• -Principes actifs: Artemetherum, Lumefantrinum.
• -Excipients: Saccharinum natricum, Aromatica: Vanillinum et alia, Excip. pro compr.
• +Principes actifs:
• +Artemetherum, Lumefantrinum.
• +Excipients:
• +Saccharinum natricum, Aromatica: Vanillinum et alia, Excip. pro compr.
• +Dosage pour les groupes de patients particuliers
• +Jeunes enfants ayant un poids corporel inférieur à 5 kg
• +La sécurité et l'efficacité de Riamet Dispersible chez les jeunes enfants ayant un poids corporel inférieur à 5 kg n'ont pas été démontrées. Aucune recommandation de dosage ne peut être indiquée (cf. «Pharmacocinétique»).
• +
• -·1er trimestre de la grossesse si d'autres médicaments antipaludéens adaptés et efficaces sont disponibles (cf. «Grossesse/Allaitement»)
• +·1er trimestre de la grossesse si d'autres médicaments antipaludéens adaptés et efficaces sont disponibles (cf. «Grossesse, Allaitement»)
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'artéméther et à la luméfantrine et/ou à leurs métabolites ne peut pas être exclue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. «Pharmacologie clinique»).
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'artéméther et à la luméfantrine et/ou à leurs métabolites ne peut pas être exclue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. « Pharmacologie clinique»).
• -L'artéméther et la luméfantrine sont tous deux métabolisés par le CYP3A4. Les médicaments antirétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse sont connus pour présenter des modèles variables d'inhibition, d'induction du CYP3A4 ou de compétition vis-à-vis du CYP3A4. Dans une étude clinique chez des volontaires sains, le lopinavir/ritonavir a diminué l'exposition systémique à l'artéméther et au DHA d'environ 40%, mais a augmenté l'exposition à la luméfantrine d'un facteur environ 2.3, tandis que l'éfavirenz a diminué l'exposition à l'artéméther d'environ 50%, l'exposition au DHA d'environ 45% et l'exposition à la luméfantrine d'environ 20%. L'administration concomitante de Riamet n'a pas modifié significativement l'exposition au lopinavir/ritonavir et à l'éfavirenz. La prudence est recommandée lors de l'administration de Riamet Dispersible à des patients traités par des médicaments antirétroviraux, car des concentrations réduites d'artéméther, de DHA et/ou de luméfantrine peuvent entraîner une diminution de l'efficacité antipaludique de Riamet Dispersible et des concentrations accrues de luméfantrine peuvent provoquer des allongements du QT.
• +L'artéméther et la luméfantrine sont tous deux métabolisés par le CYP3A4. Les médicaments antirétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse sont connus pour présenter des modèles variables d'inhibition, d'induction du CYP3A4 ou de compétition vis-à-vis du CYP3A4. Dans une étude clinique chez des volontaires sains, le lopinavir/ritonavir a diminué l'exposition systémique à l'artéméther et au DHA d'environ 40%, mais a augmenté l'exposition à la luméfantrine d'un facteur environ 2.3, tandis que l'éfavirenz a diminué l'exposition à l'artéméther d'environ 50%, l'exposition au DHA d'environ 45% et l'exposition à la luméfantrine d'environ 20%. L'administration concomitante de Riamet n'a pas modifié significativement l'exposition au lopinavir/ritonavir et à l'éfavirenz. Des études cliniques publiées visant à analyser l'interaction avec des traitements antirétroviraux basés sur la névirapine montrent qu'une utilisation concomitante peut entraîner une exposition à l'artéméther pouvant être réduite de jusqu'à 70% et une exposition à la DHA pouvant être réduite de jusqu'à 37%. Dans ces études, une diminution ou une augmentation de l'exposition à la luméfantrine de jusqu'à environ 50% a été rapportée.
