• -Efavirenz, névirapine L'association de deux INNTI ne s'est pas révélée avantageuse. L'association d'Intelence et d'efavirenz ou de névirapine peut provoquer une baisse significative de la concentration plasmatique de l'étravirine et la disparition des effets thérapeutiques d'Intelence. Il ne faut pas administrer simultanément Intelence et d'autres INNTI.
• +Éfavirenz, névirapine L'association de deux INNTI ne s'est pas révélée avantageuse. L'association d'Intelence et d'éfavirenz ou de névirapine peut provoquer une baisse significative de la concentration plasmatique de l'étravirine et la disparition des effets thérapeutiques d'Intelence. Il ne faut pas administrer simultanément Intelence et d'autres INNTI.
• -Etavirine +86% +109%
• +Etravirine +86% +109%
• -Itraconazole Ketoconazole Posaconazole Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A et peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique d'étravirine. L'itraconazole et le kétoconazole sont des inhibiteurs puissants ainsi que des substrats du CYP3A. L'utilisation systémique simultanée d'itraconazole ou de kétoconazole et d'Intelence peut entra��ner une élévation de la concentration plasmatique d'étravirine. L'association d'Intelence et de ces antimycosiques peut se faire sans adaptation de la dose.
• +Itraconazole Ketoconazole Posaconazole Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A et peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique d'étravirine. L'itraconazole et le kétoconazole sont des inhibiteurs puissants ainsi que des substrats du CYP3A. L'utilisation systémique simultanée d'itraconazole ou de kétoconazole et d'Intelence peut entra��ner une élévation de la concentration plasmatique d'étravirine. L'association d'Intelence et de ces antimycosiques peut se faire sans adaptation de la dose.
• -Rifampicine La rifampicine est un inducteur puissant des enzymes du CYP450. Intelence ne doit pas être associé à la rifampicine car cela peut provoquer une chute significative des concentrations plasmatiques de l'étravirine Ce phénomène peut avoir pour conséquence une diminution de l'effet thérapeutique d'Intelence. En outre, la rifampicine est contreindiquée en association avec des IP boostés.
• +Rifampicine La rifampicine est un inducteur puissant des enzymes du CYP450. Intelence ne doit pas être associé à la rifampicine car cela peut provoquer une chute significative des concentrations plasmatiques de l'étravirine Ce phénomène peut avoir pour conséquence une diminution de l'effet thérapeutique d'Intelence. En outre, la rifampicine est contre-indiquée en association avec des IP boostés.
• -Dans le cas où Intelence n'est pas donné avec un inhibiteur de la protéase «boosté», Intelence et la rifabutine peuvent être utilisés ensemble sans adaptation de la dose. Si Intelence est employé avec un produit «boosté» comme le darunavir, le lopinavir ou le saquinavir, l'association avec la rifabutine doit être utilisée avec prudence en raison du risque de réduction significative de l'exposition à l'étravirine. Si Intelence est donné en association avec la rifabutine et un inhibiteur de la protéase «boosté», il faut consulter l'information professionnelle de l'inhibiteur de la protéase «boosté» pour conna��tre la posologie recommandée de la rifabutine.
• +Dans le cas où Intelence n'est pas donné avec un inhibiteur de la protéase «boosté», Intelence et la rifabutine peuvent être utilisés ensemble sans adaptation de la dose. Si Intelence est employé avec un produit «boosté» comme le darunavir, le lopinavir ou le saquinavir, l'association avec la rifabutine doit être utilisée avec prudence en raison du risque de réduction significative de l'exposition à l'étravirine. Si Intelence est donné en association avec la rifabutine et un inhibiteur de la protéase «boosté», il faut consulter l'information professionnelle de l'inhibiteur de la protéase «boosté» pour conna��tre la posologie recommandée de la rifabutine.
• -Contraceptifs àbase d'oestrogènes
• +Contraceptifs à base d'œstrogènes
• -L'association de contraceptifs à base d'oestrogènes et/ou de progestérone et d'Intelence peut s'effectuer sans adaptation de la dose.
• +L'association de contraceptifs à base d'œstrogènes et/ou de progestérone et d'Intelence peut s'effectuer sans adaptation de la dose.
• -En cas d'association à l'Intelence, des adaptations de la dose d'atorvastatine sont éventuellement nécessaires pour ajuster la reponse clinique.
