• -Principe actif: topiramate.
• -Excipients: Excipiens pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg de topiramate.
• +Principes actifs
• +Topiramate.
• +Excipients
• +Excipiens pro compresso obducto.
• -Topiramate Spirig HC est disponible sous forme de comprimés pelliculés. Les comprimés pelliculés doivent être avalés en entier (ne pas les fractionner). Les taux plasmatiques de topiramate n'ont pas besoin d'être contrôlés pour optimiser le traitement par Topiramate Spirig HC. Topiramate Spirig HC peut être pris indépendamment des repas.
• +Ajustement de la posologie / titration
• -Ces recommandations posologiques sont valables pour tous les adultes, y compris les personnes âgées, pour autant qu'ils ne souffrent pas de maladie rénale (voir «Groupes de patients particuliers»).
• -Enfants dès 2 ans
• -Pour cette tranche d'âge, la préparation Topamax® capsules de 15 mg est à disposition. Celles-ci peuvent être ouvertes et leur contenu peut être placé précautionneusement sur une petite quantité de nourriture (correspondant au contenu d'une cuillère à thé) de consistance molle et avalé sans croquer. Une fois la quantité préparée, elle ne peut pas être conservée pour une prise ultérieure.
• -En tant que traitement adjuvant avec d'autres antiépileptiques, la dose journalière usuelle est de 5–9 mg/kg/jour, répartis sur deux prises. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu'à obtention d'une dose efficace.
• -La titration devrait commencer par une prise le soir de 25 mg (ou moins, si la dose initiale est de 1–3 mg/kg/jour) pendant une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 1–3 mg/kg/jour (répartis sur deux prises) à intervalles de 1 à 2 semaines, jusqu'à obtention de l'effet souhaité. La titration sera dictée par les résultats cliniques.
• -Des doses journalières allant jusqu'à 30 mg/kg/jour ont été bien tolérées par les enfants au cours des essais cliniques.
• +Ces recommandations posologiques sont valables pour tous les adultes, y compris les personnes âgées, pour autant qu'ils ne souffrent pas de maladie rénale (voir «Instructions posologiques particulières»).
• -La titration devrait commencer par une prise de 25 mg le soir pour une durée d'une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 25 à 50 mg par jour à intervalles de 1 à 2 semaines, répartis sur deux prises. Si le patient ne tolère pas l'augmentation de la dose durant la phase de titration, une augmentation de la dose par paliers plus petits ou par intervalles plus longs devrait être choisie. La dose et la vitesse de titration seront dictées par l'effet clinique.
• -Pour une monothérapie chez l'adulte, la dose recommandée à atteindre est de 100 mg par jour. La dose journalière maximale recommandée est de 500 mg. Certains patients présentant des formes réfractaires d'épilepsie ont toléré des doses de 1000 mg par jour sous forme d'une monothérapie par topiramate.
• -Ces recommandations posologiques sont valables pour tous les adultes, y compris les patients âgés, à condition qu'ils ne souffrent pas d'une affection rénale (voir «Groupes de patients particuliers»).
• -Enfants
• -Le traitement d'enfants âgés de 7 ans et plus devrait être instauré avec la dose de 0,5 à 1 mg/kg le soir durant la première semaine. La dose devrait ensuite être augmentée de 0,5 à 1 mg/kg/jour (répartis sur deux prises) à intervalles de 1 ou 2 semaines. Si l'enfant ne tolère pas l'augmentation de la dose durant la phase de titration, une augmentation de la dose par paliers plus petits ou par intervalles plus longs devrait être choisie. La dose et la vitesse de titration seront dictées par l'effet clinique.
• -Selon la réponse clinique, la dose cible recommandée initiale pour une monothérapie par le topiramate chez les enfants âgés de 7 ans ou plus est de l'ordre de 100 mg/jour. La dose recommandée maximale est de 400 mg/jour.
• -Des doses pouvant aller jusqu'à 500 mg par jour ont été administrées à des enfants montrant des formes de crises partielles au cours des 3 années précédentes.
• +La titration devrait commencer par une prise de 25 mg le soir pour une durée d'une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 25 à 50 mg par jour à intervalles de 1 à 2 semaines, répartis sur deux prises. Si le patient ne tolère pas l'augmentation de la dose durant la phase de titration, une augmentation de la dose par paliers plus petits ou par intervalles plus grands devrait être choisie. Dose et vitesse de titration seront dictées par l'effet clinique.
