• -Principe actif: mofetili mycophenolas.
• +Principe actif: Mofetili Mycophenolas.
• +Administration orale
• +
• -En cas de neutropénie (nombre absolu de neutrophiles (ANC) <1,3× 10³/µl), il faut cesser l'administration de Mycophénolate-Mofétil Sandoz ou en réduire la dose; en outre, il convient d'effectuer les tests diagnostiques appropriés et de traiter le patient si nécessaire.
• +En cas de survenue d'une neutropénie (ANC <1,3× 10³/µl), il convient d'arrêter de Mycophénolate-Mofétil Sandoz ou d'en diminuer la dose; en outre, il convient d'effectuer les tests diagnostiques appropriés et de traiter le patient si nécessaire.
• -Hypersensibilité au mycophénolate mofétil, à l'acide mycophénolique ou à l'un des excipients conformément à la composition; grossesse.
• +Hypersensibilité au mycophénolate mofétil, à l'acide mycophénolique ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Mycophénolate-mofétil est contre-indiqué pendant la grossesse en raison de son potentiel mutagène et tératogène (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Mycophénolate-mofétil est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception hautement efficaces (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Mycophénolate-mofétil est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Les patients recevant Mycophénolate-Mofétil Sandoz en tant que composante d'un traitement immunosuppressif sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment de la peau. Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme c'est le cas chez tous les patients exposés à un risque accru de cancer cutané, il convient de se protéger du soleil et des rayons UV en portant des vêtements protecteurs et en utilisant un filtre à fort indice de protection. Une répression excessive du système immunitaire peut également accroître la sensibilité aux infections, notamment aux infections opportunistes, aux infections létales et aux septicémies (voir «Effets indésirables»).
• +Néoplasmes
• +Les patients recevant Mycophénolate-Mofétil Sandoz en tant que composante d'un traitement immunosuppressif sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment de la peau. Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme c'est le cas chez tous les patients exposés à un risque accru de cancer cutané, il convient de se protéger du soleil et des rayons UV en portant des vêtements protecteurs et en utilisant un filtre à fort indice de protection.
• +Infections
• +Une répression excessive du système immunitaire peut également accroître la sensibilité aux infections, notamment aux infections opportunistes, aux infections létales et aux septicémies (voir «Effets indésirables»).
• -Jusqu'à 1,5% des transplantés rénaux auxquels Mycophénolate-Mofétil Sandoz a été administré au titre de la prévention d'une réaction de rejet ont présenté une grave neutropénie (ANC <500/µl).
• -Jusqu'à 2,8% des transplantés cardiaques ayant reçu 3 g de Mycophénolate-Mofétil Sandoz par jour ont présenté une neutropénie sévère, tandis que cela n'a été le cas chez aucun des patients sous azathioprine (0%).
• -La survenue d'une neutropénie peut être due à Mycophénolate-Mofétil Sandoz, aux médications concomitantes, à une infection virale ou à la présence de plusieurs de ces facteurs.
• -Chez les patients recevant Mycophénolate-Mofétil Sandoz, il convient de surveiller le nombre de neutrophiles et, le cas échéant, de cesser l'administration de Mycophénolate-Mofétil Sandoz ou d'en réduire la dose (voir «Instructions spéciales pour la posologie»). La numération/formule sanguine doit être contrôlée chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois et une fois par mois pendant le reste de la première année.
• -Les patients traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz doivent être invités à signaler immédiatement tout signe d'infection, la survenue inattendue de taches bleues, d'hémorragies ou d'autres symptômes d'aplasie médullaire.
• -Les infections de ce genre comprennent la réactivation d'une infection virale latente telle que, par exemple, la réactivation d'une hépatite B ou d'une hépatite C, ou d'infections causées par des polyomavirus. Des cas d'hépatite dus à la réactivation d'une hépatite B ou d'une hépatite C ont été rapportés chez des patients porteurs sous traitement immunosuppresseur.
• -Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LMP), parfois à issue fatale, ont été observés chez des patients traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz. Une relation de cause à effet entre la LMP et le mycophénolate mofétil n'a pu être établie en raison des facteurs d'influence tels que la maladie sous-jacente, des immunosuppresseurs et la latence; un rôle contributif ne peut, toutefois être exclu. Des symptômes neurologiques mentionnés par des patients immunosupprimés devraient faire penser à une éventuelle LMP dans le cadre du diagnostic différentiel.
• +Les infections de ce genre comprennent la réactivation d'une infection virale latente telle que, par exemple, la réactivation d'une hépatite B ou d'une hépatite C, ou d'infections causées par des polyomavirus. Des cas d'hépatite dus à la réactivation d'une hépatite B ou d'une hépatite C ont été rapportés chez des patients porteurs du virus sous traitement immunosuppresseur.
• +Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ayant occasionellement eu une issue fatale, ont été observés chez des patients traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz. Une relation de cause à effet entre la LMP et le mycophénolate mofétil n'a pu être établie en raison des facteurs d'influence tels que la maladie sous-jacente, des immunosuppresseurs et la latence; un rôle contributif ne peut, toutefois être exclu. Des symptômes neurologiques mentionnés par des patients immunosupprimés devraient faire penser à une éventuelle LMP dans le cadre du diagnostic différentiel.
• +Sang et système immunitaire
• +Les patients traités par mycophénolate-mofétil doivent être avertis de la nécessité de signaler immédiatement tout signe évoquant des infections ainsi que la survenue inattendue d'hématomes, de saignements ou d'autres symptômes d'aplasie médullaire.
• +Jusqu'à 1,5% des patients transplantés rénaux ayant reçu Mycophénolate-Mofétil pour prévenir une réaction de rejet ont souffert d'une neutropénie sévère [nombre absolu de neutrophiles (ANC) <500/µl].
• +Jusqu'à 2,8% des patients transplantés cardiaques ayant reçu 3 g de mycophénolate-mofétil par jour ont souffert d'une neutropénie sévère, alors qu'aucun patient (0%) traité par l'azathioprine n'en a été atteint.
• +La survenue d'une neutropénie peut être due à mycophénolate-mofétil, aux médicaments associés, à une infection virale ou à l'association de ces facteurs.
• +Chez les patients traités par mycophénolate-mofétil, il convient de surveiller le nombre de neutrophiles et, le cas échéant, d'arrêter mycophénolate-mofétil ou d'en réduire la dose (voir «Instructions spéciales pour la posologie»). Une formule sanguine complète doit être réalisée toutes les semaines pendant le premier mois du traitement, deux fois par mois pendant les deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant la première année.
• +Des cas d'hypogammaglobulinémies avec infections récurrentes ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate-mofétil en association avec d'autres principes actifs immunosuppresseurs. Chez les patients présentant des infections récurrentes, il convient de doser les taux sériques d'IgG et, le cas échéant, d'adapter le traitement. Dans certains cas, les taux d'IgG se sont normalisés après remplacement de mycophénolate-mofétil par un autre traitement immunosuppresseur.
• +Les patients doivent être avertis que les vaccinations préventives peuvent être moins efficaces pendant le traitement par mycophénolate-mofétil et qu'il faut s'abstenir d'utiliser des vaccins vivants (voir «Indications»).
• +Tractus gastro-intestinal
• -Etant donné que Mycophénolate-Mofétil Sandoz est un inhibiteur de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), il convient, sur la base de considérations théoriques, de ne pas l'administrer aux patients souffrant de la rare carence héréditaire en hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT), notamment le syndrome de Lesch-Nyhan ou de Kelley-Seegmiller.
• -Il convient d'attirer l'attention des patients sur le fait que les vaccinations peuvent être moins efficaces lors de traitement par Mycophénolate-Mofétil Sandoz et qu'il faut renoncer à recourir à des vaccins vivants (voir «Interactions»).
• -Les patients âgés peuvent être exposés, par rapport aux patients plus jeunes, à un plus grand risque d'effets indésirables (voir «Effets indésirables»).
• +Mycophénolate-mofétil est un inhibiteur de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH); l'utilisation de Mycophénolate-Mofétil Sandoz doit donc être évitée chez les patients souffrant d'un déficit congénital rare en hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT), par exemple un syndrome de Lesch-Nyhan ou un syndrome de Kelley-Seegmiller.
