• -Principe actif: Sugammadex (sel de sodium).
• -Excipients: Natrii hydroxidum, Acidum hydrochloricum, Aqua ad inject.
• +Principe actif
• +Sugammadex (sel de sodium).
• +Excipients
• +Natrii hydroxidum, Acidum hydrochloricum, Aqua ad inject.
• -Une dose de 4,0 mg/kg de sugammadex est recommandée après réapparition de 1 à 2 réponses au Compte Post Tétanique (PTC) après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium. Le délai médian jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 est alors d'environ 3 minutes (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• -Une dose de 2,0 mg/kg est recommandée après réapparition spontanée de la 2e réponse (T2). Le délai médian jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 est alors d'environ 2 minutes (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Une dose de 4,0 mg/kg de sugammadex est recommandée après réapparition de 1 à 2 réponses au Compte Post Tétanique (PTC) après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium. Le délai médian jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 est alors d'environ 3 minutes (voir «Propriétés/Effets»).
• +Une dose de 2,0 mg/kg est recommandée après réapparition spontanée de la 2e réponse (T2). Le délai médian jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 est alors d'environ 2 minutes (voir «Propriétés/Effets»).
• -L'administration de 16,0 mg/kg de sugammadex 3 minutes après une injection en bolus de 1,2 mg/kg de bromure de rocuronium permet un délai médian jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 d'environ 1,5 minute (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +L'administration de 16,0 mg/kg de sugammadex 3 minutes après une injection en bolus de 1,2 mg/kg de bromure de rocuronium permet un délai médian jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 d'environ 1,5 minute (voir «Propriétés/Effets»).
• -Posologie en cas de réapparition du bloc neuromusculaire
• -Dans le cas exceptionnel d'une réapparition du bloc neuromusculaire en phase postopératoire (voir rubrique «Mises en garde et précautions») après une dose initiale de 2 mg/kg ou de 4 mg/kg de sugammadex, il est recommandé d'administrer une dose supplémentaire de 4 mg/kg de sugammadex. Il est possible que le patient ait besoin d'une ventilation artificielle. Après l'administration de cette seconde dose de sugammadex, le patient devra être étroitement surveillé afin de s'assurer d'une récupération stable de la fonction neuromusculaire.
• +Posologie en cas de récurrence du bloc neuromusculaire
• +Dans le cas exceptionnel d'une récurrence du bloc neuromusculaire en phase postopératoire (voir «Mises en garde et précautions») après une dose initiale de 2 mg/kg ou de 4 mg/kg de sugammadex, il est recommandé d'administrer une dose supplémentaire de 4 mg/kg de sugammadex. Il est possible que le patient ait besoin d'une ventilation artificielle. Après l'administration de cette seconde dose de sugammadex, le patient devra être étroitement surveillé afin de s'assurer d'une récupération stable de la fonction neuromusculaire.
• -Concernant le délai nécessaire avant une nouvelle administration de rocuronium ou de vécuronium, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Concernant le délai nécessaire avant une nouvelle administration de rocuronium ou de vécuronium, voir «Mises en garde et précautions».
• -Bien que les délais de récupération semblent être globalement plus longs chez les patients âgés, les recommandations posologiques sont les mêmes que pour la population adulte. Après administration de sugammadex à la réapparition de la 2e réponse (T2) après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium, le délai médian jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 était de 2,2 minutes chez l'adulte (18 à 64 ans), de 2,6 minutes chez le sujet âgé (65 à 74 ans) et de 3,6 minutes chez le sujet très âgé (75 ans et plus) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Bien que les délais de récupération semblent être globalement plus longs chez les patients âgés, les recommandations posologiques sont les mêmes que pour la population adulte. Après administration de sugammadex à la réapparition de la 2e réponse (T2) après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium, le délai médian jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 était de 2,2 minutes chez l'adulte (18 à 64 ans), de 2,6 minutes chez le sujet âgé (65 à 74 ans) et de 3,6 minutes chez le sujet très âgé (75 ans et plus) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Bridion peut être dilué pour une plus grande précision de la dose administrée dans la population pédiatrique (voir rubrique «Remarques particulières»).
• +Bridion peut être dilué pour une plus grande précision de la dose administrée dans la population pédiatrique (voir «Remarques particulières»).
• -Le sugammadex doit être administré rapidement (en 10 secondes) par voie intraveineuse, de préférence en bolus unique, directement dans une veine ou dans un cathéter intraveineux déjà mis en place (voir rubrique «Remarques particulières»). Au cours des études cliniques, le sugammadex n'a été administré que par injection en bolus unique.
• +Le sugammadex doit être administré rapidement (en 10 secondes) par voie intraveineuse, de préférence en bolus unique, dans un cathéter intraveineux déjà mis en place (voir «Remarques particulières»). Au cours des études cliniques, le sugammadex n'a été administré que par injection en bolus unique.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir rubrique «Composition»).
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• -En cas de réapparition du bloc neuromusculaire après l'extubation, une ventilation assistée adéquate devra être mise en place.
• -Bloc neuromusculaire prolongé (par ex. récupération lente)
• -Dans les essais cliniques, un bloc neuromusculaire prolongé a été rapporté principalement en cas d'administration de doses insuffisantes de sugammadex (études de recherche de dose). Pour éviter un bloc neuromusculaire prolongé, il convient de ne pas utiliser de doses inférieures aux doses recommandées (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En cas de récurrence du bloc neuromusculaire après l'extubation, une ventilation assistée adéquate devra être mise en place.