• +La prudence est recommandée lors de l'administration de Riamet Dispersible à des patients traités par des médicaments antirétroviraux, car des concentrations réduites d'artéméther, de DHA et/ou de luméfantrine peuvent entraîner une diminution de l'efficacité antipaludique de Riamet Dispersible et des concentrations accrues de luméfantrine peuvent provoquer des allongements du QT.
• -Les données de sécurité d'une étude observationnelle menée pendant la grossesse chez environ 500 femmes ayant reçu Riamet (dont 150 femmes ayant reçu Riamet pendant le premier trimestre de la grossesse) et les données publiées de plus de 500 autres femmes enceintes ayant reçu l'association artéméther/luméfantrine (dont 50 patientes ayant reçu l'association artéméther/luméfantrine pendant le premier trimestre de la grossesse) n'ont montré aucune augmentation des issues défavorables de la grossesse ou des effets tératogènes supérieurs aux taux de référence.
• +Les données de sécurité d'une étude observationnelle menée pendant la grossesse chez environ 500 femmes ayant reçu Riamet (dont 150 femmes ayant reçu Riamet pendant le premier trimestre de la grossesse) et les données publiées de plus de 500 autres femmes enceintes ayant reçu l'association artéméther/luméfantrine (dont 50 patientes ayant reçu l'association artéméther/luméfantrine pendant le premier trimestre de la grossesse) n'ont montré aucune augmentation des issues défavorables de la grossesse ou des effets tératogènes supérieurs aux taux de référence. Par ailleurs, selon les données de deux études publiées (une étude randomisée ouverte menée sur plus de 800 patientes sous traitement avec Riamet au deuxième ou troisième trimestre de la grossesse et une étude observationnelle menée sur 183 patientes sous traitement avec des dérivés de l'artémisinine au premier trimestre de la grossesse, dont 10 ont reçu Riamet), il n'y a pas eu non plus d'augmentation apparente d'issues défavorables de la grossesse.
• -Les femmes en âge de procréer devraient être informées sur la nécessité de prendre des mesures contraceptives hormonales lors d'un traitement d'urgence pendant un voyage, lors d'une thérapie et jusqu'aux prochaines menstruations qui suivent la fin du traitement par Riamet Dispersible.
• +Les femmes en âge de procréer devraient être informées sur la nécessité de prendre des mesures contraceptives hormonales et d'utiliser en plus une méthode contraceptive non hormonale lors d'un traitement d'urgence pendant un voyage, lors d'une thérapie et jusqu'aux prochaines menstruations qui suivent la fin du traitement par Riamet Dispersible (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -La plupart des événements rapportés étaient légers à moyens et d’une durée courte à moyenne. Ils semblaient vraisemblablement en rapport avec le paludisme sous-jacent et/ou avec une réponse thérapeutique insuffisante qu’avec le traitement par Riamet, bien que dans quelques cas annoncés, une relation causale avec l’utilisation de Riamet ne soit pas exclue. Dans d’autres rapports, on a suspecté que d’autres facteurs (par ex. un traitement médicamenteux associé, des infections concomitantes) étaient la cause vraisemblable de ces événements .Dans d’autres cas, les informations disponibles étaient insuffisantes pour tirer des conclusions.
• +La plupart des événements rapportés étaient légers à moyens et d'une durée courte à moyenne. Ils semblaient vraisemblablement en rapport avec le paludisme sous-jacent et/ou avec une réponse thérapeutique insuffisante qu'avec le traitement par Riamet, bien que dans quelques cas annoncés, une relation causale avec l'utilisation de Riamet ne soit pas exclue. Dans d'autres rapports, on a suspecté que d'autres facteurs (par ex. un traitement médicamenteux associé, des infections concomitantes) étaient la cause vraisemblable de ces événements. Dans d'autres cas, les informations disponibles étaient insuffisantes pour tirer des conclusions.
• -Liste 1: résultats d’un regroupement des analyses de sécurité de 4 études chez les petits enfants et les enfants de ≤ 12 ans et de ≥ 5 kg à ≤ 35 kg de poids corporel, qui avaient reçu 6 doses de Riamet.