• +Interactions
• +La prudence est recommandée lors du passage d'un schéma d'association comportant des immunosuppresseurs interférant avec la recirculation entérohépatique du MPA (p.ex. la ciclosporine) à un schéma comportant des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet (tels que le sirolimus ou le bélatacept) ou vice-versa, car ceci pourrait modifier l'exposition au MPA. La prudence est recommandée lors de l'administration de principes actifs d'autres classes qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA (tels que la cholestyramine, les antibiotiques), en raison de la possibilité de réduction de la concentration plasmatique et de l'efficacité de mycophénolate-mofétil (voir «Interactions»).
• +Groupes de patients particuliers
• +Par rapport aux patients plus jeunes, les patients âgés peuvent présenter un risque accru d'effets indésirables, par exemple de certaines infections (y compris une maladie à cytomégalovirus avec invasion tissulaire) et éventuellement d'hémorragies gastro-intestinales et d'œdèmes pulmonaires (voir «Effets indésirables»).
• +Mycophénolate-mofétil est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +
• -l'aciclovir et ses promédicaments (le valaciclovir, par exemple), le probénécide et d'autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire peuvent entrer en concurrence avec le MPAG au niveau de la sécrétion tubulaire. Lorsque le mycophénolate mofétil et l'aciclovir sont administrés ensemble, l'AUC du MPAG est accrue de 8,6% et celle de l'aciclovir de 17,4%. Une insuffisance rénale peut provoquer une élévation supplémentaire de la concentration des deux substances.
• +L'aciclovir et ses promédicaments (le valaciclovir, par exemple), le probénécide et d'autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire peuvent entrer en concurrence avec le MPAG au niveau de la sécrétion tubulaire. Lorsque le mycophénolate mofétil et l'aciclovir sont administrés ensemble, l'AUC du MPAG est accrue de 8,6% et celle de l'aciclovir de 17,4%. Une insuffisance rénale peut provoquer une élévation supplémentaire de la concentration des deux substances.
• -Du fait de la diminution de l'absorption ou de l'interruption de la circulation entéro-hépatique par la cholestyramine, l'AUC de l'acide mycophénolique est réduite de 40%. La cholestyramine ou d'autres médicaments influant sur la circulation entéro-hépatique, tels que les antibiotiques, ne doivent être administrés que sous contrôle étroit des concentrations de MPA en raison d'une possible réduction de l'efficacité de Mycophénolate-Mofétil Sandoz.
• +Du fait de la diminution de l'absorption ou de l'interruption de la circulation entéro-hépatique par la cholestyramine, l'AUC de l'acide mycophénolique est réduite de 40%. La cholestyramine ou d'autres médicaments influant sur la circulation entéro-hépatique, tels que les antibiotiques, ne doivent être administrés que sous contrôle étroit des concentrations de MPA en raison d'une possible réduction de l'efficacité de mycophénolate-mofétil.
• -La pharmacocinétique de la cyclosporine A n'a pas été modifiée par le mycophénolate mofétil.
• -Toutefois, chez les transplantés rénaux, l'administration concomitante de Mycophénolate-Mofétil Sandoz et de cyclosporine A a entraîné une diminution d'environ 30 à 50% de l'exposition à l'acide mycophénolique par comparaison aux patients qui ont été traités par une combinaison de sirolimus et de doses similaires de Mycophénolate-Mofétil Sandoz.
• +La pharmacocinétique de la cyclosporine A n'a pas été modifiée par le mycophénolatemofétil.
• +Toutefois, la ciclosporine A interfère avec la recirculation entérohépatique du MPA. Ainsi, chez les patients transplantés rénaux, l'administration concomitante de Mycophénolate-Mofétil Sandoz et de cyclosporine A a entraîné une diminution de 30 à 50% de l'exposition au MPA par comparaison aux patients ayant reçu du sirolimus ou du bélatacept et des doses comparables de mycophénolate-mofétil.
• +Inversement, il faut s'attendre à des modifications de l'exposition au MPA lorsque les patients passent de la ciclosporine A à un immunosuppresseur n'interférant pas avec le cycle entérohépatique du MPA.
• +Telmisartan
• +L'administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate-mofétil a entraîné une réduction d'environ 30% de la concentration d'acide mycophénolique (MPA). Le telmisartan modifie l'élimination du MPA par une hausse de l'expression des PPAR-gamma (récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma), qui à son tour augmente l'expression et l'activité de l'UGT1A9. La comparaison des taux de rejet et de perte du greffon ou des profils d'effets indésirables entre les patients traités par mycophénolatemofétil sans telmisartan ou en association avec ce dernier n'a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.
• -La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'est pas modifiée par l'administration simultanée de Mycophénolate-Mofétil Sandoz. Une étude à laquelle 18 femmes atteintes de psoriasis ont participé pendant trois cycles menstruels et au cours de laquelle Mycophénolate-Mofétil Sandoz (1 g deux fois par jour) a été administré en même temps que des contraceptifs oraux combinés contenant de l'éthinyloestradiol (0,02–0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05–0,20 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05–0,10 mg) n'a fait apparaître aucune influence cliniquement notable de Mycophénolate-Mofétil Sandoz sur les taux sériques de progestérone, de LH et de FSH. Cela signifie que Mycophénolate-Mofétil Sandoz n'influe pas sur l'effet des inhibiteurs de l'ovulation pris par voie orale (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Une étude à laquelle 18 femmes atteintes de psoriasis ont participé pendant trois cycles menstruels et au cours de laquelle Mycophénolate-Mofétil Sandoz (1 g deux fois par jour) a été administré en même temps que des contraceptifs oraux combinés contenant de l'éthinyloestradiol (0,02–0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05–0,20 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05–0,10 mg) n'a fait apparaître aucune influence cliniquement notable de Mycophénolate-Mofétil Sandoz sur les taux sériques de progestérone, de LH et de FSH. Cela signifie que Mycophénolate-Mofétil Sandoz n'influe pas sur l'effet des inhibiteurs de l'ovulation pris par voie orale. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'est pas modifiée par l'administration simultanée de mycophénolate-mofétil (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Après correction des valeurs pharmacocinétiques obtenues à différentes doses, une diminution de 70% de l'exposition à l'acide mycophénolique (AUC) a été observée chez un patient ayant reçu une greffe coeur-poumon et auquel avait été administrée simultanément de la rifampicine. Il est donc recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de Mycophénolate-Mofétil Sandoz de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
• +Après correction des valeurs pharmacocinétiques obtenues à différentes doses, une diminution de 70% de l'exposition à l'acide mycophénolique (AUC0–12) a été observée chez un patient ayant reçu une greffe coeur-poumon et auquel avait été administrée simultanément de la rifampicine. Il est donc recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de Mycophénolate-Mofétil Sandoz de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
• -Une autre étude menée chez des transplantés rénaux avait montré que la concentration de tacrolimus n'était apparemment pas modifiée par Mycophénolate-Mofétil Sandoz.
• -Cependant, l'administration répétée de Mycophénolate-Mofétil Sandoz (1,5 g deux fois par jour) à des patients transplantés hépatiques stables et simultanément traités par le tacrolimus a entraîné une augmentation de l'AUC du tacrolimus d'environ 20%.
• -Triméthoprime/sulfaméthoxazole, norfloxacine et métronidazole
• -La combinaison de norfloxacine et de métronidazole a provoqué une réduction de l'AUC du MPA d'environ 30% suite à une dose unique de Mycophénolate-Mofétil Sandoz.
• -Ciprofloxacine et amoxicilline plus acide clavulanique
• +Une autre étude menée chez des transplantés rénaux avait montré que la concentration de tacrolimus n'était apparemment pas modifiée par mycophénolate-mofétil.
• +Cependant, l'administration répétée de mycophénolate-mofétil (1,5 g deux fois par jour) à des patients transplantés hépatiques stables et simultanément traités par le tacrolimus a entraîné une augmentation de l'AUC du tacrolimus d'environ 20%.
• +Antibiotiques
• +Les antibiotiques visant à éliminer les bactéries intestinales productrices de β-glucuronidase (p.ex. aminosides, céphalosporines, fluoroquinolones et antibiotiques de la classe des pénicillines) peuvent influencer la recirculation entéro-hépatique du MPAG/MPA. Cela peut contribuer à une diminution de l'exposition systémique au MPA (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• +Des informations sont disponibles sur les antibiotiques suivants:
• +Mycostatine/Tobramycine/Céfuroxime:
• +lors de l'administration orale d'un mélange de tobramycine, céfuroxime et mycostatine pour la décontamination intestinale sélective après transplantation hépatique, il y a lieu de s'attendre à une diminution d'environ 30% de l'exposition au MPA pendant l'administration des antibiotiques.