• +Récurrence du bloc neuromusculaire
• +Dans des études cliniques menées auprès de patients traités par le rocuronium ou le vécuronium (n=2022), dans le cadre desquelles le sugammadex a été administré à la dose recommandée pour le degré de bloc neuromusculaire, une récurrence du bloc neuromusculaire a été observée avec une incidence de 0,20% d'après la surveillance neuromusculaire ou le constat clinique. Les doses inférieures à la dose recommandée peuvent entraîner un risque accru de récurrence du bloc neuromusculaire après la décurarisation initiale et ne doivent donc pas être utilisées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Délai d'attente Curarisant et dose à administrer
• +Délai d'attente minimal Curarisant et dose à administrer
• -Après une nouvelle administration de rocuronium à la dose de 1,2 mg/kg (ou de 0,6 mg/kg), l'apparition du bloc neuromusculaire peut être retardée jusqu'à environ 4 minutes et la durée du bloc neuromusculaire peut être raccourcie jusqu'à une durée d'environ 15 minutes.
• +Lorsque le rocuronium est administré à la dose de 1,2 mg/kg dans les 30 minutes suivant la décurarisation par Bridion, l'apparition du bloc neuromusculaire peut être retardée jusqu'à environ 4 minutes et la durée du bloc neuromusculaire peut être raccourcie jusqu'à une durée d'environ 15 minutes.
• -Lors de l'utilisation de médicaments potentialisant le bloc neuromusculaire au cours de la période postopératoire, il convient de surveiller attentivement la possibilité d'une réapparition possible du bloc neuromusculaire. Pour connaître la liste des médicaments spécifiques potentialisant le bloc neuromusculaire, reportez-vous à la notice d'emballage du rocuronium ou du vécuronium. En cas de réapparition du bloc neuromusculaire, il est possible que le patient doive être placé sous ventilation assistée et recevoir une nouvelle dose de sugammadex (voir «Posologie/Mode d'emploi».
• +Lors de l'utilisation de médicaments potentialisant le bloc neuromusculaire au cours de la période postopératoire, il convient de surveiller attentivement la possibilité d'une récurrence possible du bloc neuromusculaire. Pour connaître la liste des médicaments spécifiques potentialisant le bloc neuromusculaire, reportez-vous à la notice d'emballage du rocuronium ou du vécuronium. En cas de récurrence du bloc neuromusculaire, il est possible que le patient doive être placé sous ventilation assistée et recevoir une nouvelle dose de sugammadex (voir «Posologie/Mode d'emploi».
• -Le rocuronium ou le vécuronium peuvent en théorie être déplacés du sugammadex par l’administration de certains médicaments après le sugammadex. Actuellement, peu de substances sont susceptibles de produire des interactions par déplacement (torémifène et acide fusidique, voir «Interactions»). Celles-ci peuvent entraîner une recurarisation. Dans ce cas, le patient devra être placé sous ventilation assistée. L’administration du médicament ayant entraîné un tel déplacement devra être arrêtée en cas de perfusion. Dans les situations susceptibles d’entraîner une interaction, les patients doivent être surveillés attentivement (pendant 15 minutes environ, pour détecter les signes d’une éventuelle recurarisation) après l’administration parentérale d’un autre médicament dans les 7,5 heures suivant l’administration du sugammadex.
• +Le rocuronium ou le vécuronium peuvent en théorie être déplacés du sugammadex par l'administration de certains médicaments après le sugammadex. Actuellement, peu de substances sont susceptibles de produire des interactions par déplacement (torémifène et acide fusidique, voir «Interactions»). Celles-ci peuvent entraîner une recurarisation. Dans ce cas, le patient devra être placé sous ventilation assistée. L'administration du médicament ayant entraîné un tel déplacement devra être arrêtée en cas de perfusion. Dans les situations susceptibles d'entraîner une interaction, les patients doivent être surveillés attentivement (pendant 15 minutes environ, pour détecter les signes d'une éventuelle recurarisation) après l'administration parentérale d'un autre médicament dans les 7,5 heures suivant l'administration du sugammadex.
• -En cas de décurarisation après un bloc neuromusculaire en cours d'anesthésie, des doses supplémentaires d'anesthésiques et/ou d'opiacés devront être administrées conformément aux pratiques cliniques courantes (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +En cas de décurarisation après un bloc neuromusculaire en cours d'anesthésie, des doses supplémentaires d'anesthésiques et/ou d'opiacés devront être administrées conformément aux pratiques cliniques courantes (voir «Effets indésirables»).
• -Dans certaines conditions, il existe un prolongement du temps de circulation du rocuronium ou du vécuronium (maladies cardiovasculaires, sénescence ou état Å“démateux,); par conséquent, dans ces conditions, le temps de récupération peut être prolongé.
• +Dans certaines conditions associées à un prolongement du temps de circulation, par exemple maladies cardiovasculaires, sénescence (voir «Posologie/Mode d'emploi) ou état Å“démateux (p.ex. insuffisance hépatique sévère), le temps de récupération est prolongé.
