• -Comprimés à 25 mg: croscarmellose sodique (produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifié), Lactosum, Excipiens pro compresso.
• -Comprimé à 25 mg (de couleur blanche à blanc cassé, de forme ovale, avec rainure, portant l'inscription «TMC» gravée sur une face).
• -Intelence est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des infections par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes et les enfants ou les adolescents (de 6 à 18 ans), ayant déjà reçu d'autres traitements antirétroviraux, y compris les patients présentant une résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI).
• -Cette indication repose sur les analyses à 48 semaines de deux essais de phase III randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, chez des patients adultes prétraités présentant une résistance aux INNTI (lors de l'inclusion et/ou avec une résistance dite archivée) et une résistance aux inhibiteurs de la protéase (IP). Intelence, qui a été administré avec un traitement de fond (background regimen – BR) composé d'au moins 3 principes actifs antirétroviraux, s'est avéré statistiquement supérieur au traitement par le placebo associé au traitement de fond, en ce qui concerne la proportion des patients ayant obtenu une charge virale indétectable confirmée (<50 copies d'ARN du VIH 1/ml) et une augmentation du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale) (voir «Propriétés/Effets»).
• +Intelence est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des infections par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes et les enfants ou les adolescents (pesant au moins 30 kg), ayant déjà reçu d'autres traitements antirétroviraux, y compris les patients présentant une résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI).
• +Cette indication repose sur les analyses à 48 semaines de deux essais de phase III randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, chez des patients adultes prétraités présentant une résistance aux INNTI (lors de l'inclusion et/ou avec une résistance dite archivée) et une résistance aux inhibiteurs de la protéase (IP). Intelence, qui a été administré avec un traitement de fond (background regimen – BR) composé d'au moins 3 principes actifs antirétroviraux, s'est avéré statistiquement supérieur au traitement par le placebo associé au traitement de fond, en ce qui concerne la proportion des patients ayant obtenu une charge virale indétectable confirmée (<50 copies d'ARN du VIH-1/ml) et une augmentation du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale) (voir «Propriétés/Effets»).
• -Adultes: La dose recommandée d'Intelence chez l'adulte s'élève à 200 mg 2 fois par jour, par voie orale après les repas (voir «Pharmacocinétique»).
• -Enfants et adolescents (de 6 à 18 ans): La dose recommandée d'Intelence chez les patients pédiatriques (âgés de 6 à 18 ans et pesant au moins 16 kg) dépend du poids corporel (voir tableau ci-dessous). Il convient d'avaler les comprimés d'Intelence après les repas (voir «Pharmacocinétique»).
• -Posologie recommandée d'Intelence chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans
• -Poids corporel Dose
• -≥16 à <20 kg 100 mg deux fois par jour
• -≥20 à <25 kg 125 mg deux fois par jour
• -≥25 à <30 kg 150 mg deux fois par jour
• -≥30 kg 200 mg deux fois par jour
• -
• -Enfants (de moins de 6 ans): Le traitement par Intelence chez des enfants de moins de 6 ans n'est pas recommandé. La sécurité et l'efficacité d'Intelence chez les enfants de moins de 6 ans font actuellement l'objet d'études (voir «Pharmacocinétique).
• +Adultes: La posologie recommandée d'Intelence chez l'adulte s'élève à 200 mg 2 fois par jour, par voie orale après les repas (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents: La posologie recommandée d'Intelence chez les patients pédiatriques (pesant au moins 30 kg) est de 200 mg deux fois par jour. Il convient d'avaler les comprimés d'Intelence après les repas (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants de moins de 6 ans: Le traitement par Intelence chez des enfants pesant moins de 30 kg n'est pas recommandé. La sécurité et l'efficacité chez les enfants pesant moins de 30 kg n'ont pas été évaluées avec les formes pharmaceutiques disponibles (voir «Pharmacocinétique»). La sécurité et l'efficacité d'Intelence chez les enfants de moins de 6 ans font actuellement l'objet d'études.
