• -Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B. Le traitement en première ligne par Fludarabin-Teva ne doit être entrepris que chez les patients dont la maladie est évoluée, c’est-à-dire au stade B ou C de Binet, et s’accompagne de symptômes ou de signes de progression de la maladie.
• -Traitement du lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité au stade 3 à 4 chez les patients qui n’ont pas répondu à un traitement standard comportant au moins un agent alcoylant ou chez lesquels la maladie a progressé pendant ou après le traitement standard.
• +Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B. Le traitement en première ligne par Fludarabin-Teva ne doit être entrepris que chez les patients dont la maladie est évoluée, c'est-à-dire au stade B ou C de Binet, et s'accompagne de symptômes ou de signes de progression de la maladie.
• +Traitement du lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité au stade 3 à 4 chez les patients qui n'ont pas répondu à un traitement standard comportant au moins un agent alcoylant ou chez lesquels la maladie a progressé pendant ou après le traitement standard.
• -Fludarabin-Teva ne doit être utilisée que sous la surveillance d’un médecin expérimenté en cancérologie.
• +Fludarabin-Teva ne doit être utilisée que sous la surveillance d'un médecin expérimenté en cancérologie.
• -La durée du traitement dépend de l’efficacité thérapeutique et de la tolérance du médicament.
• -En cas de LLC, une fois que l’effet optimal a été atteint (rémission complète ou partielle, généralement au bout de 6 cycles de traitement), il faut effectuer trois cycles supplémentaires de Fludarabin-Teva et ensuite arrêter le traitement.
• -Pour le lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité, un traitement par Fludarabin-Teva est également recommandé jusqu’à l’obtention de l’effet optimal (rémission complète ou partielle). Ensuite, il faut envisager deux cycles supplémentaires, en vue de la consolidation. Dans les études cliniques, la plupart des patients souffrant de lymphome non-hodgkinien de faible degré malignité n’ont pas été traités pendant plus de 8 cycles.
• +La durée du traitement dépend de l'efficacité thérapeutique et de la tolérance du médicament.
• +En cas de LLC, une fois que l'effet optimal a été atteint (rémission complète ou partielle, généralement au bout de 6 cycles de traitement), il faut effectuer trois cycles supplémentaires de Fludarabin-Teva et ensuite arrêter le traitement.
• +Pour le lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité, un traitement par Fludarabin-Teva est également recommandé jusqu'à l'obtention de l'effet optimal (rémission complète ou partielle). Ensuite, il faut envisager deux cycles supplémentaires, en vue de la consolidation. Dans les études cliniques, la plupart des patients souffrant de lymphome non-hodgkinien de faible degré malignité n'ont pas été traités pendant plus de 8 cycles.
• -Les données concernant les patients dont la fonction rénale est perturbée (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min) sont limitées. C’est pourquoi, en cas de suspicion clinique de perturbation de la fonction rénale et chez les patients de plus de 65 ans, il faut déterminer la clairance de la créatinine. Si celle-ci est comprise entre 30 et 70 ml/min, il faut réduire de la dose de 50% et assurer une surveillance hématologique stricte, afin d’évaluer la toxicité du traitement. L’usage de Fludarabin-Teva est contre-indiqué quand la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
• -Il n’existe pas d’informations concernant l’emploi de Fludarabin-Teva en cas de perturbation de la fonction hépatique. Chez ces patients, il faut utiliser Fludarabin-Teva avec prudence et seulement si le bénéfice escompté l’emporte sur le risque potentiel.
• -Il n’existe pas d’études cliniques de l’efficacité et de la sécurité d’emploi chez l’enfant et l’adolescent.
• +Les données concernant les patients dont la fonction rénale est perturbée (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min) sont limitées. C'est pourquoi, en cas de suspicion clinique de perturbation de la fonction rénale et chez les patients de plus de 65 ans, il faut déterminer la clairance de la créatinine. Si celle-ci est comprise entre 30 et 70 ml/min, il faut réduire de la dose de 50% et assurer une surveillance hématologique stricte, afin d'évaluer la toxicité du traitement. L'usage de Fludarabin-Teva est contre-indiqué quand la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
• +Il n'existe pas d'informations concernant l'emploi de Fludarabin-Teva en cas de perturbation de la fonction hépatique. Chez ces patients, il faut utiliser Fludarabin-Teva avec prudence et seulement si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque potentiel.
• +Il n'existe pas d'études cliniques de l'efficacité et de la sécurité d'emploi chez l'enfant et l'adolescent.