• -Dans une étude chez des volontaires, des doses de 4 mg/kg et de 16 mg/kg de sugammadex ont allongé le temps moyen de céphaline activée (TCA) de 17 à 22% au maximum et le temps de prothrombine (TP[INR]) de 11 à 22%. Ces allongements limités observés pour les valeurs moyennes de TCA et de TP[INR] ont été de courte durée (≤30 minutes). Sur la base des données cliniques (n = 1738), aucun effet cliniquement significatif n'a été constaté sur l'incidence des complications hémorragiques périopératoires ou postopératoires lors d'une administration de sugammadex seul ou en association avec d'autres anticoagulants.
• +Dans une étude chez des volontaires, des doses de 4 mg/kg et de 16 mg/kg de sugammadex ont allongé le temps moyen de céphaline activée (TCA) de 17 à 22% au maximum et le temps de prothrombine (TP[INR]) de 11 à 22%. Ces allongements limités observés pour les valeurs moyennes de TCA et de TP[INR] ont été de courte durée (≤30 minutes). Sur la base des données cliniques (n=3519), aucun effet cliniquement significatif n'a été constaté sur l'incidence des complications hémorragiques péri-opératoires ou postopératoires lors d'une administration de sugammadex seul ou en association avec d'autres anticoagulants.
• +Dans une étude menée auprès de 1184 patients soumis à une intervention chirurgicale, qui étaient en même temps sous traitement anticoagulant, une légère augmentation transitoire de 5,5% du TCA resp. de 3,0% du TP[INR] a été observée dans l'heure suivant l'administration du sugammadex 4 mg/kg. Cette augmentation n'a pas causé d'augmentation cliniquement manifeste du risque hémorragique dans cette étude.
• +Le risque hémorragique sous sugammadex >4 mg/kg n'ayant pas été systématiquement étudié, les paramètres de la coagulation doivent être surveillés attentivement, conformément à la pratique clinique de routine, chez les patients présentant une coagulopathie et les patients anticoagulés qui reçoivent du sugammadex à la dose de 16 mg/kg.
• +
• -Les cliniciens doivent être préparés au risque de survenue de réactions d'hypersensibilité au médicament (y compris de réactions anaphylactiques) et doivent prendre les précautions nécessaires (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Une étude auprès de volontaires éveillés (placebo, n=150; 4 mg/kg, n=148; 16 mg/kg, n=150) a mis en évidence une incidence nettement accrue de réactions d'hypersensibilité sous sugammadex 16 mg/kg.
• -Des réactions d'hypersensibilité ont été observées fréquemment (dans 4,7% des cas, dont 3 réactions anaphylactiques) sous sugammadex 16 mg/kg et occasionnellement (0,7%) sous sugammadex 4 mg/kg. Aucune réaction d'hypersensibilité n'a été observée sous placebo.
• -Les symptômes associés à une réaction d'hypersensibilité peuvent englober: bouffées vasomotrices, urticaire, éruption cutanée, hypotension (sévère), tachycardie et gonflement de la langue et du pharynx (voir «Effets indésirables»).
• +Les cliniciens doivent être préparés au risque de survenue de réactions d'hypersensibilité au médicament (y compris de réactions anaphylactiques) et doivent prendre les précautions nécessaires (voir «Effets indésirables»).
• +Les symptômes associés aux réactions d'hypersensibilité peuvent être: flush, urticaire, éruption érythémateuse, hypotension (sévère), tachycardie, gonflement de la langue, gonflement du pharynx, bronchospasme et obstruction pulmonaire. Les réactions sévères d'hypersensibilité peuvent être mortelles.
• -Le torémifène ayant une constante d'affinité relativement élevée pour le sugammadex et des concentrations plasmatiques relativement élevées, le vécuronium ou le rocuronium peuvent être déplacés du complexe formé avec le sugammadex. Le délai jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 peut par conséquent être allongé chez les patients ayant reçu du torémifène le jour même de l'intervention.
• +Le torémifène, qui présente une affinité de liaison relativement élevée pour le sugammadex et peut être présent à des concentrations plasmatiques relativement élevées, peut causer un certain déplacement du vécuronium ou du rocuronium du complexe formé avec le sugammadex. Le délai jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 peut par conséquent être allongé chez les patients ayant reçu du torémifène le jour même de l'intervention.
• -Interactions pouvant modifier l'efficacité d'autres médicaments (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Interactions pouvant modifier l'efficacité d'autres médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse
• +Allaitement
• -Compte tenu de l'indication chez les patients hospitalisés, aucune étude sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été réalisée.
• +Bridion n'a aucune influence connue sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• -La sécurité d'utilisation du sugammadex a été évaluée à partir d'une base intégrée de données portant sur environ 2514 patients et 770 volontaires. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté, la survenue de nausées, a été observé chez 19,1% des patients et volontaires sains ayant reçu du sugammadex.
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre d'études cliniques: [catégories de fréquence: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100, rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000, y compris cas isolés)]
• -Troubles du système immunitaire
• -Occasionnel: hypersensibilité.
• -Rare: choc anaphylactique.
• -Troubles du système nerveux
• -Fréquents: céphalées, vertiges, dysgueusie, paresthésie.
• -Occasionnels: somnolence, parosmie.
• -Troubles oculaires
• -Occasionnel: vue trouble.
• -Rare: sécrétion accrue de liquide lacrymal.
• -Troubles cardiaques
• -Occasionnels: tachycardie, palpitations, bradycardie.
• -Troubles vasculaires
• -Fréquent: hypotension.
• -Occasionnel: sensation de chaleur.
