• -Mannitol, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone K30, stéarate de magnésium, hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane (E 171), macrogol 400 (pour les comprimés pelliculés de 50/12.5 mg et 100/25 mg), macrogol 8000 (pour les comprimés pelliculés de 100/12.5 mg), oxyde de fer jaune (E 172) (pour les comprimés pelliculés de 100/12.5 mg), talc (pour le comprimé pelliculé de 100/12.5 mg).
• +Mannitol, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone K30, stéarate de magnésium, hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane (E 171), macrogols 400 (pour les comprimés pelliculés de 50/12.5 mg et 100/25 mg), macrogols 8000 (pour les comprimés pelliculés de 100/12.5 mg), oxyde de fer jaune (E 172) (pour les comprimés pelliculés de 100/12.5 mg), talc (pour les comprimés pelliculés de 100/12.5 mg).
• -Hypertension artérielle avec hypertrophie du ventricule gauche
• -Réduction du risque d'attaque cérébrale chez les patients hypertendus atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche (voir sous «Propriétés/Effets, Etude LIFE, Patients de peau noire»).
• +Hypertension artérielle avec hypertrophie ventriculaire gauche
• +Réduction du risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients hypertendus atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche (voir sous «Propriétés/Effets», «Étude LIFE, Patients de peau noire»).
• -La dose initiale et d'entretien habituelle est de 1 comprimé pelliculé de Co-Losartan Spirig HC 50/12,5 par jour. Pour les patients ne répondant pas de manière suffisante à Co-Losartan Spirig HC 50/12,5, la dose peut être portée à 1 comprimé pelliculé de Co-Losartan Spirig HC 100/25 une fois par jour ou à 2 comprimés pelliculés de Co-Losartan Spirig HC 50/12,5 une fois par jour. La posologie maximale est de 1 comprimé pelliculé de Co-Losartan Spirig HC 100/25 une fois par jour ou de 2 comprimés pelliculés de Co-Losartan Spirig HC 50/12,5 une fois par jour. L'effet antihypertenseur est généralement atteint en l'espace de 3 semaines après le début du traitement. Co-Losartan Spirig HC 100/12,5 est destiné aux patients dont le traitement est déjà ajusté avec 100 mg de losartan et qui nécessitent un contrôle supplémentaire de la pression artérielle.
• +La dose initiale et d'entretien habituelle est de 1 comprimé pelliculé de Co-Losartan Spirig HC 50/12.5 par jour. Pour les patients ne répondant pas de manière suffisante à Co-Losartan Spirig HC 50/12.5, la dose peut être portée à 1 comprimé pelliculé de Co-Losartan Spirig HC 100/25 une fois par jour ou à 2 comprimés pelliculés de Co-Losartan Spirig HC 50/12.5 une fois par jour. La posologie maximale est de 1 comprimé pelliculé de Co-Losartan Spirig HC 100/25 une fois par jour ou de 2 comprimés pelliculés de Co-Losartan Spirig HC 50/12.5 une fois par jour. L'effet antihypertenseur est généralement atteint en l'espace de 3 semaines après le début du traitement. Co-Losartan Spirig HC 100/12.5 est destiné aux patients dont le traitement est déjà ajusté avec 100 mg de losartan et qui nécessitent un contrôle supplémentaire de la pression artérielle.
• -La dose initiale normale est de 50 mg de losartan une fois par jour. Lorsque la pression artérielle visée ne peut pas être atteinte avec losartan 50 mg, le traitement devrait être adapté par l'association de losartan avec une dose faible d'hydrochlorothiazide (12,5 mg). Si nécessaire, la dose peut être portée à 100 mg de losartan/12,5 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour ou à 100 mg de losartan/25 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour. Co-Losartan Spirig HC est une formulation alternative adaptée aux patients qui seraient sinon traités par losartan et par hydrochlorothiazide en même temps.
• +La dose initiale normale est de 50 mg de losartan une fois par jour. Lorsque la pression artérielle visée ne peut pas être atteinte avec losartan 50 mg, le traitement devrait être adapté par l'association de losartan avec une dose faible d'hydrochlorothiazide (12.5 mg). Si nécessaire, la dose peut ensuite être portée à 100 mg de losartan/12.5 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour ou à 100 mg de losartan/25 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour. Co-Losartan Spirig HC est une formulation alternative adaptée aux patients qui seraient sinon traités au losartan et à l'hydrochlorothiazide en même temps.
• -Co-Losartan Spirig HC ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire (p.ex. les patients traités par des hautes doses de diurétiques).
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Patients âgés
• +Hypovolémie
• +Co-Losartan Spirig HC ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire (p.ex. les patients traités avec des hautes doses de diurétiques).
• +Patients âgés/Troubles rénaux et hépatiques
• -Chez les patients âgés, aucune adaptation initiale de la dose de Co-Losartan Spirig HC 50/12,5 n'est nécessaire. Co-Losartan Spirig HC 100/12,5 et Co-Losartan Spirig HC 100/25 ne devraient pas être utilisés pour le traitement initial chez les patients âgés.
• +Chez les patients âgés, aucune adaptation initiale de la dose de Co-Losartan Spirig HC 50/12.5 n'est nécessaire. Co-Losartan Spirig HC 100/12.5 et Co-Losartan Spirig HC 100/25 ne devraient pas être utilisés pour le traitement initial chez les patients âgés.
• -·pendant la grossesse (voir sous «Grossesse/Allaitement»;
• +·pendant la grossesse (voir sous «Grossesse/Allaitement»);
• -Chez quelques rares patients, on a rapporté des altérations de la fonction rénale, y compris des défaillances rénales, consécutives à l'inhibition du système rénine-angiotensine; ces changements peuvent être réversibles après arrêt du médicament.
• -Lors de sténose artérielle rénale, il est possible que l'usage du médicament ait pour conséquence une baisse massive de la pression artérielle.
• +Chez certains patients, on a rapporté des modifications de la fonction rénale, y compris des défaillances rénales, consécutives à l'inhibition du système rénine-angiotensine; ces changements peuvent être réversibles après arrêt du médicament.
• +Lors de sténose de l'artère rénale, il est possible que l'usage du médicament ait pour conséquence une baisse massive de la pression artérielle.
• -Elévation du potassium sérique
• +Élévation du potassium sérique
• -Hypotension et équilibre hydro-électrolytique
• -Comme pour tout autre traitement antihypertenseur, une hypotension symptomatique peut survenir. Cet effet secondaire, rarement observé chez les patients hypertendus ne présentant pas de complication, est en revanche plus probable en cas de déséquilibre hydrique et électrolytique. L'apparition d'éventuels signes cliniques de troubles de l'équilibre hydrique ou des électrolytes, p.ex. un déficit volumique, une hyponatrémie, une alcalose hypochlorémique, une hypomagnésiémie ou une hypokaliémie, pouvant apparaître durant une diarrhée ou des vomissements, doit être surveillée. C'est pourquoi des déterminations périodiques des électrolytes sériques devraient être réalisées chez les patients sous traitement diurétique.
• +Hypotension et troubles de l'équilibre hydro-électrolytique
• +Comme pour tout autre traitement antihypertenseur, une hypotension symptomatique peut survenir. Cet effet secondaire, rarement observé chez les patients hypertendus ne présentant pas de complication, est en revanche plus probable en cas de déséquilibre hydrique et électrolytique. L'apparition d'éventuels signes cliniques de troubles de l'équilibre hydro-électrolytique, p.ex. un déficit volumique, une hyponatrémie, une alcalose hypochlorémique, une hypomagnésiémie ou une hypokaliémie, pouvant apparaître durant une diarrhée ou des vomissements, doit être surveillée. C'est pourquoi des déterminations périodiques des électrolytes sériques devraient être réalisées chez les patients sous traitement diurétique.