• +Liste 1: résultats d'un regroupement des analyses de sécurité de 4 études chez les petits enfants et les enfants de ≤12 ans et de ≥5 kg à ≤35 kg de poids corporel, qui avaient reçu 6 doses de Riamet.
• -Rare: réactions d’hypersensibilité.
• +Rare: réactions d'hypersensibilité.
• -Très fréquent: anorexie, diminution de l’appétit.
• +Très fréquent: anorexie, diminution de l'appétit.
• -Rare: allongement de QT à l’électrocardiogramme (y compris allongement du QTc >60 msec et/ou valeur absolue du QTc >500 msec).
• +Rare: allongement de QT à l'électrocardiogramme (y compris allongement du QTc >60 msec et/ou valeur absolue du QTc >500 msec).
• -Lors de ce regroupement d’analyses de sécurité, moins de 1.2% des patients d’âge pédiatrique traités par Riamet a présenté des variations d’humeur, ce qui, de l’avis des médecins des études, n’était pas en rapport avec les médicaments.
• -Les effets indésirables observés lors de l’utilisation de Riamet selon un schéma thérapeutique non recommandé, qui ne sont pas inclus dans ce regroupement d’analyses, sont: paresthésies (3% des adolescents et des adultes, aucun cas chez les enfants); troubles non spécifiques de la personnalité observés dans des études cliniques chez 1.1% des enfants âgés de moins de 5 ans traités par Riamet. Cette fréquence est 2 à 3 fois plus faible que chez les enfants du même âge qui ont été traités par les antipaludiques de référence utilisés dans ces études (méfloquine/artésunate, quinine ou sulfadoxine/pyriméthamine).
• +Lors de ce regroupement d'analyses de sécurité, moins de 1.2% des patients d'âge pédiatrique traités par Riamet a présenté des variations d'humeur, ce qui, de l'avis des médecins des études, n'était pas en rapport avec les médicaments.
• +Les effets indésirables observés lors de l'utilisation de Riamet selon un schéma thérapeutique non recommandé, qui ne sont pas inclus dans ce regroupement d'analyses, sont: paresthésies (3% des adolescents et des adultes, aucun cas chez les enfants); troubles non spécifiques de la personnalité observés dans des études cliniques chez 1.1% des enfants âgés de moins de 5 ans traités par Riamet. Cette fréquence est 2 à 3 fois plus faible que chez les enfants du même âge qui ont été traités par les antipaludiques de référence utilisés dans ces études (méfloquine/artésunate, quinine ou sulfadoxine/pyriméthamine).
• -Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été déterminés à partir des déclarations spontanées faites dans la phase post-marketing. Ces effets étant rapportés volontairement à partir d’une population de taille inconnue, leur fréquence ne peut pas toujours être estimée avec fiabilité.
• -Réactions d’hypersensibilité, incluant une urticaire et un angio-œdème.
• +Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été déterminés à partir des déclarations spontanées faites dans la phase post-marketing. Ces effets étant rapportés volontairement à partir d'une population de taille inconnue, leur fréquence ne peut pas toujours être estimée avec fiabilité.
• +Réactions d'hypersensibilité, incluant une urticaire et un angio-œdème.
• -On suppose que la luméfantrine y interfère avec le processus de polymérisation qui convertit la hémine, un intermédiaire toxique de la dégradation de l'hémoglobine, en hémozoïne, un pigment malarique non toxique. L'artéméther de son côté pourrait générer des métabolites réactifs toxiques par une interaction entre son pont endoperoxyde et le fer de l'hème. L'artéméther comme la luméfantrine ont une action secondaire inhibitrice sur la synthèse des acides nucléiques et des protéines.
• +On suppose que la luméfantrine y interfère avec le processus de polymérisation qui convertit la hémine, un intermédiaire toxique de la dégradation de l'hémoglobine, en hémozoïne, un pigment malarique non toxique. L'artéméther de son côté pourrait générer des métabolites réactifs toxiques par une interaction entre son pont endoperoxyde et le fer de l'hème. L'artéméther comme la luméfantrine ont une action secondaire inhibitrice sur la synthèse des acides nucléiques et des protéines. Une activité de Riamet Dispersible concernant l'élimination de gamétocytes a été rapportée.