• -Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• -Fréquents: toux, dyspnée.
• -Occasionnels: congestion nasale, éternuements, irritation de la gorge.
• -Rares: râles pulmonaires.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquents: nausées (19,1%)
• -Fréquents: vomissements, douleurs abdominales
• -Occasionnels: sécheresse buccale, paresthésie orale, gêne abdominale, hypoesthésie orale, hypersalivation, dysphagie.
• -Rare: langue chargée.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquent: prurit.
• -Occasionnels: éruption cutanée, érythème, hyperhidrose, urticaire, prurit généralisé.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Occasionnels: faiblesse musculaire, spasmes musculaires.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Fréquents: frissons.
• -Occasionnels: fatigue, sensation de corps étranger, sensation de chaleur, asthénie, soif, irritation au site d'administration, réaction au site de perfusion.
• -Rares: érythème au site de d'injection, sensation de froid au site de d'injection, hématome au site de ponction vasculaire.
• -Complications anesthésiques:
• -Il s'agit d'une restauration de la fonction neuromusculaire, comportant des mouvements d'un membre ou du corps ou une toux pendant l'anesthésie ou la chirurgie, des grimaces ou la succion de la sonde endotrachéale.
• -Signes d'éveil pendant l'anesthésie:
• -Quelques cas de reprise de connaissance ont été rapportés chez les sujets traités par le sugammadex. La relation avec le sugammadex est incertaine.
• -Réapparition du bloc neuromusculaire:
• -Dans la base de données regroupant les études de phase I à III avec un groupe sous placebo, l'incidence de la réapparition du bloc neuromusculaire pendant la surveillance neuromusculaire était de 2% avec le sugammadex et de 0% dans le groupe sous placebo. Pratiquement tous ces cas ont été observés lors des essais de recherche de dose, dans lesquels une dose insuffisante (inférieure à 2 mg/kg) était administrée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +La sécurité du sugammadex a été évaluée chez 3519 sujets à l'aide de la base de données de sécurité réunissant les données des phases I à III.
• +Dans le sous-groupe des études cumulatives, contrôlées versus placebo, dans lesquelles les sujets ont reçu des anesthésiques et/ou des curarisants (1078 patients ayant reçu du sugammadex versus 544 patients ayant reçu du placebo), les effets indésirables suivants ont été observés chez ≥2% des patients traités par le sugammadex et au moins deux fois plus souvent sous sugammadex que sous placebo:
• +Classe de systèmes d'organes Effets indésirables (Preferred Term) Sugammadex Placebo
• +(n=1078) (n=544)
• +% %
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions Complication respiratoire de l'anesthésie 4 0
• + Complication de l'anesthésie 3 <1
• + Hypotension lors d'une intervention 3 2
• + Complication lors d'une intervention 2 1
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux 5 2
• +
• +Les complications liées à l'anesthésie ou à l'intervention chirurgicale ont été classées par les médecins investigateurs des études cliniques dans les catégories ci-dessous d'effets indésirables et ont englobé les termes suivants:
• +Complication respiratoire de l'anesthésie:
• +Les complications respiratoires de l'anesthésie ont englobé une violente résistance à la ventilation par sonde endotrachéale (cabrade), une toux, un léger cabrade, une réaction d'éveil pendant l'intervention chirurgicale, de la toux pendant l'anesthésie ou l'intervention chirurgicale, ou une respiration contre le ventilateur (respiration spontanée du patient pendant l'anesthésie).
• +Complication de l'anesthésie:
• +Les complications anesthésiques indiquant une restauration de la fonction neuromusculaire englobent des mouvements d'un membre ou du corps ou une toux pendant l'anesthésie ou l'intervention chirurgicale, des grimaces ou la succion de la sonde endotrachéale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Complication lors d'une intervention:
• +Les complications lors d'une intervention ont englobé toux, tachycardie, bradycardie, mouvement et fréquence cardiaque augmentée.
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés conformément aux données de sécurité cumulées des études cliniques contrôlées versus placebo de phases I à III:
• +[très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels <1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000, y compris cas isolés)].
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnels: sensation vertigineuse.
• +Affections psychiatriques
• +Rares: insomnie.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: vertige.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: tachycardie.
• +Rares: extrasystoles.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: hypotension, hématome, hypertension.
• +Rares: collapsus circulatoire.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: anémie.
• +Rares: hématies anormales.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Rares: incontinence urinaire, rétention urinaire.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: toux.
• +Rares: hoquet, éternuement
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées, vomissement.
• +Occasionnels: bouche sèche.
• +Rares: symptômes abdominaux, constipation, diarrhée, ptyalisme.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: érythème, urticaire.
• +Rares: hyperhidrose.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: faiblesse musculaire.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Rares: appétit diminué, hypokaliémie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: réponse thérapeutique diminuée.
• +Rares: frissons, sensation de modification de la température corporelle, malaise, Å“dèmes périphériques, fièvre.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Occasionnels: anémie postopératoire, complication respiratoire de l'anesthésie, complication de l'anesthésie, hémorragie post intervention, retard du réveil postanesthésie, complication lors d'une intervention, hypotension lors d'une intervention, hémorragie due à une plaie.
• +Rares: complications après une intervention, hématome postopératoire, durée de l'anesthésie diminuée, étourdissement lié à une intervention, vomissement lié à une intervention, hématome sous-cutané, conscience indésirable pendant l'anesthésie.