• -Les thiazides peuvent diminuer l'excrétion rénale du calcium et entraîner une augmentation légère et passagère du calcium sérique. Une hypercalcémie prononcée peut être le signe d'une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazides doivent donc être arrêtés avant des tests de la fonction parathyroïdienne.
• -Un traitement diurétique par des thiazides peut conduire à une augmentation des valeurs du cholestérol et des triglycérides.
• +Les thiazides peuvent diminuer l'excrétion rénale du calcium et entraîner une augmentation légère et passagère du calcium sérique. Une hypercalcémie prononcée peut être le signe d'une hyperparathyroïdie cachée. Les thiazides doivent donc être arrêtés avant des tests de la fonction parathyroïdienne.
• +Un traitement diurétique avec des thiazides peut conduire à une augmentation des valeurs de cholestérol et de triglycérides.
• +Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé
• +Les sulfonamides et leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique susceptible d'entraîner un épanchement choroïdien avec dégradation du champ visuel, une myopie transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes incluent une perte visuelle d'apparition brutale ou des douleurs oculaires et surviennent typiquement dans les heures, voire les semaines qui suivent le début du traitement. En l'absence de traitement, le glaucome à angle fermé peut provoquer une perte de vision permanente. Le traitement primaire consiste à arrêter immédiatement le médicament. Si la pression intra-oculaire reste accrue, un traitement médical immédiat ou une opération chirurgicale doivent être envisagés. Les facteurs de risque de développement d'un glaucome à angle fermé peuvent être un antécédent d'allergie à des sulfonamides ou à la pénicilline.
• -Des patients avec ou sans anamnèse d'allergie ou d'asthme bronchique peuvent manifester des réactions d'hypersensibilité lors d'un traitement par des thiazides. Une exacerbation ou l'apparition d'un lupus érythémateux systémique a été observée sous traitement par des thiazides.
• -Co-Losartan Spirig HC contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par 1 comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans potassium».
• -Co-Losartan Spirig HC contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 1 comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Des patients avec ou sans anamnèse d'allergie ou d'asthme bronchique peuvent manifester des réactions d'hypersensibilité lors d'un traitement avec des thiazides. Une exacerbation ou l'apparition d'un lupus érythémateux systémique a été observée sous traitement avec des thiazides.
• +Co-Losartan Spirig HC contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par 1 comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans potassium ».
• +Co-Losartan Spirig HC contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 1 comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• -L'efficacité et la sécurité du médicament chez les enfants et les adolescents n'ont pas été contrôlées.
• +L'efficacité et la sécurité du médicament n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.
• -En présence d'une oligurie ou d'une hypotension, il faut veiller au soutien de la tension artérielle et la circulation rénale. Une exsanguino-transfusion ou une dialyse peut être nécessaire pour corriger une hypotension et/ou substituer la fonction rénale insuffisante.
• +En présence d'une oligurie ou d'une hypotension, il faut veiller au soutien de la tension artérielle et de la circulation rénale. Une exsanguino-transfusion ou une dialyse peut être nécessaire pour corriger une hypotension et/ou substituer la fonction rénale insuffisante.
• -Les études cliniques n'ont révélé aucune différence en fonction de l'âge au niveau de l'efficacité ou de la sécurité d'un traitement par Co-Losartan Spirig HC.
• +Des études cliniques ont montré l'absence d'effets liés à l'âge en ce qui concerne l'efficacité ou de la sécurité d'un traitement par Co-Losartan Spirig HC.
• -Comme d'autres médicaments qui bloquent l'angiotensine II ou ses effets, l'emploi simultané de diurétiques d'épargne potassique (p.ex. la spironolactone, le triamtérène, l'amiloride), de suppléments potassiques, de sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique (tels que les médicaments contenant du triméthoprime) peuvent provoquer une hausse des taux sériques de potassium. Comme sous d'autres médicaments qui influencent l'élimination du sodium, l'élimination du lithium peut diminuer. C'est pourquoi les taux sériques de lithium doivent faire l'objet d'une surveillance étroite lorsque des sels de lithium sont administrés en même temps que des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II.
• +Comme d'autres médicaments qui bloquent l'angiotensine II ou ses effets, l'emploi simultané de diurétiques d'épargne potassique (p.ex. la spironolactone, le triamtérène, l'amiloride), de suppléments potassiques, de sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique (tels que les médicaments contenant du triméthoprime) peuvent provoquer une hausse des taux sériques de potassium.
• +Comme d'autres médicaments qui influencent l'excrétion de sodium, l'excrétion du lithium peut diminuer. C'est pourquoi les taux sériques de lithium doivent faire l'objet d'une surveillance étroite lorsque des sels de lithium sont administrés en même temps que des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II.
• -Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2) peuvent diminuer l'effet des diurétiques et d'autres médicaments hypotenseurs. C'est pourquoi l'effet hypotenseur des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou des inhibiteurs de l'ECA peut diminuer sous l'effet des AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de la COX-2.
• -Chez les patients présentant une fonction rénale diminuée (par exemple patients âgés ou hypovolémiques, y compris patients sous diurétiques) et traités par anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2, l'administration simultanée d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou des inhibiteurs de l'ECA peut provoquer une aggravation supplémentaire de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une éventuelle insuffisance rénale aiguë. Ces effets sont habituellement réversibles. Par conséquent, ces traitements seront associés avec prudence chez des patients présentant une fonction rénale diminuée.
• -«Double blocage» du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
• +Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2) peuvent diminuer l'effet des diurétiques et d'autres médicaments antihypertenseurs. C'est pourquoi l'effet hypotenseur des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou des inhibiteurs de l'ECA peut diminuer sous l'effet des AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de la COX-2.
• +Chez les patients présentant une fonction rénale diminuée (par exemple patients âgés ou hypovolémiques, y compris patients sous diurétiques) et traités aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2, l'administration simultanée d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'inhibiteurs de l'ECA peut provoquer une aggravation supplémentaire de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une éventuelle défaillance rénale aiguë. Ces effets sont habituellement réversibles. Par conséquent, ces associations seront administrées avec prudence chez des patients présentant une fonction rénale diminuée.
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
• -Antidiabétiques: (substances orales et insuline): une adaptation de la posologie des médicaments antidiabétiques peut être nécessaire.
• -Autres hypotenseurs: effet additif.
• -Colestyramine et colestipol, résines d'échangeurs d'ions: la résorption de l'hydrochlorothiazide est diminuée par les résines échangeuses d'ions. Des doses isolées de colestyramine et de colestipol fixent l'hydrochlorothiazide et réduisent sa résorption gastro-intestinale dans des proportions pouvant atteindre 85% et 43% respectivement.
• +Antidiabétiques: (substances orales et insuline): une adaptation de la dose des médicaments antidiabétiques peut être nécessaire.
• +Autres antihypertenseurs: effet additif.
• +Colestyramine et colestipol, résines d'échangeuses d'ions: l'absorption de l'hydrochlorothiazide est diminuée par les résines échangeuses d'anions. Des doses isolées de cholestyramine et de colestipol lient l'hydrochlorothiazide et réduisent résorptionson absorption gastro-intestinale dans des proportions pouvant atteindre 85 % et 43 % respectivement.
• -Antirhumatismaux non stéroïdiens, y compris inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2: L'administration d'antirhumatismaux non-stéroïdiens, y compris d'inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2, peut diminuer l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques.
• -Chez les patients présentant une fonction rénale diminuée (par exemple patients âgés ou hypovolémiques, y compris patients sous diurétiques) et traités avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2, l'administration simultanée d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'inhibiteurs de l'ECA peut provoquer une aggravation supplémentaire de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une éventuelle insuffisance rénale aiguë. Ces effets sont habituellement réversibles. Par conséquent, ces traitements seront associés avec prudence chez des patients présentant une fonction rénale diminuée.