• +Depuis 2015, il existe des cas de résistance à l'artémisinine en Asie du Sud-Est. Des études menées sur Riamet dans cette région ont montré une clairance parasitaire retardée (reconnaissable à une proportion plus élevée de patients avec une parasitémie le 3e jour après le début du traitement), même si l'efficacité globale déterminée par la mesure des taux de guérison après 28 jours était encore élevée (OMS 2014). En provenance d'Afrique, seuls des cas isolés de clairance parasitaire retardée ont été signalés et aucune tendance manifeste au développement d'une résistance n'a été décelée.
• -Résumé des études cliniques d'efficacité
• +Tableau 1: résumé des études cliniques d'efficacité
• -A025 Double-blind, randomized (1:1:1), parallel group comparative efficacy/safety of two 6-dose regimens vs a 4-dose regimen 6 doses sur 60 h: 118 6 doses sur 96 h: 121 4 doses sur 48 h: 120 - Adultes/enfants (≤12 yrs, n= 43) 1996-97 Thaïlande
• -A026 Open-label, randomized (3:1), parallel group confirmatory efficacy/safety of 6-dose regimen, in comparison with mefloquine-artesunate (MAS) 150 Méfloquine-artésunate: 50 Adultes/enfants (2-12 yrs, n= 34) 1997-98 Thaïlande
• -A028 Open-label, randomized (3:1), parallel group, confirmatory efficacy/safety of 6-dose regimen, in comparison with MAS 164 Méfloquine-artésunate: 55 Adultes 1998-99 Thaïlande
• -A2401 Open-label, non-comparative efficacy/safety of 6-dose regimen in non-immune patients 165 - Adultes 2001-05 Europe, Colombie
• -A2403 Open-label, non-comparative efficacy/safety of 6-dose regimen 310 - Petits enfants/enfants (5-25 kg) 2002-03 3 pays d'Afrique
• -B2303 Investigator-blind, randomized (1:1), parallel group efficacy/safety of 6-dose regimen Riamet crushed tablet: 452 Riamet Dispersible tablet: 447 - Petits enfants/enfants (5-35 kg) 2006-07 5 pays d'Afrique
• +A025 Étude comparative en groupes parallèles, en double aveugle, randomisée (1:1:1), visant à analyser l 'efficacité et la sécurité de deux schémas à 6 doses vs un schéma à 4 doses. 6 doses sur 60 heures: 118 6 doses sur 96 heures: 121 4 doses sur 48 heures: 120 - Adultes/ enfants (≤12 ans, n = 43) 1996-97 Thaïlande
• +A026 Étude confirmatoire en groupes parallèles, ouverte, randomisée (3:1), visant à analyser l'efficacité et la sécurité du schéma à 6 doses comparé au méfloquine-artésunate (MAS) 150 Méfloquine-artésunate: 50 Adultes/ enfants (2-12 ans, n = 34) 1997-98 Thaïlande
• +A028 Étude confirmatoire en groupes parallèles, ouverte, randomisée (3:1), visant à analyser l'efficacité et la sécurité du schéma à 6 doses comparé au méfloquine-artésunate (MAS) 164 Méfloquine-artésunate: 55 Adultes 1998-99 Thaïlande
• +A2401 Étude non comparative, ouverte, randomisée (3:1), visant à analyser l'efficacité et la sécurité du schéma à 6 doses chez les patients non immunisés 165 - Adultes 2001-05 Europe, Colombie
• +A2403 Étude non comparative, ouverte, visant à analyser l'efficacité et la sécurité du schéma à 6 doses 310 - Petits enfants/ enfants (5-25 kg) 2002-03 3 pays d'Afrique