• +Actes médicaux et chirurgicaux
• +Rares: anesthésie superficielle, drainage après intervention.
• +Investigations
• +Occasionnels: albumine urinaire présente, bêta-2-microglobuline urinaire augmentée, N-acétyl-β-D-glucosaminidase augmentée, intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme, bilirubine sanguine augmentée, hématocrite diminué, hémoglobine diminuée, numération plaquettaire diminuée.
• +Rares: temps de céphaline activée allongé, bêta-2-microglobuline augmentée, créatinine sanguine augmentée, glucose sanguin augmenté, pression artérielle diminuée, intervalle QT anormal sur électrocardiogramme, haptoglobine diminuée, fréquence cardiaque diminuée, INR (international normalised ratio) augmenté, prothrombine augmentée, globules rouges diminués.
• +Description d'effets indésirables sélectionnés:
• -Des réactions d'hypersensibilité sont survenues chez quelques patients et volontaires. Ces réactions ont été occasionnellement observées au cours d'études cliniques. L'incidence depuis la commercialisation est inconnue.
• -Ces réactions ont compris des réactions cutanées isolées jusqu'à des réactions systémiques sévères (c.-à-d. anaphylaxie, choc anaphylactique) et sont survenues chez des patients n'ayant pas été exposés au préalable au sugammadex.
• -Les symptômes susceptibles d'être associés aux réactions d'hypersensibilité peuvent être: flush, urticaire, éruption érythémateuse, hypotension (sévère), tachycardie, gonflement de la langue, gonflement du pharynx, bronchospasme et obstruction pulmonaire. Les réactions sévères d'hypersensibilité peuvent être mortelles.
• +Les réactions d'hypersensibilité au sugammadex observées dans les études cliniques ont compris des réactions cutanées isolées jusqu'à des réactions systémiques sévères (c.-à-d. anaphylaxie, choc anaphylactique) et sont survenues chez des patients n'ayant pas été exposés au préalable au sugammadex.
• +Dans une étude randomisée réalisée en double aveugle, l'incidence des réactions d'hypersensibilité a été examinée chez des sujets ayant reçu jusqu'à trois doses consécutives d'un placebo (n=76), de sugammadex 4 mg/kg (n=151) ou de sugammadex 16 mg/kg (n=148). Les rapports de réactions d'hypersensibilité suspectées ont été soumis à l'appréciation en aveugle d'un comité. L'incidence des réactions d'hypersensibilité confirmées était de 1,3% dans le groupe ayant reçu le placebo, de 6,6% dans le groupe ayant reçu du sugammadex 4 mg/kg et de 9,5% dans le groupe ayant reçu le sugammadex 16 mg/kg. Il n'y a eu aucun rapport d'anaphylaxie après l'administration du placebo ou du sugammadex 4 mg/kg. Un cas unique d'anaphylaxie confirmée s'est produit après la première dose de sugammadex 16 mg/kg (incidence de 0,7%). On n'a trouvé aucune preuve d'une augmentation de la fréquence ou de la sévérité des réactions d'hypersensibilité en rapport avec l'administration répétée de sugammadex.
• +Trois cas confirmés d'anaphylaxie (incidence de 2,0%), survenus tous les trois après l'administration de sugammadex 16 mg/kg, avaient été rapportés dans une étude précédente de conception similaire.
• -Mécanisme d’action
• +Mécanisme d'action
• -Le sugammadex a été administré à des doses allant de 0,5 mg/kg à 16 mg/kg au cours d’études dose-réponse sur la décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium (0,6; 0,9; 1,0 et 1,2 mg/kg de bromure de rocuronium avec ou sans doses d’entretien) ainsi que sur la décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le vécuronium (0,1 mg/kg de bromure de vécuronium avec ou sans doses d’entretien) à différents délais et différents niveaux de relaxation. Dans ces études, une relation dose-réponse a été observée de manière évidente.
• +Le sugammadex a été administré à des doses allant de 0,5 mg/kg à 16 mg/kg au cours d'études dose-réponse sur la décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium (0,6; 0,9; 1,0 et 1,2 mg/kg de bromure de rocuronium avec ou sans doses d'entretien) ainsi que sur la décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le vécuronium (0,1 mg/kg de bromure de vécuronium avec ou sans doses d'entretien) à différents délais et différents niveaux de relaxation. Dans ces études, une relation dose-réponse a été observée de manière évidente.
• -Le sugammadex peut être administré à différents moments après l’administration de bromure de vécuronium et de rocuronium.
• +Le sugammadex peut être administré à différents moments après l'administration de bromure de vécuronium et de rocuronium.