• -Fluvastatine Pravastatine Rosuvastatine Simvastatine Aucune interaction n'est prévisible entre la pravastatine et Intelence. La rosuvastatine et la simvastatine sont des substrats du CYP3A4 et leur association à Intelence peut provoquer une chute des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase. La fluvastatine et la rosuvastatine sont métabolisées par le CYP2C9 et leur association à Intelence peut entra��ner une élévation des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase. Pour ces inhibiteurs de l'HMB-CoA-réductase, des adaptations de la dose peuvent donc être nécessaires.
• +En cas d'association à l'Intelence, des adaptations de la dose d'atorvastatine sont éventuellement nécessaires pour ajuster la réponse clinique.
• +Fluvastatine Pravastatine Rosuvastatine Simvastatine Aucune interaction n'est prévisible entre la pravastatine et Intelence. La rosuvastatine et la simvastatine sont des substrats du CYP3A4 et leur association à Intelence peut provoquer une chute des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase. La fluvastatine et la rosuvastatine sont métabolisées par le CYP2C9 et leur association à Intelence peut entra��ner une élévation des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase. Pour ces inhibiteurs de l'HMB-CoA-réductase, des adaptations de la dose peuvent donc être nécessaires.
• +La pharmacocinétique d’Intelence (200 mg 2× par jour) en association avec d’autres principes actifs antirétroviraux a été évaluée dans le cadre d’une étude réalisée chez 15 femmes enceintes pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse et après l’accouchement (voir «Pharmacocinétique»).
• +
• -Reflux gastrooesophagien 1,8% 1,0%
• +Reflux gastro-œsophagien 1,8% 1,0%
• -En outre, les effets indésirables de sévérité au moins modérée observés dans d'autres études ont été: lipodystrophie acquise, oedème angioneurotique, érythème multiforme et accident vasculaire cérébral hémorragique; ces effets indésirables sont survenus chez moins de 0,5% des patients. Un syndrome de Stevens-Johnson (rare, <1%) et une nécrolyse épidermique toxique (très rare, <0,01%) ont été signalés dans le cadre du développement clinique d'Intelence.
• +En outre, les effets indésirables de sévérité au moins modérée observés dans d'autres études ont été: lipodystrophie acquise, œdème angioneurotique, érythème multiforme et accident vasculaire cérébral hémorragique; ces effets indésirables sont survenus chez moins de 0,5% des patients. Un syndrome de Stevens-Johnson (rare, <1%) et une nécrolyse épidermique toxique (très rare, <0,01%) ont été signalés dans le cadre du développement clinique d'Intelence.
• -Paramètre de laboratoir Terme préférentiel, n (%) Fourchette de toxicité DAIDS Intelence + BR n= 599 Placebo + BR n= 604
• +Paramètre de laboratoire Terme préférentiel, n (%) Fourchette de toxicité DAIDS Intelence + BR n= 599 Placebo + BR n= 604
• -Parmi les patients co-infectés (n= 139) inclus dans l'analyse compilée des études DUET-1 et DUET-2, une élévation de grade 3 ou 4 du taux d'AST s'est produite chez 9,7% des 72 patients du groupe Intelence, contre 6,0% des 67 patients du groupe placebo. Une élévation de grade 3 ou 4 du taux d'ALT s'est produite chez 11,1% des patients du groupe Intelence, contre 7,5% des patients du groupe placebo. Dans le groupe des patients co-infectés, 1,4% des patients traités par Intelence et 3,0% des patients du groupe placebo sont sortis de l'étude en raison de troubles hépato-biliaires. La surveillance clinique standard des patients présentant une hépatite chronique est considérée comme suffisante.
• +Parmi les patients co-infectés (n= 139) inclus dans l'analyse compilée des études DUET-1 et DUET-2, une élévation de grade 3 ou 4 du taux d'AST s'est produite chez 9,7% des 72 patients du groupe Intelence, contre 6,0% des 67 patients du groupe placebo. Une élévation de grade 3 ou 4 du taux d'ALT s'est produite chez 11,1% des patients du groupe Intelence, contre 7,5% des patients du groupe placebo. Dans le groupe des patients co-infectés, 1,4% des patients traités par Intelence et 3,0% des patients du groupe placebo sont sortis de l'étude en raison de troubles hépatobiliaires. La surveillance clinique standard des patients présentant une hépatite chronique est considérée comme suffisante.