• +Ciprofloxacine et amoxicilline plus acide clavulanique:
• +Norfloxacine et métronidazole:
• +La norfloxacine en association avec le métronidazole a entrainé une réduction synergique de l'AUC0-48 du MPA de 30% après une dose unique de mycophénolate-mofétil. Lorsque ces antibiotiques ont été administrés séparément, l'effet sur l'exposition systémique au MPA a été moins important.
• +Triméthoprime/sulfaméthoxazole:
• +Aucune influence sur l'exposition systémique au MPA (AUC, Cmax) n'a été constatée lors de l'utilisation de l'association de triméthoprime/sulfaméthoxazole.
• -L'administration simultanée de sevelamer et de Mycophénolate-Mofétil Sandoz a entraîné une diminution de la Cmax et de l'AUC du MPA d'environ 30% et 25%, respectivement. Le sevelamer ainsi que d'autres chélateurs de phosphate ne devraient donc de préférence être administrés que deux heures au plus tôt après la prise de Mycophénolate-Mofétil Sandoz.
• +L'administration simultanée de sevelamer et de mycophénolate-mofétil a entraîné une diminution de la Cmax et de l'AUC0–12 du MPA d'environ 30% et 25%, respectivement. Le sevelamer ainsi que d'autres chélateurs de phosphate ne devraient donc de préférence être administrés que deux heures au plus tôt après la prise de mycophénolate-mofétil.
• -Mycophénolate-Mofétil Sandoz est contre-indiqué pendant la grossesse.
• -Des effets indésirables sur le développement foetal (y compris des malformations) sont survenus chez des rats et des lapins femelles à des doses plus faibles que celles ayant entraîné des effets indésirables chez la mère; ces doses étaient inférieures à la dose clinique recommandée.
• -Il n'a pas été effectué d'études chez la femme enceinte.
• -Troubles congénitaux
• -Des malformations congénitales, dont des malformations de l'oreille, ont été rapportées chez des enfants de patientes ayant été traitées pendant leur grossesse par du MMF en combinaison avec d'autres immunosuppresseurs.
• -Chez la femme apte à la procréation, un test de grossesse (sérique ou urinaire) ayant une sensibilité d'au moins 50 mUI/ml doit avoir donné un résultat négatif au cours de la semaine précédant le début du traitement. Il est recommandé au médecin de n'instaurer le traitement par Mycophénolate-Mofétil Sandoz qu'après qu'un test de grossesse a donné un résultat négatif.
• -Avant le début du traitement par Mycophénolate-Mofétil Sandoz, pendant ce dernier ainsi qu'au cours des six semaines suivant son arrêt, la patiente doit se soumettre à une contraception efficace, et ce même en cas de stérilité dans l'anamnèse, à moins que celle-ci ne soit due à une hystérectomie. Il convient d'avoir simultanément recours à deux méthodes fiables de contraception si l'abstinence n'a pas été choisie. Si une grossesse se déclare pendant le traitement, le médecin et la patiente doivent décider ensemble s'il est souhaitable que la grossesse soit poursuivie (voir «Interactions»).
• -Des études chez le rat ont montré que le mycophénolate mofétil passe dans le lait maternel. On ignore si tel est également le cas chez l'être humain. C'est pourquoi il convient de ne pas allaiter.
• +Grossesse
• +Mycophénolate-Mofétil Sandoz est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception hautement efficaces (voir Contre-indications).
• +Avant l'instauration du traitement, les femmes et les hommes capables de procréer doivent être informés du risque accru de fausse-couche pendant la grossesse ainsi que de malformations congénitales et être conseillés sur la prévention et la planification d'une grossesse.
• +Avant l'instauration du traitement par mycophénolate-mofétil, les patientes en âge de procréer doivent présenter deux tests de grossesse sériques ou urinaires négatifs avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml; le deuxième test doit être réalisé 8–10 jours après le premier test et immédiatement avant le début de l'utilisation de mycophénolate-mofétil. Des tests de grossesse doivent être répétés lors des visites routinières de contrôle. Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de survenue d'une grossesse. En raison du potentiel mutagène et tératogène de mycophénolate-mofétil, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux méthodes de contraception fiables, dont au moins une méthode hautement efficace, avant l'instauration du traitement par mycophénolate-mofétil, pendant le traitement et durant les six semaines qui suivent la fin du traitement, à moins que l'abstinence sexuelle soit la méthode de contraception choisie par la patiente. Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d'utiliser des préservatifs pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement. Cela s'applique non seulement aux hommes capables de procréer, mais aussi aux hommes ayant subi une vasectomie, car le risque de passage dans le liquide séminal existe également chez ces derniers. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines des hommes traités d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et durant les 90 jours qui suivent la dernière dose de mycophénolate-mofétil.
• +Dans le cadre de l'étude observationnelle post-commercialisation, des malformations congénitales, dont certaines sont des malformations multiples, ont été décrites chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse. Les malformations déclarées le plus fréquemment ont été les suivantes:
• +·malformations faciales, p.ex. fente labiale, fente palatine, micrognathie et hypertélorisme orbital;
• +·anomalies de l'oreille (p.ex. oreille externe/moyenne anormalement formée ou absente) et de l'œil (p.ex. colobome, microphtalmie);
• +·malformations des doigts (p.ex. polydactylie, syndactylie, brachydactylie);
• +·anomalies cardiaques, p.ex. communications interauriculaire et interventriculaire;
• +·malformations de l'œsophage (p.ex. atrésie œsophagienne);
• +·malformations du système nerveux (p.ex. spina bifida).
• +Dans la littérature médicale spécialisée, des malformations ont été décrites chez 23% à 27% des naissances vivantes après une exposition des femmes au mycophénolate mofétil pendant la grossesse. En comparaison, le risque de malformations est estimé à environ 2% dans la population globale et à environ 4% à 5% chez les femmes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et ayant été traitées par d'autres immunosuppresseurs que le mycophénolate mofétil.
• +Des fausses couches spontanées sont survenues chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, essentiellement au cours du premier trimestre de la grossesse (voir «Effets indésirables, étude observationnelle post-commercialisation»). Dans la littérature médicale spécialisée, ce risque est compris entre 45% et 49% après exposition au mycophénolate mofétil, comparé à un taux compris entre 12% et 33% chez les femmes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et ayant été traitées par d'autres immunosuppresseurs.
• +Les expérimentations animales ont montré une toxicité de reproduction/tératogénicité chez le rat et le lapin (voir «Données précliniques»).
• +Allaitement
• +En raison de son potentiel d'effets indésirables sévères chez le nourrisson, mycophénolatemofétil est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
• +Des études chez le rat ont montré que le mycophénolate mofétil est éliminé dans le lait maternel. On ignore si c'est également le cas chez l'être humain.
• -Les principaux effets indésirables liés à l'utilisation de Mycophénolate-Mofétil Sandoz associé à la ciclosporine et aux corticoïdes dans la prévention des phénomènes de rejet chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques sont la diarrhée, la leucopénie, la septicémie et les vomissements. En outre, il semble que certaines infections, notamment des infections opportunistes, surviennent avec une fréquence accrue.
• +Les principaux effets indésirables liés à l'utilisation de mycophénolate-mofétil associé à la ciclosporine et aux corticoïdes dans la prévention des phénomènes de rejet chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques sont la diarrhée, la leucopénie, la septicémie et les vomissements. En outre, il semble que certaines infections, notamment des infections opportunistes, surviennent avec une fréquence accrue.
• -Tumeurs malignes
• -Les patients recevant Mycophénolate-Mofétil Sandoz en tant que composante d'un traitement immunosuppressif sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment de la peau (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Une affection lymphoproliférative ou un lymphome se sont développés chez 0,4% à 1% des patients ayant reçu Mycophénolate-Mofétil Sandoz (2 ou 3 g) avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'études cliniques contrôlées chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, et ayant été suivis pendant un an au maximum.
• -Lors d'études contrôlées sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale, le taux de lymphomes était de 3,9% pour un suivi moyen de 42 mois.