• -Dans une étude pivot, les patients ont été randomisés pour recevoir soit du rocuronium soit du vécuronium. Après la dernière dose de rocuronium ou de vécuronium, et la réapparition de 1 ou 2 réponses au PTC, les patients ont reçu soit 4,0 mg/kg de sugammadex soit 70 μg/kg de néostigmine selon un ordre randomisé. Le délai (minutes) entre le début de l’administration du sugammadex ou de la néostigmine et la récupération d’un rapport T4/T1 de 0,9 a été:
• -Délai (minutes) entre l’administration du sugammadex ou de la néostigmine et la récupération d’un rapport T4/T1 de 0,9 au cours d’un bloc neuromusculaire profond (1 à 2 réponses au PTC) induit par injection de rocuronium ou de vécuronium:
• +Dans une étude pivot, les patients ont été randomisés pour recevoir soit du rocuronium soit du vécuronium. Après la dernière dose de rocuronium ou de vécuronium, et la réapparition de 1 ou 2 réponses au PTC, les patients ont reçu soit 4,0 mg/kg de sugammadex soit 70 μg/kg de néostigmine selon un ordre randomisé. Le délai (minutes) entre le début de l'administration du sugammadex ou de la néostigmine et la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 a été:
• +Délai (minutes) entre l'administration du sugammadex ou de la néostigmine et la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 au cours d'un bloc neuromusculaire profond (1 à 2 réponses au PTC) induit par injection de rocuronium ou de vécuronium:
• -Dans une autre étude pivot, les patients ont été randomisés pour recevoir soit du rocuronium soit du vécuronium. Après la dernière dose de rocuronium ou de vécuronium, et réapparition de T2, les patients ont reçu soit 2,0 mg/kg de sugammadex soit 50 µg/kg de néostigmine selon un ordre randomisé. Le délai (en minutes) entre le début de l’administration du sugammadex ou de la néostigmine et la récupération d’un rapport T4/T1 de 0,9 était:
• -Délai (minutes) entre l’administration du sugammadex ou de la néostigmine à la réapparition de T2 et la récupération d’un rapport T4/T1 de 0,9 après injection de rocuronium ou vécuronium:
• +Dans une autre étude pivot, les patients ont été randomisés pour recevoir soit du rocuronium soit du vécuronium. Après la dernière dose de rocuronium ou de vécuronium, et réapparition de T2, les patients ont reçu soit 2,0 mg/kg de sugammadex soit 50 µg/kg de néostigmine selon un ordre randomisé. Le délai (en minutes) entre le début de l'administration du sugammadex ou de la néostigmine et la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 était:
• +Délai (minutes) entre l'administration du sugammadex ou de la néostigmine à la réapparition de T2 et la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 après injection de rocuronium ou vécuronium:
• -Par ailleurs, la décurarisation par le sugammadex d’un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium a été comparée à la décurarisation par la néostigmine d’un bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium. À la réapparition de T2, une dose de 2,0 mg/kg de sugammadex ou de 50 μg/kg de néostigmine a été administrée. Le sugammadex a entraîné une décurarisation du bloc neuromusculaire plus rapide que celle provoquée par la néostigmine.
• -Délai (minutes) entre l’administration du sugammadex ou de la néostigmine à la réapparition de T2 et la récupération d’un rapport T4/T1 de 0,9 après injection de rocuronium ou cisatracurium:
• +Par ailleurs, la décurarisation par le sugammadex d'un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium a été comparée à la décurarisation par la néostigmine d'un bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium. À la réapparition de T2, une dose de 2,0 mg/kg de sugammadex ou de 50 μg/kg de néostigmine a été administrée. Le sugammadex a entraîné une décurarisation du bloc neuromusculaire plus rapide que celle provoquée par la néostigmine.
• +Délai (minutes) entre l'administration du sugammadex ou de la néostigmine à la réapparition de T2 et la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 après injection de rocuronium ou cisatracurium:
• -Rocuronium et sugammadex (2,0 mg/kg) Cisatracurium et néostigmine (50 µg/kg)
• +Rocuronium et sugammadex (2,0 mg/kg) Cisatracurium et néostigmine (50 µg/kg)
• -Le délai de récupération d’un bloc neuromusculaire induit par la succinylcholine (1,0 mg/kg) a été comparé au délai de récupération par le sugammadex à 16 mg/kg 3 minutes après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium (1,2 mg/kg).
• -Délai (minutes) entre l’administration de rocuronium et celle de sugammadex ou de succinylcholine et une récupération de 10% de T1:
• +Le délai de récupération d'un bloc neuromusculaire induit par la succinylcholine (1,0 mg/kg) a été comparé au délai de récupération par le sugammadex à 16 mg/kg 3 minutes après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium (1,2 mg/kg).
