• -La dose quotidienne maximale de 4000 mg de paracétamol ne doit pas être dépassée. La dose quotidienne maximale pour les enfants âgés de 9 à 12 ans est de 2000 mg. Les enfants âgés de moins de 9 ans reçoivent des doses plus faibles (voir tableau), qui doivent être respectées scrupuleusement.
• +La dose quotidienne maximale de 4000 mg de paracétamol ne doit pas être dépassée. La dose quotidienne maximale pour les enfants âgés de 9 à 12 ans est de 2000 mg. Les enfants âgés de moins de 9 ans reçoivent des doses plus faibles, qui doivent être respectées scrupuleusement.
• -Respecter un intervalle de 4 à 6 heures entre chaque prise.
• -Âge Poids Dose unitaire Dose journalière maximale
• -Adultes et enfants de plus de 12 ans >40 kg 1-2 comprimés selon les besoins 8 comprimés (= 4 g de paracétamol)
• -Enfants de 9-12 ans 30 - 40 kg 1 comprimé selon les besoins 4 comprimés (= 2 g de paracétamol)
• -Enfants de 6-9 ans 22-30 kg ½-1 comprimé selon les besoins 3 comprimés (= 1.5 g de paracétamol)
• +Poids (Age) Dose unitaire recommandée Dose journalière maximale
• +30 à 40 kg (9 à 12 ans) 400 à 600 mg soit 1 comprimé par prise 2 g soit 4 comprimés
• +>40 kg (>12 ans et adultes) 500 à 1000 mg soit 1 à 2 comprimé(s) par prise 4 g soit 8 comprimés
• -Avaler les comprimés avec une quantité suffisante de liquide (200-300 ml).
• -Paracetamol Q-Generics comprimés ne sont pas indiqués chez les enfants de moins de 6 ans.
• -Troubles hépatiques:
• -Chez les patients ayant une maladie hépatique chronique ou compensée active, en particulier une insuffisance hépatocellulaire, alcoolisme chronique, déficit d'alimentation chronique (faibles réserves de glutathion hépatique) ou déshydratation, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 3 g (cf. aussi «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Respecter un intervalle de 4 à 8 h (adultes) ou 6 à 8 h (enfants) entre chaque prise.
• +Avaler les comprimés filmés entiers avec un peu de liquide (p.ex. de l'eau, du lait ou du jus de fruits).
• +Groupes de patients particuliers:
• +Patients pédiatriques: Le dosage quotidien maximal ne doit pas excéder 75 mg/kg de poids corporel. L'intervalle minimal entre les prises du médicament est de 6 à 8 heures.
• +Patients âgés: normalement, aucune adaptation posologique n'est requise (cf. «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»).
• +Troubles hépatiques: chez les patients ayant une maladie hépatique chronique ou compensée active, en particulier une insuffisance hépatocellulaire légère à modérée, alcoolisme chronique, déficit d'alimentation chronique (faibles réserves de glutathion hépatique) ou déshydratation, ainsi que dans les patients adultes souffrant de cachexie la dose doit être réduite ou l'intervalle entre les doses étendu. La dose quotidienne ne doit pas dépasser 2 g (cf. aussi «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Paracetamol Stada est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. «Contre-indications»).
• +
• -·Hypersensibilité au paracétamol et aux substances apparentées ou à un des excipients selon la composition
• -·Troubles fonctionnels hépatiques graves (cirrhose hépatique et ascite)/hépatite aiguë ou maladie hépatique décompensée active
• +·Hypersensibilité au paracétamol et aux substances apparentées (p.ex. propacétamol) ou à un des excipients selon la composition (cf. «Composition»).
• +·Troubles fonctionnels hépatiques graves (cirrhose hépatique et ascite)/hépatite aiguë ou maladie hépatique décompensée active.
• -Une consultation médicale est nécessaire avant le début du traitement dans les cas suivants:
• -·insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/ml)
• -·insuffisance hépatique
• -·carence en glucose-6-phosphate déshydrogénase (peut entraîner une anémie hémolytique)
• -·utilisation simultanée de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d'inducteurs des enzymes hépatiques.