• +Pour une monothérapie chez l'adulte, la dose recommandée à atteindre est de 100 mg par jour. La dose journalière maximale recommandée est de 500 mg. Certains patients présentant des formes réfractaires d'épilepsie ont toléré des doses de 1000 mg par jour sous forme d'une monothérapie au topiramate.
• +Ces recommandations posologiques sont valables pour tous les adultes, y compris les patients âgés, à condition qu'ils ne souffrent pas d'une affection rénale (voir «Instructions posologiques particulières»).
• -La posologie est titrée progressivement en commençant par 25 mg le soir pendant la première semaine. Elle est ensuite augmentée par étapes de 25 mg chacune; chaque étape de dosage est maintenue pendant une semaine. Si le patient ne tolère pas ce régime progressif, les intervalles entre chaque augmentation de dosage peuvent être également prolongés. La dose journalière de topiramate recommandée pour la prévention des migraines est de 100 mg, répartis sur deux prises. Dans certaines conditions, une dose journalière de 50 mg peut déjà suffire pour obtenir un résultat satisfaisant. La dose journalière la plus élevée administrée jusqu'à présent était de 200 mg. La dose et la vitesse d'augmentation de la dose seront dictées par le résultat clinique.
• -Groupes de patients particuliers
• -Insuffisance rénale
• +La posologie est titrée progressivement, en commençant par 25 mg le soir pendant la première semaine. Elle est ensuite augmentée par étapes de 25 mg chacune; chaque étape de dosage est maintenue pendant une semaine. Si le patient ne tolère pas ce régime progressif, les intervalles entre chaque augmentation de dosage peuvent être également prolongés. La dose journalière de topiramate recommandée pour la prévention des migraines est de 100 mg, répartis sur deux prises. Dans certaines conditions, une dose journalière de 50 mg peut déjà suffire pour obtenir un résultat satisfaisant. La dose journalière la plus élevée administrée jusqu'à présent était de 200 mg. La dose et la vitesse d'augmentation de la dose seront dictées par le résultat clinique.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Topiramat Spirig HC doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique, car la clairance plasmatique peut être diminuée chez ces derniers (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Insuffisance hépatique
• -Topiramate Spirig HC doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique car la clairance plasmatique peut être diminuée chez ces derniers (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +1. Épilepsie – Traitement d'appoint
• +Enfants dès 2 ans
• +En tant que traitement d'appoint avec d'autres antiépileptiques, la dose journalière usuelle est de 5–9 mg/kg/jour, répartis sur deux prises. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu'à obtention d'une dose efficace.
• +La titration devrait commencer par une prise le soir de 25 mg (ou moins, si la dose initiale est de 1–3 mg/kg/jour) pendant une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 1–3 mg/kg/jour (répartis sur deux prises) à intervalles de 1 à 2 semaines, jusqu'à obtention de l'effet souhaité. La titration sera dictée par les résultats cliniques.
• +Des doses journalières allant jusqu'à 30 mg/kg/jour ont été bien tolérées par les enfants au cours des essais cliniques.
• +2. Épilepsie – Monothérapie
• +Le traitement d'enfants âgés de 7 ans et plus devait être instauré avec la dose de 0,5 à 1 mg/kg le soir durant la première semaine. La dose devrait ensuite être augmentée de 0,5 à 1 mg/kg/jour (répartis sur deux prises uniques) à intervalles de 1 ou 2 semaines. Si l'enfant ne tolère pas l'augmentation de la dose durant la phase de titration, une augmentation de la dose par paliers plus petits ou par intervalles plus longs devrait être choisie. Dose et vitesse de titration seront dictées par l'effet clinique.
• +Selon la réponse clinique, la dose cible recommandée initiale pour une monothérapie par le topiramate chez les enfants âgés de 7 ans ou plus est de l'ordre de 100 mg/jour. La dose recommandée maximale est de 400 mg/jour.
• +Des doses pouvant aller jusqu'à 500 mg par jour ont été administrées à des enfants montrant des formes de crises partielles au cours des 3 précédentes années.
• +Mode d’administration
• +Topiramat Spirig HC est disponible sous forme de comprimés pelliculés.
• +Les comprimés pelliculés ne doivent pas être fractionnés.
• +Les capsules sont destinées aux patients présentant des difficultés de déglutition (par ex. les petits enfants et les patients âgés). Les capsules peuvent être avalées entières ou prises avec un aliment. À cet effet, les capsules doivent être ouvertes avec précaution – leur contenu doit être réparti sur une petite quantité (contenu d'une cuillère à café) d'un aliment de consistance molle – et avalées sans mâcher.