• +Délai (minutes) entre l'administration de rocuronium et celle de sugammadex ou de succinylcholine et une récupération de 10% de T1:
• -Rocuronium et sugammadex (16,0 mg/kg) Succinylcholine (1,0 mg/kg)
• +Rocuronium et sugammadex (16,0 mg/kg) Succinylcholine (1,0 mg/kg)
• -Dans une analyse de résultats compilés, les délais de récupération suivants, dans le cas d’une administration de 16 mg/kg de sugammadex après administration de 1,2 mg/kg de bromure de rocuronium, ont été rapportés:
• -Délai (minutes) entre l’administration de sugammadex 3 minutes après le rocuronium et la récupération d’un rapport T4/T1 de 0,9; 0,8 ou 0,7:
• +Dans une analyse de résultats compilés, les délais de récupération suivants, dans le cas d'une administration de 16 mg/kg de sugammadex après administration de 1,2 mg/kg de bromure de rocuronium, ont été rapportés:
• +Délai (minutes) entre l'administration de sugammadex 3 minutes après le rocuronium et la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9; 0,8 ou 0,7:
• -L'efficacité et la sécurité du sugammadex ont été comparées chez des patients chirurgicaux avec et sans insuffisance rénale sévère dans le cadre de deux études ouvertes. Dans l'une de ces études, le sugammadex (4 mg/kg, n = 68) a été administré après l'induction d'un bloc neuromusculaire par rocuronium (1 à 2 réponses au compte post-tétanique). Dans l'autre étude, le sugammadex (2 mg/kg, n = 30) a été administré après rétablissement de T2. La durée de récupération a été plus longue chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère que chez les patients sans insuffisance rénale (rapport T4/T1 de 0,9: en médiane 3,25 minutes vs 1,52 minute dans la première étude et 2,00 minutes vs 1,39 minute dans la deuxième étude, voir «Mises en garde et précautions»). Dans ces études, aucune curarisation résiduelle et aucune recurarisation n'a été rapportée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• +L'efficacité et la sécurité du sugammadex ont été comparées chez des patients chirurgicaux avec et sans insuffisance rénale sévère dans le cadre de deux études ouvertes. Dans l'une de ces études, le sugammadex (4 mg/kg, n=68) a été administré après l'induction d'un bloc neuromusculaire par rocuronium (1 à 2 réponses au compte post-tétanique). Dans l'autre étude, le sugammadex (2 mg/kg, n=30) a été administré après rétablissement de T2. La durée de récupération a été plus longue chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère que chez les patients sans insuffisance rénale (rapport T4/T1 de 0,9: en médiane 3,25 minutes vs 1,52 minute dans la première étude et 2,00 minutes vs 1,39 minute dans la deuxième étude, voir «Mises en garde et précautions»). Dans ces études, aucune curarisation résiduelle et aucune recurarisation n'a été rapportée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• -Chez des patients adultes anesthésiés présentant une fonction rénale normale, la demi-vie d’élimination du sugammadex est d'environ 2 heures et la clairance plasmatique estimée est d'environ 84 ml/min. Une étude d’équilibre de masse a démontré que >90% de la dose est éliminée dans les 24 heures. 96% de la dose sont éliminés dans les urines, dont au moins 95% sous forme inchangée. Moins de 0,02% de la dose est excrété dans les fèces ou par l’air expiré. L’administration du sugammadex à des volontaires a entraîné une augmentation de l’élimination rénale du rocuronium sous forme complexée.
• +Chez des patients adultes anesthésiés présentant une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination (t½) du sugammadex est d'environ 2 heures et la clairance plasmatique estimée est d'environ 88 ml/min. Une étude d'équilibre de masse a démontré que >90% de la dose est éliminée dans les 24 heures. 96% de la dose sont éliminés dans les urines, dont au moins 95% sous forme inchangée. Moins de 0,02% de la dose est excrété dans les fèces ou par l'air expiré. L'administration du sugammadex à des volontaires a entraîné une augmentation de l'élimination rénale du rocuronium sous forme complexée.
• -Les paramètres pharmacocinétiques attendus pour le sugammadex en fonction de l'âge et de la fonction rénale sur la base d'une modélisation compartimentale sont présentés ci-dessous:
• -Caractéristiques des patients sélectionnées Paramètres pharmacocinétiques attendus
• -Données démo- graphiques Fonction rénale (clairance de la créatinine, en ml/min) Clairance en ml/min(CV) Volume de distribution à l'état d’équilibre, en l Demi-vie effective, en h (CV)
• -Adultes Normale 100 84 (22%) 11,9 2,0 (19%)
• -40 ans Insuffisance Légère 50 48 (22%) 13,1 3,6 (20%)
• -75 kg rénale Modérée 30 29 (23%) 13,7 6,1 (21%)
• - Sévère 10 9 (19%) 14,2 20,3 (20%)
• -Sujets âgés Normale 80 72 (26%) 12,4 2,4 (23%)
• -75 ans Insuffisance Légère 50 49 (22%) 13,1 3,5 (19%)
• -75 kg rénale Modérée 30 29 (22%) 13,7 6,1 (20%)
• - Sévère 10 8 (19%) 14,2 21,0 (23%)
• -Adolescents Normale 95 76 (20%) 9,3 1,7 (17%)
• -15 ans Insuffisance Légère 48 45 (24%) 10,1 3,0 (21%)
• -56 kg rénale Modérée 29 26 (22%) 10,5 5,2 (19%)
• - Sévère 10 7 (18%) 10,9 17,8 (18%)
• -Enfants Normale 51 40 (21%) 4,3 1,5 (16%)
• -7 ans Insuffisance Légère 26 20 (20%) 4,5 2,9 (19%)
• -23 kg rénale Modérée 15 11 (27%) 4,6 5,2 (24%)
• - Sévère 5 3 (22%) 4,7 19,4 (23%)
• +Dans une seconde étude dans laquelle des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont été comparés à des patients présentant une fonction rénale normale, la clairance du sugammadex a progressivement diminué et t½ a été progressivement prolongée avec la diminution de la fonction rénale. L'exposition était 2 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et 5 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Plus de 7 jours après l'administration, le sugammadex n'était plus détectable chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• +Un résumé des paramètres pharmacocinétiques du sugammadex, stratifiés selon l'âge et la fonction rénale, est présenté ci-dessous, sur la base des résultats d'une modélisation de la cinétique de population:
• +Caractéristiques des patients sélectionnées Paramètres pharmacocinétiques moyens attendus (CV*%)
• +Données démo-graphiques Fonction rénale clairance de la créatinine [ml/min] Clairance [ml/min] Volume de distribution à l'état d'équilibre [l] Demi-vie d'élimination [h]
• +Adultes Normale 100 88 (22) 12 2 (21)
• +40 ans Insuffisance rénale Légère 50 51 (22) 13 4 (22)
• +75 kg Modérée 30 31 (23) 14 6 (23)
• + Sévère 10 9 (22) 14 19 (24)
• +Sujets âgés Normale 80 75 (23) 12 2 (21)
• +75 ans Insuffisance rénale Légère 50 51 (24) 13 3 (22)
• +75 kg
• + Modérée 30 31 (23) 14 6 (23)
• + Sévère 10 9 (22) 14 19 (23)
• +Adolescents Normale 95 77 (23) 9 2 (22)
• +15 ans Insuffisance rénale Légère 48 44 (23) 10 3 (22)
• +56 kg Modérée 29 27 (22) 10 5 (23)
• + Sévère 10 8 (21) 11 17 (23)
• +Enfants Normale 51 37 (22) 4 2 (20)
• +7 ans Insuffisance rénale Légère 26 19 (22) 4 3 (22)
• +23 kg Modérée 15 11 (22) 4 5 (22)
• + Sévère 5 3 (22) 5 20 (25)
• -Le tableau indique les valeurs moyennes et les coefficients de variation (CV, en %). Pour le volume de distribution, aucun coefficient de variation n’a pu être déterminé au moyen du modèle.