• -La prudence est de rigueur en cas de consommation excessive d'alcool. Alcool peut potentialiser l'hépatotoxicité du paracétamol, en particulier en cas de carence alimentaire concomitante. Dans ces cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut déjà provoquer une lésion hépatique.
• -·Il faut attirer l'attention du patient, ou des parents d'enfants, sur le fait que l'on ne doit pas prendre régulièrement des analgésiques de manière prolongée sans prescription médicale et que chez les enfants, une forte fièvre ou une aggravation de l'état de santé nécessite rapidement une consultation médicale. Des douleurs persistantes nécessitent un examen médical.
• -·La prise prolongée d'analgésiques, en particulier en cas d'association de plusieurs principes actifs analgésiques, peut provoquer des lésions rénales durables impliquant un risque de défaillance rénale (néphropathie aux analgésiques).
• -·Il faut également signaler au patient que la prise chronique d'analgésiques peut induire l'apparition de maux de tête, qui peuvent entraîner à leur tour une nouvelle prise et contribuer ainsi à l'entretien des maux de tête (céphalées dues aux analgésiques).
• +Dans les cas suivants, une consultation médicale est requise avant le début du traitement:
• +·insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/ml) voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»;
• +·insuffisance hépatique légère à modérée, voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»;
• +·déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (peut entraîner une anémie hémolytique);
• +·prise concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d'inducteurs des enzymes hépatiques;
• +·anorexie, boulimie, cachexie, malnutrition chronique, carence alimentaire, septicémie (faibles réserves de glutathion hépatique) voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»;
• +·déshydratation, hypovolémie.
• +Les dosages dépassant la posologie recommandée présentent le risque d'endommager très gravement le foie. Les symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement 1 à 2 jours après le surdosage de paracétamol. Une lésion hépatique maximale s'observe généralement après 3 à 4 jours. Le traitement avec un antidote doit débuter dès que possible (cf. «Surdosage»).
• +Le paracétamol peut entraîner des réactions cutanées graves comme une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuvent entraîner le décès. Les patients doivent être informés des symptômes des réactions cutanées graves, et l'utilisation du médicament doit être interrompue dès la première apparition de réactions cutanées ou d'autres signes d'hypersensibilité.
• +·La prudence s'impose lors de la surconsommation d'alcool. L'alcool peut accroître la toxicité hépatique du paracétamol, en particulier lors de carence alimentaire simultanée ou de la malnutrition. Dans de tels cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut déjà conduire à des lésions hépatiques.
• +·Le patient doit être mis en garde contre l'absorption régulière et prolongée d'analgésiques sans prescription médicale. En cas de douleurs persistantes, il devra consulter un médecin.
• +·Il faut signaler aux parents d'enfants qu'il ne faut pas prendre des analgésiques de manière prolongée sans prescription médicale et que si l'enfant présente une forte fièvre ou une détérioration de son état de santé, il est nécessaire de consulter rapidement un médecin.
• +·Il faudra signaler au patient que l'absorption chronique d'analgésiques peut provoquer des céphalées qui peuvent nécessiter la prise de nouveaux analgésiques à leur tour générateurs de céphalées (céphalées dues aux analgésiques).
• +·L'absorption prolongée d'analgésiques, surtout en cas de prise concomitante de plusieurs principes actifs analgésiques, peut entraîner une lésion rénale irréversible avec risque d'une insuffisance rénale terminale (néphropathie due aux analgésiques).
• -·Les inducteurs enzymatiques, tels que le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (isoniazide) et la rifampicine majorent l'hépatotoxicité du paracétamol.
• -·Alcool (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -·Les préparations qui ralentissent la vidange gastrique (p.ex. propanthéline) diminuent la vitesse de résorption.
• -·Les préparations qui accélèrent la vidange gastrique (p.ex. métoclopramide) augmentent la vitesse de résorption.
• -·Chloramphénicole: la demi-vie d'élimination du chloramphénicole est allongée de 5 fois par le paracétamol.
• -·Salicylamide: Le salicylamide allonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et accroît la formation de métabolites hépatotoxiques.
• -·Chlorzoxazone: l'administration concomitante de paracétamol et de chlorzoxazone majore l'hépatotoxicité des deux substances.
• -·Zidovudin: Le risque d'une neutropénie se trouve renforcé par une administration simultanée de zidovudine et de paracétamol.