• +Une fois préparé, le mélange ne doit pas être conservé pour une prise ultérieure.
• +Les concentrations plasmatiques du topiramate ne doivent pas être surveillées pour optimaliser le traitement par Topiramat Spirig HC.
• +Topiramat Spirig HC peut être pris indépendamment des repas.
• -Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Chez les femmes en âge de procréer n'appliquant pas une méthode contraceptive efficace (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +Grossesse (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Chez les femmes en âge de procréer n'appliquant pas une méthode contraceptive efficace (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• -Les facteurs de risque de néphrolithiase sont des formations antérieures de calculs rénaux, une anamnèse familiale de néphrolithiase et une hypercalciurie (voir «Mises en garde et précautions – Acidose métabolique»).
• -Toutefois, aucun de ces facteurs de risque ne permet de pronostiquer avec certitude la formation de calculs rénaux durant le traitement par topiramate. Le risque peut être encore plus prononcé chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments pouvant être liés à une néphrolithiase (voir «Interactions – Autres formes d'interactions»).
• +Les facteurs de risque de néphrolithiase sont des formations antérieures de calculs rénaux, des antcédents familiaux de néphrolithiase et une hypercalciurie (voir «Mises en garde et précautions – Acidose métabolique»).
• +Toutefois, aucun de ces facteurs de risque ne permet de pronostiquer avec certitude la formation de calculs rénaux durant le traitement par topiramate. Le risque peut être encore plus prononcé chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments pouvant être liés à une néphrolithiase (voir «Interactions – Autres interactions»).
• -Un syndrome de myopie aiguë s'accompagnant d'un glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle a été observé chez des patients traités par le topiramate. Des symptômes tels que aggravation subite de l'acuité visuelle et/ou douleurs oculaires ont été observés. L'examen ophtalmologique peut révéler une myopie, un aplatissement de la chambre antérieure, une hyperémie oculaire (rougeur) et une élévation de la pression intraoculaire. Une mydriase est également possible sans être obligatoire. Le syndrome peut être associé à un œdème du corps cilié, ce qui provoque un déplacement vers l'avant du cristallin et de l'iris et par conséquent un glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle. Ces symptômes apparaissent typiquement pendant le premier mois après le début du traitement par topiramate. Contrairement au glaucome primaire à angle ouvert qui n'apparaît que rarement avant l'âge de 40 ans, le glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle associé au topiramate a été observé chez des enfants et des adultes. Un développement réversible est rapporté dans la plupart des cas. Le traitement comprend l'arrêt de Topiramate Spirig HC, aussi rapidement que l'appréciation du médecin le permet, et des mesures appropriées pour réduire la pression intraoculaire. Ces mesures permettent généralement d'abaisser la pression intraoculaire.
• +Un syndrome de myopie aiguë s'accompagnant d'un glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle a été observé chez des patients traités par le topiramate. Des symptômes tels qu’aggravation subite de l'acuité visuelle et/ou douleurs oculaires ont été observés. L'examen ophtalmologique peut révéler une myopie, un aplatissement de la chambre antérieure, une hyperémie oculaire (rougeur) et une élévation de la pression intraoculaire. Une mydriase est également possible sans être obligatoire. Le syndrome peut être associé à un œdème du corps cilié, ce qui provoque un déplacement vers l'avant du cristallin et de l'iris et par conséquent un glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle. Ces symptômes apparaissent typiquement pendant le premier mois après le début du traitement par topiramate. Contrairement au glaucome primaire à angle ouvert qui n'apparaît que rarement avant l'âge de 40 ans, le glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle associé au topiramate a été observé chez des enfants et des adultes. Un développement réversible est rapporté dans la plupart des cas. Le traitement comprend l'arrêt de Topiramate Spirig HC, aussi rapidement que l'appréciation du médecin le permet, et des mesures appropriées pour réduire la pression intraoculaire. Ces mesures permettent généralement d'abaisser la pression intraoculaire.
• -Troubles de l'humeur/Dépressions
• +Troubles de l'humeur / dépressions
• -Les anti-épileptiques y compris le Topiramate Spirig HC, augmentent le risque de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire chez les patients prenant ces médicaments pour différentes indications. Une méta-analyse d'études randomisées contrôlées par placebo portant sur les anti-épileptiques a mis en évidence un risque augmenté de pensées suicidaires et de comportement suicidaire (0,43% sous anti-épileptiques contre 0,24% sous placebo. Le mécanisme à l'origine de ces effets indésirables n'est pas connu.