• -Des tumeurs cutanées autres que des mélanomes sont survenues chez 1,6% à 4,2% des patients; d'autres types de tumeurs ont été observés chez 0,7% à 2,1% des patients. Les données à trois ans sur l'innocuité du traitement chez des transplantés rénaux et cardiaques n'ont fait apparaître aucune modification inattendue de la fréquence des tumeurs malignes par rapport aux données à un an. La durée du suivi chez les transplantés hépatiques a été d'un an au minimum, mais de moins de trois ans.
• -Infections opportunistes
• -Tous les transplantés sont exposés à un risque accru d'infection opportuniste, ce risque augmentant avec l'intensité du traitement immunosuppressif.
• -Chez les transplantés rénaux et hépatiques, l'incidence globale des infections opportunistes sous Mycophénolate-Mofétil Sandoz et sous azathioprine a été comparable.
• -Chez les transplantés cardiaques, l'incidence globale des infections opportunistes sous Mycophénolate-Mofétil Sandoz a été d'environ 10% plus élevée que sous azathioprine.
• -Chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes courantes les plus fréquentes observées sous Mycophénolate-Mofétil Sandoz (2 g ou 3 g par jour) ont été les candidoses des muqueuses, une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus (CMV) et des infections à herpes simplex. La proportion de patients avec virémie ou syndrome à CMV a été de 13,5%.
• -Une septicémie (due généralement au cytomégalovirus) est survenue un peu plus souvent chez les transplantés rénaux traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz que chez les patients témoins et s'est également avérée un peu plus fréquente sous 3 g de Mycophénolate-Mofétil Sandoz par jour que sous 2 g par jour. Dans l'étude contrôlée chez les transplantés cardiaques, il n'y a pas eu de différence au niveau de l'incidence des septicémies entre patients traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz et patients témoins.
• -Lors de la prévention des réactions de rejet de greffe de rein par Mycophénolate-Mofétil Sandoz ou un produit de comparaison, tous deux associés à d'autres immunosuppresseurs, les infections à issue fatale sont survenues avec la même incidence (<2%).
• -Dans l'étude contrôlée sur la prévention des réactions de rejet, les infections et septicémies à issue fatale chez les transplantés cardiaques recevant Mycophénolate-Mofétil Sandoz ou l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs sont survenues avec une fréquence de respectivement 1,7% (Mycophénolate-Mofétil Sandoz) et 3,8% (azathioprine).
• -Des infections urinaires ont été observées fréquemment chez les transplantés rénaux de tous les groupes thérapeutiques, mais plus fréquemment chez les patients sous Mycophénolate-Mofétil Sandoz que chez ceux sous azathioprine ou placebo.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -La diarrhée s'est révélée plus fréquente chez les transplantés rénaux ou cardiaques traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz que chez ceux sous azathioprine ou placebo. Il en a été de même des vomissements. Ces effets indésirables touchant le tube digestif ont été plus fréquents chez les transplantés rénaux sous 3 g de Mycophénolate-Mofétil Sandoz par jour que chez ceux sous 2 g par jour.
• -Myélosuppression
• -Une leucopénie est survenue plus fréquemment chez les transplantés rénaux sous Mycophénolate-Mofétil Sandoz que chez ceux des groupes témoins. Elle a été la plus fréquente chez les patients ayant reçu 3 g de mycophénolate mofétil par jour.
• -En revanche, chez les transplantés cardiaques, la leucopénie a été plus fréquente sous azathioprine que sous Mycophénolate-Mofétil Sandoz.
• -Jusqu'à 1,5% des transplantés rénaux auxquels Mycophénolate-Mofétil Sandoz a été administré au titre de la prévention d'une réaction de rejet ont présenté une grave neutropénie (ANC <500/µl).
• -Jusqu'à 2,8% des transplantés cardiaques ayant reçu 3 g de Mycophénolate-Mofétil Sandoz par jour au titre de la prévention d'une réaction de rejet ont présenté une neutropénie sévère, tandis que cela n'a été le cas chez aucun des patients sous azathioprine.
• -La nature des effets indésirables observés dans une étude clinique chez 100 patients de pédiatrie âgés de 3 mois à 18 ans ayant reçu 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour par voie orale a été dans l'ensemble identique à celle observée chez des patients adultes recevant 1 g de Mycophénolate-Mofétil Sandoz deux fois par jour.
• +La nature des effets indésirables observés dans une étude clinique chez 100 patients de pédiatrie âgés de 3 mois à 18 ans ayant reçu 600 mg/m² de mycophénolate-mofétil deux fois par jour par voie orale a été dans l'ensemble identique à celle observée chez des patients adultes recevant 1 g de mycophénolate-mofétil deux fois par jour.
• -Les patients âgés, en particulier lorsqu'ils prennent Mycophénolate-Mofétil Sandoz dans le cadre d'un traitement immunosuppressif associé, peuvent être exposés, par rapport à des patients plus jeunes, à un risque accru de certaines infections (y compris des processus tissulaires invasifs à cytomégalovirus [CMV]) et, éventuellement, à des hémorragies gastro-intestinales et des oedèmes pulmonaires.
• -D'autres effets indésirables observés avec une fréquence nettement accrue chez des transplantés rénaux âgés ont consisté en leucopénie, taux sérique élevé de créatinine et dyspnée; toutefois, ces effets indésirables n'ont pas été plus fréquents sous Mycophénolate-Mofétil Sandoz que sous azathioprine. Dans ce groupe de transplantés rénaux âgés, les taux de tumeurs malignes et de mortalité n'étaient pas accrus.
• -Profil de tolérance de Mycophénolate-Mofétil après administration orale
• -Les effets indésirables signalés chez >10% et chez 3%–<10% des patients traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz dans les études contrôlées sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale (3 études, avec 2 g et 3 g), après transplantation cardiaque (1 étude) et après transplantation hépatique (1 étude) sont énumérés ci-après.
• -Etudes chez des transplantés rénaux traités par Mycophénolate-Mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 1483, dont 991 traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz)
• +Les patients âgés, en particulier lorsqu'ils prennent mycophénolate-mofétil dans le cadre d'un traitement immunosuppressif associé, peuvent être exposés, par rapport à des patients plus jeunes, à un risque accru de certaines infections (y compris des processus tissulaires invasifs à cytomégalovirus [CMV]) et, éventuellement, à des hémorragies gastro-intestinales et des oedèmes pulmonaires.
• +D'autres effets indésirables observés avec une fréquence nettement accrue chez des transplantés rénaux âgés ont consisté en leucopénie, taux sérique élevé de créatinine et dyspnée; toutefois, ces effets indésirables n'ont pas été plus fréquents sous mycophénolatemofétil que sous azathioprine. Dans ce groupe de transplantés rénaux âgés, les taux de tumeurs malignes et de mortalité n'étaient pas accrus.
• +Profil de tolérance de mycophénolate-mofétil après administration orale
• +Les effets indésirables signalés chez >10% et chez 3%–<10% des patients traités par mycophénolate-mofétil dans les études contrôlées sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale (3 études, avec 2 g et 3 g), après transplantation cardiaque (1 étude), après transplantation hépatique (1 étude) et après la commercialisation sont énumérés ci-après. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, >1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Etudes chez des transplantés rénaux traités par mycophénolate-mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 1483, dont 991 traités par mycophénolate-mofétil) et données post-commercialisation
• -Très fréquemment: infections (20,9%), septicémie (19,7%).
• +Très fréquents: Infections (20,9%), septicémie (19,7%).
• -Très fréquemment: anémie (25,8%), anémie hypochrome (11,5%), leucocytose (10,9%), leucopénie (34,5%), thrombopénie (10,1%).
• -Fréquemment: ecchymoses, polycythémie, hémorragies.
• +Très fréquents: Anémie (25,8%), anémie hypochrome (11,5%), leucocytose (10,9%), leucopénie (34,5%), thrombopénie (10,1%).
• +Fréquents: Ecchymoses, polycythémie, hémorragies.
• -Fréquemment: diabète sucré, troubles fonctionnels de la parathyroïde.
• +Fréquents: Diabète sucré, troubles fonctionnels de la parathyroïde.
• -Très fréquemment: hypercholestérolémie (12,8%), hyperglycémie (12,4%), hyperkaliémie (10,3%), hypokaliémie (10,1%), hypophosphatémie (15,8%).