• -Allopurinol: augmentation de la fréquence des réactions d'hypersensibiité à l'allopurinol.
• +Antirhumatismaux non stéroïdiens, y compris inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2: l'administration d'antirhumatismaux non-stéroïdiens, y compris d'inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2, peut diminuer l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques.
• +Chez les patients présentant une fonction rénale diminuée (par exemple patients âgés ou hypovolémiques, y compris patients sous diurétiques) et traités avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2, l'administration simultanée d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'inhibiteurs de l'ECA peut provoquer une aggravation supplémentaire de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une éventuelle défaillance rénale aiguë. Ces effets sont habituellement réversibles. Par conséquent, ces traitements seront associés avec prudence chez des patients présentant une fonction rénale diminuée.
• +Allopurinol: augmentation de la fréquence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
• -Sels calciques: les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une hypercalcémie par augmentation de la rétrorésorption tubulaire du calcium.
• +Sels calciques: les diurétiques de type thiazide peuvent provoquer une hypercalcémie par augmentation de la réabsorption tubulaire du calcium.
• -En raison de leur action sur le métabolisme calcique, les thiazides peuvent influer sur les méthodes d'analyse de la fonction des glandes parathyroïdiennes (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Grossesse/Allaitement
• +En raison de leur action sur le métabolisme calcique, les thiazides peuvent influer sur les méthodes d'analyse de la fonction des glandes parathyroïdes (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse, allaitement
• -On ne dispose pas de données épidémiologiques définitives concernant le risque tératogène après une exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours du premier trimestre de la grossesse; une légère augmentation du risque ne peut cependant pas être exclue. Bien qu'il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II), un risque comparable pourrait exister avec cette classe de médicaments. À moins que le traitement par un ARA II soit considéré comme nécessaire, les patientes qui envisagent une grossesse doivent passer à un traitement antihypertenseur alternatif offrant un profil de sécurité approprié pour la femme enceinte. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement avec un ARA II et commencer au besoin un traitement alternatif (voir «Mises en garde et précautions»).
• +On ne dispose pas de données épidémiologiques définitives concernant le risque tératogène après une exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours du premier trimestre de la grossesse; une légère augmentation du risque ne peut cependant pas être exclue. Bien qu'il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II), un risque comparable pourrait exister avec cette classe de médicaments. À moins que le traitement par ARA II soit considéré comme nécessaire, les patientes qui envisagent une grossesse doivent passer à un traitement antihypertenseur alternatif offrant un profil de sécurité approprié pour la femme enceinte. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement par ARA II et commencer au besoin un traitement alternatif (voir «Mises en garde et précautions»).
• -On sait qu'un traitement aux ARA II pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse a des effets foetotoxiques (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (défaillance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir «Données précliniques»).
• +On sait qu'un traitement aux ARA II pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse entraîne des effets fÅ“totoxiques (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (défaillance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir «Données précliniques»).
• -Ces effets indésirables sont normalement associés à une utilisation de ce type de médicaments au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques ayant examiné les anomalies fÅ“tales à la suite d'un traitement antihypertenseur administré pendant le premier trimestre de la grossesse n'ont révélé aucune différence entre les antihypertenseurs agissant sur le système rénine-angiotensine et les autres types d'antihypertenseurs. Le traitement approprié d'une hypertension chez la femme enceinte est important pour optimiser les résultats aussi bien chez la mère que chez le fÅ“tus.
• -L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Le mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide peut provoquer une perturbation de la circulation foeto-placentaire et entraîner chez le nouveau-né des effets indésirables tels qu'un ictère, un dérèglement de l'équilibre électrolytique et une thrombocytopénie.
• -Compte tenu des risques d'un volume plasmatique réduit et d'une ischémie placentaire sans effets bénéfiques sur l'évolution de la maladie, l'administration d'hydrochlorothiazide doit être évitée en cas d'oedèmes gestationnels, d'hypertension gestationnelle ou de pré-éclampsie.
• +Ces effets indésirables sont normalement associés à l'utilisation de ce type de médicaments au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques ayant examiné les anomalies fÅ“tales à la suite d'un traitement antihypertenseur administré pendant le premier trimestre de la grossesse n'ont révélé aucune différence entre les antihypertenseurs agissant sur le système rénine-angiotensine et les autres types d'antihypertenseurs. Le traitement approprié d'une hypertension chez la femme enceinte est important pour optimiser les résultats aussi bien chez la mère que chez le fÅ“tus.
• +L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Le mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide peut provoquer une perturbation de la circulation fÅ“to-placentaire et entraîner chez le nouveau-né des effets indésirables tels qu'un ictère, un dérèglement de l'équilibre électrolytique et une thrombocytopénie.
• +Compte tenu des risques d'un volume plasmatique réduit et d'une ischémie placentaire sans effets bénéfiques sur l'évolution de la maladie, l'administration d'hydrochlorothiazide doit être évitée en cas d'Å“dèmes gestationnels, d'hypertension gestationnelle ou de pré-éclampsie.
• -Les études cliniques sur le traitement par le losartan potassique en association avec l'hydrochlorothiazide n'ont révélé aucun effet indésirable nouveau. Les effets indésirables ont été limités à ceux déjà constatés au cours des études précédentes sur le losartan et/ou l'hydrochlorothiazide. La fréquence des événements indésirables sous association des deux médicaments a été comparable à celle enregistrée sous placebo. De même, le pourcentage des arrêts de traitement a été comparable à celui observé pour le placebo. Dans la plupart des cas, les effets indésirables ont été légers et passagers et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement.
• -Les effets indésirables sont répartis en fonction de classes organiques et mentionnés dans l'ordre décroissant des fréquences: Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) et très rares (<1/10'000, y compris des cas isolés rapportés).
• -Au cours d'études cliniques avec le losartan potassique/l'hydrochlorothiazide chez des patients atteints d'hypertension essentielle et d'hypertension avec hypertrophie du ventricule gauche, les effets indésirables ci-après ont été observés:
• -Troubles du système nerveux
• +Les études cliniques sur le traitement avec le losartan potassique en association avec l'hydrochlorothiazide n'ont révélé aucun effet indésirable nouveau. Les effets indésirables ont été limités à ceux déjà constatés au cours des études précédentes sur le losartan et/ou l'hydrochlorothiazide. La fréquence des événements indésirables sous association des deux médicaments a été comparable à celle enregistrée sous placebo. De même, le pourcentage des arrêts de traitement a été comparable à celui observé pour le placebo. Dans la plupart des cas, les effets indésirables ont été légers et passagers et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes avec fréquence décroissante: Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) et très rares (<1/10'000, y compris des cas isolés rapportés).
• +Au cours d'études cliniques avec le losartan potassique/hydrochlorothiazide chez des patients atteints d'hypertension essentielle et d'hypertension avec hypertrophie du ventricule gauche, les effets indésirables ci-après ont été observés:
• +Affections du système nerveux
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Fréquents: vertiges.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanées
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: vertige.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Fréquents: faiblesse, fatigue.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: sensation de faiblesse, fatigue.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
• +Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes)
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -De rares cas de réactions anaphylactiques, angioÅ“dème, y compris des gonflements du larynx et de la glotte (à l'origine d'une obstruction des voies respiratoires) et/ou des gonflements du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue, ont été observés chez des patients sous traitement par losartan; quelques-uns de ces patients avaient présenté dans le passé un angioÅ“dème sous d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA.
• +De rares cas de réactions anaphylactiques, angioÅ“dème, y compris des gonflements du larynx et de la glotte (à l'origine d'une obstruction des voies respiratoires) et/ou des gonflements du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue, ont été rapportés chez des patients sous traitement de losartan; quelques-uns de ces patients avaient présenté dans le passé un angioÅ“dème sous d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA.
