• -Principe actif: Mofetili Mycophenolas.
• +Principes actifs
• +Mofetili Mycophenolas.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Capsules à 250 mg.
• -Comprimés pelliculés à 500 mg.
• -La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m² deux fois par jour par voie orale (jusqu'à une dose journalière maximale de 2 g).
• +La dose recommandée de mycophénolate-mofétil est de 600 mg/m² deux fois par jour par voie orale (jusqu'à une dose journalière maximale de 2 g).
• -Insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Insuffisance hépatique
• -Chez les transplantés rénaux présentant une atteinte grave du parenchyme hépatique, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les transplantés rénaux présentant une atteinte grave du parenchyme hépatique, il n'est pas recommandé d'adapter la dose.
• -En cas de survenue d'une neutropénie (ANC <1,3× 10³/µl), il convient d'arrêter de Mycophénolate-Mofétil Sandoz ou d'en diminuer la dose; en outre, il convient d'effectuer les tests diagnostiques appropriés et de traiter le patient si nécessaire.
• -Gériatrie
• +Chez les patients qui développent une neutropénie (ANC <1,3× 10³/µl), il convient d'arrêter de Mycophénolate-Mofétil Sandoz ou d'en diminuer la dose; en outre, il convient d'effectuer les tests diagnostiques appropriés et de traiter le patient si nécessaire.
• +Patients âgés
• -Hypersensibilité au mycophénolate mofétil, à l'acide mycophénolique ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Hypersensibilité connue au mycophénolate-mofétil, à l'acide mycophénolique ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• -Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ayant occasionnellement eu une issue fatale, ont été observés chez des patients traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz. Une relation de cause à effet entre la LMP et le mycophénolate mofétil n'a pu être établie en raison des facteurs d'influence tels que la maladie sous-jacente, des immunosuppresseurs et la latence; un rôle contributif ne peut, toutefois être exclu. Des symptômes neurologiques mentionnés par des patients immunosupprimés devraient faire penser à une éventuelle LMP dans le cadre du diagnostic différentiel.
• +Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ayant occasionnellement eu une issue fatale, ont été observés chez des patients traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz. Une relation de cause à effet entre la LMP et le mycophénolate-mofétil n'a pu être établie en raison des facteurs d'influence tels que la maladie sous-jacente, des immunosuppresseurs et la latence; un rôle contributif ne peut, toutefois être exclu. Des symptômes neurologiques mentionnés par des patients immunosupprimés devraient faire penser à une éventuelle LMP dans le cadre du diagnostic différentiel.
• -Dans une évaluation cumulative des cas signalés avec Mycophénolate-Mofétil Sandoz, un petit nombre de cas de Pure Red Cell Aplasia (PRCA) a été rapporté, en majorité chez des patients transplantés rénaux ou pancréatiques, traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz en association avec d'autres immunosuppresseurs. Chez quelques patients, un rétablissement de la formule érythrocytaire a été observé après l'interruption ou une réduction de la dose du traitement par Mycophénolate-Mofétil Sandoz. Il faut faire preuve d'une grande prudence lors de la modification du traitement immunosuppresseur chez les patients transplantés, pour ne pas mettre en danger le greffon.
• +Dans une évaluation cumulative des cas signalés avec Mycophénolate-Mofétil Sandoz, un petit nombre de cas d'érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia PRCA) a été rapporté, en majorité chez des patients transplantés rénaux ou pancréatiques, traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz en association avec d'autres immunosuppresseurs. Chez quelques patients, un rétablissement de la formule érythrocytaire a été observé après l'interruption ou une réduction de la dose du traitement par Mycophénolate-Mofétil Sandoz. Il faut faire preuve d'une grande prudence lors de la modification du traitement immunosuppresseur chez les patients transplantés, pour ne pas mettre en danger le greffon.
• +Don de sang
• +Vaccination
• +
• -La prudence est recommandée lors du passage d'un schéma d'association comportant des immunosuppresseurs interférant avec la recirculation entérohépatique du MPA (p.ex. la ciclosporine) à un schéma comportant des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet (tels que le sirolimus ou le bélatacept) ou vice-versa, car ceci pourrait modifier l'exposition au MPA. La prudence est recommandée lors de l'administration de principes actifs d'autres classes qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA (tels que la cholestyramine, les antibiotiques), en raison de la possibilité de réduction de la concentration plasmatique et de l'efficacité de mycophénolate-mofétil (voir «Interactions»).
• -En cas de substitution du traitement d'association ou pour garantir une immunosuppression adéquate chez les patients présentant un risque immunologique élevé (p.ex. risque de rejet, traitement antibiotique, ajout ou suppression d'un médicament induisant une interaction), une surveillance étroite du MPA peut être indiquée.
• +La prudence est recommandée lors du passage d'un schéma d'association comportant des immunosuppresseurs interférant avec la recirculation entérohépatique du MPA (p. ex. la ciclosporine) à un schéma comportant des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet (tels que le sirolimus ou le bélatacept) ou vice-versa, car ceci pourrait modifier l'exposition au MPA.
• +En cas de substitution du traitement d'association ou pour garantir une immunosuppression adéquate chez les patients présentant un risque immunologique élevé (p. ex. risque de rejet - traitement antibiotique, traitement anti-infectieux avec potentiel d'interactions – voir la rubrique «Interactions»), un suivi thérapeutique pharmacologique du MPA peut être indiquée.
• +La prudence est recommandée lors de l'administration de principes actifs d'autres classes qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA (tels que la cholestyramine, les antibiotiques), en raison de la possibilité de réduction de la concentration plasmatique et de l'efficacité de mycophénolate-mofétil (voir «Interactions»). Le sévélamer et d'autres chélateurs du phosphate doivent être administrés deux heures après la prise de mycophénolate-mofétil afin de minimiser l'influence sur l'absorption.
• -Par rapport aux patients plus jeunes, les patients âgés peuvent présenter un risque accru d'effets indésirables, par exemple de certaines infections (y compris une maladie à cytomégalovirus avec invasion tissulaire) et éventuellement d'hémorragies gastro-intestinales et d'Å“dèmes pulmonaires (voir «Effets indésirables»).
• +Utilisation chez les patients âgés
• +Par rapport aux patients plus jeunes, les patients âgés peuvent présenter un risque accru d'effets indésirables, par exemple de certaines infections (y compris une maladie à cytomégalovirus avec invasion tissulaire) et éventuellement d'hémorragies gastro-intestinales et d'oedèmes pulmonaires (voir «Effets indésirables»).
• +Utilisation pendant la grossesse/l'allaitement
• +Utilisation en cas de don de sperme
• +
• -L'administration de doses plus élevées que 1 g deux fois par jour à des patients ayant subi une transplantation de rein et souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère doit être évitée (voir «Pharmacocinétique» et «Instructions spéciales pour la posologie»).
• -Un ajustement posologique n'est pas recommandé pour les patients transplantés dont le rein tarde à redevenir fonctionnel. Par contre, de tels patients doivent être surveillés très attentivement (voir «Pharmacocinétique» et «Instructions spéciales pour la posologie»). On ne dispose pas de données sur les patients transplantés du cÅ“ur ou du foie souffrant d'insuffisance rénale sévère.
• +Utilisation en cas d'insuffisance rénale
• +L'administration de doses plus élevées que 1 g deux fois par jour à des patients ayant subi une transplantation de rein et souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m2) doit être évitée en dehors de la période qui suit immédiatement la transplantation ou le traitement du rejet aigu réfractaire (voir «Pharmacocinétique» et «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Un ajustement posologique n'est pas recommandé pour les patients transplantés dont le rein tarde à redevenir fonctionnel. Par contre, de tels patients doivent être surveillés très attentivement (voir «Pharmacocinétique» et «Instructions spéciales pour la posologie»). On ne dispose pas de données sur les patients transplantés du coeur ou du foie souffrant d'insuffisance rénale sévère.
• +Inhibiteurs de l'ADN polymérase
• +
• -L'aciclovir et ses promédicaments (le valaciclovir, par exemple), le probénécide et d'autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire peuvent entrer en concurrence avec le MPAG au niveau de la sécrétion tubulaire. Lorsque le mycophénolate mofétil et l'aciclovir sont administrés ensemble, l'AUC du MPAG est accrue de 8,6% et celle de l'aciclovir de 17,4%. Une insuffisance rénale peut provoquer une élévation supplémentaire de la concentration des deux substances.
• -L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil à des singes entraîne un triplement de l'AUC du MPAG.
• -Lors de l'administration combinée de mycophénolate mofétil et d'autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire, les patients doivent être étroitement surveillés.
• +L'aciclovir et ses promédicaments (le valaciclovir, par exemple), le probénécide et d'autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire peuvent entrer en concurrence avec le MPAG au niveau de la sécrétion tubulaire. Lorsque le mycophénolate-mofétil et l'aciclovir sont administrés ensemble, l'AUC du MPAG est accrue de 8,6% et celle de l'aciclovir de 17,4%. Une insuffisance rénale peut provoquer une élévation supplémentaire de la concentration des deux substances.
• +L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate-mofétil à des singes entraîne un triplement de l'AUC du MPAG.
• +Lors de l'administration combinée de mycophénolate-mofétil et d'autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire, les patients doivent être étroitement surveillés.