• -Fréquemment: déshydratation, hypervolémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, acidose, augmentation du taux de créatinine, hypercalcémie, hyperlipémie, hyperuricémie, prise de poids.
• +Très fréquents: Hypercholestérolémie (12,8%), hyperglycémie (12,4%), hyperkaliémie (10,3%), hypokaliémie (10,1%), hypophosphatémie (15,8%).
• +Fréquents: Déshydratation, hypervolémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, acidose, augmentation du taux de créatinine, hypercalcémie, hyperlipémie, hyperuricémie, prise de poids.
• -Fréquemment: anxiété, dépression.
• +Fréquents: Anxiété, dépression.
• -Très fréquemment: vertiges (11,2%), troubles du sommeil (11,8%), tremblement (11,8%), céphalées (21,1%).
• -Fréquemment: paresthésies, somnolence.
• +Très fréquents: Vertiges (11,2%), troubles du sommeil (11,8%), tremblement (11,8%), céphalées (21,1%).
• +Fréquents: Paresthésies, somnolence.
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Très fréquents: Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
• +* en cas de naissances vivantes.
• +** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
• +
• -Fréquemment: conjonctivite, amblyopie, cataracte.
• +Fréquents: Conjonctivite, amblyopie, cataracte.
• -Très fréquemment: hypertension (32,4%).
• -Fréquemment: angor, fibrillation auriculaire, hypotension orthostatique, hypotension, tachycardie, thromboses, vasodilatation, palpitations.
• +Très fréquents: Hypertension (32,4%).
• +Fréquents: Angor, fibrillation auriculaire, hypotension orthostatique, hypotension, tachycardie, thromboses, vasodilatation, palpitations.
• -Très fréquemment: toux accrue (15,5%), dyspnée (17,3%), pharyngite (11,2%), bronchite (11,9%), pneumonie (10,6%).
• -Fréquemment: oedème pulmonaire, asthme, épanchement pleural, rhinite, sinusite.
• +Très fréquents: Toux accrue (15,5%), dyspnée (17,3%), pharyngite (11,2%), bronchite (11,9%), pneumonie (10,6%).
• +Fréquents: Œdème pulmonaire, asthme, épanchement pleural, rhinite, sinusite.
• -Très fréquemment: constipation (22,9%), diarrhée (36,1%), dyspepsie (17,6%), candidose buccale (12,1%), nausées (23,6%), vomissements (13,6%), douleurs abdominales (27,6%).
• -Fréquemment: perte d'appétit, gingivite, hyperplasie gingivale, gastro-entérite, oesophagite, stomatite, flatulences, hémorragies gastro-intestinales, candidose gastro-intestinale, iléus, gastrite, hernie, augmentation du volume de l'abdomen.
• +Très fréquents: Constipation (22,9%), diarrhée (36,1%), dyspepsie (17,6%), candidose buccale (12,1%), nausées (23,6%), vomissements (13,6%), douleurs abdominales (27,6%).
• +Fréquents: Perte d'appétit, gingivite, hyperplasie gingivale, gastro-entérite, œsophagite, stomatite, flatulences, hémorragies gastro-intestinales, candidose gastro-intestinale, iléus, gastrite, hernie, augmentation du volume de l'abdomen.
• -Fréquemment: troubles de la fonction hépatique, hépatite, augmentation de la phosphatase alcaline, taux accrus d'enzymes hépatiques (gamma-glutamyltransférase, lactate-déshydrogénase, SGOT et SGPT).
• +Fréquents: Troubles de la fonction hépatique, hépatite, augmentation de la phosphatase alcaline, taux accrus d'enzymes hépatiques (gamma-glutamyltransférase, lactate-déshydrogénase, SGOT et SGPT).
• -Très fréquemment: acné (10,1%), infection à Herpes simplex (18,2%).
• -Fréquemment: tumeurs cutanées bénignes, cancer de la peau, affection fongique de la peau, hypertrophie cutanée, prurit, sudation, ulcères cutanés, alopécie, zona, hirsutisme, exanthème.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Très fréquemment: dorso-lombalgies (12,1%).
• -Fréquemment: arthralgies, myalgies, crampes dans les membres inférieurs, myasthénie.
• +Très fréquents: Acné (10,1%), infection à herpes simplex (18,2%).
• +Fréquents: Tumeurs cutanées bénignes, cancer de la peau, affection fongique de la peau, hypertrophie cutanée, prurit, sudation, ulcères cutanés, alopécie, zona, hirsutisme, exanthème.
• +Troubles musculo-squelettiques
• +Très fréquents: Dorso-lombalgies (12,1%).
• +Fréquents: Arthralgies, myalgies, crampes dans les membres inférieurs, myasthénie.
• -Très fréquemment: infections urinaires (45,5%), hématurie (14,0%), nécrose tubulaire (10,0%).
• -Fréquemment: dysurie, miction impérieuse, albuminurie, hydronéphrose, pyélonéphrite.
• +Très fréquents: Infections urinaires (45,5%), hématurie (14,0%), nécrose tubulaire (10,0%).
• +Fréquents: Dysurie, miction impérieuse, albuminurie, hydronéphrose, pyélonéphrite.
• -Fréquemment: impuissance.
• +Fréquents: Impuissance.
• -Très fréquemment: asthénie (16,1%), fièvre (23,3%), douleurs mammaires (13,4%), douleurs indéterminées (33,0%), oedèmes (12,2%).
• -Fréquemment: kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, oedème de la face, sensation de malaise, douleurs pelviennes.
• -Etude chez des transplantés cardiaques traités par Mycophénolate-Mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 578, dont 289 traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz)
• +Très fréquents: Asthénie (16,1%), fièvre (23,3%), douleurs mammaires (13,4%), douleurs indéterminées (33,0%), œdèmes (12,2%).
• +Fréquents: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, œdème de la face, sensation de malaise, douleurs pelviennes.
• +Etude chez des transplantés cardiaques traités par mycophénolate-mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 578, dont 289 traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz) et données post-commercialisation
• -Très fréquemment: infections (25,6%), septicémie (18,7%).
• +Très fréquents: Infections (25,6%), septicémie (18,7%).
• -Très fréquemment: anémie (42,9%), anémie hypochrome (24,6%), leucocytose (40,5%), leucopénie (30,4%), thrombopénie (23,5%), ecchymoses (16,6%).
• -Fréquemment: pétéchies, augmentation du taux de prothrombine, prolongation du temps de thromboplastine, hémorragies.
• +Très fréquents: Anémie (42,9%), anémie hypochrome (24,6%), leucocytose (40,5%), leucopénie (30,4%), thrombopénie (23,5%), ecchymoses (16,6%).
• +Fréquents: Pétéchies, augmentation du taux de prothrombine, prolongation du temps de thromboplastine, hémorragies.
• -Fréquemment: diabète sucré, syndrome de Cushing, hypothyroïdie.
• +Fréquents: Diabète sucré, syndrome de Cushing, hypothyroïdie.
• -Très fréquemment: hypercholestérolémie (41,2%), hyperglycémie (46,7%), hyperkaliémie (14,5%), hypokaliémie (31,8%), acidose (14,2%), taux accru d'azote uréique sanguin (34,6%), augmentation du taux de créatinine (39,4%), hyperlipémie (10,7%), hyperuricémie (16,3%), hypervolémie (16,6%), hypomagnésémie (18,3%), hyponatrémie (11,4%), prise de poids (15,6%).
• -Fréquemment: déshydratation, hypervolémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, alcalose, goutte, hypochlorémie, hypophosphatémie, hypoxie, acidose respiratoire, soif, perte de poids.
• +Très fréquents: Hypercholestérolémie (41,2%), hyperglycémie (46,7%), hyperkaliémie (14,5%), hypokaliémie (31,8%), acidose (14,2%), taux accru d'azote uréique sanguin (34,6%), augmentation du taux de créatinine (39,4%), hyperlipémie (10,7%), hyperuricémie (16,3%), hypervolémie (16,6%), hypomagnésémie (18,3%), hyponatrémie (11,4%), prise de poids (15,6%).
• +Fréquents: Déshydratation, hypervolémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, alcalose, goutte, hypochlorémie, hypophosphatémie, hypoxie, acidose respiratoire, soif, perte de poids.
• -Très fréquemment: anxiété (28,4%), agitation (13,1%), confusion mentale (13,5%), dépression (15,6%).
• -Fréquemment: instabilité émotionnelle, hallucinations, troubles de la pensée.