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Au cours d'études contrôlées, menées en double aveugle chez des patients atteints d'hypertension artérielle essentielle, des céphalées ont été observés chez 14,1% des patients traités par le losartan, par rapport à 17,2% des patients dans le groupe sous placebo.
• -Troubles oculaires
• +Au cours d'études contrôlées, menées en double aveugle chez des patients atteints d'hypertension artérielle essentielle, des céphalées ont été observés chez 14,1 % des patients traités avec le losartan, par rapport à 17,2% des patients dans le groupe sous placebo.
• +Affections oculaires
• -Troubles cardiaques
• +Épanchement choroïdien (fréquence inconnue).
• +Affections cardiaques
• -Occasionnels: problèmes orthostatiques dose-dépendants, hypotension orthostatique, pouvant être renforcée par l'alcool, les anesthésiques ou les sédatifs.
• +Occasionnels: problèmes orthostatiques dépendants de la dose, hypotension orthostatique, pouvant être renforcée par l'alcool, les anesthésiques ou les sédatifs.
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Très rares, y compris les cas isolés: troubles respiratoires y compris pneumonie et oedème pulmonaire.
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Très rares, y compris les cas isolés: troubles respiratoires y compris pneumonie et Å“dème pulmonaire.
• +Affections gastro-intestinales
• -Rares: troubles abdominaux, constipation, troubles gastrointestinaux.
• +Rares: troubles abdominaux, constipation, troubles gastro-intestinaux.
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Troubles cutanés et du tissu sous-cutané
• -Erythrodermie, photosensibilité, prurit.
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Érythrodermie, photosensibilité, prurit.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Il n'existe pas d'informations spécifiques concernant le traitement d'un surdosage de Co-Losartan Spirig HC. Le traitement par Co-Losartan Spirig HC doit être arrêté et le patient devra être attentivement surveillé. Au cas où la dose excessive a été prise depuis peu, induire le vomissement et corriger pertes de liquide, déséquilibres électrolytiques, coma hépatique et hypotension par des mesures appropriées.
• +Il n'existe pas d'informations spécifiques concernant le traitement d'un surdosage de Co-Losartan Spirig HC. Le traitement avec Co-Losartan Spirig HC doit être arrêté et le patient devra être attentivement surveillé. Au cas où la dose excessive a été prise depuis peu, induire le vomissement et corriger pertes de liquide, déséquilibres électrolytiques, coma hépatique et hypotension par des mesures appropriées.
• -Les données dont on dispose sur le surdosage du losartan chez l'être humain sont limitées. Les signes les plus probables d'un surdosage devraient être une chute de la tension artérielle et une tachycardie. Une bradycardie pourrait survenir consécutivement à une stimulation du système parasympathique (stimulation vagale). En cas d'hypotension symptomatique, administrer un traitement supportif approprié pour stimuler la circulation.
• +Les données dont on dispose sur le surdosage du losartan chez l'être humain sont limitées. Les signes les plus probables d'un surdosage devraient être une chute de la pression artérielle et une tachycardie. Une bradycardie pourrait survenir consécutivement à une stimulation du système parasympathique (stimulation vagale). En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutien approprié pour stimuler la circulation devrait être administré.
• -Les principaux symptômes et les résultats d'analyse qui permettent de conclure à un surdosage sont les déséquilbres électrolytiques (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatriémie) et la déshydratation, consécutifs à une diurèse excessive. S'il y a prise simultanée de digitale, l'hypokaliémie peut renforcer les arythmies cardiaques.
• +Les principaux symptômes et les résultats d'analyse qui permettent de conclure à un surdosage sont des déséquilbres électrolytiques (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatriémie) et une déshydratation, consécutifs à une diurèse excessive. S'il y a prise simultanée digitaliques, l'hypokaliémie peut renforcer les arythmies cardiaques.
• -Pharmacodynamique
• -Efficacité clinique
• -Le losartan est un antagoniste oral du récepteur de l'angiotensine-II (Type AT1). L'angiotensine II se lie au récepteur AT1 que l'on trouve dans de nombreux tissus humains (par ex. la musculature lisse des vaisseaux, les surrénales, les reins et le cÅ“ur) où elle produit divers effets biologiques importants comprenant la vasoconstriction et la libération d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses. Des expériences biologiques et pharmacologiques ont montré sa liaison sélective au récepteur AT1. Le losartan et son métabolite sous forme d'acide carboxylique (E-3174) bloquent aussi bien in vivo qu'in vitro tous les effets physiologiques significatifs de l'angiotensine II, indépendamment de leur origine ou de leur mode de synthèse.
• -Lors de l'administration de losartan, l'inhibition du couplage négatif rétrograde de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine conduit à une augmentation de l'activité de la rénine dans le plasma. L'accroissement de l'activité de la rénine plasmatique entraîne une augmentation de l'angiotensine II dans le plasma. En dépit de cette augmentation, l'effet hypotenseur et la diminution de la concentration d'aldostérone dans le plasma sont conservés, ce qui témoigne d'un blocage effectif des récepteurs de l'angiotensine II.
• -Le losartan se lie sélectivement aux récepteurs AT1; il ne se lie ni ne bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardio-vasculaires. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (kinase II) qui dégrade la bradykinine n'est pas inhibée par le losartan. Par conséquent, les effets qui ne reposent pas sur le blocage des récepteurs AT1, tels que l'augmentation des effets de la bradykinine ou la formation d'Å“dèmes (losartan 1,7%, placebo 1,9%), ne doivent pas être attribués au losartan.
• -Efficacité clinique
• -Dans les études cliniques, on a examiné l'effet de l'administration d'une dose journalière unique de losartan chez des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée, effet portant sur un abaissement statistiquement significatif de la tension artérielle systolique ou diastolique. Dans les études cliniques, cet effet hypotenseur a pu être maintenu durant une période se prolongeant jusqu'à un an. Les mesures de la pression artérielle au terme de l'intervalle posologique (24 heures après la prise) ont montré, comparativement à l'effet maximum (après 5–6 heures), un contrôle stable de la pression au cours des 24 heures. L'effet anti-hypertenseur correspondait au rythme journalier naturel. L'abaissement de la tension au terme de l'intervalle posologique se maintenait encore à des valeurs correspondant à 70–80% des valeurs obtenues après 5–6 heures. Une interruption du traitement par le losartan n'a pas entraîné d'augmentation brutale de la tension. En dépit d'une baisse notable de la tension artérielle, le losartan n'a pas témoigné d'un effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.
• -Chez les patients non diabétiques atteints d'hypertension avec protéinurie, le losartan diminue de façon statistiquement significative la protéinurie, c'est-à-dire l'excrétion d'albumine et d'IgG dans la fraction filtrée. Le losartan maintient la filtration glomérulaire et réduit la fraction filtrée. Le losartan a entraîné une légère diminution des taux d'urémie, même pendant les traitements au long cours.
• -Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque gauche, des doses de 25 à 50 mg de losartan ont provoqué des réactions hémodynamiques et neuro-hormonales positives, telles que l'élévation de l'index cardiaque et l'abaissement de la pression pulmonaire capillaire, de la résistance vasculaire systémique, de la tension artérielle moyenne, de la fréquence cardiaque, et des valeurs d'aldostérone, respectivement de noradrénaline. Chez ces patients insuffisants cardiaques, la chute tensionelle était en relation avec la dose administrée.
• -Le losartan présente une efficacité comparable chez l'homme et la femme, ainsi que chez les hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et âgés (plus de 65 ans). L'efficacité du losartan était plus faible chez les patients de couleur noire que chez les Caucasiens.
• -L'expérience dont on dispose dans l'utilisation du Co-Losartan Spirig HC chez les patients atteints d'autres affections cardiovasculaires (p.ex. insuffisance cardiaque, coronaropathie) est limitée.