• -Lors du traitement par Intelence, des éruptions cutanées sévères potentiellement létales et mortelles ont été signalées; les cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été rares (<0,1%). Des réactions d'hypersensibilité, y c. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), ont été également signalées, elles se caractérisaient par des éruptions cutanées, des symptômes constitutionnels et dans quelques cas des troubles fonctionnels des organes, insuffisance hépatique comprise (voir «Effets secondaires»).
• +Lors du traitement par Intelence, des éruptions cutanées sévères potentiellement létales et mortelles ont été signalées; les cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été rares (<0,1%). Des réactions d'hypersensibilité, y c. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), ont été également signalées, elles se caractérisaient par des éruptions cutanées, des symptômes constitutionnels et dans quelques cas des troubles fonctionnels des organes, insuffisance hépatique comprise (voir «Effets indésirables»).
• -Eruption cutanée
• +Éruption cutanée
• -L'étravirine est métabolisée par le cytochrome P450 (CYP) CYP3A, CYP2C9 et CYP2C19. Les métabolites sont ensuite glucuroconjugués par l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UDPGT. Les médicaments inducteurs du CYP3A, du CYP2C9 ou du CYP2C19 peuvent augmenter la clairance de l'étravirine, ce qui provoque une diminution de la concentration plasmatique de l'étravirine. L'administration simultanée d'Intelence et de médicaments inhibiteurs du CYP3A, du CYP2C9 ou du CYP2C19, peut diminuer la clairance de l'étravirine et ainsi, entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de l'étravirine.
• +L'étravirine est métabolisée par le cytochrome P450 (CYP) CYP3A, CYP2C9 et CYP2C19. Les métabolites sont ensuite glucuroconjugués par l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UDPGT). Les médicaments inducteurs du CYP3A, du CYP2C9 ou du CYP2C19 peuvent augmenter la clairance de l'étravirine, ce qui provoque une diminution de la concentration plasmatique de l'étravirine. L'administration simultanée d'Intelence et de médicaments inhibiteurs du CYP3A, du CYP2C9 ou du CYP2C19, peut diminuer la clairance de l'étravirine et ainsi, entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de l'étravirine.
• -Delavirdine L'association de deux INNTI ne s'est pas révélée avantageuse. Il ne faut pas administrer simultanément Intelence et delavirdine. La concentration plasmatique de l'étravirine augmente lors de cette association.
• +Delavirdine L'association de deux INNTI ne s'est pas révélée avantageuse. Il ne faut pas administrer simultanément Intelence et la delavirdine. La concentration plasmatique de l'étravirine augmente lors de cette association.
• -Etravirine +50% +58%
• +Étravirine +50% +58%
• - Etravirine –76% –82%
• +Étravirine –76% –82%
• -Etravirine = =
• +Étravirine = =
• -Etravirine +30% +26%
• +Étravirine +30% +26%
• -Etravirine –37% –49%
• +Étravirine –37% –49%
• -Etravirine –35% –45%
• +Étravirine –35% –45%
• -Etravirine –33% –29%
• +Étravirine –33% –29%
• -Etravirine = =
• +Étravirine = =
• -Etravirine = =
• +Étravirine = =
• -Etravirine = =
• +Étravirine = =
• -Etravirine* = =
• +Étravirine* = =
• -Etravirine* = =
• +Étravirine* = =
• -Etravirine* = =
• +Étravirine* = =
• -Etravirine* = =
• +Étravirine* = =
• -Etravirine = ND
• +Étravirine = ND
• -Etravirine = =
• +Étravirine = =
• -Etravirine = =
• +Étravirine = =
• -Amiodarone Flécaïnide Lidocaïne (systémique) Propafénon La concentration plasmatique de ces antiarythmiques peut diminuer lors de l'association avec Intelence. C'est pourquoi la prudence est recommandée lors de l'administration d'antiarythmiques en association avec l'Intelence et, lorsque cela est possible, une surveillance des concentrations thérapeutiques est recommandée.
• +Amiodarone Flécaïnide Lidocaïne (systémique) Propafénone La concentration plasmatique de ces antiarythmiques peut diminuer lors de l'association avec Intelence. C'est pourquoi la prudence est recommandée lors de l'administration d'antiarythmiques en association avec Intelence et, lorsque cela est possible, une surveillance des concentrations thérapeutiques est recommandée.