• +Très fréquents: Anxiété (28,4%), agitation (13,1%), confusion mentale (13,5%), dépression (15,6%).
• +Fréquents: Instabilité émotionnelle, hallucinations, troubles de la pensée.
• -Très fréquemment: vertiges (28,7%), troubles du sommeil (40,8%), tremblement (24,2%), paresthésies (20,8%), somnolence (11,1%), céphalées (54,3%).
• -Fréquemment: convulsions, neuropathie, vertiges.
• +Très fréquents: Vertiges (28,7%), troubles du sommeil (40,8%), tremblement (24,2%), paresthésies (20,8%), somnolence (11,1%), céphalées (54,3%).
• +Fréquents: Convulsions, neuropathie, vertiges.
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Très fréquents: Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
• +* en cas de naissances vivantes.
• +** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
• +
• -Très fréquemment: amblyopie (14,9%).
• -Fréquemment: conjonctivite, troubles de la vision, hémorragies oculaires.
• +Très fréquents: Amblyopie (14,9%).
• +Fréquents: Conjonctivite, troubles de la vision, hémorragies oculaires.
• -Fréquemment: surdité, otalgies, acouphènes.
• +Fréquents: Surdité, otalgies, acouphènes.
• -Très fréquemment: hypertension (77,5%), troubles du rythme cardiaque (19,0%), bradycardie (17,3%), hypotension (32,5%), insuffisance cardiaque aiguë (11,8%), épanchement péricardique (15,9%).
• -Fréquemment: angor, hypotension orthostatique, extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires, flutter auriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardies supraventriculaires et ventriculaires, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque chronique, hypertension pulmonaire, syncopes, spasmes vasculaires, pression veineuse accrue.
• +Très fréquents: Hypertension (77,5%), troubles du rythme cardiaque (19,0%), bradycardie (17,3%), hypotension (32,5%), insuffisance cardiaque aiguë (11,8%), épanchement péricardique (15,9%).
• +Fréquents: Angor, hypotension orthostatique, extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires, flutter auriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardies supraventriculaires et ventriculaires, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque chronique, hypertension pulmonaire, syncopes, spasmes vasculaires, pression veineuse accrue.
• -Très fréquemment: toux accrue (31,1%), dyspnée (36,7%), pharyngite (18,3%), asthme (11,1%), rhinite (19,0%), épanchement pleural (17,0%), sinusite (26,0%), pneumonie (10,7%).
• -Fréquemment: oedème pulmonaire, apnée, atélectasie, bronchite, épistaxis, hémoptysie, hoquet, néoplasies, pneumothorax, expectorations accrues, modifications de la voix.
• +Très fréquents: Toux accrue (31,1%), dyspnée (36,7%), pharyngite (18,3%), asthme (11,1%), rhinite (19,0%), épanchement pleural (17,0%), sinusite (26,0%), pneumonie (10,7%).
• +Fréquents: Œdème pulmonaire, apnée, atélectasie, bronchite, épistaxis, hémoptysie, hoquet, néoplasies, pneumothorax, expectorations accrues, modifications de la voix.
• -Très fréquemment: constipation (41,2%), diarrhée (45,3%), dyspepsie (18,7%), candidose buccale (11,4%), nausées (54,0%), vomissements (33,9%), flatulences (13,8%), douleurs abdominales (33,9%).
• -Fréquemment: perte d'appétit, gingivite, hyperplasie gingivale, gastro-entérite, oesophagite, stomatite, dysphagie, méléna, hernie, augmentation du volume de l'abdomen.
• +Très fréquents: Constipation (41,2%), diarrhée (45,3%), dyspepsie (18,7%), candidose buccale (11,4%), nausées (54,0%), vomissements (33,9%), flatulences (13,8%), douleurs abdominales (33,9%).
• +Fréquents: Perte d'appétit, gingivite, hyperplasie gingivale, gastro-entérite, œsophagite, stomatite, dysphagie, méléna, hernie, augmentation du volume de l'abdomen.
• -Très fréquemment: taux accrus d'enzymes hépatiques (lactate déshydrogénase (23,2%), SGOT (17,3%), SGPT (15,6%)), bilirubinémie (18,0%).
• -Fréquemment: augmentation de la phosphatase alcaline, troubles de la fonction hépatique, ictère.
• +Très fréquents: Taux accrus d'enzymes hépatiques (lactate déshydrogénase (23,2%), SGOT (17,3%), SGPT (15,6%)), bilirubinémie (18,0%).
• +Fréquents: Augmentation de la phosphatase alcaline, troubles de la fonction hépatique, ictère.
• -Très fréquemment: acné (12,1%), infection à Herpes simplex (20,4%), zona (10,7%), exanthème (22,2%).
• -Fréquemment: tumeurs cutanées bénignes, cancer de la peau, affection fongique de la peau, hypertrophie cutanée, prurit, sudation, ulcères cutanés, saignements, cellulite, troubles de la cicatrisation.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Très fréquemment: crampes dans les membres inférieurs (16,6%), myalgies (12,5%), dorso-lombalgies (34,6%), myasthénie (12,5%).
• -Fréquemment: arthralgies, douleurs dans la nuque.
• +Très fréquents: Acné (12,1%), infection à herpes simplex (20,4%), zona (10,7%), exanthème (22,2%).
• +Fréquents: Tumeurs cutanées bénignes, cancer de la peau, affection fongique de la peau, hypertrophie cutanée, prurit, sudation, ulcères cutanés, saignements, cellulite, troubles de la cicatrisation.
• +Troubles musculo-squelettiques
• +Très fréquents: Crampes dans les membres inférieurs (16,6%), myalgies (12,5%), dorso-lombalgies (34,6%), myasthénie (12,5%).
• +Fréquents: Arthralgies, douleurs dans la nuque.
• -Très fréquemment: infections urinaires (13,2%), troubles de la fonction rénale (21,8%), oligurie (14,2%).
• -Fréquemment: dysurie, miction impérieuse, hématurie, nycturie, insuffisance rénale, incontinence urinaire, rétention urinaire.
• +Très fréquents: Infections urinaires (13,2%), troubles de la fonction rénale (21,8%), oligurie (14,2%).
• +Fréquents: Dysurie, miction impérieuse, hématurie, nycturie, insuffisance rénale, incontinence urinaire, rétention urinaire.
• -Fréquemment: impuissance.
• +Fréquents: Impuissance.
• -Très fréquemment: asthénie (43,3%), fièvre (47,4%), douleurs mammaires (26,3%), douleurs indéterminées (75,8%), oedèmes (26,6%).
• -Fréquemment: kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, oedème de la face, sensation de malaise, douleurs pelviennes, pâleur.
• -Etude chez des transplantés hépatiques traités par Mycophénolate-Mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 564, dont 277 traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz)
• +Très fréquents: Asthénie (43,3%), fièvre (47,4%), douleurs mammaires (26,3%), douleurs indéterminées (75,8%), œdèmes (26,6%).
• +Fréquents: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, œdème de la face, sensation de malaise, douleurs pelviennes, pâleur.
• +Etude chez des transplantés hépatiques traités par mycophénolate-mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 564, dont 277 traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz) et après la commercialisation
• -Très fréquemment: infections (27,1%), septicémie (27,4%).
• +Très fréquents: Infections (27,1%), septicémie (27,4%).
• -Très fréquemment: anémie (43,0%), anémie hypochrome (13,7%), leucocytose (22,4%), leucopénie (45,8%), thrombopénie (38,3%).
• -Fréquemment: ecchymoses, pancytopénie, prolongement du temps de prothrombine, hémorragies.
• +Très fréquents: Anémie (43,0%), anémie hypochrome (13,7%), leucocytose (22,4%), leucopénie (45,8%), thrombopénie (38,3%).
• +Fréquents: Ecchymoses, pancytopénie, prolongement du temps de prothrombine, hémorragies.
• -Fréquemment: diabète sucré.
• +Fréquents: Diabète sucré.
• -Très fréquemment: taux accru d'azote uréique sanguin (10,1%), taux accru de créatinine (19,9%), hyperglycémie (43,7%), hyperkaliémie (22,0%), hypocalcémie (30,0%), hypokaliémie (37,2%), hypoglycémie (10,5%), hypomagnésémie (39,0%), hypophosphatémie (14,4%), hypoprotéinémie (13,4%).