• -Lorsque Co-Losartan Spirig HC est administré en association avec des diurétiques thiazidiques, on peut s'attendre à un effet additif de la diminution de la tension artérielle.
• +Le losartan est un antagoniste oral du récepteur de l'angiotensine-II (type AT1). L'angiotensine II se lie au récepteur AT1 que l'on trouve dans de nombreux tissus du corps humains (par ex. la musculature lisse des vaisseaux, les glandes surrénales, les reins et le cÅ“ur) où elle produit divers effets biologiques importants comprenant la vasoconstriction et la sécrétion d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses. Des expérimentations biologiques et pharmacologiques ont montré que le losartan se lie sélectivement au récepteur AT1. Le losartan et son métabolite pharmacologiquement actif sous forme d'acide carboxylique (E-3174) bloquent aussi bien in vivo qu'in vitro tous les effets physiologiques significatifs de l'angiotensine II, indépendamment de son origine ou de son mode de synthèse.
• -Le mécanisme de l'effet antihypertenseur de l'hydrochlorothiazide n'est pas connu. Chez les normotendus, les thiazides n'entraînent pas de diminution de la tension artérielle.
• +Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des thiazides n'est pas connu. Chez les sujets normotendus, les thiazides n'entraînent pas de diminution de la pression artérielle.
• -La diurèse débute dans les 2 heures qui suivent la prise per orale, présente un maximum après 4 heures environ, puis persiste durant 6–12 heures environ.
• +La diurèse débute dans les 2 heures qui suivent la prise par voie orale, atteint un maximum après 4 heures environ, puis persiste durant 6-12 heures environ.
• +Losartan-hydrochlorothiazide
• +Les deux composants de Co-Losartan Spirig HC ont un effet additif qui est supérieur à celui de chaque composant individuel sur la diminution de la pression artérielle. On présume que cet effet additif résulte d'une action complémentaire des deux substances. En conséquence de l'effet diurétique, l'hydrochlorothiazide augmente l'activité de la rénine plasmatique, la sécrétion d'aldostérone et les taux plasmatiques d'angiotensine II, et diminue le potassium sérique. L'administration de losartan bloque toutes les actions de l'angiotensine II importantes du point de vue physiologique. En outre, la déplétion potassique induite par les diurétiques pourrait être diminuée par un blocage de l'aldostérone.
• +Pharmacodynamique
• +Lors de l'administration du losartan, l'inhibition du rétrocontrôle négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine conduit à une augmentation de l'activité de la rénine dans le plasma. L'accroissement de l'activité de la rénine plasmatique entraîne une augmentation de l'angiotensine II dans le plasma. En dépit de cette augmentation, l'effet hypotenseur et la diminution de la concentration d'aldostérone dans le plasma sont conservés, ce qui témoigne d'un blocage effectif des récepteurs de l'angiotensine II.
• +Le losartan se lie sélectivement aux récepteurs AT1; toutefois il ne se lie pas à – ou ne bloque pas – d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (kinase II) qui dégrade la bradykinine n'est pas inhibée par le losartan. Par conséquent, les effets qui ne reposent pas directement sur le blocage des récepteurs AT1, tels que l'augmentation des effets dus à la bradykinine ou la formation d'Å“dèmes (losartan 1,7%, placebo 1,9%) ne doivent pas être attribués au losartan.
• +On a montré que le losartan présente un effet uricosurique léger et passager. Une augmentation modérée de l'acide urique a été observée sous hydrochlorothiazide. L'association de losartan et d'hydrochlorothiazide tend à diminuer l'hyperuricémie induite par les diurétiques.
• +Efficacité clinique
• +Dans les études cliniques, l'administration d'une dose journalière unique de losartan à des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée, a induit une baisse statistiquement significative de la pression artérielle systolique et diastolique. Dans des études cliniques, cet effet hypotenseur a pu être maintenu durant une période se prolongeant jusqu'à un an. Les mesures de la pression artérielle au terme de l'intervalle posologique (24 heures après la prise) ont montré, comparativement à l'effet maximum (après 5-6 heures), un contrôle stable de la pression au cours des 24 heures. L'effet antihypertenseur correspondait au rythme journalier naturel. L'abaissement de la pression au terme de l'intervalle posologique se maintenait encore à des valeurs correspondant à 70-80% de la baisse obtenue après 5-6 heures. Une interruption du traitement avec le losartan n'a pas entraîné de montée brutale de la pression artérielle. En dépit d'une baisse notable de la pression artérielle, le losartan n'a pas exercé d'effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.
• +Chez des patients non diabétiques présentant une hypertension avec protéinurie, le losartan diminue de façon statistiquement significative la protéinurie et l'excrétion fractionnelle d'albumine et d'IgG. Le losartan maintient la filtration glomérulaire et réduit la fraction filtrée. Le losartan a entraîné une légère diminution des taux d'urémie, même pendant les traitements prolongés.
• +Chez des patients présentant une insuffisance cardiaque gauche, des doses de 25 à 50 mg de losartan ont provoqué des réactions hémodynamiques et neuro-hormonales positives, telles que l'élévation de l'index cardiaque et l'abaissement de la pression pulmonaire capillaire, de la résistance vasculaire systémique, de la pression artérielle moyenne, de la fréquence cardiaque et des taux sanguins d'aldostérone et de noradrénaline. Chez ces patients insuffisants cardiaques, la survenue d'une hypotension était dépendante de la dose administrée de losartan.
• +Le losartan présente une efficacité comparable chez l'homme et la femme, ainsi que chez les hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et âgés (plus de 65 ans). L'efficacité du losartan était cependant plus faible chez les patients de couleur noire que chez les Caucasiens.
• +L'expérience dont on dispose dans l'utilisation de Co-Losartan Spirig HC chez les patients atteints d'autres affections cardiovasculaires (p.ex. insuffisance cardiaque, coronaropathie) est limitée.
• +Lorsque Co-Losartan Spirig HC est administré en association avec des diurétiques du type thiazide, on peut s'attendre à un effet additif sur la baisse de la pression artérielle.
• -Losartan – hydrochlorothiazide
• -Les deux composants de Co-Losartan Spirig HC ont un effet additif qui est supérieur à celui de chaque composant individuel sur la diminution de la tension artérielle. On suppose que cet effet additif résulte d'une action complémentaire des deux substances. En conséquence de l'effet diurétique, l'hydrochlorothiazide augmente l'activité rénine plasmatique, la sécrétion d'aldostérone et les taux d'angiotensine II plasmatique, et diminue le potassium sérique. L'administration de losartan bloque toutes les actions de l'angiotensine II importantes du point de vue physiologique. En outre, la déplétion potassique induite par les diurétiques pourrait être diminuée par un blocage de l'aldostérone.
• -Il a été démontré que le losartan présente un effet uricosurique léger et passager. Une augmentation modérée de l'acide urique a été observée sous l'hydrochlorothiazide. L'association de losartan et d'hydrochlorothiazide tend à diminuer l'hyperuricémie induite par les diurétiques.
• -L'effet antihypertenseur de Co-Losartan Spirig HC est maintenu pendant 24 heures. Cet effet antihypertenseur a persisté dans des études cliniques s'étendant sur une année au moins. En dépit d'une diminution significative de la tension artérielle, le traitement par losartan potassique et hydrochlorothiazide n'a pas entraîné d'effets cliniques mesurables sur la fréquence cardiaque. Dans des études cliniques, on a observé à la fin de l'intervalle de prise une diminution pouvant atteindre en moyenne 13,2 mm Hg de la pression diastolique mesurée en position assise, au terme d'un traitement de douze semaines par losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg.
• -Dans une étude où l'on a testé en parallèle les deux associations losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg avec captopril 50 mg/ hydrochlorothiazide 25 mg chez des patients hypertendus jeunes (<65 ans) et âgés (≥65 ans), on n'a pu mettre en évidence une différence entre les deux groupes de traitement ou les deux groupes d'âge.