• -Carbamazepine Phénobarbital Phénytoïne La carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne sont des inducteurs des enzymes du CYP450. Intelence ne doit pas être associé à la carbamazépine, au phénobarbital ou à la phénytoïne, car cela peut provoquer une chute significative des concentrations plasmatiques d'étravirine. Ce phénomène peut avoir pour conséquence une diminution de l'effet thérapeutique d'Intelence.
• +Carbamazépine Phénobarbital Phénytoïne La carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne sont des inducteurs des enzymes du CYP450. Intelence ne doit pas être associé à la carbamazépine, au phénobarbital ou à la phénytoïne, car cela peut provoquer une chute significative des concentrations plasmatiques d'étravirine. Ce phénomène peut avoir pour conséquence une diminution de l'effet thérapeutique d'Intelence.
• -Etravirine +86% +109%
• +Étravirine +86% +109%
• -Etravirine +36% +52%
• +Étravirine +36% +52%
• -Itraconazole Ketoconazole Posaconazole Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A et peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique d'étravirine. L'itraconazole et le kétoconazole sont des inhibiteurs puissants ainsi que des substrats du CYP3A. L'utilisation systémique simultanée d'itraconazole ou de kétoconazole et d'Intelence peut entraîner une élévation de la concentration plasmatique d'étravirine. L'association d'Intelence et de ces antimycosiques peut se faire sans adaptation de la dose.
• +Itraconazole Kétoconazole Posaconazole Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A et peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique d'étravirine. L'itraconazole et le kétoconazole sont des inhibiteurs puissants ainsi que des substrats du CYP3A. L'utilisation systémique simultanée d'itraconazole ou de kétoconazole et d'Intelence peut entraîner une élévation de la concentration plasmatique d'étravirine. L'association d'Intelence et de ces antimycosiques peut se faire sans adaptation de la dose.
• -Etravirine +42% +46%
• +Étravirine +42% +46%
• -Etravirine –37% –35%
• +Étravirine –37% –35%
• -Ethinylestradiol Noréthindrone 0,035 mg 1× jour Ethinylestradiol +22% =
• +Éthinylestradiol Noréthindrone 0,035 mg 1× jour Éthinylestradiol +22% =
• - Etravirine = =
• + Étravirine = =
• -Etravirine -23% -29%
• +Étravirine -23% -29%
• -2-hydroxy- Atorvastatine +27% ND
• -Etravirine = =
• -En cas d'association à l'Intelence, des adaptations de la dose d'atorvastatine sont éventuellement nécessaires pour ajuster la réponse clinique.
• +2-hydroxyatorvastatine +27% ND
• +Étravirine = =
• +En cas d'association à Intelence, des adaptations de la dose d'atorvastatine sont éventuellement nécessaires pour ajuster la réponse clinique.
• -Ranitidine 150 mg 2× jour Etravirine –14% ND
• +Ranitidine 150 mg 2× jour Étravirine –14% ND
• -Etravirine = =
• +Étravirine = =
• -Oméprazole 40 mg 1× jour Etravirine +41% ND
• +Oméprazole 40 mg 1× jour Étravirine +41% ND
• -Etravirine = =
• +Étravirine = =
• -En plus des médicaments figurant dans le tableau 1, les interactions d'Intelence avec les principes actifs suivants ont été étudiées dans des essais cliniques et une adaptation de la dose ne s'est avérée nécessaire pour aucun de ces principes actifs: didanosine et fumarate de ténofovir disoproxil. Etant donné l'élimination rénale primaire de l'azithromycine, de la ribavirine et des INTI (abacavir, emtricitabine, lamivudine, stavudine et zidovudine), aucune interaction entre ces médicaments et Intelence n'est à prévoir.
• +En plus des médicaments figurant dans le tableau 1, les interactions d'Intelence avec les principes actifs suivants ont été étudiées dans des essais cliniques et une adaptation de la dose ne s'est avérée nécessaire pour aucun de ces principes actifs: didanosine et fumarate de ténofovir disoproxil. Étant donné l'élimination rénale primaire de l'azithromycine, de la ribavirine et des INTI (abacavir, emtricitabine, lamivudine, stavudine et zidovudine), aucune interaction entre ces médicaments et Intelence n'est à prévoir.