• +B2303 Étude en groupes parallèles, en aveugle pour l'investigateur, randomisée (1:1) visant à analyser l'efficacité et la sécurité du schéma à 6 doses. Riamet comprimé pilé: 452 Riamet comprimé dispersible: 447 - Petits enfants/ enfants (5-35 kg) 2006-07 5 pays d'Afrique
• -Résultats d'efficacité clinique
• -Numéro d'étude Âge Taux de guérison à 28 jours corrigé par réaction en chaîne par polymérase (PCR)1 n/N (%) chez les patients évaluables Median FCT2 [25th, 75th percentile] Median PCT2 [25th, 75th percentile]
• -A0254 3-62 ans 93/96 (96.9) n3= 59 35 hours [20, 46] n= 118 44 hours [22, 47]
• -A026 2-63 ans 130/133 (97.7) n3= 87 22 hours [19, 44] NA
• -A028 12-71 ans 148/154 (96.1) n3= 76 29 hours [8, 51] n= 164 29 hours [18, 40]
• -A2401 16-66 ans 119/124 (96.0) n3= 100 37 hours [18, 44] n= 162 42 hours [34, 63]
• -A2403 2 mois-9 ans 289/299 (96.7) n3= 309 8 hours [8, 24] n= 310 24 hours [24, 36]
• -B2303CT 3 mois-12 ans 403/419 (96.2) n3= 323 8 hours [8, 23] n= 452 35 hours [24, 36]
• -B2303DT 3 mois-12 ans 394/416 (94.7) n3= 311 8 hours [8, 24] n= 446 34 hours [24, 36]
• +Tableau 2: résultats d'efficacité clinique
• +Numéro d'étude Âge Taux de guérison à 28 jours corrigé par réaction en chaîne par polymérase (PCR)1 n/N (%) chez les patients évaluables Valeur médiane du FCT2 [25e, 75e percentile] PCT2 médian [25e, 75e percentile]
• +A0254 3-62 ans 93/96 (96.9) n3=59 35 heures [20, 46] n=118 44 heures [22, 47]
• +A026 2-63 ans 130/133 (97.7) n3=87 22 heures [19, 44] NA
• +A028 12-71 ans 148/154 (96.1) n3=76 29 heures [8, 51] n=164 29 heures [18, 40]
• +A2401 16-66 ans 119/124 (96.0) n3=100 37 heures [18, 44] n=162 42 heures [34, 63]
• +A2403 2 mois-9 ans 289/299 (96.7) n3=309 8 heures [8, 24] n=310 24 heures [24, 36]
• +B2303CT 3 mois-12 ans 403/419 (96.2) n3=323 8 heures [8, 23] n=452 35 heures [24, 36]
• +B2303DT 3 mois-12 ans 394/416 (94.7) n3=311 8 heures [8, 24] n=446 34 heures [24, 36]
• -1 Efficacy cure rate based on blood smear microscopy
• -2 mITT population
• -3 For patients who had a body temperature >37.5 °C at baseline only
• -4 Only the 6-dose regimen over 60 hours group data is presented
• -CT Riamet tablets administered as crushed tablets
• -DT Riamet Dispersible tablets
• -Études d'efficacité clinique en fonction du poids corporel chez des patients pédiatriques
• -Numéro d'étude Catégorie de poids Median PCT1 [25th, 75th percentile] Taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR2 n/N (%) chez les patients évaluables
• -Study A2403
• -5 - <10 kg 24 [24, 36] 145/149 (97.3)
• -10 - <15 kg 35 [24, 36] 103/107 (96.3)
• -15 -25 kg 24 [24, 36] 41/43 (95.3)
• -Study B2303CT
• -5 - <10 kg 36 [24, 36] 65/69 (94.2)
• -10 - <15 kg 35 [24, 36] 174/179 (97.2)
• -15 -<25 kg 35 [24, 36] 134/140 (95.7)
• +1 Efficacité se référant au taux de guérison, sur la base de l'examen microscopique de frottis sanguins.