• +L'effet antihypertenseur de Co-Losartan Spirig HC est maintenu pendant 24 heures. Cet effet antihypertenseur a persisté dans des études cliniques s'étendant sur une année au moins. En dépit d'une diminution significative de la pression artérielle, le traitement par losartan potassique et hydrochlorothiazide n'a pas entraîné d'effets cliniques mesurables sur la fréquence cardiaque. Dans des études cliniques, on a observé à la fin de l'intervalle de prise une diminution pouvant atteindre en moyenne 13,2 mmHg de la pression diastolique mesurée en position assise, au terme d'un traitement de douze semaines avec losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12.5 mg.
• +Dans une étude où l'on a testé en parallèle les deux associations losartan 50 mg/ hydrochlorothiazide 12.5 mg et captopril 50 mg/hydrochlorothiazide 25 mg chez des patients hypertendus jeunes (<65 ans) et âgés (≥65 ans), on n'a pu mettre en évidence une différence entre les deux groupes de traitement ou les deux groupes d'âge.
• -L'étude d'intervention losartan sur la réduction des événements cardiovasculaires défavorables lors d'hypertension artérielle (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE), était une vaste étude multicentrique multinationale randomisée menée en triple aveugle et contrôlée activement, incluant 9'193 patients hypertendus âgés entre 55 et 80 ans (moyenne 67 ans) présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG. Parmi les patients inclus au début de l'étude, 1'195 (13%) présentaient un diabète sucré, 1'326 (14%) une hypertension artérielle systolique isolée, 1'468 (17%) une cardiopathie coronaire et 728 (8%) une affection cérébrovasculaire.
• -L'objectif de l'étude était de démontrer l'existence d'un effet protecteur cardiovasculaire du losartan par rapport à l'aténolol, dépassant l'effet protecteur obtenu grâce à la baisse de la pression artérielle. La pression artérielle a été mesurée 24 heures après l'administration de la dernière dose. Selon le design de l'étude, une réduction comparable de la tension artérielle devait être obtenue à cette fin dans les deux groupes de traitement. Les patients ont reçu, de manière randomisée, soit le losartan 50 mg, soit l'aténolol 50 mg une fois par jour. Lorsque la tension artérielle visée (<140/90 mm Hg) n'était pas atteinte, de l'hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier, puis, le cas échéant, la dose de losartan ou d'aténolol était portée à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d'autres antihypertenseurs (p.ex. augmentation de la dose d'hydrochlorothiazide à 25 mg ou adjonction d'autres diurétiques, d'antagonistes du calcium, d'alphabloquants, d'antihypertenseurs à action centrale, mais non d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes de l'angiotensine II ou de β-bloquants) ont été administrés en plus afin d'atteindre la tension artérielle visée. L'objectif étant de contrôler la tension artérielle, les patients des deux bras de l'étude LIFE ont reçu en plus de l'hydrochlorothiazide durant la majeure période pendant laquelle ils ont également été traités par la médication d'étude (73,9% ou 72,4% des jours dans le groupe losartan ou aténolol).
• -Dans les deux groupes de traitement, la tension artérielle a été réduite de manière significative jusqu'à des valeurs comparables, et une fraction comparativement importante de patients a atteint la tension artérielle visée. La durée moyenne d'observation était de 4,8 ans.
• -Le critère principal était l'association des cas de morbidité et de mortalité cardiovasculaire mesuré en termes de réduction des événements cardiovasculaires combinés décès cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde. Les résultats ont montré que le traitement par losartan a permis, par rapport à l'aténolol, une réduction du risque de 13% (p= 0,021) des critères principaux combinés (voir le graphique 1).
• -La signification statistique a été démontrée dans la réduction du nombre d'attaques cérébrales, alors que les critères de la mortalité cardiovasculaire et des infarctus du myocarde n'avaient pas de signification statistique.
• +L'étude interventionelle avec le losartan sur la réduction des critères d'évaluation lors d'hypertension artérielle (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE), était une vaste étude multinationale, randomisée, menée en triple aveugle et contrôlée activement, incluant 9193 patients hypertendus âgés entre 55 et 80 ans (moyenne: 67 ans) présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG. Parmi les patients inclus au début de l'étude, 1195 (13%) présentaient un diabète sucré, 1326 (14%) une hypertension systolique isolée, 1468 (17%) une cardiopathie coronarienne et 728 (8%) une affection cérébrovasculaire.
• +L'objectif de l'étude était de démontrer l'existence d'un effet protecteur cardiovasculaire du losartan par rapport à l'aténolol, dépassant l'effet protecteur obtenu grâce à la baisse de la pression artérielle. La pression artérielle a été mesurée 24 heures après l'administration de la dernière dose. Selon la conception de l'étude, une réduction comparable de la pression artérielle devait être obtenue à cette fin dans les deux groupes de traitement. Les patients ont reçu, de manière randomisée, soit le losartan 50 mg, soit l'aténolol 50 mg une fois par jour. Lorsque la pression artérielle visée (<140/90 mm Hg) n'avait pas été atteinte, de l'hydrochlorothiazide (12.5 mg) était ajouté en premier, puis, le cas échéant, la dose de losartan ou d'aténolol était portée à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d'autres antihypertenseurs (p.ex. augmentation de la dose d'hydrochlorothiazide à 25 mg ou adjonction d'autres diurétiques, d'antagonistes du calcium, d'alphabloquants, d'antihypertenseurs à action centrale, mais non d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes de l'angiotensine II ou de β-bloquants) ont été administrés en plus afin d'atteindre la pression artérielle visée. L'objectif étant de contrôler la pression artérielle, les patients des deux bras de l'étude LIFE ont reçu en plus de l'hydrochlorothiazide durant la majeure partie de la période pendant laquelle ils ont également été traités avec la médication d'étude (73,9% ou 72,4% des jours dans le groupe losartan ou aténolol).
• +Dans les deux groupes de traitement, la pression artérielle a été réduite de manière significative jusqu'à des valeurs comparables, et une fraction comparativement importante de patients a atteint la pression artérielle visée. La durée moyenne d'observation était de 4,8 ans.
• +Le critère d'évaluation principal était la combinaison des cas de morbidité et de mortalité cardiovasculaires et il était mesuré en termes de réduction des événements cardiovasculaires combinés de décès cardiovasculaire, d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde. Les résultats ont montré que le traitement par le losartan a permis, par rapport à l'aténolol, une réduction du risque de 13% (p=0,021) des critères d'évaluation combinés en critère d'évaluation principal (voir le graphique 1).
• +La significativité statistique a été démontrée pour la réduction du nombre d'accidents vasculaires cérébraux, alors que les critères d'évaluation associés à la mortalité cardiovasculaire et aux infarctus du myocarde n'étaient pas statistiquement significatifs.
• -Graphique 1) Courbes de Kaplan-Meier décrivant le critère principal combiné décès cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans les groupes traités par losartan et par aténolol, ajustées au «Framingham Baseline Risk Score» et le degré de l'hypertrophie cardiaque gauche documentée par ECG.
• -Le traitement par losartan a réduit le risque d'accident vasculaire cérébral par rapport à l'aténolol de 25% (p= 0,001). Le taux des événements cardiovasculaires mortalités et infarctus du myocarde n'était pas significativement différent entre les groupes de traitement. L'effet du losartan sur le critère combiné principal semblait dépasser l'avantage obtenu grâce à la seule baisse de la tension artérielle (voir le tableau ci-dessous).