• -L'éruption cutanée a été généralement de type maculeuse à maculopapuleuse ou érythémateux et principalement d'intensité légère à modérée. Elle est survenue le plus souvent au cours de la deuxième semaine de traitement et rarement après la quatrième semaine. L'éruption cutanée était le plus souvent autolimitée et a disparu avec la poursuite du traitement, en général en 1 à 2 semaines (voir «Mises en garde et précautions»). Dans le groupe Intelence des études DUET, l'incidence de l'éruption cutanée a été plus élevée chez les femmes que chez les hommes (une éruption cutanée ≥grade 2 a été rapportée chez 9 femmes sur 60 [15,0%] contre 51 hommes sur 539 [9,5%]; des interruptions de traitement motivées par l'éruption cutanée ont été signalées chez 3 femmes sur 60 [5,0%] contre 10 hommes sur 539 [1.9%]) (voir «Mises en garde et précautions»). Le risque de développement d'une éruption cutanée provoquée par Intelence n'était pas plus élevé chez les patients ayant des antécédents d'éruption cutanée provoquée par un INNTI que chez ceux sans antécédents d'éruption cutanée provoquée par un INNTI.
• +L'éruption cutanée a été généralement de type maculeuse à maculo-papuleuse ou érythémateux et principalement d'intensité légère à modérée. Elle est survenue le plus souvent au cours de la deuxième semaine de traitement et rarement après la quatrième semaine. L'éruption cutanée était le plus souvent autolimitée et a disparu avec la poursuite du traitement, en général en 1 à 2 semaines (voir «Mises en garde et précautions»). Dans le groupe Intelence des études DUET, l'incidence de l'éruption cutanée a été plus élevée chez les femmes que chez les hommes (une éruption cutanée ≥ grade 2 a été rapportée chez 9 femmes sur 60 [15,0%] contre 51 hommes sur 539 [9,5%]; des interruptions de traitement motivées par l'éruption cutanée ont été signalées chez 3 femmes sur 60 [5,0%] contre 10 hommes sur 539 [1.9%]) (voir «Mises en garde et précautions»). Le risque de développement d'une éruption cutanée provoquée par Intelence n'était pas plus élevé chez les patients ayant des antécédents d'éruption cutanée provoquée par un INNTI que chez ceux sans antécédents d'éruption cutanée provoquée par un INNTI.
• -Etudes DUET-1 et DUET-2
• +Études DUET-1 et DUET-2
• -Eruption cutanée 10,0% 3,5%
• +Éruption cutanée 10,0% 3,5%
• -Epuisement 3,5% 4,6%
• +Épuisement 3,5% 4,6%
• - Etudes de groupe DUET-1 et DUET-2 regroupées
• + Études de groupe DUET-1 et DUET-2 regroupées
• -BIOCHIMIE GENERALE
• +BIOCHIMIE GÉNÉRALE
• -HEMOGRAMME DIFFERENTIEL
• +HÉMOGRAMME DIFFÉRENTIEL
• -Parmi les patients co-infectés (n= 139) inclus dans l'analyse compilée des études DUET-1 et DUET-2, une élévation de grade 3 ou 4 du taux d'AST s'est produite chez 9,7% des 72 patients du groupe Intelence, contre 6,0% des 67 patients du groupe placebo. Une élévation de grade 3 ou 4 du taux d'ALT s'est produite chez 11,1% des patients du groupe Intelence, contre 7,5% des patients du groupe placebo. Dans le groupe des patients co-infectés, 1,4% des patients traités par Intelence et 3,0% des patients du groupe placebo sont sortis de l'étude en raison de troubles hépatobiliaires. La surveillance clinique standard des patients présentant une hépatite chronique est considérée comme suffisante.
• +Parmi les patients co-infectés (n = 139) inclus dans l'analyse compilée des études DUET-1 et DUET-2, une élévation de grade 3 ou 4 du taux d'AST s'est produite chez 9,7% des 72 patients du groupe Intelence, contre 6,0% des 67 patients du groupe placebo. Une élévation de grade 3 ou 4 du taux d'ALT s'est produite chez 11,1% des patients du groupe Intelence, contre 7,5% des patients du groupe placebo. Dans le groupe des patients co-infectés, 1,4% des patients traités par Intelence et 3,0% des patients du groupe placebo sont sortis de l'étude en raison de troubles hépatobiliaires. La surveillance clinique standard des patients présentant une hépatite chronique est considérée comme suffisante.