• -Fréquemment: acidose, déshydratation, hypercholestérolémie, hyperlipémie, hyperphosphatémie, hypervolémie, hyponatrémie, hypoxie, hypovolémie, prise de poids, perte de poids.
• +Très fréquents: Taux accru d'azote uréique sanguin (10,1%), taux accru de créatinine (19,9%), hyperglycémie (43,7%), hyperkaliémie (22,0%), hypocalcémie (30,0%), hypokaliémie (37,2%), hypoglycémie (10,5%), hypomagnésémie (39,0%), hypophosphatémie (14,4%), hypoprotéinémie (13,4%).
• +Fréquents: Acidose, déshydratation, hypercholestérolémie, hyperlipémie, hyperphosphatémie, hypervolémie, hyponatrémie, hypoxie, hypovolémie, prise de poids, perte de poids.
• -Très fréquemment: anxiété (19,5%), confusion mentale (17,3%), dépression (17,3%).
• -Fréquemment: psychose, pensées anormales, délire, excitation.
• +Très fréquents: Anxiété (19,5%), confusion mentale (17,3%), dépression (17,3%).
• +Fréquents: Psychose, pensées anormales, délire, excitation.
• -Très fréquemment: obnubilation (16,2%), insomnie (52,3%), paresthésies (15,2%), tremblement (33,9%), céphalées (53,8%).
• -Fréquemment: convulsions, sécheresse buccale, hypoesthésie, neuropathie, somnolence.
• +Très fréquents: Obnubilation (16,2%), insomnie (52,3%), paresthésies (15,2%), tremblement (33,9%), céphalées (53,8%).
• +Fréquents: Convulsions, sécheresse buccale, hypoesthésie, neuropathie, somnolence.
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Très fréquents: Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
• +* en cas de naissances vivantes.
• +** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
• +
• -Fréquemment: troubles de la vision, amblyopie, conjonctivite.
• +Fréquents: Troubles de la vision, amblyopie, conjonctivite.
• -Fréquemment: surdité.
• +Fréquents: Surdité.
• -Très fréquemment: hypertension (62,1%), hypotension (18,4%), tachycardie (22,0%).
• -Fréquemment: thrombose artérielle, fibrillation auriculaire, arythmies, bradycardie, vasodilatation, syncope.
• +Très fréquents: Hypertension (62,1%), hypotension (18,4%), tachycardie (22,0%).
• +Fréquents: Thrombose artérielle, fibrillation auriculaire, arythmies, bradycardie, vasodilatation, syncope.
• -Très fréquemment: atélectasie (13,0%), exacerbation de la toux (15,9%), dyspnée (31,0%), pharyngite (14,1%), épanchement pleural (34,3%), pneumonie (13,7%), sinusite (11,2%).
• -Fréquemment: asthme, bronchite, épistaxis, hyperventilation, pneumothorax, oedème pulmonaire, candidose des voies respiratoires, rhinite.
• +Très fréquents: Atélectasie (13,0%), exacerbation de la toux (15,9%), dyspnée (31,0%), pharyngite (14,1%), épanchement pleural (34,3%), pneumonie (13,7%), sinusite (11,2%).
• +Fréquents: Asthme, bronchite, épistaxis, hyperventilation, pneumothorax, œdème pulmonaire, candidose des voies respiratoires, rhinite.
• -Très fréquemment: anorexie (25,3%), constipation (37,9%), diarrhée (51,3%), dyspepsie (22,4%), flatulences (12,6%), nausées (54,5%), vomissements (32,9%), candidose buccale (10,1%), hernies (11,6%), péritonite (10,1%), ascite (24,2%), augmentation du volume de l'abdomen (18,8%), douleurs abdominales (62,5%).
• -Fréquemment: dysphagie, gastrite, hémorragies gastro-intestinales, iléus, méléna, ulcères buccaux, oesophagite, troubles rectaux, ulcère gastrique.
• +Très fréquents: Anorexie (25,3%), constipation (37,9%), diarrhée (51,3%), dyspepsie (22,4%), flatulences (12,6%), nausées (54,5%), vomissements (32,9%), candidose buccale (10,1%), hernies (11,6%), péritonite (10,1%), ascite (24,2%), augmentation du volume de l'abdomen (18,8%), douleurs abdominales (62,5%).
• +Fréquents: Dysphagie, gastrite, hémorragies gastro-intestinales, iléus, méléna, ulcères buccaux, œsophagite, troubles rectaux, ulcère gastrique.
• -Très fréquemment: cholangite (14,1%), ictère cholestatique (11,9%), hépatite (13,0%), bilirubinémie (14,4%), anomalies des valeurs hépatiques (24,9%).
• -Fréquemment: jaunisse, augmentation de la phosphatase alcaline, taux accrus d'enzymes hépatiques (SGOT et SGPT).
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Très fréquemment: prurit (14,1%), éruption cutanée (17,7%), sudation (10,8%), troubles de la cicatrisation (10,5%).
• -Fréquemment: acné, dermatite d'origine fongique, saignements, infection à Herpes simplex, zona, hirsutisme, tumeurs cutanées bénignes, ulcères cutanés, exanthème vésiculo-bulleux, cellulite, oedème scrotal, abcès.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Très fréquemment: dorso-lombalgies (46,6%).
• -Fréquemment: arthralgies, douleurs dans la nuque, myalgies, crampes dans les membres inférieurs, myasthénie, ostéoporose.
• +Très fréquents: Cholangite (14,1%), ictère cholestatique (11,9%), hépatite (13,0%), bilirubinémie (14,4%), anomalies des valeurs hépatiques (24,9%).
• +Fréquents: Jaunisse, augmentation de la phosphatase alcaline, taux accrus d'enzymes hépatiques (SGOT et SGPT).
• +Troubles cutanés
• +Très fréquents: Prurit (14,1%), éruption cutanée (17,7%), sudation (10,8%), troubles de la cicatrisation (10,5%).
• +Fréquents: Acné, dermatite d'origine fongique, saignements, infection à herpes simplex, zona, hirsutisme, tumeurs cutanées bénignes, ulcères cutanés, exanthème vésiculo-bulleux, cellulite, œdème scrotal, abcès.
• +Troubles musculo-squelettiques
• +Très fréquents: dorso-lombalgies (46,6%).
• +Fréquents: Arthralgies, douleurs dans la nuque, myalgies, crampes dans les membres inférieurs, myasthénie, ostéoporose.
• -Très fréquemment: trouble de la fonction rénale (25,6%), oligurie (17,0%), infections des voies urinaires (18,1%).
• -Fréquemment: défaillance rénale aiguë, dysurie, hématurie, défaillance rénale, pollakiurie, incontinence urinaire.
• +Très fréquents: Trouble de la fonction rénale (25,6%), oligurie (17,0%), infections des voies urinaires (18,1%).
• +Fréquents: Défaillance rénale aiguë, dysurie, hématurie, défaillance rénale, pollakiurie, incontinence urinaire.
• -Très fréquemment: asthénie (35,4%), frissons (10,8%), fièvre (52,3%), douleurs thoraciques (15,9%), douleurs indéterminées (74,0%), oedèmes (28,2%).
• -Fréquemment: kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, sensation de malaise.
• +Très fréquents: Asthénie (35,4%), frissons (10,8%), fièvre (52,3%), douleurs thoraciques (15,9%), douleurs indéterminées (74,0%), oedèmes (28,2%).
• +Fréquents: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, sensation de malaise.
• +Autres informations sur des effets indésirables sélectionnés
• +Tumeurs malignes
• +Les patients recevant mycophénolate-mofétil en tant que composante d'un traitement immunosuppressif sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment de la peau (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une affection lymphoproliférative ou un lymphome se sont développés chez 0,4% à 1% des patients ayant reçu mycophénolate-mofétil (2 ou 3 g) avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'études cliniques contrôlées chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, et ayant été suivis pendant un an au maximum.
• +Lors d'études contrôlées sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale, le taux de lymphomes était de 3,9% pour un suivi moyen de 42 mois.
• +Des tumeurs cutanées autres que des mélanomes sont survenues chez 1,6% à 4,2% des patients; d'autres types de tumeurs ont été observés chez 0,7% à 2,1% des patients. Les données à trois ans sur l'innocuité du traitement chez des transplantés rénaux et cardiaques n'ont fait apparaître aucune modification inattendue de la fréquence des tumeurs malignes par rapport aux données à un an. La durée du suivi chez les transplantés hépatiques a été d'un an au minimum, mais de moins de trois ans.