• -Sur la base des résultats d'une étude avec doses uniques au cours de laquelle le mycophénolate mofétil (MMF) oral et le ganciclovir i.v. ont été administrés aux doses recommandées, et compte tenu des répercussions connues d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du mycophénolate mofétil (voir «Pharmacocinétique») et du ganciclovir, il faut s'attendre à ce que l'administration simultanée de ces deux médicaments (qui entrent en concurrence au niveau de la sécrétion tubulaire dans le rein) entraîne une augmentation des concentrations de MPAG et de ganciclovir. En ce qui concerne la pharmacocinétique du MPA, il ne faut s'attendre à aucune modification notable et une adaptation de la dose de MMF n'est pas nécessaire. Les insuffisants rénaux recevant simultanément le MMF et le ganciclovir ou ses promédicaments (le valganciclovir, par exemple) doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Sur la base des résultats d'une étude avec doses uniques au cours de laquelle le mycophénolate-mofétil (MMF) oral et le ganciclovir i.v. ont été administrés aux doses recommandées, et compte tenu des répercussions connues d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du mycophénolate-mofétil (voir «Pharmacocinétique») et du ganciclovir, il faut s'attendre à ce que l'administration simultanée de ces deux médicaments (qui entrent en concurrence au niveau de la sécrétion tubulaire dans le rein) entraîne une augmentation des concentrations de MPAG et de ganciclovir. En ce qui concerne la pharmacocinétique du MPA, il ne faut s'attendre à aucune modification notable et une adaptation de la dose de MMF n'est pas nécessaire. Les insuffisants rénaux recevant simultanément le MMF et le ganciclovir ou ses promédicaments (le valganciclovir, par exemple) doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• -Lors de l'administration concomitante de Mycophénolate-Mofétil Sandoz et d'IPP (tels que le lansoprazole et le pantoprazole), une diminution de l'exposition à l'acide mycophénolique (MPA) allant jusqu'à 30% et une diminution de la Cmax allant jusqu'à 60% ont été observées. Dans une étude clinique menée chez des patients transplantés rénaux et dans une analyse de données épidémiologiques, les taux de réactions de rejet aigu et de perte du greffon, observés chez les patients traités par mycophénolate mofétil, ont été semblables chez les patients ayant reçu des IPP et chez ceux n'en ayant pas reçu.
• -Cette observation clinique peut être extrapolée aux antiacides (hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium), car la diminution de l'exposition est nettement plus faible lors de l'administration concomitante de mycophénolte mofétil avec ceux-ci.
• +Lors de l'administration concomitante de Mycophénolate-Mofétil Sandoz et d'IPP (tels que le lansoprazole et le pantoprazole), une diminution de l'exposition à l'acide mycophénolique (MPA) allant jusqu'à 30% et une diminution de la Cmax allant jusqu'à 60% ont été observées. Dans une étude clinique menée chez des patients transplantés rénaux et dans une analyse de données épidémiologiques, les taux de réactions de rejet aigu et de perte du greffon, observés chez les patients traités par mycophénolate-mofétil, ont été semblables chez les patients ayant reçu des IPP et chez ceux n'en ayant pas reçu.
• +Cette observation clinique peut être extrapolée aux antiacides (hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium), car la diminution de l'exposition est nettement plus faible lors de l'administration concomitante de mycophénolate-mofétil avec ceux-ci.
• +Agents complexants
• +
• -Cyclosporine A
• -La pharmacocinétique de la cyclosporine A n'a pas été modifiée par le mycophénolatemofétil.
• -Toutefois, la ciclosporine A interfère avec la recirculation entérohépatique du MPA. Ainsi, chez les patients transplantés rénaux, l'administration concomitante de Mycophénolate-Mofétil Sandoz et de cyclosporine A a entraîné une diminution de 30 à 50% de l'exposition au MPA par comparaison aux patients ayant reçu du sirolimus ou du bélatacept et des doses comparables de mycophénolate-mofétil.
• +Chélateurs de phosphate
• +L'administration simultanée de sevelamer et de mycophénolate-mofétil a entraîné une diminution de la Cmax et de l'AUC0–12 du MPA d'environ 30% et 25%, respectivement.
• +Immunosuppresseurs
• +Ciclosporine A
• +La pharmacocinétique de la ciclosporine A n'a pas été modifiée par le mycophénolatemofétil.
• +Toutefois, la ciclosporine A interfère avec la recirculation entérohépatique du MPA. Ainsi, chez les patients transplantés rénaux, l'administration concomitante de Mycophénolate-Mofétil Sandoz et de ciclosporine A a entraîné une diminution de 30 à 50% de l'exposition au MPA par comparaison aux patients ayant reçu du sirolimus ou du bélatacept et des doses comparables de mycophénolate-mofétil.
• -Médicaments agissant sur la glucurono-conjugaison
• -L'administration conjointe de médicaments freinant la glucurono-conjugaison du MPA peut augmenter l'exposition au MPA (p.ex. lors de l'administration concomitante d'isavuconazol, un accroissement de l'AUC0-∞ du MPA de 35% a été constaté). Aussi convient-il de se montrer prudent lorsque de tels médicaments sont administrés en même temps que Mycophénolate Mofétil Sandoz.
• -Telmisartan
• -L'administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate-mofétil a entraîné une réduction d'environ 30% de la concentration d'acide mycophénolique (MPA). Le telmisartan modifie l'élimination du MPA par une hausse de l'expression des PPAR-gamma (récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma), qui à son tour augmente l'expression et l'activité de l'UGT1A9. La comparaison des taux de rejet et de perte du greffon ou des profils d'effets indésirables entre les patients traités par mycophénolatemofétil sans telmisartan ou en association avec ce dernier n'a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.
• -Contraceptifs oraux
• -Une étude à laquelle 18 femmes atteintes de psoriasis ont participé pendant trois cycles menstruels et au cours de laquelle Mycophénolate-Mofétil Sandoz (1 g deux fois par jour) a été administré en même temps que des contraceptifs oraux combinés contenant de l'éthinyloestradiol (0,02–0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05–0,20 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05–0,10 mg) n'a fait apparaître aucune influence cliniquement notable de Mycophénolate-Mofétil Sandoz sur les taux sériques de progestérone, de LH et de FSH. Cela signifie que Mycophénolate-Mofétil Sandoz n'influe pas sur l'effet des inhibiteurs de l'ovulation pris par voie orale. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'est pas modifiée par l'administration simultanée de mycophénolate-mofétil (voir «Grossesse/Allaitement: hommes et femmes aptes à procréer»).
• -Rifampicine
• -Après correction des valeurs pharmacocinétiques obtenues à différentes doses, une diminution de 70% de l'exposition à l'acide mycophénolique (AUC0–12) a été observée chez un patient ayant reçu une greffe coeur-poumon et auquel avait été administrée simultanément de la rifampicine. Il est donc recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de Mycophénolate-Mofétil Sandoz de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
• -Les antibiotiques visant à éliminer les bactéries intestinales productrices de β-glucuronidase (p.ex. aminosides, céphalosporines, fluoroquinolones et antibiotiques de la classe des pénicillines) peuvent influencer la recirculation entéro-hépatique du MPAG/MPA. Cela peut contribuer à une diminution de l'exposition systémique au MPA (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• +Rifampicine
• +Après correction des valeurs pharmacocinétiques obtenues à différentes doses, une diminution de 70% de l'exposition à l'acide mycophénolique (AUC0–12) a été observée chez un patient ayant reçu une greffe coeur-poumon et auquel avait été administrée simultanément de la rifampicine. Il est donc recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de Mycophénolate-Mofétil Sandoz de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
• +Les antibiotiques visant à éliminer les bactéries intestinales productrices de β-glucuronidase (p. ex. aminosides, céphalosporines, fluoroquinolones et antibiotiques de la classe des pénicillines) peuvent influencer la recirculation entéro-hépatique du MPAG/MPA. Cela peut contribuer à une diminution de l'exposition systémique au MPA (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• -Mycostatine/Tobramycine/Céfuroxime
• -Lors de l'administration orale d'un mélange de tobramycine, céfuroxime et mycostatine pour la décontamination intestinale sélective après transplantation hépatique, il y a lieu de s'attendre à une diminution d'environ 30% de l'exposition au MPA pendant l'administration des antibiotiques.
• -Une réduction de 54% des valeurs de creux plasmatique du MPA («pre-dose (trough) MPA concentrations») a été observée chez des receveurs de greffon rénal pendant la période suivant immédiatement la prise orale de ciprofloxacine ou d'amoxicilline plus acide clavulanique. Cet effet a tendance à diminuer lors de la poursuite du traitement antibiotique et disparaît après l'interruption de celui-ci. Il est recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de Mycophénolate-Mofétil Sandoz de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
• +Une réduction de 54% des valeurs de creux plasmatique du MPA («predose (trough) MPA concentrations») a été observée chez des receveurs de greffon rénal pendant la période suivant immédiatement la prise orale de ciprofloxacine ou d'amoxicilline plus acide clavulanique. Cet effet a tendance à diminuer lors de la poursuite du traitement antibiotique et disparaît après l'interruption de celui-ci. Il est recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de Mycophénolate-Mofétil Sandoz de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
• -Chélateurs de phosphate
• -L'administration simultanée de sevelamer et de mycophénolate-mofétil a entraîné une diminution de la Cmax et de l'AUC0–12 du MPA d'environ 30% et 25%, respectivement. Le sevelamer ainsi que d'autres chélateurs de phosphate ne devraient donc de préférence être administrés que deux heures au plus tôt après la prise de mycophénolate-mofétil.
• +Mycostatine/Tobramycine/Céfuroxime
• +Lors de l'administration orale d'un mélange de tobramycine, céfuroxime et mycostatine pour la décontamination intestinale sélective après transplantation hépatique, il y a lieu de s'attendre à une diminution d'environ 30% de l'exposition au MPA pendant l'administration des antibiotiques.
• +Contraceptifs oraux
• +Une étude à laquelle 18 femmes atteintes de psoriasis ont participé pendant trois cycles menstruels et au cours de laquelle mycophénolate-mofétil (1 g deux fois par jour) a été administré en même temps que des contraceptifs oraux combinés contenant de l'éthinyloestradiol (0,02–0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05–0,20 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05–0,10 mg) n'a fait apparaître aucune influence cliniquement notable de mycophénolate-mofétil sur les taux sériques de progestérone, de LH et de FSH. Cela signifie que mycophénolate-mofétil n'influe pas sur l'effet des inhibiteurs de l'ovulation pris par voie orale. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'est pas modifiée par l'administration simultanée de mycophénolate-mofétil (voir «Grossesse/Allaitement: hommes et femmes aptes à procréer»).
• +Médicaments agissant sur la glucurono-conjugaison
• +L'administration conjointe de médicaments freinant la glucurono-conjugaison du MPA peut augmenter l'exposition au MPA (p. ex. lors de l'administration concomitante d'isavuconazol, un accroissement de l'AUC0-∞ du MPA de 35% a été constaté). Aussi convient-il de se montrer prudent lorsque de tels médicaments sont administrés en même temps que Mycophénolate-Mofétil Sandoz.