• -Fréquence inconnue: Des réactions d'hypersensibilité, y c. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms),ont été rapportées. Celles-ci se caractérisaient par une éruption cutanée, des symptômes constitutionnels et dans quelques cas des troubles fonctionnels organiques, insuffisance hépatique comprise (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue: Des réactions d'hypersensibilité, y c. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), ont été rapportées. Celles-ci se caractérisaient par une éruption cutanée, des symptômes constitutionnels et dans quelques cas des troubles fonctionnels organiques, insuffisance hépatique comprise (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Classe pharmacothérapeutique: INNTI (Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse).
• +Classe pharmacothérapeutique: INNTI (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse).
• -In vitro, l'étravirine possède une activité antivirale contre un large panel d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de la CE50 de 0,7 à 21,7 nM. Ces valeurs de la CE50 se situent nettement en-dessous de la fourchette de concentrations cellulaires toxiques de 50% (15 à >100 µM).
• +In vitro, l'étravirine possède une activité antivirale contre un large panel d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de la CE50 de 0,7 à 21,7 nM. Ces valeurs de la CE50 se situent nettement en dessous de la fourchette de concentrations cellulaires toxiques de 50% (15 à >100 µM).
• -BR = background regimen, IC = intervalle de confiance, ENF = Enfuviritide, TLOV = délai de perte de la réponse virologique.
• +BR = background regimen, IC = intervalle de confiance, ENF = enfuviritide, TLOV = délai de perte de la réponse virologique.
• -³ Les différences de traitement reposent sur la méthode des moindres carrés d'un modèle ANCOVA en tenant compte des facteurs de stratification. p <0,0001 pour la baisse moyenne de l'ARN du VIH-1; p= 0,0006 pour la modification moyenne du taux de CD4.
• +³ Les différences de traitement reposent sur la méthode des moindres carrés d'un modèle ANCOVA en tenant compte des facteurs de stratification. p <0,0001 pour la baisse moyenne de l'ARN du VIH-1; p = 0,0006 pour la modification moyenne du taux de CD4.
• -** L'intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse; p= 0,0408.
• -Comme il existait une relation significative entre le traitement et l'ENF, l'analyse primaire a été effectuée pour deux sous-groupes d'ENF (patients recevant à nouveau un traitement par ENF (non de novo) ou non traités par ENF par rapport aux patients recevant de novo un traitement par ENF). Les données à 48 semaines de l'analyse compilée de DUET-1 et DUET-2 ont montré une supériorité du groupe Intelence sur le groupe placebo, que l'ENF ait été réutilisé ou utilisé de novo. Dans la population de patients réutilisant l'ENF ou ne prenant pas d'ENF, la proportion de patients ayant présenté <50 copies/ml d'ARN du VIH-1 a été de 57,0% dans le groupe Intelence et de 33,0% dans le groupe placebo (une différence de 24,0%, p <0,0001). Dans le groupe de patients ayant reçu l'ENF de novo, 71,2% des patients du groupe Intelence ont obtenu <50 copies/ml d'ARN du VIH-1 versus 58,5% des patients du groupe placebo (une différence de 12,7%, p= 0,0199).
• -Dans la semaine 48, un nombre significativement moins important de patients du groupe Intelence (35 patients, 5,8%) que de patients du groupe placebo (59 patients, 9,8%) (p= 0,0408) ont obtenu le critère d'évaluation clinique [maladie liée au SIDA ou décès]).
• +** L'intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse; p = 0,0408.