• -·Probénécide: le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol à l'acide glucuronique, d'où une clairance réduite du paracétamol. En cas d'administration concomitante de ces deux produits, la dose de paracétamol doit être diminuée.
• -·Cholestyramine: la cholestyramine réduit l'absorption du paracétamol.
• -·L'effet anticoagulant de la Warfarine et des autres coumarines peut être renforcé en cas d'utilisation quotidienne prolongée de paracétamol et ainsi augmenter le risque de saignements. Des prises occasionnelles n'ont pas d'effet significatif.
• +·Les médicaments inducteurs d'enzymes comme le phénobarbital, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (isoniazide, HIN) et la rifampicine aggravent l'hépatotoxicité du paracétamol. Faire preuve de prudence en cas d'administration concomitante de paracétamol.
• +·Phénytoïne: la prise concomitante peut réduire l'efficacité du paracétamol et, par une augmentation des métabolites toxiques du paracétamol, augmenter le risque d'hépatotoxicité. Les patients traités par phénytoïne doivent éviter une prise excessive et/ou chronique de paracétamol. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes d'hépatotoxicité.
• +·Alcool: voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +·Les agents qui ralentissent l'évacuation gastrique (p.ex. propanthéline) diminuent la vitesse de résorption.
• +·Les agents qui accélèrent l'évacuation gastrique (p.ex. métoclopramide) augmentent la vitesse de résorption.
• +·Chloramphénicol: Le paracétamol multiplie par cinq la demi-vie d'élimination du chloramphénicol.
• +·Salicylamide: le salicylamide prolonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et multiplie la production de métabolites hépatotoxiques.
• +·Chlorzoxazone: l'administration simultanée de paracétamol et de chlorzoxazone augmente l'hépatotoxicité des deux substances.
• +·Zidovudine: le risque d'une neutropénie se trouve renforcé par une administration simultanée de la zidovudine et du paracétamol.
• +·Le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol à l'acide glucuronique, ce qui réduit environ de moitié la clairance du paracétamol. En cas de prise concomitante, réduire la dose de paracétamol.
• +·La cholestyramine réduit l'absorption du paracétamol.
• +·Anticoagulants: l'effet anticoagulant de la warfarine et d'autres coumarines peut être renforcé en cas d'absorption quotidienne prolongée de paracétamol, ce qui augmente le risque d'hémorragies. Il faut surveiller de près l'INR (international normalized ratio) en cas de prise concomitante, et 1 semaine après la fin du traitement par paracétamol. Des prises occasionnelles n'ont pas d'effet significatif. Il n'existe pas de données concernant l'interaction entre le paracétamol et les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
• -La prudence est de mise lors de l'utilisation de Paracetamol Q-generics pendant la grossesse et l'allaitement.
• -Grossesse
• -Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas mis en évidence de risque foetal, mais on ne dispose pas d'études contrôlées chez la femme enceinte. Le risque d'une prise de paracétamol à la dose correcte au cours de la grossesse est actuellement considéré comme minime en termes de lésions fonctionnelles et organiques, de malformations et de troubles de l'adaptation.
• -Allaitement
• -Le paracétamol passe dans le lait maternel. Sa concentration y est identique à son taux du moment dans le plasma maternel. Aucune conséquence préjudiciable permanente pour le nourrisson n'a toutefois été rapportée.
• +L'utilisation de Paracetamol Stada durant la grossesse et l'allaitement se fera avec prudence.
• +Grossesse:
• +Sur la base des données épidémiologiques, la prise du paracétamol à un dosage correct pendant la grossesse n'est actuellement pas considérée comme un facteur de risque de lésions fonctionnelles et organiques, de malformations et de troubles de l'adaptation.
• +Des données prospectives concernant le surdosage chez les femmes enceintes n'ont pas permis de constater un risque accru de malformations.
• +Allaitement:
• +Le paracétamol passe dans le lait maternel. La concentration dans le lait maternel est similaire à la concentration momentanée dans le plasma de la mère. Des cas de rashs cutanés chez les nourrissons allaités ont été rapportés. Des conséquences préjudiciables durables pour le nourrisson ne sont pas connues. Le paracétamol est considéré comme compatible avec l'allaitement.