• -·Hypersensibilité à l’un des composants du produit;
• +·Hypersensibilité à l'un des composants du produit;
• -Dans des études d’ajustement posologique menées chez des patients souffrant de leucémie aiguë, des doses fortes de phosphate de fludarabine ont induit de graves effets neurologiques, pouvant aller jusqu’à la cécité, au coma et au décès. Ce grave effet toxique sur le système nerveux central est survenu chez 36% des patients qui avaient reçu une dose représentant environ 4 fois la dose recommandée pour le traitement de la LLC et du lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité (96 mg/m²/jour pendant 5–7 jours). Chez les patients traités par la dose recommandée pour la LLC et le lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité, les effets graves sur le SNC ont été rares (coma et excitation) ou occasionnels (confusion). Il faut soigneusement surveiller les patients, à la recherche d’effets indésirables neurologiques.
• -On ignore les effets d’une utilisation chronique de phosphate de fludarabine sur le système nerveux central. Cependant, dans quelques études, les patients ont toléré la dose recommandée pendant une durée de traitement relativement longue (jusqu’à 26 cycles).
• -Altération de l’état général
• -En cas d’altération de l’état général, il faut utiliser Fludarabin-Teva avec prudence et après avoir soigneusement pesé le rapport bénéfice/risque. Cela vaut en particulier en cas de perturbation grave de la fonction médullaire (thrombopénie, anémie et/ou granulopénie), d’affaiblissement du système immunitaire ou d’antécédents d’infections opportunistes. Chez les patients encourant un risque élevé d’infections opportunistes, il faut envisager un traitement préventif.
• +Dans des études d'ajustement posologique menées chez des patients souffrant de leucémie aiguë, des doses fortes de phosphate de fludarabine ont induit de graves effets neurologiques, pouvant aller jusqu'à la cécité, au coma et au décès. Ce grave effet toxique sur le système nerveux central est survenu chez 36% des patients qui avaient reçu une dose représentant environ 4 fois la dose recommandée pour le traitement de la LLC et du lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité (96 mg/m²/jour pendant 5–7 jours). Chez les patients traités par la dose recommandée pour la LLC et le lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité, les effets graves sur le SNC ont été rares (coma et excitation) ou occasionnels (confusion). Il faut soigneusement surveiller les patients, à la recherche d'effets indésirables neurologiques.
• +On ignore les effets d'une utilisation chronique de phosphate de fludarabine sur le système nerveux central. Cependant, dans quelques études, les patients ont toléré la dose recommandée pendant une durée de traitement relativement longue (jusqu'à 26 cycles).
• +Altération de l'état général
• +En cas d'altération de l'état général, il faut utiliser Fludarabin-Teva avec prudence et après avoir soigneusement pesé le rapport bénéfice/risque. Cela vaut en particulier en cas de perturbation grave de la fonction médullaire (thrombopénie, anémie et/ou granulopénie), d'affaiblissement du système immunitaire ou d'antécédents d'infections opportunistes. Chez les patients encourant un risque élevé d'infections opportunistes, il faut envisager un traitement préventif.
• -On a observé plusieurs cas graves de pancytopénie persistant pendant deux mois à un an, avec parfois une issue mortelle. Les signes de toxicité hématologique et non hématologique doivent être étroitement surveillés. Aussi, il est recommandé de contrôler régulièrement l’hémogramme.
• -Plusieurs cas d’anémie, de leucopénie, de thrombopénie ou de pancytopénie (ayant parfois entraîné le décès) ont été rapportés.
• +On a observé plusieurs cas graves de pancytopénie persistant pendant deux mois à un an, avec parfois une issue mortelle. Les signes de toxicité hématologique et non hématologique doivent être étroitement surveillés. Aussi, il est recommandé de contrôler régulièrement l'hémogramme.
• +Plusieurs cas d'anémie, de leucopénie, de thrombopénie ou de pancytopénie (ayant parfois entraîné le décès) ont été rapportés.
• -Chez des patients traités par le phosphate de fludarabine, on a observé une réaction du greffon contre l’hôte (réaction des lymphocytes transfusés -immunocompétents - contre l’organisme receveur), déclenchée par une transfusion de sang non irradié. Cette maladie a très souvent été mortelle. C’est pourquoi les patients qui ont besoin de transfusions sanguines pendant ou après un traitement par le phosphate de fludarabine ne doivent recevoir que du sang irradié.