• +Comme il existait une relation significative entre le traitement et l'ENF, l'analyse primaire a été effectuée pour deux sous-groupes d'ENF (patients recevant à nouveau un traitement par ENF (non de novo) ou non traités par ENF par rapport aux patients recevant de novo un traitement par ENF). Les données à 48 semaines de l'analyse compilée de DUET-1 et DUET-2 ont montré une supériorité du groupe Intelence sur le groupe placebo, que l'ENF ait été réutilisé ou utilisé de novo. Dans la population de patients réutilisant l'ENF ou ne prenant pas d'ENF, la proportion de patients ayant présenté <50 copies/ml d'ARN du VIH-1 a été de 57,0% dans le groupe Intelence et de 33,0% dans le groupe placebo (une différence de 24,0%, p <0,0001). Dans le groupe de patients ayant reçu l'ENF de novo, 71,2% des patients du groupe Intelence ont obtenu <50 copies/ml d'ARN du VIH-1 contre 58,5% des patients du groupe placebo (une différence de 12,7%, p = 0,0199).
• +Dans la semaine 48, un nombre significativement moins important de patients du groupe Intelence (35 patients, 5,8%) que de patients du groupe placebo (59 patients, 9,8%) (p = 0,0408) ont obtenu le critère d'évaluation clinique [maladie liée au SIDA ou décès]).
• -n= nombre de patients avec observations.
• -N= nombre total de patients.
• +n = nombre de patients avec observations.
• +N = nombre total de patients.
• - Intelence + BR N= 400 Placebo + BR N= 391
• + Intelence + BR N = 400 Placebo + BR N = 391
• -n= nombre de patients avec observations.
• -N= nombre total de patients.
• +n = nombre de patients avec observations.
• +N = nombre total de patients.
• -Etude TMC125-C227
• -L'étude TMC125-C227 était une étude exploratoire, randomisée, contrôlée contre traitement actif, ouverte, de phase 2b. Dans l'étude TMC125-C227, Intelence (n= 59) a été utilisé avec deux INTI (c'est-à-dire sans IP boosté par le ritonavir) sélectionnés par le médecin de l'étude, puis comparé à l'association d'un IP et de 2 INTI (N= 57) sélectionnés par le médecin de l'étude. La population de l'étude comprenait des patients naïfs d'IP et des patients prétraités par des INNTI avec une résistance avérée aux INNTI. Les tests de résistance du début ont montré chez la majorité des participants à l'étude, un degré de résistance élevé aux INNTI associé à une réduction de la sensibilité aux INTI.
• -Dans la semaine 12, la réponse virologique était supérieure dans le groupe contrôle IP (–2,2 log10 copies/ml par rapport à l'inclusion; n= 53) par rapport au groupe Intelence (–1,4 log10 copies/ml par rapport à l'inclusion; n= 40). Cette différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative. La réponse virologique des participants à l'étude traités par le TMC125 a été largement influencée par la sensibilité réduite au TMC125 et par le traitement de base par INTI.
• +Étude TMC125-C227
• +L'étude TMC125-C227 était une étude exploratoire, randomisée, contrôlée contre traitement actif, ouverte, de phase 2b. Dans l'étude TMC125-C227, Intelence (n = 59) a été utilisé avec deux INTI (c'est-à-dire sans IP boosté par le ritonavir) sélectionnés par le médecin de l'étude, puis comparé à l'association d'un IP et de 2 INTI (N = 57) sélectionnés par le médecin de l'étude. La population de l'étude comprenait des patients naïfs d'IP et des patients prétraités par des INNTI avec une résistance avérée aux INNTI. Les tests de résistance du début ont montré chez la majorité des participants à l'étude, un degré de résistance élevé aux INNTI associé à une réduction de la sensibilité aux INTI.
• +Dans la semaine 12, la réponse virologique était supérieure dans le groupe contrôle IP (–2,2 log10 copies/ml par rapport à l'inclusion; n = 53) par rapport au groupe Intelence (–1,4 log10 copies/ml par rapport à l'inclusion; n = 40). Cette différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative. La réponse virologique des participants à l'étude traités par le TMC125 a été largement influencée par la sensibilité réduite au TMC125 et par le traitement de base par INTI.
• -A 48 semaines, la charge virale chez 53,5% de tous les patients pédiatriques était inférieure au seuil de détection (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml). La proportion de patients pédiatriques présentant un taux d'ARN du VIH-1 <400 copies/ml était de 63,4%. La variation moyenne du taux plasmatique d'ARN du VIH-1 entre le début de l'étude et la semaine 48 s'élevait à –1,53 log10 copies/ml et l'augmentation moyenne de la numération de cellules CD4 par rapport au départ était de 156× 106 cellules/litre.
