient par le médecin traitant. Les patients qui ne parviennent pas à atteindre ce niveau de réponse au cours de la période test d'un mois doivent être considérés comme non répondeurs et ne doivent plus recevoir de traitement par Kuvan.
• +Il est d'importance élémentaire de débuter le traitement à base par Kuvan dès que possible afin d'éviter l'apparition de manifestations cliniques de troubles neurologiques irréversibles chez l'enfant, ainsi que de déficits cognitifs et de troubles psychiatriques chez l'adulte, consécutifs à l'élévation prolongée des taux sanguins de phénylalanine.
• +La réponse au Kuvan est déterminée par la diminution du taux sanguin de phénylalanine. Les taux sanguins de phénylalanine doivent être contrôlés avant de débuter le traitement à base de Kuvan et après une semaine de traitement à la dose initiale recommandée. Si une réduction insatisfaisante des taux sanguins de phénylalanine est observée, la dose de Kuvan peut alors être augmentée jusqu'à 20 mg/kg/jour au maximum sous surveillance hebdomadaire continue des taux sanguins de phénylalanine sur une durée d'un mois. Les apports alimentaires en phénylalanine doivent être maintenus à un niveau constant pendant cette période.
• +Une réponse satisfaisante est définie par une diminution de ≥30% des taux sanguins de phénylalanine ou par l'atteinte des objectifs thérapeutiques concernant les taux sanguins de phénylalanine définis pour chaque patient par le médecin traitant. Les patients qui ne parviennent pas à atteindre ce niveau de réponse au cours de la période test d'un mois doivent être considérés comme non répondeurs. Ces patients ne doivent pas être traités par Kuvan et l'administration de Kuvan doit être interrompue.
• -Pour améliorer l'absorption, le mieux est de prendre les comprimés dissous en une seule dose par jour lors d'un repas et toujours à la même heure (de préférence le matin).
• +Kuvan doit être pris au cours d’un repas afin d’augmenter l’absorption.
• +Chez les patients PCU, les comprimés dissous doivent être pris en une seule dose par jour lors d'un repas et toujours à la même heure (de préférence le matin).
• +Chez les patients BH4, la dose totale journalière doit être administrée en 2 à 3 prises.
• +
• -Un dispositif de mesure précise (comme p. e. un gobelet-doseur ou une seringue pour administration orale) gradué de façon adéquate devra être utilisé pour mesurer la quantité correcte de l'eau, qui est nécessaire pour dissoudre les comprimés. Les comprimés prescrits pour une dose de 2, 5, 10 et 20 mg/kg/jour doivent être placés dans un verre ou un gobelet-doseur avec la quantité d'eau indiquée dans les tableaux 1 à 4 et agités jusqu'à dissolution.
• -Si, en fonction de la dose quotidienne prescrite, seule une partie de cette solution doit être administrée, une seringue pour administration orale devra être utilisée pour prélever dans le gobelet-doseur le volume de solution à administrer et le transférer dans un verre ou une tasse en vue de l'administration du médicament. Chez les nourrissons qui ne sont pas capables de boire dans un verre ou une tasse, la solution correspondant à la dose quotidienne prescrite pourra être administrée directement dans la bouche à l'aide de la seringue pour administration orale.
• +Un dispositif de mesure précise (comme p. e. un gobelet-doseur ou une seringue pour administration orale) gradué de façon adéquate devra être utilisé pour mesurer la quantité correcte de l'eau, qui est nécessaire pour dissoudre les comprimés. Les comprimés prescrits doivent être placés dans un verre ou un gobelet-doseur avec la quantité d'eau indiquée dans les tableaux 1 à 4 et agités jusqu'à dissolution.
• +Si seule une partie de cette solution doit être administrée, une seringue pour administration orale devra être utilisée pour prélever dans le gobelet-doseur le volume de solution à administrer et le transférer dans un verre ou une tasse en vue de l'administration du médicament. Chez les nourrissons qui ne sont pas capables de boire dans un verre ou une tasse, la solution correspondant à la dose quotidienne prescrite pourra être administrée directement dans la bouche à l'aide de la seringue pour administration orale.
• -Tableau 1: Informations posologiques pour une dose de 2 mg/kg/jour chez les nouveau-nés, nourrissants et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• -Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de comprimés à dissoudre Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml) (arrondi)
• +Tableau 1: Informations posologiques pour une dose de 2 mg/kg/jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• +Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de comprimés à dissoudre Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)*
• -Tableau 2: Informations posologiques pour une dose de 5 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissants et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• -Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de comprimés à dissoudre Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)
• +* correspond au volume de la dose journalière totale
• +La solution de comprimés dissous ne doit pas être utilisée au-delà de 20 minutes et doit être jetée.
• +Tableau 2: Informations posologiques pour une dose de 5 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• +Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de comprimés à dissoudre Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)*
• -Tableau 3: Informations posologiques pour une dose de 10 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissants et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• -Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de comprimés à dissoudre Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)
• +* correspond au volume de la dose journalière totale
• +La solution de comprimés dissous ne doit pas être utilisée au-delà de 20 minutes et doit être jetée.