• +Les antiépileptiques y compris le Topiramate Spirig HC, augmentent le risque de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire chez les patients prenant ces médicaments pour différentes indications. Une méta-analyse d'études randomisées contrôlées par placebo portant sur les antiépileptiques a mis en évidence un risque augmenté de pensées suicidaires et de comportement suicidaire (0,43% sous antiépileptiques contre 0,24% sous placebo. Le mécanisme à l'origine de ces effets indésirables n'est pas connu.
• -·Avant l'introduction d'un traitement de topiramate, les femmes doivent être informées du risque augmenté de malformations congénitales (p.ex. anomalies cranio-faciales, hypospadias, anomalies affectant différents systèmes du corps) et en particulier de fentes labio-palatines en cas de grossesse survenant pendant le traitement.
• +·Avant l'introduction d'un traitement de topiramate, les femmes doivent être informées du risque augmenté de malformations congénitales (p.ex. anomalies crânio-faciales, hypospadias, anomalies affectant différents systèmes du corps) et en particulier de fentes labio-palatines en cas de grossesse survenant pendant le traitement.
• -·Si un traitement par topiramate est instauré, une contraception efficace doit être prescrite en prenant garde à une baisse possible de l'efficacité contraceptive lors de l'utilisation de préparations combinées contenant des œstrogènes (par induction du cytochrome CYP3A4).
• -·Si une grossesse est envisagée, les femmes sous traitement par topiramate devraient immédiatement en parler avec leur médecin afin de discuter de la suite du traitement et des alternatives thérapeutiques. Le traitement ne devrait pas être interrompu sans l'avis du médecin.
• -Pour d'autres détails voir «Grossesse/Allaitement».
• +·Si un traitement de topiramate est instauré, une contraception efficace doit être prescrite en prenant garde à une baisse possible de l'efficacité contraceptive lors de l'utilisation de préparations combinées contenant des œstrogènes (par induction du cytochrome CYP3A4).
• +·Si une grossesse est envisagée, les femmes sous traitement de topiramate devraient immédiatement en parler avec leur médecin afin de discuter de la suite du traitement et des alternatives thérapeutiques. Le traitement ne devrait pas être interrompu sans l'avis du médecin.
• +Pour d'autres détails voir «Grossesse, Allaitement».
• +Chez les patients traités par topiramate, des réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson [SJS] et nécrolyse épidermique toxique [TEN]) ont été rapportées. La plupart des cas sont apparus chez des patients qui prenaient d'autres médicaments de manière concomitante, que l'on sait être en lien avec le SJS ou la TEN. De plus, plusieurs cas sont apparus chez des patients sous monothérapie. Il est recommandé d'informer les patients des signes des réactions cutanées sévères. En cas de suspicion de SJS ou de TEN, il faut arrêter d'utiliser Topiramat Spirig HC.
• +
• -Effets de Topiramate Spirig HC sur d'autres antiépileptiques
• -L'administration de topiramate en association à d'autres antiépileptiques, comme carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidone, n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre: toutefois, chez certains patients traités par la phénytoïne, l'administration additionnelle de topiramate peut augmenter la concentration plasmatique de phénytoïne (25%); chez d'autres toutefois, les taux plasmatiques de phénytoïne sont demeurés inchangés. Ceci est probablement dû à l'inhibition du cytochrome polymorphe P 450 CYP2C meph. Par conséquent, le taux de phénytoïne doit être surveillé chez les patients sous phénytoïne présentant des signes ou des symptômes cliniques de toxicité.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Données in vivo
• +Amitriptyline: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'amitriptyline ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. L'administration concomitante de topiramate et d'amitriptyline a provoqué une augmentation de 20% de l'exposition au métabolite nortriptyline. L'administration simultanée de topiramate n'a pas influencé la pharmacocinétique de l'amitriptyline à l'état d'équilibre. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
• +Dihydroergotamine (par voie sous-cutanée): Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du topiramate et de la dihydroergotamine (1 mg en sous-cutanée) ont été déterminés après administration seule ou associée. Aucune influence réciproque pertinente sur les pharmacocinétiques du topiramate et de la dihydroergotamine en sous-cutanée n'a été observée.
• +Halopéridol: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques de l'halopéridol ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. L'administration additionnelle du topiramate durant un traitement par halopéridol a provoqué une augmentation de l'exposition au métabolite réduit (élévation de l'AUC de 31% en moyenne), sans influencer l'exposition à l'halopéridol. La pertinence clinique de cette modification est inconnue.