• -Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10,), occasionnels (≥1/1000), <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
• +Expériences issues d'études cliniques:
• +
• -·Rare: Thrombocytopénie de nature allergique, (parfois avec formation d'épanchements sanguins et d'hémorragies), leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, anémie hémolytique.
• +Rare: thrombocytopénie d'origine allergique (parfois sous forme d'hématomes ou de saignements), leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, anémie hémolytique.
• -·Rare: Anaphylaxie; réactions allergiques telles que: oedème de Quincke (angioedème), difficultés respiratoires, bronchospasme, accès de sueur, nausées, chute de tension jusqu'à l'état de choc.
• -·Rare: Une petite partie (5–10%) des patients souffrant d'asthme induit par l'acide acétylsalicylique ou d'autres manifestations d'une intolérance à l'acide acétylsalicylique peuvent réagir de même au paracétamol (asthme analgésique).
• +Rare: anaphylaxie, réactions allergiques comme l'oedème de Quincke (angio-œdème), dyspnée, bronchospasme, sudation, nausées, chute de tension jusqu'au choc.
• +Peu de patients (5-10%) souffrant d'asthme induit par l'acide acétylsalicylique ou d'autres manifestations d'intolérance à l'acide acétylsalicylique pourraient réagir de manière similaire au paracétamol (asthme dû aux analgésiques).
• -·Voir «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
• -·Rare: Augmentation des transaminases hépatiques.
• +Voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
• +Rare: augmentation des transaminases hépatiques.
• +Une nécrose hépatique peut se produire en cas de surdosage.
• +
• -·Occasionnel: Réactions cutanées érythémateuses et urticariennes et rougeurs cutanées.
• -·•Très rare: nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson, (SJS).
• +Occasionnel: réactions cutanées érythémateuses, urticariennes et rougeurs.
• +Affections du rein et des vois urinaires
• +Une néphrotoxicité peut survenir en cas de surdosage.
• +Expériences post-marketing:
• +Les effets indésirables suivants ont été observés pendant la surveillance post-marketing; leur taux d'incidence n'est toutefois pas connu:
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Anémie hémolytique (en particulier chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase).
• +Affections gastro-intestinales
• +Diarrhée, douleurs abdominales, vomissement, pancréatite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Augmentation du taux d'enzymes hépatiques, cholestase, ictère, hépatite fulminante, nécrose hépatique, défaillance hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson (SJS), démangeaison, rougeurs.
• +Investigations
• +INR augmenté, INR diminué.
• -En cas de surdosage, une prise en charge médicale immédiate est nécessaire, même en l'absence de symptômes. Après la prise orale de 7,5-10 g de paracétamol chez l'adulte et de 140 à 200 mg/kg poids corporel chez l'enfant (déjà à des doses inférieures chez les patients prédisposés, comme p.ex. ceux dont la consommation d'alcool est excessive ou dont la réserve de glutathion est réduite du fait d'une carence alimentaire), des symptômes d'intoxication aiguë des cellules du foie et des tubules rénaux se manifestent sous la forme de nécroses cellulaires menaçant le pronostic vital.
• -Des concentrations plasmatiques de >200 μg/ml après 4 h, de >100 μg/ml après 8 h, de >50 μg/ml après 12 h et de >30 μg/ml après 15 h entraînent des lésions hépatiques à issue fatale par coma hépatique. L'hépatotoxicité dépend directement de la concentration plasmatique.
• +Une prise en charge médicale est nécessaire en cas de surdosage, même en l'absence de symptômes.
• +Après la prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamol chez les adultes et de 140 à 200 mg/kg de poids corporel chez l'enfant (même à doses plus faibles déjà chez les patients prédisposés, p.ex. ceux avec une consommation excessive d'alcool ou une réserve de glutathion déficitaire en cas de carence nutritionnelle), apparaissent des signes d'intoxication aiguë des cellules hépatiques et du tubule rénal sous forme de nécroses cellulaires mettant la vie en danger. Ces nécroses peuvent entraîner une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique et une encéphalopathie, qui peuvent entraîner le coma et le décès.
• +Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h provoquent des lésions hépatiques à issue fatale par coma hépatique. L'hépatotoxicité est directement dépendante de la concentration dans le plasma.