• +À 48 semaines, la charge virale chez 53,5% de tous les patients pédiatriques était inférieure au seuil de détection (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml). La proportion de patients pédiatriques présentant un taux d'ARN du VIH-1 <400 copies/ml était de 63,4%. La variation moyenne du taux plasmatique d'ARN du VIH-1 entre le début de l'étude et la semaine 48 s'élevait à –1,53 log10 copies/ml et l'augmentation moyenne de la numération de cellules CD4 par rapport au départ était de 156× 106 cellules/litre.
• -Estimations de pharmacocinétique de population de l'étravirine à 200 mg deux fois par jour chez des sujets adultes infectés par le VIH-1 (données intégrées des études de phase III dans la 48ième semaine)*
• -Paramètres Etravirine 200 mg deux fois par jour N= 575
• +Estimations de pharmacocinétique de population de l'étravirine à 200 mg deux fois par jour chez des sujets adultes infectés par le VIH-1 (données intégrées des études de phase III dans la 48e semaine)*
• +Paramètres Étravirine 200 mg deux fois par jour N = 575
• -Les expérimentations in-vitro avec les microsomes hépatiques humains (MHH) montrent que l'étravirine est principalement métabolisée par oxydation par le système du cytochrome hépatique P450 (CYP3A) et, dans une faible mesure, par la famille des CYP2C, puis subit une glucuronoconjugaison.
• -Elimination
• +Les expérimentations in vitro avec les microsomes hépatiques humains (MHH) montrent que l'étravirine est principalement métabolisée par oxydation par le système du cytochrome hépatique P450 (CYP3A) et, dans une faible mesure, par la famille des CYP2C, puis subit une glucuronoconjugaison.
• +Élimination
• -a n=9 pour l'AUC12h
• -Chaque patiente était son propre témoin, et, dans la comparaison intraindividuelle, les valeurs de la Cmin, de la Cmax et de l'AUC12h de l'étravirine totale étaient respectivement 1,2, 1,4 et 1,4 fois plus élevées pendant le 2e trimestre de la grossesse que pendant la période post-partum et étaient respectivement 1,1, 1,4 et 1,2 fois plus élevées pendant le 3e trimestre de la grossesse que pendant la période post-partum. L'exposition à l'étravirine mesurée pendant la période post-partum était généralement dans le même intervalle que l'exposition chez les femmes non enceintes infectées par le VIH.
• +a n = 9 pour l'AUC12h
• +Chaque patiente était son propre témoin, et, dans la comparaison intra-individuelle, les valeurs de la Cmin, de la Cmax et de l'AUC12h de l'étravirine totale étaient respectivement 1,2, 1,4 et 1,4 fois plus élevées pendant le 2e trimestre de la grossesse que pendant la période post-partum et étaient respectivement 1,1, 1,4 et 1,2 fois plus élevées pendant le 3e trimestre de la grossesse que pendant la période post-partum. L'exposition à l'étravirine mesurée pendant la période post-partum était généralement dans le même intervalle que l'exposition chez les femmes non enceintes infectées par le VIH.
• -Dans une étude sur le développement pré et postnatal des rats, l'étravirine, administré à une dose pouvant atteindre 500 mg/kg, n'a montré aucune influence sur le développement de la progéniture pendant la phase d'allaitement ou après le sevrage (correspond à l'exposition systémique après administration de la dose quotidienne recommandée pour l'être humain de 400 mg).
• +Dans une étude sur le développement pré- et postnatal des rats, l'étravirine, administré à une dose pouvant atteindre 500 mg/kg, n'a montré aucune influence sur le développement de la progéniture pendant la phase d'allaitement ou après le sevrage (correspond à l'exposition systémique après administration de la dose quotidienne recommandée pour l'être humain de 400 mg).
• -Intelence comprimés à 25 mg:
• -1 flacon en plastique de 120 comprimés et 2 sachets d'agent dessicant. (A)
• -1 flacon en plastique de 60 comprimés et 3 sachets d'agent dessicant. (A)
• +1 flacon en plastique de 60 comprimés et 3 sachets d'agent dessiccant. (A)
• -Avril 2019.
• +Août 2019.