• +Chez des patients traités par le phosphate de fludarabine, on a observé une réaction du greffon contre l'hôte (réaction des lymphocytes transfusés -immunocompétents - contre l'organisme receveur), déclenchée par une transfusion de sang non irradié. Cette maladie a très souvent été mortelle. C'est pourquoi les patients qui ont besoin de transfusions sanguines pendant ou après un traitement par le phosphate de fludarabine ne doivent recevoir que du sang irradié.
• -Pendant et après un traitement par le phosphate de fludarabine, on a signalé l’apparition, une aggravation ou une récidive d’un cancer cutané chez plusieurs patients.
• +Pendant et après un traitement par le phosphate de fludarabine, on a signalé l'apparition, une aggravation ou une récidive d'un cancer cutané chez plusieurs patients.
• -Un syndrome de lyse tumorale a été observé sous traitement par le phosphate de fludarabine chez des patients atteints de LLC présentant de volumineuses masses tumorales. Aussi, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.
• +Un syndrome de lyse tumorale a été observé sous traitement par le phosphate de fludarabine chez des patients atteints de LLC présentant de volumineuses masses tumorales. Aussi, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.
• -On a signalé des événements auto-immuns engageant le pronostic vital et parfois mortels (par exemple anémie hémolytique auto-immune, thrombopénie auto-immune, pemphigus, syndrome d’Evans), survenus pendant et après le traitement par le phosphate de fludarabine, et ce indépendamment de la présence ou non d’antécédents de maladie auto-immune ou de test de Coombs positif. La plupart des patients traités qui avaient déjà développé précédemment une anémie hémolytique, ont à nouveau présenté une hémolyse lors de la ré-administration de phosphate de fludarabine.
• -C’est pourquoi, pendant le traitement par le phosphate de fludarabine il faut assurer une surveillance étroite, à la recherche d’une anémie hémolytique auto-immune (diminution de l’hémoglobine par suite d’une hémolyse et test de Coombs positif).
• -S’il apparaît une hémolyse, il est recommandé d’arrêter le traitement par le phosphate de fludarabine. L’anémie hémolytique auto-immune est généralement traitée par des transfusions sanguines (sang irradié, voir plus haut) et des corticoïdes.
• +On a signalé des événements auto-immuns engageant le pronostic vital et parfois mortels (par exemple anémie hémolytique auto-immune, thrombopénie auto-immune, pemphigus, syndrome d'Evans), survenus pendant et après le traitement par le phosphate de fludarabine, et ce indépendamment de la présence ou non d'antécédents de maladie auto-immune ou de test de Coombs positif. La plupart des patients traités qui avaient déjà développé précédemment une anémie hémolytique, ont à nouveau présenté une hémolyse lors de la ré-administration de phosphate de fludarabine.
• +C'est pourquoi, pendant le traitement par le phosphate de fludarabine il faut assurer une surveillance étroite, à la recherche d'une anémie hémolytique auto-immune (diminution de l'hémoglobine par suite d'une hémolyse et test de Coombs positif).
• +S'il apparaît une hémolyse, il est recommandé d'arrêter le traitement par le phosphate de fludarabine. L'anémie hémolytique auto-immune est généralement traitée par des transfusions sanguines (sang irradié, voir plus haut) et des corticoïdes.
• -Compte tenu des propriétés immunosuppressives du phosphate de fludarabine, l’efficacité de la vaccination est compromise et la valeur significative des tests cutanés est réduite. Etant donné le risque d’infection, il ne faut pas administrer de vaccin vivant pendant et après le traitement par le phosphate de fludarabine.
• +Compte tenu des propriétés immunosuppressives du phosphate de fludarabine, l'efficacité de la vaccination est compromise et la valeur significative des tests cutanés est réduite. Etant donné le risque d'infection, il ne faut pas administrer de vaccin vivant pendant et après le traitement par le phosphate de fludarabine.
• -Dans une étude clinique dans laquelle du phosphate de fludarabine a été associé à de la pentostatine (désoxycoformycine) pour le traitement de la LLC réfractaire, la fréquence des effets toxiques pulmonaires d’évolution mortelle a été inacceptable. L’utilisation du phosphate de fludarabine en association avec la pentostatine est donc déconseillée.
• -L’effet thérapeutique du phosphate de fludarabine peut être atténué par le dipyridamole et d’autres inhibiteurs du captage de l’adénosine.