• -Nausées, vomissements, douleurs abdominales, manque d'appétit, sentiment général de malaise, pâleur, transpiration.
• +Nausées, vomissements, douleurs abdominales, inappétence, sentiment général de malaise, pâleur, mal-être, hypersudation (transpiration).
• -Amélioration subjective, augmentation de volume du foie, taux des transaminases (AST, ALT) et de bilirubine élevés, allongement du temps de thromboplastine, augmentation de la lactate déshydrogénase.
• +Amélioration subjective, hypertrophie hépatique, taux de transaminases élevés (AST, ALT), augmentation du taux de bilirubine, temps de thromboplastine prolongé, augmentation de la lactate déshydrogénase.
• -Taux des transaminases fortement augmentés (AST, ALT), ictère, hypoglycémie, coma hépatique.
• -Thérapie
• -Un traitement efficace doit être instauré sans délai dès qu'une intoxication est suspectée. Il comprend les mesures suivantes:
• -·Lavage gastrique (utile seulement dans les 1 à 2 premières heures), ensuite administration de charbon actif.
• -·Administration orale de N-acétyl-cystéïne ou de méthionine. Dans les situations dans lesquelles l'administration de l'antidote par voie orale n'est pas réalisable ou difficile (p.ex. en raison de vomissements violents, de troubles de la conscience), celle-ci peut avoir lieu par voie intraveineuse, si possible en l'espace de 8 heures. La N-acétylcystéine peut encore apporter une certaine protection après 16 heures.
• -·Détermination de la concentration plasmatique de paracétamol (pas avant que 4 heures depuis l'administration).
• -Pour de plus amples informations sur le traitement, vous pouvez contacter Tox Info Suisse.
• +Taux de transaminases fortement élevés (AST, ALT), ictère, hypoglycémie, coma hépatique.
• +Traitement
• +La simple suspicion d'intoxication au paracétamol justifie un traitement immédiat qui englobera les mesures suivantes:
• +·Lavage gastrique (seulement judicieux dans les premières 1 à 2 heures suivant l'intoxication), puis administration du charbon actif.
• +·Administration orale de N-acétylcystéine ou de méthionine. Lorsque l'administration orale de l'antidote n'est pas possible ou qu'elle n'est pas aisée (p.ex. en cas de vomissements violents, troubles de la conscience), celui-ci peut être administré par voie intraveineuse, si possible en l'espace de 8 heures. La N-acétylcystéine peut encore apporter une certaine protection après 16 heures.
• +·Mesurer la concentration du paracétamol dans le plasma (pas avant 4 h après la prise).
• +Les tests hépatiques doivent être réalisés au début du traitement et répétés toutes les 24 h. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques se normalisent en 1 à 2 semaines, la fonction hépatique étant entièrement rétablie. Toutefois, dans les cas très graves, une transplantation hépatique peut être nécessaire.
• +L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale ne présentent pas d'utilité significative pour l'élimination du paracétamol.
• +Vous pouvez demander des informations détaillées concernant le traitement auprès du Centre suisse d'information toxicologique (CITS).
• -Le paracétamol est rapidement et complètement absorbé par voie orale.
• -Les pics plasmatiques déterminés après l'administration de 1 g de Paracetamol Q-Generics en comprimés sont jusqu'à 19 mg/l. Ces pics plasmatiques ont été relevés environ 30 minutes après l'administration des comprimés.
• -La biodisponibilité du paracétamol administré par voie orale atteint 90% après l'administration de doses supérieures à 1 g, et 60% pour les doses plus faibles.
• +Elle est rapide (10 à 60 minutes après la prise) et presque complète après administration orale et dépend de la dose.
• +Le taux d'absorption présente une corrélation directe avec la rapidité de la vidange gastrique. L'ingestion simultanée de nourriture ralentit la résorption.
• -La distribution du paracétamol est quasi-uniforme dans la plupart des liquides organiques. La liaison aux protéines s'élève à environ 10% aux doses thérapeutiques, alors qu'elle peut atteindre 50% aux doses supérieures. Le volume de distribution s'élève à environ 0.9 l/kg de poids corporel.