• -Critères de l'étude LIFE
• -Résultat Losartan (N=4605) Taux* Aténolol (N=4588) Taux*
• - n (%) n (%)
• -Critère combiné principal 508 (11%) 23,8 588 (13%) 27,9
• -Composantes du critère combiné principal
• -Mortalité cardiovasculaire 204 (4%) 9,2 234 (5%) 10,6
• -Accident vasculaire cérébral 232 (5%) 10,8 309 (7%) 14,5
• -Infarctus du myocarde 198 (4%) 9,2 188 (4%) 8,7
• -
• -Critères de l'étude LIFE
• -Résultat Réduction du risque** Valeur p
• -Critère combiné principal 13% 0,021
• -Composantes du critère combiné principal
• -Mortalité cardiovasculaire 11% 0,206
• -Accident vasculaire cérébral 25% 0,001
• -Infarctus du myocarde -7% 0,491
• +Graphique 1) Courbes de Kaplan-Meier décrivant le critère d'évaluation principal combiné (décès cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde) dans les groupes traités par le losartan et l'aténolol, ajustées au «Framingham Baseline Risk Score» et au degré de l'hypertrophie cardiaque gauche documentée par ECG.
• +Le traitement par le losartan a réduit le risque d'accident vasculaire cérébral par rapport à l'aténolol de 25% (p= 0,001). Le taux des événements de mortalité cardiovasculaire et des infarctus du myocarde n'était pas significativement différent entre les groupes de traitement. L'effet du losartan sur le critère d'évaluation principal combiné semblait dépasser l'avantage obtenu grâce à la seule baisse de la pression artérielle (voir le tableau cidessous).
• +Critères d'évaluation de l'étude LIFE
• +Résultat Losartan (N=4605) n (%) Taux* Aténolol (N=4588) n (%) Taux * Réduction du risque** Valeur p
• +Critère d'évaluation combiné principal 508 (11%) 23,8 588 (13%) 27,9 13% 0,021
• +Composantes du critère d'évaluation combiné principal
• +Mortalité cardiovasculaire 204 (4%) 9,2 234 (5%) 10,6 11% 0,206
• +Accident vasculaire cérébral 232 (5%) 10,8 309 (7%) 14,5 25% 0,001
• +Infarctus du myocarde 198 (4%) 9,2 188 (4%) 8,7 -7% 0,491
• -D'autres critères cliniques de l'étude LIFE étaient: la mortalité totale, les hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque ou d'angine de poitrine, des mesures de revascularisations coronaires ou périphériques ainsi qu'une réanimation après un arrêt cardiaque. Aucune différence significative en termes de fréquences de ces critères entre les groupes de traitements n'a été observée. Les patients traités par losartan ont montré, par rapport aux patients traités par aténolol, une réduction significativement plus élevée des valeurs de l'HVG dans l'ECG.
• -L'effet du losartan par rapport à l'aténolol sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires a été étudié dans des sous-groupes de patients atteints de diabète sucré (n= 1'195) et présentant une hypertension systolique isolée (HSI) (n= 1'326) dans les antécédents. En ce qui concerne les principaux critères combinés les résultats de ces sous-groupes correspondaient au résultat favorable du traitement par losartan de la population étudiée: chez les diabétiques, une réduction de 24% du risque (p= 0,03) et, chez les patients présentant une hypertension artérielle systolique isolée (HSI), une réduction de 25% du risque (p= 0,06) a été observée. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle, avec hypertrophie ventriculaire gauche, Co-Losartan Spirig HC est une formulation alternative adaptée aux patients qui seraient sinon traités en même temps par losartan et par hydrochlorothiazide une fois par jour afin de réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires.
• -Différences concernant la couleur de la peau
• -Les événements favorables sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires du losartan par rapport à l'aténolol, observés au cours de l'étude LIFE, ne sont pas valables pour les patients de couleur noire qui souffrent d'hypertension artérielle et d'hypertrophie ventriculaire gauche, bien que les deux traitements permettent des baisses efficaces de la tension artérielle chez les patients de couleur noire.
• -Au cours de l'étude LIFE par contre, le losartan a baissé, par rapport à l'aténolol, le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires chez les patients hypertendus non noirs souffrant d'hypertrophie ventriculaire gauche (n= 8'660) de manière significative (p= 0,003) en ce qui concerne le critère principal composite (décès d'origine cardio-vasculaire, accidents vasculaires cérébraux et infarctus du myocarde).
• -Il s'est avéré que les patients noirs traités par aténolol étaient exposés à un risque plus faible de subir un événement cardiovasculaire défavorable que les patients de couleur noire traités par losartan (p= 0,03). Dans le sous-groupe de patients de couleur noire (n= 533; 6% des patients de l'étude LIFE), 29 événements cardiovasculaires défavorables ont été observés parmi les 263 patients traités par aténolol (11%, 25,9 par 1'000 années-patients) et 46 événements cardiovasculaires défavorables parmi les 270 patients traités par losartan (17%, 41,8 par 1'000 années-patients).
• -Au cours de l'étude LIFE, une fréquence significativement plus faible des interruptions du traitement en raison d'effets indésirables a été observée sous le losartan, par rapport à l'aténolol.
• +D'autres critères d'évaluation cliniques de l'étude LIFE étaient: la mortalité totale, les hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque ou d'une angine de poitrine, des mesures de revascularisation coronarienne ou périphérique ainsi qu'une réanimation après un arrêt cardiaque. Aucune différence significative en termes de fréquences de ces critères d'évaluation entre les groupes de traitement n'a été observée. Les patients traités par le losartan ont montré, par rapport aux patients traités par l'aténolol, une réduction significativement plus élevée des valeurs de l'HVG dans l'ECG.
• +L'effet du losartan par rapport à l'aténolol sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires a été étudié dans des sous-groupes chez des patients atteints de diabète sucré (n=1195) et présentant une hypertension systolique isolée (HSI) (n=1326) dans leurs antécédents. En ce qui concerne le critère d'évaluation principal combiné, les résultats de ces sous-groupes correspondaient au résultat favorable du traitement par le losartan de l'ensemble de la population étudiée: chez les diabétiques, une réduction de 24% du risque (p=0,03) et, chez les patients présentant une hypertension systolique isolée (HSI), une réduction de 25% du risque (p=0,06) ont été observées. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle, avec hypertrophie ventriculaire gauche, Co-Losartan Spirig HC est une formulation alternative adaptée aux patients qui seraient sinon traités en même temps avec le losartan et l'hydrochlorothiazide une fois par jour, afin de réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires.
• +Différences concernant la couleur de peau
• +Les résultats favorables sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires du losartan par rapport à l'aténolol, observés au cours de l'étude LIFE, ne sont pas valables pour les patients de couleur de peau noire qui souffrent d'hypertension artérielle et d'hypertrophie ventriculaire gauche, bien que les deux traitements permettent des baisses efficaces de la pression artérielle chez les patients de couleur de peau noire.
• +En revanche, au cours de l'étude LIFE, le losartan a abaissé, par rapport à l'aténolol, le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires chez les patients hypertendus non noirs souffrant d'hypertrophie ventriculaire gauche (n=8660) de manière significative (p=0,003) en ce qui concerne le critère d'évaluation principal composite (décès d'origine cardiovasculaire, accidents vasculaires cérébraux et infarctus du myocarde).
• +Il s'est avéré que les patients noirs traités par l'aténolol étaient exposés à un risque plus faible d'atteindre le critère d'évaluation principal combiné que les patients noirs traités par le losartan (p=0,03). Dans le sous-groupe de patients de couleur de peau noire (n= 533; 6% des patients de l'étude LIFE), 29 événements du critère d'évaluation principal ont été observés parmi les 263 patients traités par l'aténolol (11%, 25,9 par 1000 années-patients) contre 46 parmi les 270 patients traités par le losartan (17%, 41,8 par 1000 années-patients).
• +Au cours de l'étude LIFE, une fréquence significativement plus faible des interruptions du traitement en raison d'effets secondaires indésirables a été observée sous le losartan, par rapport à l'aténolol.