• +Dans une étude clinique dans laquelle du phosphate de fludarabine a été associé à de la pentostatine (désoxycoformycine) pour le traitement de la LLC réfractaire, la fréquence des effets toxiques pulmonaires d'évolution mortelle a été inacceptable. L'utilisation du phosphate de fludarabine en association avec la pentostatine est donc déconseillée.
• +L'effet thérapeutique du phosphate de fludarabine peut être atténué par le dipyridamole et d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine.
• -On ne dispose pas de données suffisantes sur l’utilisation chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction.
• +On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction.
• -En raison des possibles effets indésirables graves du phosphate de fludarabine chez l'enfant allaité, Fludarabin-Teva est contre-indiqué pendant la période d’allaitement.
• +En raison des possibles effets indésirables graves du phosphate de fludarabine chez l'enfant allaité, Fludarabin-Teva est contre-indiqué pendant la période d'allaitement.
• -L’effet sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines n’a pas été étudié. Toutefois, il faut être prudent en raison du risque d’effets indésirables du phosphate de fludarabine.
• +L'effet sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'a pas été étudié. Toutefois, il faut être prudent en raison du risque d'effets indésirables du phosphate de fludarabine.
• -Les effets indésirables du phosphate de fludarabine sont classés ci-dessous selon le système MedDRA et par ordre de fréquence. Ces données sont fondées sur les résultats des études cliniques, indépendamment du lien de causalité avec le phosphate de fludarabine. Les informations concernant les effets indésirables rares émanent essentiellement de l’expérience acquise depuis la commercialisation.
• -Infections
• -Très fréquent: Pneumonies (jusqu’à 22%), infections opportunistes (20,1%) y compris réactivation d’infections virales latentes telles que par exemple zona, infections à virus d’Epstein-Barr et leuco-encéphalopathie multifocale progressive.
• +Les effets indésirables du phosphate de fludarabine sont classés ci-dessous selon le système MedDRA et par ordre de fréquence. Ces données sont fondées sur les résultats des études cliniques, indépendamment du lien de causalité avec le phosphate de fludarabine. Les informations concernant les effets indésirables rares émanent essentiellement de l'expérience acquise depuis la commercialisation.
• +Infections et infestations
• +Très fréquent: Pneumonies (jusqu'à 22%), infections opportunistes (20,1%) y compris réactivation d'infections virales latentes telles que par exemple zona, infections à virus d'Epstein-Barr et leuco-encéphalopathie multifocale progressive.
• -Rare: cancer de la peau, maladie lymphoproliférative (associée au virus d’Epstein-Barr), syndrome de dysplasie médullaire (en relation avec un traitement antérieur, concomitant ou ultérieur par des agents alcoylants ou une radiothérapie).
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Très fréquent: Neutropénie (62,6%), thrombopénie (56,4%) et anémie (jusqu’à 60%).
• +Rare: cancer de la peau, maladie lymphoproliférative (associée au virus d'Epstein-Barr), syndrome de dysplasie médullaire (en relation avec un traitement antérieur, concomitant ou ultérieur par des agents alcoylants ou une radiothérapie).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent: Neutropénie (62,6%), thrombopénie (56,4%) et anémie (jusqu'à 60%).
• -Troubles du système immunitaire
• -Occasionnel: Anémie hémolytique auto-immune, syndrome d’Evans, hémophilie acquise, thrombopénie auto-immune.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnel: Anémie hémolytique auto-immune, syndrome d'Evans, hémophilie acquise, thrombopénie auto-immune.
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Troubles cardio-vasculaires
• +Affections cardiaques
• -Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Occasionnel: Réactions d’hypersensibilité pulmonaire (infiltrats pulmonaires, pneumopathie et fibrose pulmonaire) s’accompagnant d’une dyspnée et d’une toux.
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Occasionnel: Réactions d'hypersensibilité pulmonaire (infiltrats pulmonaires, pneumopathie et fibrose pulmonaire) s'accompagnant d'une dyspnée et d'une toux.
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Rare: Cystite hémorragique, néphropathie aiguë due à l’acide urique avec insuffisance rénale aiguë (voir syndrome de lyse tumorale).
• -Troubles généraux
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Rare: Cystite hémorragique, néphropathie aiguë due à l'acide urique avec insuffisance rénale aiguë (voir syndrome de lyse tumorale).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Occasionnel: Syndrome de lyse tumorale (comprenant insuffisance rénale, hyperkaliémie, acide métabolique, hématurie, excrétion de cristaux d’acide urique, hyperuricémie, hyperphosphatémie et hypocalcémie).