• +La distribution du paracétamol est presque uniforme dans la plupart des tissus. Aux doses thérapeutiques, le paracétamol est peu lié aux protéines plasmatiques (5 à 13%). La liaison aux protéines plasmatiques peut cependant atteindre jusqu'à 50% lors d'un surdosage. Le volume de distribution est de l'ordre de 1 à 2 l/kg de poids corporel chez les adultes et de 0,7 à 1,0 l/kg de poids corporel chez les enfants.
• -Le paracétamol est biotransformé essentiellement au niveau du foie (métabolisme enzymatique), par conjugaison avec l'acide glucuronique (à environ 55%) et l'acide sulfurique (à environ 35%). Des métabolites toxiques tels que le p-aminophénol et la N-acétyl-p-benzoquinonimine sont produits en petites quantités par hydroxylation. Ces métabolites toxiques sont fixés par le glutathion et la cystéine puis éliminés.
• +Le paracétamol est métabolisé dans le foie et soumis à deux voies de biotransformation principales: la conjugaison à l'acide glucuronique (60-80%) et celle à l'acide sulfurique (20-40%); cette dernière est rapidement saturée par des doses élevées, dans la gamme thérapeutique. Une saturation de la glucurono-conjugaison ne se produit qu'en cas d'absorption de doses supérieures, hépatotoxiques.
• +Une petite partie (moins de 4%) est métabolisée par le cytochrome P450 en un intermédiaire réactif (N-acétyl benzoquinone imine) qui, sous dosage normal, est détoxifié par le glutathion réduit et excrété via l'urine, après conjugaison avec la cystéine et l'acétyl-cystéine (acide mercapturique). Cependant, après un surdosage massif, la quantité de métabolites toxiques augmente.
• -L'élimination du principe actif sous forme non métabolisée (2–5%) ainsi que celle des métabolites se fait par voie rénale. La demi-vie des doses thérapeutiques de paracétamol varie entre 1.5 et 3 heures chez l'adulte. La durée d'action est de 3 à 4 heures. Jusqu'à 98% de la dose de paracétamol administrée sont excrétés en 24 heures dans les urines, à plus de 80% sous forme conjuguée de glucuronide et de sulfate.
• +Chez les adultes, environ 90% de la quantité absorbée est excrétée par voie rénale en 24 heures, principalement sous forme de glucuronide (environ 60%) et de conjugué sulfate (environ 30%). Moins de 5% sont excrétés par voie rénale sans avoir subi de modifications. La demi-vie plasmatique est d'environ 2,7 heures et la clairance totale est d'environ 18 litres/h. Le paracétamol ne passe pas dans la bile. Il passe la barrière placentaire et dans le lait maternel.
• -·La demi-vie plasmatique est largement inchangée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère. Elle est par contre considérablement allongée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave.Des études cliniques avec le paracétamol oral, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d'une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, notamment cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique, ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été liée à une réduction de la capacité métabolique hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique, la dose quotidienne maximale étant limitée à 3 g. Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
• -Insuffisance rénale:
• -·En cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min), l'élimination du paracétamol est peu ralentie, la demi-vie d'élimination se situant entre 2 et 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et des conjugués sulfates est 3 fois plus faible chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les sujets sains. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie dans cette population, les glucuronides et conjugués sulfates n'étant pas toxiques. Il est toutefois recommandé de prolonger l'intervalle minimal entre les administrations conformément aux recommandations de dosage si le paracétamol est utilisé chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée à grave (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).Pour les patients sous hémodialyse, la durée de demi-vie peut diminuer de 40–50% après la prise de doses thérapeutiques de paracétamol.
• -Personnes âgées:
• -·La durée de demi-vie peut être prolongée chez les personnes âgées et s'accompagner d'une diminution de la clairance du médicament.
• -Enfants:
• -·Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez les enfants sont très similaires à ceux des adultes, hormis la demi-vie plasmatique qui est raccourcie (env. 2 heures) par rapport à celle des adultes. Les enfants jusqu'à 10 ans éliminent significativement moins de glucuronides et plus de conjugués sulfates que les adultes. La sécrétion totale de paracétamol et de ses métabolites reste inchangée à tout âge.
• +La durée de demi-vie plasmatique reste pratiquement inchangée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Elle est toutefois nettement prolongée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave.