• +L'administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate-mofétil a entraîné une réduction d'environ 30% de la concentration d'acide mycophénolique (MPA). Le telmisartan modifie l'élimination du MPA par une hausse de l'expression des PPAR-gamma (récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma), qui à son tour augmente l'expression et l'activité de l'UGT1A9 et stimule la glucurono-conjugaison. La comparaison des taux de rejet et de perte du greffon ou des profils d'effets indésirables entre les patients traités par mycophénolate-mofétil sans telmisartan ou en association avec ce dernier n'a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.
• -Mycophénolate-Mofétil Sandoz est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception hautement efficaces (voir «Contre-indications»). Des études sur les animaux ont montré que le mycophénolate mofétil est tératogène (voir «Données précliniques»). Aucun impact sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles traités avec du mycophénolate mofétil.
• +Mycophénolate-Mofétil Sandoz est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception hautement efficaces (voir «Contre-indications»). Des études sur les animaux ont montré que le mycophénolate-mofétil est tératogène (voir «Données précliniques»). Aucun impact sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles traités avec du mycophénolate-mofétil.
• -Des données non cliniques prouvent que la dose de mycophénolate susceptible d'être transmise via le liquide séminal à une partenaire potentiellement enceinte est trente fois plus faible que la concentration sans effet tératogène sur les animaux et deux cents fois plus faible que la plus faible concentration tératogène chez les animaux. Le risque d'atteinte du fÅ“tus via le liquide séminal est donc considéré comme négligeable. Toutefois, des études sur les animaux ont montré des effets génotoxiques en cas d'exposition correspondant à environ 2,5 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain. On ne peut donc pas totalement exclure un risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes.
• -Comme les données sont insuffisantes pour exclure tout risque d'atteinte d'un fÅ“tus conçu pendant ou directement après le traitement du père, la mesure de précaution suivante est préconisée: il est recommandé aux patients (hommes) sexuellement actifs et/ou à leur(s) partenaire(s) d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement. Les hommes capables de procréer doivent être informés par un personnel spécialisé qualifié des risques éventuels de concevoir un enfant et être conseillés en conséquence.
• +Des données non cliniques prouvent que la dose de mycophénolate susceptible d'être transmise via le liquide séminal à une partenaire potentiellement enceinte est deux cents fois plus faible que la plus faible concentration tératogène chez les animaux. Le risque d'atteinte du foetus via le liquide séminal est donc considéré comme négligeable. Toutefois, des études sur les animaux ont montré des effets génotoxiques en cas d'exposition correspondant à environ 2,5 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain. On ne peut donc pas totalement exclure un risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes.
• +Comme les données sont insuffisantes pour exclure tout risque d'atteinte d'un foetus conçu pendant ou directement après le traitement du père, la mesure de précaution suivante est préconisée: il est recommandé aux patients (hommes) sexuellement actifs et/ou à leur(s) partenaire(s) d'utiliser une méthode de contraception efficace (préservatifs) pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement. L'utilisation de préservatifs concerne aussi bien les hommes fertiles que les hommes ayant subi une vasectomie, car les risques associés au passage dans le liquide séminal demeurent présents chez les hommes ayant subi une vasectomie. Les hommes capables de procréer doivent être informés par un personnel spécialisé qualifié des risques éventuels de concevoir un enfant et être conseillés en conséquence.
• -En raison de son potentiel mutagène et tératogène, Mycophénolate-Mofétil Sandoz est contre-indiqué en cas de grossesse (voir «Contre-indications»). Mycophénolate-Mofétil Sandoz est un tératogène humain lié à un risque accru d'avortements spontanés (surtout durant le premier trimestre) et de malformations congénitales, dont certaines sont en cas d'exposition de la mère durant la grossesse (voir «Effets indésirables: expérience après commercialisation»). Les articles spécialisés rapportent un risque d'avortements spontanés après une exposition au mycophénolate mofétil de 45 à 49%. Par comparaison, la fréquence des avortements spontanés chez les patientes ayant subi une greffe d'organe et traitées avec d'autres immunosuppresseurs se situe entre 12 et 33%.
• -Les publications indiquent que, après une exposition au mycophénolate mofétil pendant la grossesse, 23 à 27% des naissances vivantes présentent des malformations congénitales (y compris des malformations multiples, chez certains nouveau-nés). Par comparaison, le risque de malformations dans la population globale est estimé à environ 2% des naissances vivantes et, parmi les femmes ayant subi une greffe d'organe solide et traitées avec des immunodépresseurs autres que le mycophénolate mofétil, à environ 4 à 5%.
• -Après la commercialisation du médicament, les malformations congénitales (dont des malformations multiples) les plus fréquemment déclarées pour des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse ont été les suivantes:
• -·malformations faciales, p.ex. fente labiale, fente palatine, micrognathie et hypertélorisme orbital;
• -·anomalies de l'oreille (p.ex. oreille externe/moyenne anormalement formée ou absente) et de l'Å“il (p.ex. colobome, microphtalmie);
• -·malformations des doigts (p.ex. polydactylie, syndactylie, brachydactylie);
• -·anomalies cardiaques, p.ex. communications interauriculaire et interventriculaire;
• -·malformations de l'Å“sophage (p.ex. atrésie Å“sophagienne);
• -·malformations du système nerveux (p.ex. spina bifida);
• +En raison de son potentiel mutagène et tératogène, Mycophénolate-Mofétil Sandoz est contre-indiqué en cas de grossesse (voir «Contre-indications»). Mycophénolate-Mofétil Sandoz est un tératogène humain lié à un risque accru d'avortements spontanés (surtout durant le premier trimestre) et de malformations congénitales en cas d'exposition de la mère durant la grossesse (voir «Effets indésirables: expérience après commercialisation»). Les articles spécialisés rapportent un risque d'avortements spontanés après une exposition au mycophénolate-mofétil de 45 à 49%. Par comparaison, la fréquence des avortements spontanés chez les patientes ayant subi une greffe d'organe et traitées avec d'autres immunosuppresseurs se situe entre 12 et 33%.
• +Les publications indiquent que, après une exposition au mycophénolate-mofétil pendant la grossesse, 23 à 27% des naissances vivantes présentent des malformations congénitales (y compris des malformations multiples, chez certains nouveau-nés). Par comparaison, le risque de malformations dans la population globale est estimé à environ 2% des naissances vivantes et, parmi les femmes ayant subi une greffe d'organe solide et traitées avec des immunodépresseurs autres que le mycophénolate-mofétil, à environ 4 à 5%.
• +Après la commercialisation du médicament, les malformations congénitales (dont des malformations multiples) les plus fréquemment déclarées pour des enfants de patientes exposées au mycophénolate-mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse ont été les suivantes:
• +·malformations faciales, p. ex. fente labiale, fente palatine, micrognathie et hypertélorisme orbital;
• +·anomalies de l'oreille (p. ex. oreille externe/moyenne anormalement formée ou absente) et de l'oeil (p. ex. colobome, microphtalmie);
• +·malformations des doigts (p. ex. polydactylie, syndactylie, brachydactylie);
• +·anomalies cardiaques, p. ex. communications interauriculaire et interventriculaire;
• +·malformations de l'oesophage (p. ex. atrésie oesophagienne);
• +·malformations du système nerveux (p. ex. spina bifida);
• -Ces résultats sont compatibles avec les études tératologiques chez le rat et le lapin, dans lesquelles, malgré l'absence de toxicité maternelle, on a constaté la mort du fÅ“tus (résorption) ou des malformations (voir «Données précliniques»). Contractions et accouchement: l'innocuité de mycophénolate mofétil pendant les contractions et l'accouchement n'a pas été étudiée.
• +Ces résultats sont compatibles avec les études tératologiques chez le rat et le lapin, dans lesquelles, malgré l'absence de toxicité maternelle, on a constaté la mort du foetus (résorption) ou des malformations (voir «Données précliniques»). Contractions et accouchement: l'innocuité de mycophénolate-mofétil pendant les contractions et l'accouchement n'a pas été étudiée.
• -Des études chez le rat ont montré que le mycophénolate mofétil est éliminé dans le lait maternel. On ignore si c'est également le cas chez l'être humain.
• +Des études chez le rat ont montré que le mycophénolate-mofétil est éliminé dans le lait maternel. On ignore si c'est également le cas chez l'être humain.
• -Aucune étude spécifique n'a été effectuée. Compte tenu du profil pharmacodynamique du produit et des effets indésirables signalés, de telles répercussions dues à Mycophénolate-Mofétil Sandoz sont peu probables.
• +Aucune étude spécifique n'a été effectuée. Mycophénolate-mofétil pourrait avoir des effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines s'ils présentent des effets indésirables tels que somnolence, confusion, vertiges, tremblements ou hypotonie au cours du traitement par mycophénolate-mofétil (voir «Effets indésirables»).
• -Les principaux effets indésirables liés à l'utilisation de mycophénolate-mofétil associé à la ciclosporine et aux corticoïdes dans la prévention des phénomènes de rejet chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques sont la diarrhée, la leucopénie, la septicémie et les vomissements. En outre, il semble que certaines infections, notamment des infections opportunistes, surviennent avec une fréquence accrue.
• -Lors d'études contrôlées sur la prévention du rejet de greffe après transplantation rénale, la dose quotidienne de 2 g de mycophénolate mofétil a été assortie, dans l'ensemble, d'un meilleur profil de tolérance que la dose quotidienne de 3 g.
• +Au total, on estime que 1557 patients ont reçu mycophénolate-mofétil dans le cadre d'études cliniques pivot sur la prévention du rejet aigu d'organe. Parmi ces derniers, 991 ont été inclus dans les études rénales regroupées ICM1866, MYC022 et MYC023, 277 dans l'étude hépatique MYC2646 et 289 dans l'étude cardiaque MYC1864. Les patients de tous les bras de traitement ont reçu en plus de la ciclosporine et des corticostéroïdes. Parmi les effets indésirables les plus fréquents et/ou les plus graves observés pendant les études pivot figurent diarrhée, leucopénie, septicémie et vomissements.
• +En outre, il est arrivé que certaines infections, notamment des infections opportunistes, surviennent avec une fréquence accrue.
• +Dans les trois études contrôlées sur la prévention du rejet de greffe après transplantation rénale, la dose quotidienne de 2 g de mycophénolate-mofétil a été assortie, dans l'ensemble, d'un meilleur profil de sécurité que la dose quotidienne de 3 g.