• +2 Population en intention de traiter modifiée (miTT, Modified-Intent-to-Treat)
• +3 Pour les patients ne présentant une température corporelle de >37,5 °C qu'à l'état initial
• +4 Seules les données de groupe pour le schéma à 6 doses sur 60 heures sont présentées.
• +CT Comprimés de Riamet administrés sous forme pilée
• +DT Comprimés dispersibles de Riamet
• +Tableau 3: études d'efficacité clinique en fonction du poids corporel chez des patients pédiatriques
• +Numéro d'étude Catégorie de poids Median PCT1 [25e, 75e percentile] Taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR2 n/N (%) chez les patients évaluables
• +Étude A2403
• +5-<10 kg 24 [24, 36] 145/149 (97.3)
• +10-<15 kg 35 [24, 36] 103/107 (96.3)
• +15-25 kg 24 [24, 36] 41/43 (95.3)
• +Étude B2303CT
• +5-<10 kg 36 [24, 36] 65/69 (94.2)
• +10-<15 kg 35 [24, 36] 174/179 (97.2)
• +15-<25 kg 35 [24, 36] 134/140 (95.7)
• -Study B2303DT
• -5 - <10 kg 36 [24, 43] 74/78 (94.9)
• -10 - <15 kg 35 [24, 36] 156/168 (92.9)
• -15 -<25 kg 25 [24, 36] 137/142 (96.5)
• +Étude B2303DT
• +5-<10 kg 36 [24, 43] 74/78 (94.9)
• +10-<15 kg 35 [24, 36] 156/168 (92.9)
• +15-<25 kg 25 [24, 36] 137/142 (96.5)
• -1 mITT population
• -2 Efficacy cure rate based on blood smear microscopy
• -CT Riamet tablets administered as crushed tablets
• -DT Riamet Dispersible tablets
• +1 Population en intention de traiter modifiée (mITT, Modified-Intent-to-Treat)
• +2 Efficacité se référant au taux de guérison, sur la base de l'examen microscopique de frottis sanguins.
• +CT Comprimés de Riamet administrés sous forme pilée
• +DT Comprimés dispersibles de Riamet
• -Les résultats du taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR, du délai médian de disparition des parasites (PCT) et du délai de disparition de la fièvre (FCT) figurent dans le tableau 12-2.
• +Les résultats du taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR, du délai médian de disparition des parasites (PCT) et du délai de disparition de la fièvre (FCT) figurent dans le tableau 3.
• -Dans une étude parallèle effectuée sur des adultes sains répartis en un groupe placebo et un groupe contrôle recevant de la moxifloxacine (n= 42 par groupe), l'administration de Riamet sur un schéma de 6 doses a été mise en relation avec un allongement de l'intervalle QTcF. La déviation moyenne de la valeur initiale se situait 68, 72, 96 et 108 h après la première dose à 7.45, 7.29, 6.12 et 6.84 msec respectivement. A 156 et 168 h de la première dose, la déviation de la valeur initiale du QTcF était quasiment nulle. Aucun sujet n'a montré d'élévation de la valeur initiale >30 msec, ni de valeur absolue >500 msec. Comparé au groupe placebo, le groupe contrôle moxifloxacine était corrélé à un allongement de l'intervalle QTcF avec un délai de 12 h après une dose unique, alors que la modification maximale 1 h après la prise était de 14.1 msec.
• +Dans une étude parallèle effectuée sur des adultes sains répartis en un groupe placebo et un groupe contrôle recevant de la moxifloxacine (n=42 par groupe), l'administration de Riamet sur un schéma de 6 doses a été mise en relation avec un allongement de l'intervalle QTcF. La déviation moyenne de la valeur initiale se situait 68, 72, 96 et 108 h après la première dose à 7.45, 7.29, 6.12 et 6.84 msec respectivement. A 156 et 168 h de la première dose, la déviation de la valeur initiale du QTcF était quasiment nulle. Aucun sujet n'a montré d'élévation de la valeur initiale >30 msec, ni de valeur absolue >500 msec. Comparé au groupe placebo, le groupe contrôle moxifloxacine était corrélé à un allongement de l'intervalle QTcF avec un délai de 12 h après une dose unique, alors que la modification maximale 1 h après la prise était de 14.1 msec.