• +Occasionnel: Syndrome de lyse tumorale (comprenant insuffisance rénale, hyperkaliémie, acide métabolique, hématurie, excrétion de cristaux d'acide urique, hyperuricémie, hyperphosphatémie et hypocalcémie).
• -Les doses fortes de phosphate de fludarabine sont tenues pour responsables d’une toxicité irréversible sur le SNC, ce qui peut se manifester par une cécité de survenue retardée, un coma et le décès. Les doses fortes peuvent aussi conduire à une thrombopénie et une neutropénie, du fait de la myélosuppression.
• -On ne connaît pas d’antidote spécifique utilisable en cas de surdosage en phosphate de fludarabine. Dans un tel cas, il faut arrêter le traitement et instaurer un traitement symptomatique.
• +Les doses fortes de phosphate de fludarabine sont tenues pour responsables d'une toxicité irréversible sur le SNC, ce qui peut se manifester par une cécité de survenue retardée, un coma et le décès. Les doses fortes peuvent aussi conduire à une thrombopénie et une neutropénie, du fait de la myélosuppression.
• +On ne connaît pas d'antidote spécifique utilisable en cas de surdosage en phosphate de fludarabine. Dans un tel cas, il faut arrêter le traitement et instaurer un traitement symptomatique.
• -Mécanisme d’action, pharmacodynamie
• -Fludarabin-Teva contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide fluoré analogue du virostatique vidarabine (Ara-A, 9-(β-D-arabinofuranosyl) adénine), qui est relativement résistant à la désamination par l’adénosine-désaminase.
• -Le phosphate de fludarabine (2F-Ara-AMP) est rapidement déphosphorylé en fludarabine (2F-Ara-A). Celle-ci est incorporée dans les cellules puis phosphorylée dans la cellule en triphosphate actif, le 2F-Ara-ATP, sous l’effet de la déoxycytidine-kinase. Ce métabolite empêche la synthèse d’ADN en inhibant la ribonucléotide-réductase, l’ADN-polymérase α, δ et ε, l’ADN-primase ainsi que l’ADN-ligase. L’activité de l’ARN-polymérase II est également partiellement inhibée, ce qui réduit la synthèse protéique.
• -Bien que le mécanisme d’action du 2F-Ara-ATP ne soit pas encore parfaitement élucidé, on peut considérer que ses effets sur l’ADN, l’ARN et la synthèse des protéines contribuent à l’inhibition de la croissance cellulaire, l’inhibition de la synthèse d’ADN étant le principal facteur. En outre, des études menées in vitro montrent que l’effet de la 2F-Ara-A sur les lymphocytes déclenche une apoptose. Il en résulte une destruction des tumeurs malignes lymphoïdes et aussi des lymphocytes sains.
• -On n’a pas constaté de corrélation nette entre la pharmacocinétique de la 2F-Ara-A et l’efficacité thérapeutique chez les cancéreux. La survenue d’une neutropénie et de modifications de l’hématocrite montre toutefois que l’effet cytotoxique du phosphate de fludarabine provoque une inhibition dosedépendante de l’hématopoïèse.
• +Mécanisme d'action, pharmacodynamie
• +Fludarabin-Teva contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide fluoré analogue du virostatique vidarabine (Ara-A, 9-(β-D-arabinofuranosyl) adénine), qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine-désaminase.
• +Le phosphate de fludarabine (2F-Ara-AMP) est rapidement déphosphorylé en fludarabine (2F-Ara-A). Celle-ci est incorporée dans les cellules puis phosphorylée dans la cellule en triphosphate actif, le 2F-Ara-ATP, sous l'effet de la déoxycytidine-kinase. Ce métabolite empêche la synthèse d'ADN en inhibant la ribonucléotide-réductase, l'ADN-polymérase α, δ et ε, l'ADN-primase ainsi que l'ADN-ligase. L'activité de l'ARN-polymérase II est également partiellement inhibée, ce qui réduit la synthèse protéique.
• +Bien que le mécanisme d'action du 2F-Ara-ATP ne soit pas encore parfaitement élucidé, on peut considérer que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent à l'inhibition de la croissance cellulaire, l'inhibition de la synthèse d'ADN étant le principal facteur. En outre, des études menées in vitro montrent que l'effet de la 2F-Ara-A sur les lymphocytes déclenche une apoptose. Il en résulte une destruction des tumeurs malignes lymphoïdes et aussi des lymphocytes sains.