• +Le profil de sécurité de mycophénolate-mofétil chez des patients traités en raison d'un rejet réfractaire de greffe rénale était comparable à celui observé dans les études pivot sur la prévention du rejet de greffe rénale à la dose quotidienne de 3 g. Les effets indésirables ayant été rapportés plus fréquemment chez les patients ayant reçu mycophénolate-mofétil que chez les patients traités par corticostéroïdes i.v. étaient principalement les suivants: diarrhée et leucopénie, suivis d'anémie, nausées, douleurs abdominales, septicémie, nausées avec vomissements et dyspepsie.
• -Les patients âgés, en particulier lorsqu'ils prennent mycophénolate-mofétil dans le cadre d'un traitement immunosuppressif associé, peuvent être exposés, par rapport à des patients plus jeunes, à un risque accru de certaines infections (y compris des processus tissulaires invasifs à cytomégalovirus [CMV]) et, éventuellement, à des hémorragies gastro-intestinales et des oedèmes pulmonaires.
• -D'autres effets indésirables observés avec une fréquence nettement accrue chez des transplantés rénaux âgés ont consisté en leucopénie, taux sérique élevé de créatinine et dyspnée; toutefois, ces effets indésirables n'ont pas été plus fréquents sous mycophénolatemofétil que sous azathioprine. Dans ce groupe de transplantés rénaux âgés, les taux de tumeurs malignes et de mortalité n'étaient pas accrus.
• -Profil de tolérance de mycophénolate-mofétil après administration orale
• -Les effets indésirables signalés chez ≥10% et chez 3%–<10% des patients traités par mycophénolate-mofétil dans les études contrôlées sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale (3 études, avec 2 g et 3 g), après transplantation cardiaque (1 étude), après transplantation hépatique (1 étude) et après la commercialisation sont énumérés ci-après. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, >1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• -Etudes chez des transplantés rénaux traités par mycophénolate-mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 1483, dont 991 traités par mycophénolate-mofétil) et données post-commercialisation
• -Infections
• -Très fréquents: Infections (20,9%), septicémie (19,7%).
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Très fréquents: Anémie (25,8%), anémie hypochrome (11,5%), leucocytose (10,9%), leucopénie (34,5%), thrombopénie (10,1%).
• -Fréquents: Ecchymoses, polycythémie, hémorragies.
• -Troubles endocriniens
• -Fréquents: Diabète sucré, troubles fonctionnels de la parathyroïde.
• +Les patients âgés (≥65 ans) peuvent présenter un risque accru d'effets indésirables liés à l'immunosuppression, en particulier lorsqu'ils prennent mycophénolate-mofétil dans le cadre d'un traitement immunosuppressif associé. Ces patients peuvent être exposés, par rapport à des personnes plus jeunes, à un risque accru de certaines infections (y compris des processus tissulaires invasifs à cytomégalovirus [CMV]) et, éventuellement, à des hémorragies gastro-intestinales et des oedèmes pulmonaires.
• +Profil de tolérance de mycophénolate-mofétil lors des études cliniques pivot
• +Les effets indésirables (EI) observés dans le cadre d'études cliniques sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA et en fonction de leur fréquence. Les catégories de fréquences des différents effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000). En raison des grandes différences de fréquence constatées pour certains EI dans diverses indications de greffe, la fréquence est mentionnée séparément, selon qu'ils s'agit de transplantés rénaux, hépatiques ou cardiaques.
• +Etudes chez des transplantés rénaux traités par mycophénolate-mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes (991 patients traités par mycophénolate-mofétil)
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: Infections bactériennes (39,9%), infections virales (16,3%).
• +Fréquents: Infections fongiques.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Fréquents: Néoplasie cutanée bénigne, cancer de la peau, néoplasie.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: Leucopénie (28,6%), anémie (20,0%).
• +Fréquents: Thrombopénie, leucocytose, ecchymose, pancytopénie.
• +Occasionnels: Pseudolymphome.
• -Très fréquents: Hypercholestérolémie (12,8%), hyperglycémie (12,4%), hyperkaliémie (10,3%), hypokaliémie (10,1%), hypophosphatémie (15,8%).
• -Fréquents: Déshydratation, hypervolémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, acidose, augmentation du taux de créatinine, hypercalcémie, hyperlipémie, hyperuricémie, prise de poids.
• +Très fréquents: Hypercholestérolémie (11,0%), hypophosphatémie (10,8%).
• +Fréquents: Hyperglycémie, hypokaliémie, hyperlipémie, hyperkaliémie, acidose, hypocalcémie, hypomagnésémie, perte de poids.
• -Fréquents: Anxiété, dépression.
• +Fréquents: Troubles du sommeil, dépression, confusion.
• -Très fréquents: Etourdissements (11,2%), troubles du sommeil (11,8%), tremblement (11,8%), céphalées (21,1%).
• -Fréquents: Paresthésies, somnolence.
• -Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• -Très fréquents: Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
• -* en cas de naissances vivantes.
• -** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
• -Troubles oculaires
• -Fréquents: Conjonctivite, amblyopie, cataracte.
• -Troubles cardiovasculaires
• -Très fréquents: Hypertension (32,4%).
• -Fréquents: Angor, fibrillation auriculaire, hypotension orthostatique, hypotension, tachycardie, thromboses, vasodilatation, palpitations.
• -Troubles respiratoires
• -Très fréquents: Toux accrue (15,5%), dyspnée (17,3%), pharyngite (11,2%), bronchite (11,9%), pneumonie (10,6%).
• -Fréquents: Å’dème pulmonaire, asthme, épanchement pleural, rhinite, sinusite.
• +Très fréquents: Céphalées (14,8%).
• +Fréquents: Tremblements, vertiges, paresthésies, hypertonie (musculaire), somnolence.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: Tachycardie.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: Hypertension (27,5%).
• +Fréquents: Hypotension, thrombose veineuse (uniquement i.v.)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: Dyspnée (12,2%), toux (11,4%).
• +Fréquents: Epanchement pleural.
• -Très fréquents: Constipation (22,9%), diarrhée (36,1%), dyspepsie (17,6%), candidose buccale (12,1%), nausées (23,6%), vomissements (13,6%), douleurs abdominales (27,6%).
• -Fréquents: Perte d'appétit, gingivite, hyperplasie gingivale, gastro-entérite, Å“sophagite, stomatite, flatulences, hémorragies gastro-intestinales, candidose gastro-intestinale, iléus, gastrite, hernie, augmentation du volume de l'abdomen.
• +Très fréquents: Diarrhée (30,4%), douleurs abdominales (22,4%), nausées (18,4%), constipation (18,0%), dyspepsie (13,0%), vomissements (10,6%).
• +Fréquents: Flatulences, oesophagite, perte d'appétit, gastrite, ulcère gastro-intestinal, hémorragie gastro-intestinale, iléus, colite, stomatite.
• -Fréquents: Test de la fonction hépatique anormal, hépatite, augmentation de la phosphatase alcaline, taux accrus d'enzymes hépatiques (gamma-glutamyltransférase, lactate-déshydrogénase, ALAT et ASAT).
• -Troubles cutanés
• -Très fréquents: Acné (10,1%), infection à herpès simplex (18,2%).
• -Fréquents: Tumeurs cutanées bénignes, cancer de la peau, affection fongique de la peau, hypertrophie cutanée, prurit, sudation, ulcères cutanés, alopécie, zona, hirsutisme, exanthème.
• -Troubles musculo-squelettiques
• -Très fréquents: Dorso-lombalgies (12,1%).
• -Fréquents: Arthralgies, myalgies, crampes dans les membres inférieurs, myasthénie.
• +Fréquents: Elévation du taux sanguin de l'enzyme lactate déshydrogénase, élévation des enzymes hépatiques, élévation du taux sanguin des enzymes phosphatases alcalines, hépatite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: Éruption cutanée, alopécie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: Arthralgie, faiblesse musculaire.
• -Très fréquents: Infections urinaires (45,5%), hématurie (14,0%), nécrose tubulaire (10,0%).
• -Fréquents: Dysurie, miction impérieuse, albuminurie, hydronéphrose, pyélonéphrite.
• -Troubles des organes de la reproduction et des seins
• -Fréquents: Impuissance.
• -Troubles généraux
• -Très fréquents: Asthénie (16,1%), fièvre (23,3%), douleurs mammaires (13,4%), douleurs indéterminées (33,0%), Å“dèmes (12,2%).
• -Fréquents: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, Å“dème de la face, sensation de malaise, douleurs pelviennes.
• -Etude chez des transplantés cardiaques traités par mycophénolate-mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 578, dont 289 traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz) et données post-commercialisation
• -Infections
• -Très fréquents: Infections (25,6%), septicémie (18,7%).
• +Très fréquents: Hématurie (10,0%).
• +Fréquents: Élévation du taux de créatinine dans le sang.
• +Occasionnels: Elévation du taux d'urée dans le sang.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Oedèmes (21,0%), fièvre (18,6%), asthénie (10,8%).
• +Fréquents: Douleurs, hernie, malaise, frissons.
• +Etude chez des transplantés cardiaques traités par mycophénolate-mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes (289 patients traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz)
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: Infections virales (31,1%), infections bactériennes (19,0%), infections fongiques (13,1%).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Fréquents: Néoplasie cutanée bénigne, cancer de la peau, néoplasie.
• +
• -Très fréquents: Anémie (42,9%), anémie hypochrome (24,6%), leucocytose (40,5%), leucopénie (30,4%), thrombopénie (23,5%), ecchymoses (16,6%).
• -Fréquents: Pétéchies, augmentation du taux de prothrombine, prolongation du temps de thromboplastine, hémorragies.
• -Troubles endocriniens
• -Fréquents: Diabète sucré, syndrome de Cushing, hypothyroïdie.
• +Très fréquents: Anémie (45,0%), leucocytose (42,6%), leucopénie (34,4%), thrombopénie (24,2%), ecchymoses (20,1%).
• +Fréquents: Pseudolymphome.
• +Occasionnels: Pancytopénie.