• +Infections opportunistes
• +Tous les transplantés sont exposés à un risque accru d'infection opportuniste, ce risque augmentant avec l'intensité du traitement immunosuppressif.
• +Chez les transplantés rénaux et hépatiques, l'incidence globale des infections opportunistes sous mycophénolate-mofétil et sous azathioprine a été comparable.
• +Chez les transplantés cardiaques, l'incidence globale des infections opportunistes sous mycophénolate-mofétil a été d'environ 10% plus élevée que sous azathioprine.
• +Chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes courantes les plus fréquentes observées sous mycophénolatemofétil (2 g ou 3 g par jour) ont été les candidoses des muqueuses, une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus (CMV) et des infections à herpes simplex. La proportion de patients avec virémie ou syndrome à CMV a été de 13,5%.
• +Une septicémie (due généralement au cytomégalovirus) est survenue un peu plus souvent chez les transplantés rénaux traités par mycophénolate-mofétil que chez les patients témoins et s'est également avérée un peu plus fréquente sous 3 g de mycophénolate-mofétil par jour que sous 2 g par jour. Dans l'étude contrôlée chez les transplantés cardiaques, il n'y a pas eu de différence au niveau de l'incidence des septicémies entre patients traités par mycophénolate-mofétil et patients témoins.
• +Lors de la prévention des réactions de rejet de greffe de rein par mycophénolate-mofétil ou un produit de comparaison, tous deux associés à d'autres immunosuppresseurs, les infections à issue fatale sont survenues avec la même incidence (<2%).
• +Dans l'étude contrôlée sur la prévention des réactions de rejet, les infections et septicémies à issue fatale chez les transplantés cardiaques recevant mycophénolate-mofétil ou l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs sont survenues avec une fréquence de respectivement 1,7% (mycophénolate-mofétil) et 3,8% (azathioprine).
• +Des infections urinaires ont été observées fréquemment chez les transplantés rénaux de tous les groupes thérapeutiques, mais plus fréquemment chez les patients sous mycophénolate-mofétil que chez ceux sous azathioprine ou placebo.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +La diarrhée s'est révélée plus fréquente chez les transplantés rénaux ou cardiaques traités par mycophénolate-mofétil que chez ceux sous azathioprine ou placebo. Il en a été de même des vomissements. Ces effets indésirables touchant le tube digestif ont été plus fréquents chez les transplantés rénaux sous 3 g de mycophénolate-mofétil par jour que chez ceux sous 2 g par jour.
• +Myélosuppression
• +Une leucopénie est survenue plus fréquemment chez les transplantés rénaux sous mycophénolate-mofétil que chez ceux des groupes témoins. Elle a été la plus fréquente chez les patients ayant reçu 3 g de mycophénolate mofétil par jour.
• +En revanche, chez les transplantés cardiaques, la leucopénie a été plus fréquente sous azathioprine que sous mycophénolate-mofétil.
• +Jusqu'à 1,5% des transplantés rénaux auxquels mycophénolate-mofétil a été administré au titre de la prévention d'une réaction de rejet ont présenté une grave neutropénie (ANC <500/µl).
• +Jusqu'à 2,8% des transplantés cardiaques ayant reçu 3 g de mycophénolate-mofétil par jour au titre de la prévention d'une réaction de rejet ont présenté une neutropénie sévère, tandis que cela n'a été le cas chez aucun des patients sous azathioprine.
• +
• -Maladies en relation avec l'immunosuppression
• +Infections
• -Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LMP), parfois à issue fatale, ont été observés chez des patients traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz (voir «Mises en garde et précautions»). Une néphropathie liée au virus BK a été observée chez des patients traités par Mycophénolate-Mofetil Sandoz. Ce type d'infection comporte un risque d'évolution grave, aboutissant parfois à la perte du greffon rénal.
• -Des cas de Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ont été rapporté chez des patients traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz en association avec d'autres principes actifs immunosuppresseurs(voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LMP), parfois à issue fatale, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate-mofétil (voir «Mises en garde et précautions»). Une néphropathie liée au virus BK a été observée chez des patients traités par mycophénolate-mofetil. Ce type d'infection comporte un risque d'évolution grave, aboutissant parfois à la perte du greffon rénal.
• +Sang et système immunitaire
• +Des cas de Pure Red Cell Aplasia (PRCA) et d'hypogammaglobulinémie ont été rapportés chez des patients traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz en association avec d'autres principes actifs immunosuppresseurs (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles congénitaux
• +Après commercialisation, des malformations congénitales ont été observées chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate-mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse (cf. «Grossesse»)
• +Grossesse, puerperium et phase périnatale:
• +Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre (cf. «Grossesse»).
• +
• -Trois études sur la prévention des réactions de rejet aiguës ont comparé mycophénolate mofétil administré par voie orale à deux posologies (respectivement 1 g et 1,5 g deux fois par jour) à l'azathioprine (2 études) et à un placebo (1 étude), tous les produits étant associés à la ciclosporine et aux corticoïdes.
• +Trois études sur la prévention des réactions de rejet aiguës ont comparé mycophénolatemofétil administré par voie orale à deux posologies (respectivement 1 g et 1,5 g deux fois par jour) à l'azathioprine (2 études) et à un placebo (1 étude), tous les produits étant associés à la ciclosporine et aux corticoïdes.
• -Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe en général 6-12 heures après l'administration un deuxième pic de concentration plasmatique du MPA.
• +Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe en général 6–12 heures après l'administration un deuxième pic de concentration plasmatique du MPA.
• -Dans le foie, le MPA est transformé principalement par la glucuronyl transférase en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), lequel n'est pas pharmacologiquement actif.
• +Dans le foie, le MPA est transformé principalement par la glucuronyl transférase (l'isoforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), lequel n'est pas pharmacologiquement actif. In vivo, le MPAG est reconverti en MPA libre par la recirculation entéro-hépatique; une faible proportion d'acylglucuronide (AcMPAG) est également formée. L'AcMPAG est pharmacologiquement actif et est suspecté d'être responsable de certains effets indésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).
• -La détermination de la demi-vie d'élimination (t) du MPA est rendue difficile par la présence d'un cycle entéro-hépatique. La demi-vie apparente est d'environ 16–18 heures.
• +La détermination de la demi-vie d'élimination (t½) du MPA est rendue difficile par la présence d'un cycle entéro-hépatique. La demi-vie apparente est d'environ 16–18 heures.
• +L'élimination du MPA dépend de différentes protéines de transport. Les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2 = multidrug resistance-associated protein 2) participent à l'excrétion du MPA; des isoformes de l'OATP, la MRP2 et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP = breast cancer resistance protein) sont des transporteurs associés à l'excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP1) peut également transporter le MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d'absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux d'anions organiques.
• +
• -Chez les patients ayant présenté un retard fonctionnel du greffon, l'AUC moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé, mais l'AUC du MPAG était deux à trois fois plus élevée que chez ces derniers.
• +Chez les patients ayant présenté un retard fonctionnel du greffon, l'AUC0-12 moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé, mais l'AUC0-12 du MPAG était deux à trois fois plus élevée que chez ces derniers.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.
• -Etant donné que le mycophénolate mofétil a fait preuve d'un effet tératogène chez le rat et le lapin (voir «Grossesse/Allaitement»), il ne faut ni écraser les comprimés pelliculés, ni ouvrir les capsules de Mycophénolate-Mofétil Sandoz. La poudre contenue dans les capsules de Mycophénolate-Mofétil Sandoz ne doit pas être inhalée ni entrer en contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact accidentel, bien laver au savon et à l'eau; rincer les yeux à l'eau courante.
• +Etant donné que le mycophénolate mofétil a fait preuve d'un effet tératogène (voir «Grossesse/Allaitement»), il ne faut ni écraser les comprimés pelliculés, ni ouvrir les capsules de Mycophénolate-Mofétil Sandoz. La poudre contenue dans les capsules de Mycophénolate-Mofétil Sandoz ne doit pas être inhalée ni entrer en contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact accidentel, bien laver au savon et à l'eau; rincer les yeux à l'eau courante.
• -Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch.
• -Domicile
• -Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• -Mai 2013.
• +Février 2016.