• +On n'a pas constaté de corrélation nette entre la pharmacocinétique de la 2F-Ara-A et l'efficacité thérapeutique chez les cancéreux. La survenue d'une neutropénie et de modifications de l'hématocrite montre toutefois que l'effet cytotoxique du phosphate de fludarabine provoque une inhibition dose-dépendante de l'hématopoïèse.
• -Dans le cadre d’une étude multicentrique comparative, 938 patients souffrant de LLC non traitée auparavant et au stade évolué (stade B ou C de Binet) ont été traités soit par le phosphate de fludarabine, soit par le protocole CAP (cyclophosphamide, adriamycine, prednisolone), soit par le protocole CHOP (cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisolone) pendant 6 mois. Les taux de rémission ont été de 71,1% avec le phosphate de fludarabine, de 58,2% avec le CAP et de 71,5% avec le CHOP; la durée médiane de survie a été similaire dans les trois groupes (69, 67 et 70 mois, respectivement).
• +Dans le cadre d'une étude multicentrique comparative, 938 patients souffrant de LLC non traitée auparavant et au stade évolué (stade B ou C de Binet) ont été traités soit par le phosphate de fludarabine, soit par le protocole CAP (cyclophosphamide, adriamycine, prednisolone), soit par le protocole CHOP (cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisolone) pendant 6 mois. Les taux de rémission ont été de 71,1% avec le phosphate de fludarabine, de 58,2% avec le CAP et de 71,5% avec le CHOP; la durée médiane de survie a été similaire dans les trois groupes (69, 67 et 70 mois, respectivement).
• -Après l’administration de 2F-Ara-AMP, la pharmacocinétique du métabolite 2F-Ara-A est dose-linéaire.
• -Après une perfusion unique de 25 mg de 2F-Ara-AMP /m² de surface corporelle chez des patients souffrant de leucémie lymphoïde chronique, perfusion administrée en l’espace de 30 minutes, les concentrations plasmatiques maximales étaient en moyenne de 3,5–3,7 µM à la fin de la perfusion. Les concentrations plasmatiques maximales correspondantes de 2F-Ara-A à la fin de la dernière perfusion en cas de traitement de 5 jours étaient de 4,4–4,8 µM, ce qui traduit une accumulation modérée. Pendant une période de traitement de 5 jours, les concentrations plasmatiques minimales de 2F-Ara-A ont augmenté d’environ un facteur 2. Une accumulation de 2F-Ara-A sur plusieurs cycles de traitement peut être exclue.
• +Après l'administration de 2F-Ara-AMP, la pharmacocinétique du métabolite 2F-Ara-A est dose-linéaire.
• +Après une perfusion unique de 25 mg de 2F-Ara-AMP /m² de surface corporelle chez des patients souffrant de leucémie lymphoïde chronique, perfusion administrée en l'espace de 30 minutes, les concentrations plasmatiques maximales étaient en moyenne de 3,5–3,7 µM à la fin de la perfusion. Les concentrations plasmatiques maximales correspondantes de 2F-Ara-A à la fin de la dernière perfusion en cas de traitement de 5 jours étaient de 4,4–4,8 µM, ce qui traduit une accumulation modérée. Pendant une période de traitement de 5 jours, les concentrations plasmatiques minimales de 2F-Ara-A ont augmenté d'environ un facteur 2. Une accumulation de 2F-Ara-A sur plusieurs cycles de traitement peut être exclue.
• -Des études menées in vitro avec des protéines plasmatiques humaines n’ont pas montré de liaison importante de la 2F-Ara-A aux protéines.
• +Des études menées in vitro avec des protéines plasmatiques humaines n'ont pas montré de liaison importante de la 2F-Ara-A aux protéines.
• -Dans l’organisme humain, le phosphate de fludarabine (2F-Ara-AMP) est très rapidement et complètement transformé en son principal métabolite, la 2F-Ara-A. La 2F-Ara-A est activement incorporée dans les cellules leucémiques où elle est transformée en 2F-Ara-ATP, le métabolite cytotoxique.
• -La 2F-Ara-hypoxanthine, un métabolite majeur chez le chien, n’a été retrouvé qu’en faible quantité dans les urines humaines.
• +Dans l'organisme humain, le phosphate de fludarabine (2F-Ara-AMP) est très rapidement et complètement transformé en son principal métabolite, la 2F-Ara-A. La 2F-Ara-A est activement incorporée dans les cellules leucémiques où elle est transformée en 2F-Ara-ATP, le métabolite cytotoxique.