• -Très fréquents: Hypercholestérolémie (41,2%), hyperglycémie (46,7%), hyperkaliémie (14,5%), hypokaliémie (31,8%), acidose (14,2%), taux accru d'azote uréique sanguin (34,6%), augmentation du taux de créatinine (39,4%), hyperlipémie (10,7%), hyperuricémie (16,3%), hypervolémie (16,6%), hypomagnésémie (18,3%), hyponatrémie (11,4%), prise de poids (15,6%).
• -Fréquents: Déshydratation, hypovolémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, alcalose, goutte, hypochlorémie, hypophosphatémie, hypoxie, acidose respiratoire, soif, perte de poids.
• +Très fréquents: Hyperglycémie (48,4%), hypercholestérolémie (46,0%), hypokaliémie (32,5%), hypomagnésémie (20,1%), hyperkaliémie (16,3%), acidose (14,9%), hyperlipémie (13,8%).
• +Fréquents: Hypophosphatémie, hypocalcémie, perte de poids.
• -Très fréquents: Anxiété (28,4%), agitation (13,1%), confusion mentale (13,5%), dépression (15,6%).
• -Fréquents: Instabilité émotionnelle, hallucinations, troubles de la pensée.
• +Très fréquents: Troubles du sommeil (43,3%), dépression (20,1%), confusion (14,2%).
• -Très fréquents: Etourdissements (28,7%), troubles du sommeil (40,8%), tremblement (24,2%), paresthésies (20,8%), somnolence (11,1%), céphalées (54,3%).
• -Fréquents: Convulsions, neuropathie, vertiges.
• -Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• -Très fréquents: Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
• -* en cas de naissances vivantes.
• -** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
• -Troubles oculaires
• -Très fréquents: Amblyopie (14,9%).
• -Fréquents: Conjonctivite, troubles de la vision, hémorragies oculaires.
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Fréquents: Surdité, otalgies, acouphènes.
• -Troubles cardiovasculaires
• -Très fréquents: Hypertension (77,5%), troubles du rythme cardiaque (19,0%), bradycardie (17,3%), hypotension (32,5%), insuffisance cardiaque aiguë (11,8%), épanchement péricardique (15,9%).
• -Fréquents: Angor, hypotension orthostatique, extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires, flutter auriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardies supraventriculaires et ventriculaires, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque chronique, hypertension pulmonaire, syncopes, spasmes vasculaires, pression veineuse accrue.
• -Troubles respiratoires
• -Très fréquents: Toux accrue (31,1%), dyspnée (36,7%), pharyngite (18,3%), asthme (11,1%), rhinite (19,0%), épanchement pleural (17,0%), sinusite (26,0%), pneumonie (10,7%).
• -Fréquents: Å’dème pulmonaire, apnée, atélectasie, bronchite, épistaxis, hémoptysie, hoquet, néoplasies, pneumothorax, expectorations accrues, modifications de la voix.
• -
• +Très fréquents: Céphalées (58,5%), vertiges (34,3%), tremblements (26,3%), hypertonie (musculaire) (17,3%), paresthésies (15,6%), somnolence (12,8%).
• +Affections cardiaques
• +Très fréquents: Tachycardie (22,8%).
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: Hypertension (78,9%), hypotension (34,3%).
• +Fréquents: Thrombose veineuse (uniquement i.v.).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: Dyspnée (44,3%), toux (40,5%), épanchement pleural (18%).
• -Très fréquents: Constipation (41,2%), diarrhée (45,3%), dyspepsie (18,7%), candidose buccale (11,4%), nausées (54,0%), vomissements (33,9%), flatulences (13,8%), douleurs abdominales (33,9%).
• -Fréquents: Perte d'appétit, gingivite, hyperplasie gingivale, gastro-entérite, Å“sophagite, stomatite, dysphagie, méléna, hernie, augmentation du volume de l'abdomen.
• +Très fréquents: Nausées (56,1%), diarrhée (52,6%), constipation (43,6%), douleurs abdominales (41,9%), vomissements (39,1%), dyspepsie (22,1%), flatulences (18,0%), perte
• +d'appétit (14,2%).
• +Fréquents: Gastrite, oesophagite, hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastro-intestinal, stomatite, colite, iléus.
• -Très fréquents: Taux accrus d'enzymes hépatiques (lactate déshydrogénase (23,2%), ALAT (17,3%), ASAT (15,6%), bilirubinémie (18,0%).
• -Fréquents: Augmentation de la phosphatase alcaline, test de la fonction hépatique anormal, ictère.
• +Très fréquents: Élévation du taux sanguin de l'enzyme lactate déshydrogénase (23,5%), élévation du taux d'enzymes hépatiques (17,3%).
• +Fréquents: Augmentation de la phosphatase alcaline.
• +Occasionnels: Hépatite.
• -Très fréquents: Acné (12,1%), infection à herpès simplex (20,4%), zona (10,7%), exanthème (22,2%).
• -Fréquents: Tumeurs cutanées bénignes, cancer de la peau, affection fongique de la peau, hypertrophie cutanée, prurit, sudation, ulcères cutanés, saignements, cellulite, troubles de la cicatrisation.
• -Troubles musculo-squelettiques
• -Très fréquents: Crampes dans les membres inférieurs (16,6%), myalgies (12,5%), dorso-lombalgies (34,6%), myasthénie (12,5%).
• -Fréquents: Arthralgies, douleurs dans la nuque.
• +Très fréquents: Éruption cutanée (26,0%).
• +Fréquents: Alopécie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: Faiblesse musculaire (13,8%), arthralgie (10,0%).
• -Très fréquents: Infections urinaires (13,2%), troubles de la fonction rénale (21,8%), oligurie (14,2%).
• -Fréquents: Dysurie, miction impérieuse, hématurie, nycturie, insuffisance rénale, incontinence urinaire, rétention urinaire.
• -Troubles des organes de la reproduction et des seins
• -Fréquents: Impuissance.
• -Troubles généraux
• -Très fréquents: Asthénie (43,3%), fièvre (47,4%), douleurs mammaires (26,3%), douleurs indéterminées (75,8%), Å“dèmes (26,6%).
• -Fréquents: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, Å“dème de la face, sensation de malaise, douleurs pelviennes, pâleur.
• -Etude chez des transplantés hépatiques traités par mycophénolate-mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 564, dont 277 traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz) et après la commercialisation
• -Infections
• -Très fréquents: Infections (27,1%), septicémie (27,4%).
• +Très fréquents: Élévation du taux de créatinine dans le sang (42,2%), élévation du taux d'urée dans le sang (36,7%).
• +Fréquents: Hématurie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Oedèmes (67,5%), fièvre (56,4%), asthénie (49,1%), douleurs (42,2%), frissons (13,5%), hernie (12,1%).
• +Fréquents: Sensation de malaise.
• +Etude chez des transplantés hépatiques traités par mycophénolate-mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes (277 patients traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz)
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: Infections bactériennes (27,4%), infections virales (14,1%), infections fongiques (10,1%).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Fréquents: Néoplasie cutanée bénigne, néoplasie.
• +Occasionnels: Cancer de la peau.
• -Très fréquents: Anémie (43,0%), anémie hypochrome (13,7%), leucocytose (22,4%), leucopénie (45,8%), thrombopénie (38,3%).
• -Fréquents: Ecchymoses, pancytopénie, prolongement du temps de prothrombine, hémorragies.
• -Troubles endocriniens
• -Fréquents: Diabète sucré.
• +Très fréquents: Leucopénie (45,8%), Anémie (43,0%), thrombopénie (38,3%), leucocytose (22,4%).
• +Fréquents: Ecchymoses, pancytopénie.
• +Occasionnels: Pseudolymphome.
• -Très fréquents: Taux accru d'azote uréique sanguin (10,1%), taux accru de créatinine (19,9%), hyperglycémie (43,7%), hyperkaliémie (22,0%), hypocalcémie (30,0%), hypokaliémie (37,2%), hypoglycémie (10,5%), hypomagnésémie (39,0%), hypophosphatémie (14,4%), hypoprotéinémie (13,4%).
• -Fréquents: Acidose, déshydratation, hypercholestérolémie, hyperlipémie, hyperphosphatémie, hypervolémie, hyponatrémie, hypoxie, hypovolémie, prise de poids, perte de poids.
• +Très fréquents: Hyperglycémie (43,7%), hypomagnésémie (39,0%), hypokaliémie (37,2%), hypocalcémie (30,0%), hyperkaliémie (22,0%), hypophosphatémie (14,4%).
• +Fréquents: Hyperlipémie, acidose, perte de poids, hypercholestérolémie.
• -Très fréquents: Anxiété (19,5%), confusion mentale (17,3%), dépression (17,3%).
• -Fréquents: Psychose, pensées anormales, délire, excitation.
• +Très fréquents: Troubles du sommeil (52,3%), dépression (17,3%), confusion (17,3%).
• -Très fréquents: Etourdissements (16,2%), insomnie (52,3%), paresthésies (15,2%), tremblement (33,9%), céphalées (53,8%).
• -Fréquents: Convulsions, sécheresse buccale, hypoesthésie, neuropathie, somnolence.
• -Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• -Très fréquents: Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
• -* en cas de naissances vivantes.
• -** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
• -Troubles oculaires
• -Fréquents: Troubles de la vision, amblyopie, conjonctivite.
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Fréquents: Surdité.
• -Troubles cardiovasculaires
• -Très fréquents: Hypertension (62,1%), hypotension (18,4%), tachycardie (22,0%).
• -Fréquents: Thrombose artérielle, fibrillation auriculaire, arythmies, bradycardie, vasodilatation, syncope.
• -Troubles respiratoires
• -Très fréquents: Atélectasie (13,0%), exacerbation de la toux (15,9%), dyspnée (31,0%), pharyngite (14,1%), épanchement pleural (34,3%), pneumonie (13,7%), sinusite (11,2%).
• -Fréquents: Asthme, bronchite, épistaxis, hyperventilation, pneumothorax, Å“dème pulmonaire, candidose des voies respiratoires, rhinite.
• +Très fréquents: Céphalées (53,8%), tremblement (33,9%), Etourdissements (16,2%), paresthésies (15,2%).
• +Fréquents: Somnolence hypertonie (musculaire).
• +Affections cardiaques
• +Très fréquents: Tachycardie (22,0%).
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: Hypertension (62,1%), hypotension (18,4%).
• +Fréquents: Thrombose veineuse (uniquement i.v.).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: Epanchement pleural (34,3%), dyspnée (31,0%), toux (15,9%).