• -Chez les volontaires sains (adultes), les comprimés dispersibles et les comprimés pilés ont amenés à une exposition systémique semblable à l'artéméther, à ses métabolites dihydroartémisinine (DHA) et à la luméfantrine (cf. tableau 1).
• -Tableau 1: paramètres pharmacologiques après une dose unique (4 comprimés) de 80 mg d'artéméther/480 mg de luméfantrine administrée sous forme de comprimés dispersibles ou pilés
• - Comprimés dispersibles Comprimés pilés
• +Chez les volontaires sains (adultes), les comprimés dispersibles et les comprimés pilés ont amenés à une exposition systémique semblable à l'artéméther, à ses métabolites dihydroartémisinine (DHA) et à la luméfantrine (cf. tableau 4).
• +Tableau 4: paramètres pharmacologiques après une dose unique (4 comprimés) de 80 mg d'artéméther/480 mg de luméfantrine administrée sous forme de comprimés dispersibles ou pilés.
• + Comprimés dispersibles Comprimés pilés
• - (n= 54) (n= 50)
• + (n=54) (n=50)
• - (n= 54) (n= 50)
• + (n=54) (n=50)
• - (n= 55) (n= 52)
• + (n=55) (n=52)
• -Le rapport AUC artéméther/DHA est de 1.2 après une dose unique et de 0.3 après la dernière des 6 doses prises pendant 3 jours. Pour l'artéméther et le DHA, un discret effet inducteur du CYP 3A4 a été observé, qui ne devrait générer aucun problème dans la population générale.
• +Le rapport AUC artéméther/DHA est de 1.2 après une dose unique et de 0.3 après la dernière des 6 doses prises pendant 3 jours. Pour l'artéméther et le DHA, un discret effet inducteur du CYP 3A4 a été observé, qui ne devrait générer aucun problème dans la population générale. La glucuronisation de la dihydroartémisinine est principalement catalysée par UGT1A9 et UGT2B7.
• +Jeunes enfants ayant un poids corporel <5 kg
• +L'étude B2306, une étude à bras unique, multicentrique, ouverte, a été menée en Afrique auprès de 20 nourrissons/jeunes enfants. Cette étude a montré que chez les nourrissons/jeunes enfants ayant un poids corporel <5 kg et âgés de plus de 28 jours qui sont atteints de paludisme non compliqué à P. falciparum et qui ont reçu pendant 3 jours 1 comprimé dispersible (20 mg d'artéméther/120 mg de luméfantrine) deux fois par jour, l'exposition à l'artéméther et à la DHA était en moyenne 2 à 3 fois plus élevée que chez les patients pédiatriques ayant un poids corporel ≥5 kg qui ont été traités avec la même dose de Riamet (c'est-à-dire 1 comprimé à 20 mg/120 mg par dose). Ces expositions sont plus élevées que celles qui sont associées à une neurotoxicité chez les chiens. La pertinence de ces expositions chez l'humain n'est pas connue (cf. «Données précliniques»). L'exposition à la luméfantrine était semblable à celle des patients pédiatriques ayant un poids corporel ≥5 kg.
• +Appartenance ethnique
• +La pharmacocinétique de l'artéméther, de la DHA et de la luméfantrine dans la population japonaise s'est révélée être en corrélation avec celle des autres populations.