• +La 2F-Ara-hypoxanthine, un métabolite majeur chez le chien, n'a été retrouvé qu'en faible quantité dans les urines humaines.
• -Les taux plasmatiques de 2F-Ara-A diminuent en trois phases, avec une demi-vie initiale d’environ 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1–2 heures et une demi-vie terminale d’environ 20 heures. La clairance plasmatique totale est en moyenne de 79 ml/min/m² (2,2 ml/min/kg).
• -La 2F-Ara-A est essentiellement excrétée par voie rénale. 40–60% de la dose intraveineuse administrée sont excrétés dans les urines. On ne sait rien du devenir de la fraction restante. Des études du bilan de masse menées chez l’animal avec du ³H-2F-Ara-AMP ont montré une excrétion urinaire complète des substances radiomarquées. La 2F-Ara-hypoxanthine, un métabolite majeur chez le chien, n’a été retrouvée qu’en faible quantité dans les urines humaines.
• +Les taux plasmatiques de 2F-Ara-A diminuent en trois phases, avec une demi-vie initiale d'environ 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1–2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures. La clairance plasmatique totale est en moyenne de 79 ml/min/m² (2,2 ml/min/kg).
• +La 2F-Ara-A est essentiellement excrétée par voie rénale. 40–60% de la dose intraveineuse administrée sont excrétés dans les urines. On ne sait rien du devenir de la fraction restante. Des études du bilan de masse menées chez l'animal avec du ³H-2F-Ara-AMP ont montré une excrétion urinaire complète des substances radiomarquées. La 2F-Ara-hypoxanthine, un métabolite majeur chez le chien, n'a été retrouvée qu'en faible quantité dans les urines humaines.
• -La clairance plasmatique totale du principal métabolite (2F-Ara-A) est corrélée à la clairance de la créatinine. Chez des insuffisants rénaux, on a démontré une augmentation de l’exposition au principe actif 2F-Ara-A (AUC) et une réduction de la clairance de la 2F-Ara-A. C’est pourquoi il convient de réduire la dose (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +La clairance plasmatique totale du principal métabolite (2F-Ara-A) est corrélée à la clairance de la créatinine. Chez des insuffisants rénaux, on a démontré une augmentation de l'exposition au principe actif 2F-Ara-A (AUC) et une réduction de la clairance de la 2F-Ara-A. C'est pourquoi il convient de réduire la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Il n’existe pas d’études pharmacocinétiques menées chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique.
• +Il n'existe pas d'études pharmacocinétiques menées chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique.
• -Il n’existe pas d’études pharmacocinétiques menées chez des patients âgés.
• +Il n'existe pas d'études pharmacocinétiques menées chez des patients âgés.
• -Il n’existe pas d’études pharmacocinétiques menées chez des enfants.
• +Il n'existe pas d'études pharmacocinétiques menées chez des enfants.
• -Les résultats des expérimentations animales concernant l’embryotoxicité montrent un potentiel tératogène du phosphate de fludarabine se manifestant par des malformations du squelette, une diminution du poids foetal et une perte post-implantatoire.
• +Les résultats des expérimentations animales concernant l'embryotoxicité montrent un potentiel tératogène du phosphate de fludarabine se manifestant par des malformations du squelette, une diminution du poids foetal et une perte post-implantatoire.
• -Le phosphate de fludarabine a induit des aberrations chromosomiques dans un test cytogénétique mené in vitro, a provoqué des lésions de l’ADN dans le test d’échange des chromatide sœurs et a augmenté le taux de micronoyaux dans le test effectué in vivo chez la souris; par contre, la recherche de mutations géniques et le test du dominant létal ont donné des résultats négatifs chez la souris mâle. Autrement dit, des propriétés mutagènes ont été démontrées dans des cellules somatiques, mais pas dans des cellules germinales.
• -On suppose que la substance peut induire des tumeurs, en raison de l’effet connu du phosphate de fludarabine sur l’ADN et des résultats des études de mutagénicité. On n’a pas mené d’études animales concernant spécifiquement la tumorigénicité, car la suspicion d’augmentation du risque de développement secondaire de tumeurs sous l’effet du phosphate de fludarabine ne peut être vérifiée qu’à l’aide de données épidémiologiques.