• -Très fréquents: Anorexie (25,3%), constipation (37,9%), diarrhée (51,3%), dyspepsie (22,4%), flatulences (12,6%), nausées (54,5%), vomissements (32,9%), candidose buccale (10,1%), hernies (11,6%), péritonite (10,1%), ascite (24,2%), augmentation du volume de l'abdomen (18,8%), douleurs abdominales (62,5%).
• -Fréquents: Dysphagie, gastrite, hémorragies gastro-intestinales, iléus, méléna, ulcères buccaux, Å“sophagite, troubles rectaux, ulcère gastrique.
• +Très fréquents: Douleurs abdominales (62,5%), nausées (54,5%), diarrhée (51,3%), constipation (37,9%), vomissements (32,9%), perte d'appétit (25,3%), dyspepsie (22,4%), flatulences (18,8%).
• +Fréquents: Hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastro-intestinal, oesophagite, gastrite, iléus, colite, stomatite.
• -Très fréquents: Cholangite (14,1%), ictère cholestatique (11,9%), hépatite (13,0%), bilirubinémie (14,4%), anomalies des valeurs hépatiques (24,9%).
• -Fréquents: Jaunisse, augmentation de la phosphatase alcaline, taux accrus d'enzymes hépatiques (ALAT et ASAT).
• -Troubles cutanés
• -Très fréquents: Prurit (14,1%), éruption cutanée (17,7%), sudation (10,8%), troubles de la cicatrisation (10,5%).
• -Fréquents: Acné, dermatite d'origine fongique, saignements, infection à herpès simplex, zona, hirsutisme, tumeurs cutanées bénignes, ulcères cutanés, exanthème vésiculo-bulleux, cellulite, Å“dème scrotal, abcès.
• -Troubles musculo-squelettiques
• -Très fréquents: Dorso-lombalgies (46,6%).
• -Fréquents: Arthralgies, douleurs dans la nuque, myalgies, crampes dans les membres inférieurs, myasthénie, ostéoporose.
• +Très fréquents: Elévation du taux d'enzymes hépatiques (24,9%), hépatite (13,0%).
• +Fréquents: Elévation du taux sanguin des enzymes phosphatases alcalines.
• +Occasionnels: Elévation du taux sanguin de l'enzyme lactate-déshydrogénase.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: Eruption cutanée (17,7%).
• +Fréquents: Alopécie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: Arthralgies, faiblesse musculaire.
• -Très fréquents: Trouble de la fonction rénale (25,6%), oligurie (17,0%), infections des voies urinaires (18,1%).
• -Fréquents: Défaillance rénale aiguë, dysurie, hématurie, défaillance rénale, pollakiurie, incontinence urinaire.
• -Troubles généraux
• -Très fréquents: Asthénie (35,4%), frissons (10,8%), fièvre (52,3%), douleurs thoraciques (15,9%), douleurs indéterminées (74,0%), oedèmes (28,2%).
• -Fréquents: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, sensation de malaise.
• +Très fréquents: Élévation du taux de créatinine dans le sang (19,9%), élévation du taux d'urée dans le sang (10,1%).
• +Fréquents: Hématurie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Fièvre (52,3%), oedèmes (48,4%), douleurs (46,6%), asthénie (35,4%), hernie (11,6%), frissons (10,8%).
• +Fréquents: Sensation de malaise.
• +Infections
• +Tous les patients traités par immunosuppresseurs présentent un risque accru d'infections bactériennes, virales et fongiques (dont certaines pouvant avoir une issue fatale), y compris d'infections provoquées par des agents pathogènes opportunistes et de réactivation d'infections virales latentes. Le risque augmentant avec l'intensité du traitement immunosuppressif.
• +Les infections les plus graves étaient la septicémie et la péritonite.
• +Chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes courantes les plus fréquentes observées sous mycophénolatemofétil (2 g ou 3 g par jour) ont été les candidoses des muqueuses, une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus (CMV) et des infections à herpès simplex. La proportion de patients avec virémie ou syndrome à CMV a été de 13,5%.
• -Une affection lymphoproliférative ou un lymphome se sont développés chez 0,4% à 1% des patients ayant reçu mycophénolate-mofétil (2 ou 3 g) avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'études cliniques contrôlées chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, et ayant été suivis pendant un an au maximum.
• -Lors d'études contrôlées sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale, le taux de lymphomes était de 3,9% pour un suivi moyen de 42 mois.
• -Des tumeurs cutanées autres que des mélanomes sont survenues chez 1,6% à 4,2% des patients; d'autres types de tumeurs ont été observés chez 0,7% à 2,1% des patients. Les données à trois ans sur l'innocuité du traitement chez des transplantés rénaux et cardiaques n'ont fait apparaître aucune modification inattendue de la fréquence des tumeurs malignes par rapport aux données à un an. La durée du suivi chez les transplantés hépatiques a été d'un an au minimum, mais de moins de trois ans.
• -Infections opportunistes
• -Tous les transplantés sont exposés à un risque accru d'infection opportuniste, ce risque augmentant avec l'intensité du traitement immunosuppressif.
• -Chez les transplantés rénaux et hépatiques, l'incidence globale des infections opportunistes sous mycophénolate-mofétil et sous azathioprine a été comparable.
• -Chez les transplantés cardiaques, l'incidence globale des infections opportunistes sous mycophénolate-mofétil a été d'environ 10% plus élevée que sous azathioprine.
• -Chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes courantes les plus fréquentes observées sous mycophénolatemofétil (2 g ou 3 g par jour) ont été les candidoses des muqueuses, une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus (CMV) et des infections à herpès simplex. La proportion de patients avec virémie ou syndrome à CMV a été de 13,5%.
• -Une septicémie (due généralement au cytomégalovirus) est survenue un peu plus souvent chez les transplantés rénaux traités par mycophénolate-mofétil que chez les patients témoins et s'est également avérée un peu plus fréquente sous 3 g de mycophénolate-mofétil par jour que sous 2 g par jour. Dans l'étude contrôlée chez les transplantés cardiaques, il n'y a pas eu de différence au niveau de l'incidence des septicémies entre patients traités par mycophénolate-mofétil et patients témoins.
• -Lors de la prévention des réactions de rejet de greffe de rein par mycophénolate-mofétil ou un produit de comparaison, tous deux associés à d'autres immunosuppresseurs, les infections à issue fatale sont survenues avec la même incidence (<2%).
• -Dans l'étude contrôlée sur la prévention des réactions de rejet, les infections et septicémies à issue fatale chez les transplantés cardiaques recevant mycophénolate-mofétil ou l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs sont survenues avec une fréquence de respectivement 1,7% (mycophénolate-mofétil) et 3,8% (azathioprine).
• -Des infections urinaires ont été observées fréquemment chez les transplantés rénaux de tous les groupes thérapeutiques, mais plus fréquemment chez les patients sous mycophénolate-mofétil que chez ceux sous azathioprine ou placebo.
• +Les données à trois ans sur l'innocuité du traitement chez des transplantés rénaux et cardiaques n'ont fait apparaître aucune modification inattendue de la fréquence des tumeurs malignes par rapport aux données à un an. La durée du suivi chez les transplantés hépatiques a été d'un an au minimum, mais de moins de trois ans.
• +Lors d'études cliniques complémentaires sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale, le taux de lymphomes était de 3,9% pour un suivi moyen de 42 mois.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Les cytopénies, y compris la leucopénie, l'anémie, la thrombopénie et la pancytopénie, représentent un risque connu associé au mycophénolate et peuvent conduire ou contribuer à l'apparition d'infections et d'hémorragies.
• -La diarrhée s'est révélée plus fréquente chez les transplantés rénaux ou cardiaques traités par mycophénolate-mofétil que chez ceux sous azathioprine ou placebo. Il en a été de même des vomissements. Ces effets indésirables touchant le tube digestif ont été plus fréquents chez les transplantés rénaux sous 3 g de mycophénolate-mofétil par jour que chez ceux sous 2 g par jour.
• -Myélosuppression
• -Une leucopénie est survenue plus fréquemment chez les transplantés rénaux sous mycophénolate-mofétil que chez ceux des groupes témoins. Elle a été la plus fréquente chez les patients ayant reçu 3 g de mycophénolate mofétil par jour.
• -En revanche, chez les transplantés cardiaques, la leucopénie a été plus fréquente sous azathioprine que sous mycophénolate-mofétil.
• -Jusqu'à 1,5% des transplantés rénaux auxquels mycophénolate-mofétil a été administré au titre de la prévention d'une réaction de rejet ont présenté une grave neutropénie (ANC <500/µl).
• -Jusqu'à 2,8% des transplantés cardiaques ayant reçu 3 g de mycophénolate-mofétil par jour au titre de la prévention d'une réaction de rejet ont présenté une neutropénie sévère, tandis que cela n'a été le cas chez aucun des patients sous azathioprine.
• +Les troubles gastro-intestinaux les plus graves étaient des ulcères et des hémorragies, qui sont connus comme étant des risques associés au mycophénolate. Dans le cadre des études pivot, il a fréquemment été fait état d'ulcères buccaux, oesophagiens, gastriques ou intestinaux, souvent compliqués par des hémorragies, ainsi que d'hématémèses, de mélénas et de formes hémorragiques de gastrite et de colite. Les troubles gastro-intestinaux les plus fréquents étaient toutefois la diarrhée, les nausées et les vomissements. Des examens endoscopiques de patients présentant une diarrhée liée au traitement par mycophénolate-mofétil ont révélé des cas isolés d'atrophie villositaire intestinale.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Des oedèmes, y compris des oedèmes périphériques, faciaux et scrotaux ont très fréquemment été signalés au cours des études pivot. Des douleurs musculosquelettiques telles que myalgies, douleurs cervicales et dorsales ont également été très fréquemment signalées.
• +Profil d'effets indésirables de mycophénolate-mofétil dans le cadre de l'expérience après commercialisation
• +Les effets indésirables (EI) sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA et en fonction de leur fréquence. Les catégories de fréquences des différents effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).
• +Infections et infestations
• +Occasionnels: Infections à protozoaires.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Occasionnels: Lymphomes, maladie lymphoproliférative.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: Érythroblastopénie (PRCA), dépression médullaire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Pancréatite.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: Hypersensibilité.