• +Tableau 3: Informations posologiques pour une dose de 10 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• +Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de comprimés à dissoudre Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)*
• -Tableau 4: Informations posologiques pour une dose de 20 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissants et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• -Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de comprimés à dissoudre Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)
• +* correspond au volume de la dose journalière totale
• +La solution de comprimés dissous ne doit pas être utilisée au-delà de 20 minutes et doit être jetée.
• +Tableau 4: Informations posologiques pour une dose de 20 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• +Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de comprimés à dissoudre Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)*
• +* correspond au volume de la dose journalière totale
• +La solution de comprimés dissous ne doit pas être utilisée au-delà de 20 minutes et doit être jetée.
• -Le traitement par Kuvan peut diminuer les taux sanguins de phénylalanine au-dessous du niveau thérapeutique souhaité. Afin d'atteindre et de maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée, un ajustement de la dose de saproptérine ou une modification des apports alimentaires en phénylalanine peut être nécessaire.
• +Le traitement par Kuvan peut diminuer les taux sanguins de phénylalanine au-dessous du niveau thérapeutique souhaité. Afin d'atteindre et de maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée, un ajustement de la dose de Kuvan ou une modification des apports alimentaires en phénylalanine peut être nécessaire.
• -Aucune étude concernant les interactions n'a été réalisée jusqu'ici.
• -La prudence est de mise en cas de prescription de Kuvan à des patients traités par lévodopa. La survenue et l'exacerbation de convulsions ainsi qu'une augmentation de l'excitabilité et de l'irritabilité ont été observées chez des patients présentant un déficit en BH4 en cas de traitement simultané par lévodopa et saproptérine.
• +La prudence est de mise en cas de prescription de Kuvan à des patients traités par lévodopa. Des cas de convulsions, d'exacerbation de convulsions, d'augmentation de l'excitabilité et de l'irritabilité ont été observés lors de la co-administration de lévodopa et de saproptérine chez des patients présentant un déficit en BH4.
• +Fertilité
• +Lors des études précliniques sur les animaux, aucun effet de la saproptérine sur la fertilité masculine et féminine n’a été observé (voir «Données précliniques»).
• -Peu de cas de réactions d'hypersensibilité (incluant les réactions allergiques graves) et de réactions cutanées ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing.
• +Des cas de réactions d'hypersensibilité (incluant les réactions allergiques graves) et de réactions cutanées ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing.
• -Des maux de tête et des vertiges ont été rapportés après une prise de saproptérine supérieure à la dose maximale recommandée de 20 mg/kg/jour. Le traitement du surdosage doit être symptomatique.
• +Des maux de tête et des vertiges ont été rapportés après une prise de saproptérine supérieure à la dose maximale recommandée de 20 mg/kg/jour. Le traitement du surdosage doit être symptomatique. Dans une étude avec une dose supra-thérapeutique de 100 mg/kg (soit 5 fois la dose maximale recommandée) un raccourcissement de l’intervalle QTc (-8.32 msec) a été observé.
• -Tous les patients ont été traités par saproptérine pendant 8 jours à raison de 10 mg/kg/jour. La réponse au traitement par saproptérine a été définie comme suit: réduction ≥30% du taux sanguin de phénylalanine par comparaison à la valeur initiale. Le 8e jour, 96 patients (20%) ont été identifiés comme répondeurs.
• +Tous les patients ont été traités par saproptérine d'abord pendant 8 jours à raison de 10 mg/kg/jour. La réponse au traitement par saproptérine a été définie comme suit: réduction ≥30% du taux sanguin de phénylalanine par comparaison à la valeur initiale. Le 8e jour, 96 patients (20%) ont été identifiés comme répondeurs.
• -Un autre essai sur 10 semaines, contrôlé contre placebo, incluait 45 patients de 4 à 12 ans atteints de phénylcétonurie avec réponse pharmacodynamique à BH4, dont les taux sanguins de phénylalanine (≤480 µmol/l à l'inclusion) étaient contrôlés par un régime stable pauvre en phénylalanine. Les participants ont été randomisés selon un rapport 3:1 en un groupe traité par saproptérine 20 mg/kg/jour (n=33) et un groupe placebo (n=12). Après 3 semaines de traitement par saproptérine 20 mg/kg/jour, les taux sanguins de phénylalanine avaient significativement diminué. La baisse moyenne ± écart-type du taux sanguin de phénylalanine par rapport aux taux initiaux a été de 149 ± 134 µmol/l (p<0,001). Après 3 semaines, les sujets des groupes saproptérine et placebo ont poursuivi leur régime pauvre en phénylalanine et les apports alimentaires en phénylalanine ont été augmentés ou diminués au moyen de compléments alimentaires standardisés à base de phénylalanine dans le but de maintenir des taux sanguins de phénylalanine à <360 µmol/l. La tolérance à la phénylalanine alimentaire a été significativement différente dans le groupe traité par saproptérine et dans le groupe placebo. L'augmentation moyenne ± écart-type de la tolérance à la phénylalanine alimentaire a été de 17,5 ± 13,3 mg/kg/jour pour le groupe traité par saproptérine, contre 3,3 ± 5,3 mg/kg/jour pour le groupe placebo (p = 0,006). Pour le groupe traité par saproptérine 20 mg/kg/jour, la tolérance totale moyenne ± écart-type à la phénylalanine alimentaire a été de 38,4 ± 21,6 mg/kg/jour contre 15,7 ± 7,2 mg/kg/jour avant le traitement.