• +Le phosphate de fludarabine a induit des aberrations chromosomiques dans un test cytogénétique mené in vitro, a provoqué des lésions de l'ADN dans le test d'échange des chromatide sœurs et a augmenté le taux de micronoyaux dans le test effectué in vivo chez la souris; par contre, la recherche de mutations géniques et le test du dominant létal ont donné des résultats négatifs chez la souris mâle. Autrement dit, des propriétés mutagènes ont été démontrées dans des cellules somatiques, mais pas dans des cellules germinales.
• +On suppose que la substance peut induire des tumeurs, en raison de l'effet connu du phosphate de fludarabine sur l'ADN et des résultats des études de mutagénicité. On n'a pas mené d'études animales concernant spécifiquement la tumorigénicité, car la suspicion d'augmentation du risque de développement secondaire de tumeurs sous l'effet du phosphate de fludarabine ne peut être vérifiée qu'à l'aide de données épidémiologiques.
• -D’après les expérimentations menées chez l’animal après administration intraveineuse de phosphate de fludarabine, il n’y a pas lieu de s’attendre à des effets irritants locaux important au site d’injection. Même après une injection incorrecte, aucune irritation locale notable n’a été observée après administration paraveineuse, intra-artérielle et intramusculaire d’une solution aqueuse contenant 7,5 mg/ml de phosphate de fludarabine.
• -Comme les lésions observées chez l’animal dans le tube digestif sont similaires après administration intraveineuse et intragastrique, on peut supposer que l’entérite induite par le phosphate de fludarabine est un effet systémique.
• +D'après les expérimentations menées chez l'animal après administration intraveineuse de phosphate de fludarabine, il n'y a pas lieu de s'attendre à des effets irritants locaux important au site d'injection. Même après une injection incorrecte, aucune irritation locale notable n'a été observée après administration paraveineuse, intra-artérielle et intramusculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mg/ml de phosphate de fludarabine.
• +Comme les lésions observées chez l'animal dans le tube digestif sont similaires après administration intraveineuse et intragastrique, on peut supposer que l'entérite induite par le phosphate de fludarabine est un effet systémique.
• -Ne pas utiliser le médicament au-delà de la date mentionnée sur l’emballage après la mention «EXP».
• -La solution diluée avec du NaCl 0,9% ou du glucose 5% (0,3-6,0 mg/ml, voir plus loin, «Instructions pour la manipulation») reste physiquement et chimiquement stable pendant 3 jours à 25°C et à 2–8 °C. La solution ne contient pas de conservateur. En conséquence, pour des raisons d’ordre microbiologique, il faut l’utiliser immédiatement après sa préparation; au besoin, on peut la conserver au réfrigérateur (2–8 °C) pendant 24 heures au maximum.
• +Ne pas utiliser le médicament au-delà de la date mentionnée sur l'emballage après la mention «EXP».
• +La solution diluée avec du NaCl 0,9% ou du glucose 5% (0,3-6,0 mg/ml, voir plus loin, «Instructions pour la manipulation») reste physiquement et chimiquement stable pendant 3 jours à 25 °C et à 2–8 °C. La solution ne contient pas de conservateur. En conséquence, pour des raisons d'ordre microbiologique, il faut l'utiliser immédiatement après sa préparation; au besoin, on peut la conserver au réfrigérateur (2–8 °C) pendant 24 heures au maximum.
• -Pour l’injection en bolus, diluer la quantité nécessaire de concentré avec 10 ml de NaCl à 0,9%.
• +Pour l'injection en bolus, diluer la quantité nécessaire de concentré avec 10 ml de NaCl à 0,9%.
• -Fludarabin-Teva doit uniquement être administrée par voie intraveineuse. A ce jour, on n’a pas signalé d’effets indésirables locaux graves après l’administration paraveineuse de phosphate de fludarabine. Il faut néanmoins absolument éviter l’administration paraveineuse accidentelle de Fludarabin-Teva.
• +Fludarabin-Teva doit uniquement être administrée par voie intraveineuse. A ce jour, on n'a pas signalé d'effets indésirables locaux graves après l'administration paraveineuse de phosphate de fludarabine. Il faut néanmoins absolument éviter l'administration paraveineuse accidentelle de Fludarabin-Teva.
• -Lors de la manipulation de Fludarabin-Teva, de la préparation des solutions et de l’élimination des déchets, respecter les directives s’appliquant aux cytostatiques.
• +Lors de la manipulation de Fludarabin-Teva, de la préparation des solutions et de l'élimination des déchets, respecter les directives s'appliquant aux cytostatiques.
• -Mai 2013
• -Numéro de version interne: 1.3
• +Mai 2013.
• +Version interne: 2.2