• -Les expositions (AUC0-24 h) de l'artéméther et du dihydroartéméther, un métabolite actif de même structure, ont été respectivement de 1294 et 2253 ng/ml le 1er jour, ce qui correspond globalement au double de l'exposition chez l'adulte (AUC0-24 h = respectivement 1070 et 422 ng.h/ml). Les expositions des substances respectives ont baissé chez le chien à 52 et 363 ng/ml le 3e jour, tandis que les expositions chez l'être humain ont certes baissé, mais étaient au 3e jour supérieures à celles chez le chien (respectivement de 640 et 1208 ng.h/ml pour l'artéméther et le dihydroartéméther). Les expositions chez les animaux ont été comparables (1er jour) ou inférieures (3e jour) aux expositions cliniques.
• +Les expositions (AUC0-24h) de l'artéméther et du dihydroartéméther, un métabolite actif de même structure, ont été respectivement de 1294 et 2253 ng/ml le 1er jour, ce qui correspond globalement au double de l'exposition chez l'adulte (AUC0-24h = respectivement 1070 et 422 ng.h/ml). Les expositions des substances respectives ont baissé chez le chien à 52 et 363 ng/ml le 3e jour, tandis que les expositions chez l'être humain ont certes baissé, mais étaient au 3e jour supérieures à celles chez le chien (respectivement de 640 et 1208 ng.h/ml pour l'artéméther et le dihydroartéméther). Les expositions chez les animaux ont été comparables (1er jour) ou inférieures (3e jour) aux expositions cliniques.
• -Lors d'un examen in vitro de canaux hERG qui étaient exprimés en permanence par une ligne de cellules HEK293, la luméfantrine et son métabolite principal la désbutyl-luméfantrine ont montré une certaine inhibition d'un canal ionique responsable de la répolarisation cardiaque. Cette inhibition était pourtant moins forte que celle analysée en présence d'autres substances pharmaceutiques antipaludéennes. En comparant les valeurs IC50 estimées, on obtient l'ordre de la puissance de blocage des canaux hERG qui suit: halofantrine (IC50 = 0.04 micromolaire) > chloroquine (2.5 micromolaire) > méfloquine (2.6 micromolaire) > désbutyl-luméfantrine (5.5 micromolaire) > luméfantrine (8.1 micromolaire). Des études supplémentaires ont été réalisées afin d'évaluer les effets de l'artéméther et de son métabolite actif, la dihydroartémisinine, sur le courant hERG. Aux concentrations provoquant une inhibition significative, les marges de sécurité de l'artéméther et de la dihydroartémisinine ont été supérieures à 100 lors d'une estimation à l'aide de la concentration thérapeutique globale pour la Cmax, ou supérieures à 1000 lors d'une estimation à l'aide de la Cmax libre calculée. Sur la base des données non cliniques disponibles, il convient de ne pas négliger le potentiel d'allongements du QTc chez l'être humain.
• +Lors d'un examen in vitro de canaux hERG qui étaient exprimés en permanence par une ligne de cellules HEK293, la luméfantrine et son métabolite principal la désbutyl-luméfantrine ont montré une certaine inhibition d'un canal ionique responsable de la répolarisation cardiaque. Cette inhibition était pourtant moins forte que celle analysée en présence d'autres substances pharmaceutiques antipaludéennes. En comparant les valeurs IC50 estimées, on obtient l'ordre de la puissance de blocage des canaux hERG qui suit: halofantrine (IC50=0.04 micromolaire) >chloroquine (2.5 micromolaire) >méfloquine (2.6 micromolaire) >désbutyl-luméfantrine (5.5 micromolaire) >luméfantrine (8.1 micromolaire). Des études supplémentaires ont été réalisées afin d'évaluer les effets de l'artéméther et de son métabolite actif, la dihydroartémisinine, sur le courant hERG. Aux concentrations provoquant une inhibition significative, les marges de sécurité de l'artéméther et de la dihydroartémisinine ont été supérieures à 100 lors d'une estimation à l'aide de la concentration thérapeutique globale pour la Cmax, ou supérieures à 1000 lors d'une estimation à l'aide de la Cmax libre calculée. Sur la base des données non cliniques disponibles, il convient de ne pas négliger le potentiel d'allongements du QTc chez l'être humain.
• -Juillet 2013.
• +Juillet 2018.