• +Un autre essai sur 10 semaines, contrôlé contre placebo, incluait 45 patients de 4 à 12 ans atteints de phénylcétonurie avec réponse pharmacodynamique à BH4, dont les taux sanguins de phénylalanine (≤480 µmol/l au recrutement dans l'étude) étaient contrôlés par un régime stable pauvre en phénylalanine. Les participants ont été randomisés selon un rapport 3:1 en un groupe traité par saproptérine 20 mg/kg/jour (n=33) et un groupe placebo (n=12). Après 3 semaines de traitement par saproptérine 20 mg/kg/jour, les taux sanguins de phénylalanine avaient significativement diminué. La baisse moyenne ± écart-type du taux sanguin de phénylalanine par rapport aux taux initiaux a été de 149 ± 134 µmol/l (p<0,001). Après 3 semaines, les sujets des groupes saproptérine et placebo ont poursuivi leur régime pauvre en phénylalanine et les apports alimentaires en phénylalanine ont été augmentés ou diminués au moyen de compléments alimentaires standardisés à base de phénylalanine dans le but de maintenir des taux sanguins de phénylalanine à <360 µmol/l. La tolérance à la phénylalanine alimentaire a été significativement différente dans le groupe traité par saproptérine et dans le groupe placebo. L'augmentation moyenne ± écart-type de la tolérance à la phénylalanine alimentaire a été de 17,5 ± 13,3 mg/kg/jour pour le groupe traité par saproptérine, contre 3,3 ± 5,3 mg/kg/jour pour le groupe placebo (p = 0,006). Pour le groupe traité par saproptérine 20 mg/kg/jour, la tolérance totale moyenne ± écart-type à la phénylalanine alimentaire a été de 38,4 ± 21,6 mg/kg/jour contre 15,7 ± 7,2 mg/kg/jour avant le traitement.
• -La saproptérine est facilement absorbée après administration orale du comprimé dissous, la concentration sanguine maximale (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après la prise à jeun. La vitesse et le degré d'absorption de la saproptérine sont influencés par l'alimentation. L'absorption de la saproptérine est supérieure après un repas riche en matières grasses et en calories par rapport à la prise à jeun, ce qui se traduit par des concentrations sanguines maximales de 40 à 85% plus élevées, atteintes 4 à 5 heures après l'administration.
• -Les doses thérapeutiques de saproptérine entraînent chez les sujets sains une élévation dose-dépendante du taux de BH4 à un multiple (environ 20×) de la valeur initiale. La demi-vie moyenne est de 7 heures environ.
• +La saproptérine est rapidement absorbée après administration orale du comprimé dissous, la concentration sanguine maximale (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après la prise à jeun. La vitesse et le degré d'absorption de la saproptérine sont influencés par l'alimentation. L'absorption de la saproptérine est supérieure après un repas riche en matières grasses et en calories par rapport à la prise à jeun, ce qui se traduit par des concentrations sanguines maximales de 40 à 85% plus élevées, atteintes 4 à 5 heures après l'administration.
• +Les doses thérapeutiques de saproptérine entraînent chez les sujets sains une élévation dose-dépendante du taux de BH4 à un multiple (environ 20×) de la valeur initiale. La demi-vie médiane est de 7 heures environ.
• +Interactions médicamenteuses
• +Lors une étude in-vitro, il est possible que Kuvan inhibe la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistance protein = BCRP) dans l’intestin à la dose thérapeutique. Les implications cliniques de ces résultats ne sont pas connues. L’administration concomitante de Kuvan peut augmenter l’exposition systématique aux médicaments qui sont des substrats de la P-gp ou de la BCRP. In-vitro, la saproptérine n’a ni inhibé CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5, ni induit CYP1A2, 2B6 ou 3A4/5.
• -Les études sur la reproduction avec des doses allant jusqu'à 400 mg/kg/jour administrées à des rats et des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour administrées à des lapins n'ont pas révélé d'indice évoquant une tératogénicité.
• +Des vomissements on été observés lors des études pharmacologiques de sécurité et des études de toxicité à doses répétées. Les vomissements sont considérés comme liés au pH de la solution contenant la saproptérine.
• +Les études sur la tératogénicité avec des doses allant jusqu'à 400 mg/kg/jour administrées à des rats et des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour administrées à des lapins n'ont pas révélé d'indice évoquant une tératogénicité.
• -Décembre 2015.
• +Octobre 2017.