• +Des études cliniques avec le paracétamol oral, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d'une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, notamment cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique, ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été liée à une réduction de la capacité métabolique hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique, la dose quotidienne maximale étant limitée à 2 g (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
• +Insuffisance rénale
• +En cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min), l'élimination du paracétamol est peu ralentie, la demi-vie d'élimination se situant entre 2 et 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et des conjugués sulfates est 3 fois plus faible chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les sujets sains. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie dans cette population, les glucuronides et conjugués sulfates n'étant pas toxiques. Il est toutefois recommandé de prolonger l'intervalle minimal entre les administrations conformément aux recommandations de dosage si le paracétamol est utilisé chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée à grave (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients sous hémodialyse, la demi-vie peut être réduite de 40 à 50% après l'administration de doses thérapeutiques de paracétamol.
• +Personnes âgées
• +La durée de demi-vie peut être prolongée et s'accompagner d'une diminution de la clairance du médicament. Aucune adaptation de posologie n'est normalement nécessaire pour ce groupe.
• +Nouveau-nés, nourrissons et enfants
• +Les paramètres pharmacocinétiques observés chez les nourrissants et les enfants sont très similaires à ceux des adultes, hormis la demi-vie plasmatique qui est raccourcie (env. 2 heures) par rapport à celle des adultes. La demi-vie plasmatique du médicament chez les nouveau-nés est plus longue que celle chez les nourrissons (env. 3,5 heures). Les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants jusqu'à 10 ans éliminent significativement moins de glucuronides et plus de conjugués sulfates que les adultes. La sécrétion totale de paracétamol et de ses métabolites reste inchangée à tout âge.
• -Au cours des différentes études sur la génotoxicité, un potentiel mutagène a été constaté. Ce potentiel doit toutefois être relativisé car il est dose-dépendant. Etant donné les mécanismes susceptibles de déclencher ces effets, on peut partir du principe qu'aucun effet génotoxique n'apparaît si la dose est inférieure à certaines valeurs limites. Toutefois, si les réserves de glutathion sont réduites, les valeurs-seuil peuvent être plus basses. Les valeurs-seuil à partir desquelles un effet génotoxique a été mis en évidence chez l'animal se situent clairement au niveau des doses toxiques entraînant des lésions hépatiques ou médullaires. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) ne sont pas carcinogènes. On peut donc pratiquement exclure tout effet génotoxique ou carcinogène si les doses thérapeutiques sont respectées.
• -Les études toxicologiques n'ont montré aucun effet sur la reproduction ni aucun effet tératogène sur les animaux traités par le paracétamol.
• +On a observé un potentiel génotoxique lors de divers essais. Il convient de relativiser ce fait car cela dépend de la dose. Les mécanismes qui semblent provoquer ces effets suggèrent qu'une posologie au-dessous d'un certain seuil ne provoque pas d'effets génotoxiques; lorsque la réserve de glutathion est diminuée, le seuil pourrait être plus bas.
• +Les seuils qui ont montré un effet génotoxique dans les essais chez l'animal se situent clairement dans la gamme posologique toxique qui provoque des lésions hépatiques et médullaires. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) n'ont pas d'effets carcinogènes. Donc, on peut pratiquement exclure qu'une posologie thérapeutique aurait un effet génotoxique ou carcinogène.
• +Des études en toxicologie ne montrent pas d'effets sur la reproduction et pas d'effets tératogènes chez les animaux traités par le paracétamol.
• +L'administration multiple de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol a abouti à une atrophie testiculaire chez les souris et les rats. L'administration répétée à des rats mâle de doses très élevées de paracétamol (≥500 mg/kg) a entraîné une fertilité réduite (perte de la libido et de la performance sexuelle ainsi que de la motilité des spermatozoïdes).
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Le paracétamol peut induire des perturbations dans la mesure de la glycémie par la méthode dite à la glucose oxydase. Il peut également être responsable d'une élévation apparente de l'uricémie lorsqu'elle est dosée par la méthode de réduction du phosphotungstate.
• -Présentation de 20 comprimés. (D)
• +Présentation de 20 comprimé (D).
• -Août 2016.
• +Avril 2017.