• +Occasionnels: Hypogammaglobulinémie.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: Fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle, bronchectasie, lymphocèle.
• -Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LMP), parfois à issue fatale, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate-mofétil (voir «Mises en garde et précautions»). Une néphropathie liée au virus BK a été observée chez des patients traités par mycophénolate-mofetil. Ce type d'infection comporte un risque d'évolution grave, aboutissant parfois à la perte du greffon rénal.
• -Sang et système immunitaire
• -Des cas de Pure Red Cell Aplasia (PRCA) et d'hypogammaglobulinémie ont été rapportés chez des patients traités par Mycophénolate-Mofétil Sandoz en association avec d'autres principes actifs immunosuppresseurs (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles congénitaux
• -Après commercialisation, des malformations congénitales ont été observées chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate-mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse (voir «Grossesse»).
• -Grossesse, puerperium et phase périnatale:
• -Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre (voir «Grossesse»).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Colite (parfois due au CMV), pancréatite, cas isolés d'atrophie villositaire.
• -D'autres effets indésirables observés après la mise sur le marché de Mycophénolate-Mofétil Sandoz sont semblables à ceux survenus lors des études contrôlées sur les transplantations rénales, cardiaques ou hépatiques.
• +Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LMP) et de néphropathie associée au BK virus ont été observés chez des patients traités par mycophénolate-mofétil
• +Affections congénitales et affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Voir «Grossesse/Allaitement»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Traitement
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• -Le mycophénolate mofétil (MMF) est l'ester 2-morpholinoéthylique de l'acide mycophénolique (MPA). Le MPA est un inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH); il inhibe donc la synthèse de novo du nucléotide de la guanosine. Etant donné que la synthèse de novo des purines est indispensable à la multiplication des lymphocytes B et T, alors que d'autres types de cellules peuvent mettre à profit le mécanisme de réutilisation des purines, le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• +Le mycophénolate-mofétil (MMF) est l'ester 2-morpholinoéthylique de l'acide mycophénolique (MPA). Le MPA est un inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH); il inhibe donc la synthèse de novo du nucléotide de la guanosine. Etant donné que la synthèse de novo des purines est indispensable à la multiplication des lymphocytes B et T, alors que d'autres types de cellules peuvent mettre à profit le mécanisme de réutilisation des purines, le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.
• -Associé aux corticoïdes et à la ciclosporine, mycophénolate mofétil a entraîné une réduction statistiquement significative (p <0,05) de la fréquence des échecs thérapeutiques au cours des six mois suivant la transplantation par rapport aux patients traités par l'azathioprine:
• -Etude USA (n = 499): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de mycophénolate mofétil: 31,1% (19,8%); sous 3 g de mycophénolate mofétil: 31,3% (17,5%); sous azathioprine: 47,6% (38,0%).
• -Etude Canada/Australie (n = 503): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de mycophénolate mofétil Sandoz: 38,2% (19,7%); sous 3 g de mycophénolate mofétil: 34,8% (15,9%); sous azathioprine: 50% (35,5%).
• -Etude Europe (n = 491): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de mycophénolate mofétil: 30,3% (17,0%); sous 3 g de mycophénolate mofétil: 38,8% (13,8%); sous placebo: 56% (46,4%).
• -Mycophénolate mofétil n'a témoigné d'aucun avantage en termes de perte d'organe et de décès (12 mois après la transplantation).
• +Associé aux corticoïdes et à la ciclosporine, mycophénolate-mofétil a entraîné une réduction statistiquement significative (p <0,05) de la fréquence des échecs thérapeutiques au cours des six mois suivant la transplantation par rapport aux patients traités par l'azathioprine:
• +Etude USA (n=499): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de mycophénolate-mofétil: 31,1% (19,8%); sous 3 g de mycophénolate-mofétil: 31,3% (17,5%); sous azathioprine: 47,6% (38,0%).
• +Etude Canada/Australie (n=503): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de Mycophénolate-Mofétil Sandoz: 38,2% (19,7%); sous 3 g de mycophénolate-mofétil: 34,8% (15,9%); sous azathioprine: 50% (35,5%).
• +Etude Europe (n=491): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de mycophénolate-mofétil: 30,3% (17,0%); sous 3 g de mycophénolate-mofétil: 38,8% (13,8%); sous placebo: 56% (46,4%).
• +Mycophénolate-mofétil n'a témoigné d'aucun avantage en termes de perte d'organe et de décès (12 mois après la transplantation).
• -Dans une étude comparative ouverte et randomisée, 150 transplantés rénaux présentant un rejet aigu réfractaire ont reçu chaque jour soit 3 g de MMF, soit des corticoïdes par voie intraveineuse. Il s'est produit une diminution de la fréquence des pertes d'organe et des décès à six mois sous mycophénolate mofétil (14,3%) par rapport aux corticoïdes intraveineux (26,0%) (p = 0,062).
• +Dans une étude comparative ouverte et randomisée, 150 transplantés rénaux présentant un rejet aigu réfractaire ont reçu chaque jour soit 3 g de MMF, soit des corticoïdes par voie intraveineuse. Il s'est produit une diminution de la fréquence des pertes d'organe et des décès à six mois sous mycophénolate-mofétil (14,3%) par rapport aux corticoïdes intraveineux (26,0%) (p = 0,062).
• -Dans une étude menée chez 650 patients (dont 72 sous placebo), les malades ont reçu 1,5 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour (n =289) ou 1,5–3 mg d'azathioprine par kg de poids corporel une fois par jour (n = 289), en association avec la ciclosporine et des corticoïdes. Il n'a été constaté aucune différence entre mycophénolate mofétil et l'azathioprine du point de vue des deux critères d'évaluation primaires: (1) réaction de rejet attestée par biopsie avec dégradation des paramètres hémodynamiques, nouvelle transplantation ou décès (32% sous mycophénolate mofétil contre 35% sous azathioprine) et (2) survie du greffon au cours des 12 premiers mois (décès ou nouvelle transplantation) (6,2% sous mycophénolate mofétil contre 11,4% sous azathioprine).
• +Dans une étude menée chez 650 patients (dont 72 sous placebo), les malades ont reçu 1,5 g de mycophénolate-mofétil deux fois par jour (n=289) ou 1,5–3 mg d'azathioprine par kg de poids corporel une fois par jour (n=289), en association avec la ciclosporine et des corticoïdes. Il n'a été constaté aucune différence entre mycophénolate-mofétil et l'azathioprine du point de vue des deux critères d'évaluation primaires: (1) réaction de rejet attestée par biopsie avec dégradation des paramètres hémodynamiques, nouvelle transplantation ou décès (32% sous mycophénolate-mofétil contre 35% sous azathioprine) et (2) survie du greffon au cours des 12 premiers mois (décès ou nouvelle transplantation) (6,2% sous mycophénolate-mofétil contre 11,4% sous azathioprine).
• -Dans une étude menée chez 565 patients, il a été procédé soit à l'administration de mycophénolate mofétil par voie intraveineuse à raison de 1 g deux fois par jour pendant 14 jours au maximum, puis par voie orale à raison de 1,5 g deux fois par jour, soit à l'administration d'azathioprine par voie intraveineuse à raison de 1–2 mg par kg de poids corporel, puis par voie orale à raison de 1–2 mg par kg de poids corporel et par jour; chaque produit était associé à la ciclosporine et à des corticoïdes. Les critères d'évaluation primaires de l'efficacité étaient les suivants: (1) proportion de patients ayant présenté au cours des six mois après la transplantation une ou plusieurs réactions de rejet attestées par biopsie et traitées, étant décédé ou ayant bénéficié d'une nouvelle transplantation et (2) proportion de patients avec perte d'organe (décès/nouvelle transplantation) au cours des douze mois suivant la greffe. Les patients ayant prématurément arrêté le traitement ont été suivis pendant un an au titre du dépistage des réactions de rejet ou des pertes d'organe (décès/nouvelle transplantation).
• +Dans une étude menée chez 565 patients, il a été procédé soit à l'administration de mycophénolate-mofétil par voie intraveineuse à raison de 1 g deux fois par jour pendant 14 jours au maximum, puis par voie orale à raison de 1,5 g deux fois par jour, soit à l'administration d'azathioprine par voie intraveineuse à raison de 1–2 mg par kg de poids corporel, puis par voie orale à raison de 1–2 mg par kg de poids corporel et par jour; chaque produit était associé à la ciclosporine et à des corticoïdes. Les critères d'évaluation primaires de l'efficacité étaient les suivants: (1) proportion de patients ayant présenté au cours des six mois après la transplantation une ou plusieurs réactions de rejet attestées par biopsie et traitées, étant décédé ou ayant bénéficié d'une nouvelle transplantation et (2) proportion de patients avec perte d'organe (décès/nouvelle transplantation) au cours des douze mois suivant la greffe. Les patients ayant prématurément arrêté le traitement ont été suivis pendant un an au titre du dépistage des réactions de rejet ou des pertes d'organe (décès/nouvelle transplantation).
• -Dans les analyses primaires (intent-to-treat), mycophénolate mofétil associé aux corticoïdes et à la ciclosporine s'est révélé plus efficace que l'azathioprine dans la prévention des réactions de rejet aiguës (38,5% contre 47,7%; p = 0,025) et aussi efficace du point de vue de la survie (décès ou nouvelle transplantation après 12 mois: 14,7% contre 14,6%).
• +Dans les analyses primaires (intent-to-treat), mycophénolate-mofétil associé aux corticoïdes et à la ciclosporine s'est révélé plus efficace que l'azathioprine dans la prévention des réactions de rejet aiguës (38,5% contre 47,7%; p = 0,025) et aussi efficace du point de vue de la survie (décès ou nouvelle transplantation après 12 mois: 14,7% contre 14,6%).
• -La pharmacocinétique du mycophénolate mofétil a été étudiée chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques.
• +La pharmacocinétique du mycophénolate-mofétil a été étudiée chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques.
• -Chez des transplantés hépatiques ayant reçu une dose de 1,5 g de mycophénolate mofétil par voie orale, les concentrations sanguines d'acide mycophénolique sont identiques à celles observées chez des transplantés rénaux après administration d'une dose de 1 g par voie orale.