• +* CV=coefficient de variation
• -Les données de sécurité précliniques relatives à la toxicité après administration répétée, au potentiel génotoxique, à la toxicité pour la reproduction, à la tolérance locale ou à la compatibilité sanguine, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
• -Le sugammadex est rapidement éliminé de la plupart des organes; cependant une rétention du médicament a été observée au niveau des os et des dents chez le rat. Le composant probablement impliqué dans cette fixation est l'hydroxyapatite, matrice inorganique de ces tissus. Des études précliniques chez le rat adulte jeune et mature ont montré qu'une telle rétention n'a pas de conséquence néfaste sur la couleur des dents ou sur la qualité de l'os, sa structure, son renouvellement ou son développement. Lors d'administrations répétées chez le jeune rat, une coloration blanchâtre des incisives a été notée ainsi qu'une perturbation de la formation de l'émail; cependant il s'agissait de niveaux d'exposition correspondant à 48-480 fois la dose clinique de 4 mg/kg utilisée chez l'être humain. La marge de sécurité concernant l'exposition chez l'être humain est par conséquent suffisamment importante.
• +Étant donné que le sugammadex est utilisé de façon conforme et unique et qu'il n'a pas de potentiel génotoxique, aucune étude du potentiel carcinogène n'a été effectuée.
• +Chez le rat, le sugammadex à la dose de 500 mg/kg/jour – correspondant à une exposition systémique de 6 à 50 fois environ supérieure à celle atteinte chez l'homme avec la dose recommandée – n'a pas affecté la fertilité des mâles ou des femelles. En plus, aucune anomalie morphologique des organes de reproduction des mâles ou des femelles n'a été constatée dans une étude de toxicité de 4 semaines chez des rats et des chiens. Le sugammadex n'était pas tératogène chez le rat et le lapin.
• +Le sugammadex est rapidement éliminé chez les espèces animales utilisées dans les études précliniques, mais on a trouvé du sugammadex résiduel dans les os et les dents de rats juvéniles. Des études précliniques sur des rats adultes jeunes et matures ont montré que le sugammadex n'a pas de conséquence néfaste sur la couleur des dents ou sur la qualité osseuse ou la structure osseuses, ou le métabolisme osseux. Le sugammadex n'a pas d'effet sur la guérison des fractures et sur le remodelage osseux.
• +Lors d'administrations répétées chez le rat juvénile, une coloration blanchâtre des incisives a été notée ainsi qu'une perturbation de la formation de l'émail; cependant il s'agissait de niveaux d'exposition correspondant à 48-480 fois la dose clinique de 4 mg/kg utilisée chez l'être humain.
• -Chez les patients pédiatriques, Bridion peut être dilué à l'aide d'une solution de NaCl à 0,9% à une concentration de 10 mg/ml (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La ligne de perfusion doit être suffisamment rincée (par exemple avec du NaCl à 0,9%) entre l'administration de Bridion et d'autres médicaments.
• +Chez les patients pédiatriques, Bridion peut être dilué à l'aide d'une solution de NaCl à 0,9% à une concentration de 10 mg/ml (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière, à une température comprise entre 2 °C et 30 °C, sans dépasser la date figurant sur l'emballage après la mention «EXP». Les flacons ponctionnables peuvent être conservés hors de leur emballage jusqu'à 5 jours. Tenir hors de portée et de la vue des enfants. Concernant le stockage du produit dilué, voir le paragraphe ci-dessus relatif à la «Stabilité».
• +À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière, à une température comprise entre 2 °C et 30 °C, sans dépasser la date figurant sur l'emballage après la mention «EXP». Les flacons ponctionnables peuvent être conservés hors de leur emballage jusqu'à 5 jours. Tenir hors de portée et de la vue des enfants. Concernant le stockage du produit dilué, voir «Stabilité».
• -Avril 2014.
• -S-OS SmPC-MK8616-SOi-102013/MK-8616-CHE-2013-008323
• +Avril 2016.
• +S-CCDS-MK8616-SOi-122014 & S-CCDS-MK8616-SOi-062015/MK8616-CHE-2016-012877