• -Une résistance croisée limitée entre l'étravirine et l'éfavirenz a été observée in vitro, sur 3 des 65 souches de VIH-1 contenant, par mutagenèse dirigée, une mutation associée aux INNTI,. Pour les autres souches, les positions d'acides aminés associées à une diminution de la sensibilité à l'étravirine et à l'éfavirenz étaient différentes. La valeur de la CE50 de l'étravirine est <10 nM contre 83% de 6171 isolats cliniques résistants à la delavirdine, l'éfavirenz et/ou la névirapine. Le traitement des patients par la delavirdine, l'éfavirenz ou la névirapine après un échec virologique d'un traitement contenant de l'étravirine n'est pas recommandé.
• -Pharmacodynamie
• +Une résistance croisée limitée entre l'étravirine et l'éfavirenz a été observée in vitro, sur 3 des 65 souches de VIH-1 contenant, par mutagenèse dirigée, une mutation associée aux INNTI. Pour les autres souches, les positions d'acides aminés associées à une diminution de la sensibilité à l'étravirine et à l'éfavirenz étaient différentes. La valeur de la CE50 de l'étravirine est <10 nM contre 83% de 6171 isolats cliniques résistants à la delavirdine, l'éfavirenz et/ou la névirapine. Le traitement des patients par la delavirdine, l'éfavirenz ou la névirapine après un échec virologique d'un traitement contenant de l'étravirine n'est pas recommandé.
• +Pharmacodynamique
• - Intelence + BR N= 400 %; n/N Placebo + BR N= 391 %; n/N
• + Intelence + BR N= 400%; n/N Placebo + BR N= 391%; n/N
• +Grossesse
• +Grossesse et période post-partum
• +L'exposition à l'étravirine totale après la prise de 200 mg d'Intelence 2× par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral était généralement plus élevée pendant la grossesse que pendant la période post-partum (6 à 12 semaines après l'accouchement) (voir tableau ci-dessous). Les différences étaient moins prononcées pour l'exposition à l'étravirine non liée.
• +Chez les femmes ayant reçu 200 mg d'Intelence 2× par jour, des valeurs moyennes plus élevées de la Cmax, de l'AUC12 h et de la Cmin ont été constatées pendant la grossesse que pendant la période post-partum. Pendant le 2e et le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes de ces paramètres étaient comparables.
• +Résultats pharmacocinétiques de l'étravirine totale après administration de 200 mg d'étravirine 2x par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral pendant le 2e trimestre de la grossesse, le 3e trimestre de la grossesse et la période post-partum.
• +Pharmacocinétique de l'étravirine (valeur moyenne ± ET, médiane) 200 mg d'étravirine 2× par jour, post-partum 200 mg d'étravirine 2× par jour, 2e trimestre 200 mg d'étravirine 2× par jour, 3e trimestre
• +N 10 13 10a
• +Cmin, ng/ml 269 ± 182 284 383 ± 210 346 349 ± 103 371
• +Cmax, ng/ml 569 ± 261 528 774 ± 300 828 785 ± 238 694
• +AUC12 h, h*ng/ml 5004 ± 2521 5246 6617 ± 2766 6836 6846 ± 1482 6028
• +
• +a n=9 pour l'AUC12 h
• +Chaque patiente était son propre témoin, et, dans la comparaison intraindividuelle, les valeurs de la Cmin, de la Cmax et de l'AUC12 h de l'étravirine totale étaient respectivement 1,2, 1,4 et 1,4 fois plus élevées pendant le 2e trimestre de la grossesse que pendant la période post-partum et étaient respectivement 1,1, 1,4 et 1,2 fois plus élevées pendant le 3e trimestre de la grossesse que pendant la période post-partum. L'exposition à l'étravirine mesurée pendant la période post-partum était généralement dans le même intervalle que l'exposition chez les femmes non enceintes infectées par le VIH.
• +
• -Après administration de 1000 mg/kg d'étravirine, on a toutefois observé chez les foetus une augmentation de l'incidence des anomalies vertébrales (47 vs 33% dans le groupe témoin) et costales (23 vs 10% dans le groupe témoin).
• +Après administration de 1000 mg/kg d'étravirine, on a toutefois observé chez les fœtus une augmentation de l'incidence des anomalies vertébrales (47 vs 33% dans le groupe témoin) et costales (23 vs 10% dans le groupe témoin).
• -Juin 2016.
• +Décembre 2016.