• -Au cours de la phase immédiatement postérieure à la transplantation (<40 jours après la greffe), l'AUC moyenne du MPA chez les greffés du rein, du coeur et du foie était inférieure de 30% environ et la Cmax inférieure de 40% environ aux valeurs correspondantes enregistrées lors de la phase plus tardive (3–6 mois après la greffe).
• +Chez des transplantés hépatiques ayant reçu une dose de 1,5 g de mycophénolate-mofétil par voie orale, les concentrations sanguines d'acide mycophénolique sont identiques à celles observées chez des transplantés rénaux après administration d'une dose de 1 g par voie orale.
• +Au cours de la phase immédiatement postérieure à la transplantation (<40 jours après la greffe), l'AUC moyenne du MPA chez les greffés du rein, du coeur et du foie était inférieure de 30% environ et la Cmax inférieure de 40% environ aux valeurs correspondantes enregistrées lors de la phase plus tardive (3–6 mois après la greffe). C'est ce qu'on appelle la non stationnarité pharmacocinétique du MPA.
• -Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé, par une métabolisation présystémique complète, en MPA, son métabolite actif. Après sa prise orale, le mycophénolate mofétil n'est pas décelable dans le plasma.
• +Après administration orale, le mycophénolate-mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé, par une métabolisation présystémique complète, en MPA, son métabolite actif. Après sa prise orale, le mycophénolate-mofétil n'est pas décelable dans le plasma.
• -La biodisponibilité absolue de l'acide mycophénolique après administration orale de mycophénolate mofétil est de 94%.
• -La prise de nourriture n'a eu aucune influence sur l'ampleur de l'absorption (AUC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à des transplantés rénaux à raison de 1,5 g deux fois par jour. La concentration maximale du MPA (Cmax) a toutefois diminué de 40% en présence de nourriture.
• +La biodisponibilité absolue de l'acide mycophénolique après administration orale de mycophénolate-mofétil est de 94%.
• +La prise de nourriture n'a eu aucune influence sur l'ampleur de l'absorption (AUC du MPA) du mycophénolate-mofétil administré à des transplantés rénaux à raison de 1,5 g deux fois par jour. La concentration maximale du MPA (Cmax) a toutefois diminué de 40% en présence de nourriture.
• -A des concentrations cliniquement significatives, le MPA est lié à 97% à l'albumine plasmatique. Au domaine de concentration du MPAG (glucuronide du MPA) observé chez les transplantés rénaux stabilisés, le MPAG est lié à 82% à l'albumine plasmatique. A des concentrations de MPAG plus élevées, telles qu'elles sont par exemple constatées chez des patients dont le greffon devient fonctionnel avec retard ou chez les graves insuffisants rénaux, la fraction liée in vitro n'est que de 62%.
• +A des concentrations cliniquement significatives, le MPA est lié à 97% à l'albumine plasmatique. Cette valeur dépend de la fonction rénale. Des modifications de la liaison à l'albumine après le début du traitement pourraient expliquer la variabilité de la pharmacocinétique du MPA. Au domaine de concentration du MPAG (glucuronide du MPA) observé chez les transplantés rénaux stabilisés, le MPAG est lié à 82% à l'albumine plasmatique. A des concentrations de MPAG plus élevées, telles qu'elles sont par exemple constatées chez des patients dont le greffon devient fonctionnel avec retard ou chez les graves insuffisants rénaux, la fraction liée in vitro n'est que de 62%.
• -Après administration orale, le mycophénolate mofétil est entièrement métabolisé en MPA actif au niveau présystémique.
• +Après administration orale, le mycophénolate-mofétil est entièrement métabolisé en MPA actif au niveau présystémique.
• -Elimination
• +Élimination
• -Insuffisance rénale
• -Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets par groupe), l'AUC du MPA chez des transplantés rénaux atteints de grave insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m²) était de 28–75% supérieure à l'AUC enregistrée chez des personnes saines ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. L'AUC du MPAG était également accrue. L'augmentation moyenne de l'AUC du MPA chez les graves insuffisants rénaux était comparable à celle enregistrée lorsque la dose de mycophénolate mofétil avait été portée de 2 à 3 g par jour.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets par groupe), l'AUC du MPA chez des transplantés rénaux atteints de grave insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m²) était de 28–75% supérieure à l'AUC enregistrée chez des personnes saines ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. L'AUC du MPAG était également accrue. L'augmentation moyenne de l'AUC du MPA chez les graves insuffisants rénaux était comparable à celle enregistrée lorsque la dose de mycophénolate-mofétil avait été portée de 2 à 3 g par jour.
• -Insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Enfants et adolescents
• -Les paramètres pharmacocinétiques de mycophénolate mofétil ont été évalués chez 55 transplantés rénaux de services de pédiatrie (âgés de 1 an à 18 ans) auxquels avaient été administrés par voie orale 600 mg de mycophénolate mofétil par m² deux fois par jour (1 g deux fois par jour au maximum). Avec cette dose, l'AUC du MPA a été semblable à celle enregistrée chez des transplantés rénaux adultes qui avaient reçu mycophénolate mofétil à raison de 1 g deux fois par jour au cours des phases post-transplantation précoce et tardive. Les AUC du MPA ont été semblables dans tous les groupes d'âge au cours des phases post-transplantation précoce et tardive.
• +Patients pédiatriques
• +Les paramètres pharmacocinétiques de mycophénolate-mofétil ont été évalués chez 55 transplantés rénaux de services de pédiatrie (âgés de 1 an à 18 ans) auxquels avaient été administrés par voie orale 600 mg de mycophénolate-mofétil par m² deux fois par jour (1 g deux fois par jour au maximum). Avec cette dose, l'AUC du MPA a été semblable à celle enregistrée chez des transplantés rénaux adultes qui avaient reçu mycophénolate-mofétil à raison de 1 g deux fois par jour au cours des phases post-transplantation précoce et tardive. Les AUC du MPA ont été semblables dans tous les groupes d'âge au cours des phases post-transplantation précoce et tardive.
• -La cinétique n'a pas été étudiée chez les patients âgés.
• -
• +Sur la base de données d'études limitées, la pharmacocinétique du mycophénolate-mofétil et de ses métabolites était inchangée chez les transplantés âgés par rapport aux transplantés plus jeunes.
• +Le système hématopoïétique et le système lymphatique étaient les systèmes d'organes les plus souvent atteints dans les études toxicologiques avec le mycophénolate-mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces manifestations survenaient à une disponibilité systémique égale ou inférieure à celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux ont été rapportés chez des chiens à une disponibilité systémique égale ou inférieure à celle de la dose cliniquement recommandée. Des effets indésirables gastro-intestinaux et rénaux en rapport avec une déshydratation ont été observés chez des singes aux doses maximales (la disponibilité systémique était égale ou supérieure à celle de la dose clinique). Le profil de toxicité préclinique du mycophénolate-mofétil correspond aux effets indésirables observés durant les essais cliniques chez l'homme.
• +Cancérogénicité
• +Génotoxicité
• +Troubles de la fertilité
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• -Dans les essais tératologiques chez le rat et le lapin, des doses de 6 mg/kg/jour chez les rats et de 90 mg/kg/jour chez les lapins ont induit une résorption du fÅ“tus et des malformations (telles qu'anophthalmie, agnathie et hydrocéphalie [chez les rats] et d'anomalies cardiovasculaires et rénales, telles qu'ectopie du cÅ“ur et des reins, hernie diaphragmatique et hernie ombilicale [chez les lapins]), sans symptômes toxiques chez la mère. La disponibilité systémique (Cmax) de ces doses correspond à environ 0,5 fois ou moins à celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et à environ 0,3 fois celle de la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Le système hématopoïétique et le système lymphatique étaient les systèmes d'organes les plus souvent atteints dans les études toxicologiques avec le mycophénolate-mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces manifestations survenaient à une disponibilité systémique égale ou inférieure à celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux ont été rapportés chez des chiens à une disponibilité systémique égale ou inférieure à celle de la dose cliniquement recommandée. Des effets indésirables gastro-intestinaux et rénaux en rapport avec une déshydratation ont été observés chez des singes aux doses maximales (la disponibilité systémique était égale ou supérieure à celle de la dose clinique). Le profil de toxicité préclinique du mycophénolate-mofétil semble correspondre aux effets indésirables observés durant les essais cliniques chez l'homme. On dispose donc désormais d'un volume de données considérable concernant la tolérance chez les patients (voir «Effets indésirables»).
• -
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans les essais tératologiques chez le rat et le lapin, des doses de 6 mg/kg/jour chez les rats et de 90 mg/kg/jour chez les lapins ont induit une résorption du foetus et des malformations (telles qu'anophthalmie, agnathie et hydrocéphalie [chez les rats] et d'anomalies cardiovasculaires et rénales, telles qu'ectopie du coeur et des reins, hernie diaphragmatique et hernie ombilicale [chez les lapins]), sans symptômes toxiques chez la mère. La disponibilité systémique (Cmax) de ces doses correspond à environ 0,5 fois ou moins à celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et à environ 0,3 fois celle de la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25°C) et hors de la portée des enfants.
• -Etant donné que le mycophénolate mofétil a un effet tératogène avéré (voir «Grossesse»), il ne faut ni écraser les comprimés pelliculés, ni ouvrir les capsules de Mycophénolate-Mofétil Sandoz. La poudre contenue dans les capsules de Mycophénolate-Mofétil Sandoz ne doit pas être inhalée ni entrer en contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact accidentel, bien laver au savon et à l'eau; rincer les yeux à l'eau courante.
• +Etant donné que le mycophénolate-mofétil a un effet tératogène avéré (voir «Grossesse»), il ne faut ni écraser les comprimés pelliculés, ni ouvrir les capsules de Mycophénolate-Mofétil Sandoz. La poudre contenue dans les capsules de Mycophénolate-Mofétil Sandoz ne doit pas être inhalée ni entrer en contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact accidentel, bien laver au savon et à l'eau; rincer les yeux à l'eau courante.
• -58620, 58674 (Swissmedic).
• +58620, 58674 (Swissmedic)
• -Mycophénolate-Mofétil Sandoz capsules à 250 mg: 300 (3× 100). [B]
• +Mycophénolate-Mofétil Sandoz capsules à 250 mg: 300 (3× 100).
• -Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
• -Novembre 2018.
• +Août 2019