• -Après prise orale, le losartan est bien résorbé et subit un effet de premier passage, au cours duquel se forment un métabolite actif sous forme d'acide carboxylique et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité des comprimés de losartan se situe aux environs de 33%. Les pics de concentration moyens du losartan sont atteints après 1 heure, ceux du métabolite actif après 3–4 heures. Lors de l'absorption simultanée d'un repas normal, on n'a pas constaté de variation cliniquement significative du profil des concentrations plasmatiques.
• +Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un effet de premier passage, au cours duquel se forment un métabolite actif sous forme d'acide carboxylique et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité des comprimés de losartan se situe aux environs de 33 %. Les pics de concentration moyens du losartan sont atteints après 1 heure, ceux du métabolite actif après 3–4 heures. Lors de l'absorption simultanée d'un repas normal, on n'a pas constaté de variation cliniquement significative du profil des concentrations plasmatiques.
• -La biodisponibilité des comprimés d'hydrochlorothiazide est de 70% environ. Après absorption par voie orale d'une dose unique de 12,5, 25, 50 et 75 mg, des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 70, 142, 260 et 376 ng/ml sont atteintes en moyenne au bout de deux heures. A l'intérieur de la fourchette des doses thérapeutiques, la disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est proportionnelle à la dose.
• +La biodisponibilité des comprimés d'hydrochlorothiazide est de 70 % environ. Après absorption par voie orale d'une dose unique de 12.5, 25, 50 et 75 mg, des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 70, 142, 260 et 376 ng/ml sont atteintes en moyenne au bout de deux heures. A l'intérieur de la fourchette des doses thérapeutiques, la disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est proportionnelle à la dose.
• -Le losartan, comme son métabolite actif, sont liés aux protéines plasmatiques dans une proportion de 99% au moins, principalement à l'albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres. Des études chez le rat ont montré que le losartan ne pénètre pratiquement pas dans le liquide céphalo-rachidien.
• +Le losartan, comme son métabolite actif, sont liés aux protéines plasmatiques dans une proportion de 99 % au moins, principalement à l'albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres. Des études chez le rat ont montré que le losartan ne traverse pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique.
• -L'hydrochlorothiazide traverse le placenta, mais ne traverse pas la barrière hémo-encéphalique; il passe dans le lait maternel.
• -L'hydrochlorothiazide est lié pour environ 40–70% aux protéines du plasma. Le volume de distribution apparent est estimé à 5–6 l/kg.
• +L'hydrochlorothiazide traverse le placenta, mais ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique; il passe dans le lait maternel.
• +L'hydrochlorothiazide est lié pour environ 40–70 % aux protéines du plasma. Le volume de distribution apparent est estimé à 5–6 l/kg.
• -Environ 14% d'une dose de losartan administrée per os sont transformés en métabolite actif. Des études in-vitro montrent que les cytochromes P450 2C9 et 3A4 transforment le losartan en ses métabolites. Chez 1% des patients, cette transformation a été moins importante du fait d'un polymorphisme génétique concernant une enzyme particulière (moins de 1% de la dose en comparaison de 14% de la dose pour des patients normaux). Après administration orale de losartan marqué au carbone 14, la radioactivité circulante dans le plasma est due principalement au losartan et à son métabolite actif.
• +Environ 14 % d'une dose de losartan administrée per os sont transformés en métabolite actif. Des études in-vitro montrent que les cytochromes P450 2C9 et 3A4 contribuent à la transformation du losartan en ses métabolites. Chez 1 % des patients, cette transformation a été moins importante du fait d'un polymorphisme génétique concernant une enzyme particulière (moins de 1 % de la dose en comparaison de 14 % de la dose pour des patients normaux). Après administration orale de losartan marqué au 14C, la radioactivité circulant dans le plasma est due principalement au losartan et à son métabolite actif.
• -Elimination
• +Élimination
• -La clairance plasmatique du losartan est de 600 ml/min., celle du métabolite actif de 50 ml/min. La clairance rénale du losartan est de 74 ml/min., respectivement de 26 ml/min. pour le métabolite actif. Lors de l'administration orale, 4% environ de la dose restent inchangés, environ 6% de la dose sont éliminés dans l'urine sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif suit une courbe linéaire jusqu'à des valeurs posologiques de 200 mg.
• -Après prise orale, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif diminuent de manière polyexponentielle avec une durée de demi-vie d'environ 2, respectivement 6–9 heures. À la posologie journalière unique de 100 mg, on n'a pas observé de phénomène significatif d'accumulation du losartan ni de son métabolite actif dans le plasma.
• -L'élimination du losartan et de ses métabolites est assurée par les voies biliaire et rénale. Après prise orale de losartan marqué au C14, on retrouve chez l'homme 35% de la radioactivité dans l'urine et 58% dans les selles.
• +La clairance plasmatique du losartan est de 600 ml/min., celle du métabolite actif de 50 ml/min. La clairance rénale du losartan est de 74 ml/min., respectivement de 26 ml/min. pour le métabolite actif. Lors d'administration orale, 4 % environ de la dose restent inchangés, environ 6 % de la dose sont éliminés dans l'urine sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif suit une évolution linéaire jusqu'à des doses de 200 mg.
• +Après administration orale, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif diminuent de manière polyexponentielle avec une demi-vie respective d'environ 2 et 6-9 heures. Avec une posologie journalière unique de 100 mg, on n'a pas observé de phénomène significatif d'accumulation du losartan ni de son métabolite actif dans le plasma.
• +L'élimination du losartan et de ses métabolites est assurée par les voies biliaire et rénale. Après administration orale de losartan marqué au 14C, on retrouve chez l'homme 35% de la radioactivité dans l'urine et 58% dans les selles.
• -Des études comprenant la mesure des taux plasmatiques sur au moins 24 heures ont révélé des demi-vies plasmatiques se situant entre 5,6 et 14,8 heures. Sur une dose administrée oralement, une part d'au moins 61% est éliminée dans les 24 heures par les reins, dont 95% sous forme inchangée et 4% sous forme d'hydrolysat d'amino-2-chloro-4-m-benzènedisulfonamide. Jusqu'à 24% d'une dose orale peuvent être retrouvés dans les selles et une quantité insignifiante excrétée par voie biliaire.
• -Cinétique dans les situations cliniques particulières
• +Des études comprenant la mesure des taux plasmatiques sur au moins 24 heures ont révélé des demi-vies plasmatiques se situant entre 5,6 et 14,8 heures. Sur une dose administrée oralement, une part d'au moins 61 % est éliminée dans les 24 heures par les reins, dont 95 % sous forme inchangée et 4 % sous forme d'hydrolysat d'amino-2-chloro-4-m-benzènedisulfonamide. Jusqu'à 24 % d'une dose orale peuvent être retrouvés dans les selles et une quantité insignifiante est excrétée par voie biliaire.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.
• +Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.
• -En cas de troubles de la fonction rénale, les pics plasmatiques moyens et les valeurs d'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentés. Chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min.), la demi-vie moyenne d’élimination est presque doublée.
• +En cas de troubles de la fonction rénale, les pics plasmatiques moyens et les valeurs d'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentés. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min.), la demi-vie moyenne d'élimination est presque doublée.
• -Conserver Co-Losartan Spirig HC à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage original fermé. Tenir hors de la portée des enfants.
• +Conserver Co-Losartan Spirig HC à température ambiante (15-25°C) dans l'emballage original fermé. Tenir hors de la portée des enfants.
• -Co-Losartan Spirig HC 50/12,5: Emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés [B]
• -Co-Losartan Spirig HC 100/12,5: Emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés [B]
• +Co-Losartan Spirig HC 50/12.5: Emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés [B]
• +Co-Losartan Spirig HC 100/12.5: Emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés [B]
• -Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
• +Spirig HealthCare SA; 4622 Egerkingen.
• -Décembre 2018.
• +Octobre 2020.