• +Propranolol: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du propranolol et du topiramate ont été déterminés après administration seule ou associée. Le traitement par topiramate n'a pas influencé la pharmacocinétique du propranolol à l'état d'équilibre. Une légère augmentation de l'exposition systémique au 4-hydroxypropranolol (augmentation de la Cmax de 17%) a été observée sous traitement par topiramate dosé à 50 mg/12 h. Toutefois, l'exposition systémique au 4-hydroxypropranolol était la même durant un traitement par topiramate dosé à 100 mg/12 h que lors de l'administration de propranolol seul. L'exposition systémique au topiramate à l'état d'équilibre a été influencée par un traitement au propranolol dosé à 40 mg/12 h et au propanolol dosé à 80 mg/12 h comme suit: augmentation de la Cmax de 9% resp. de 16% et de l'AUC de 9% resp. de 17%. La pertinence clinique de ces modifications est inconnue.
• +Sumatriptan (en sous-cutanée et oralement): Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du sumatriptan (en sous-cutanée et oralement) ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. Le topiramate n'a pas influencé de manière cliniquement pertinente la pharmacocinétique du sumatriptan administré sous forme de comprimé pelliculé en prise orale unique ou d'injection sous-cutanée unique.
• +Pizotifène: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du pizotifène et du topiramate ont été déterminés après administration seule ou associée. Durant un traitement par topiramate, l'exposition systémique (AUC) au pizotifène était légèrement augmentée (de 15%). Durant un traitement par pizotifène, l'exposition systémique (AUC) au topiramate était légèrement réduite de 15%. Ces changements sont considérés comme sans pertinence clinique.
• +Diltiazem: Dans une étude d'interactions sur des volontaires sains, la pharmacocinétique du diltiazem et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. L'AUC du diltiazem a été diminuée de 25% par le traitement par le topiramate, celle du désacétyldiltiazem de 18%. La Cmax et l'AUC du N-déméthyldiltiazem n'ont pas été influencées.
• +Venlafaxine: Dans une étude d'interactions sur des volontaires sains, la pharmacocinétique de la venlafaxine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. La Cmax et l'AUC de la venlafaxine et du topiramate n'ont pas été influencées.
• +Flunarizine: Dans une étude d'interactions sur des volontaires sains et des patients migraineux, la pharmacocinétique de la flunarizine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. On a observé une augmentation de l'AUC de la flunarizine de 16% à des doses de topiramate de 100 mg/jour. L'AUC de la flunarizine a également augmenté de 14% lorsqu'elle a été prise seule. L'augmentation de disponibilité repose vraisemblablement sur une accumulation pendant l'atteinte du steady state. La disponibilité systémique (AUC) du topiramate n'a pas été influencée par la prise concomitante de flunarizine.
• +Digoxine: Lors d'une étude avec doses uniques, l'aire sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) de la digoxine sérique a diminué de 13% lors d'un traitement simultané par topiramate. L'importance clinique de ce résultat n'a pas encore été établie. Si le topiramate est introduit ou interrompu lors d'un traitement par digoxine, le taux sérique de digoxine doit être surveillé attentivement.
• +Contraceptifs oraux: Dans le cadre d'une étude d'interactions pharmacocinétiques réalisée avec un contraceptif oral combiné contenant 1 mg de noréthindrone (NET) et 35 µg d'éthinylestradiol (EE) et menée chez des volontaires saines, l'administration de Topiramate Spirig HC en monothérapie à des doses comprises entre 50 et 200 mg/jour a conduit à des modifications minimes, statiquement non significatives de l'exposition moyenne (AUC) pour les deux composantes. Dans une autre étude réalisée chez des patientes ayant reçu Topiramate Spirig HC à des doses de 200, 400 et 800 mg/jour en complément à l'acide valproïque, une réduction statistiquement significative de l'exposition à l'EE de 18%, 21% et 30% a été constatée. Dans les deux études, aucune modification significative de l'exposition à la NET n'a été constatée sous Topiramate Spirig HC (50–800 mg par jour). Une réduction dose-dépendante de l'exposition à l'EE est certes survenue chez les patientes épileptiques traitées par des doses comprises entre 200 mg et 800 mg par jour, mais aucune modification dose-dépendante significative de l'exposition à l'EE n'a été constatée à des doses comprises entre 50 et 200 mg par jour (chez des volontaires sains). La pertinence clinique de ces observations est inconnue à ce jour. Les patientes prenant un contraceptif oral combiné en même temps qu'un traitement par Topiramate Spirig HC doivent s'attendre à une baisse possible de l'efficacité contraceptive ainsi qu'à l'apparition accrue de saignements intermenstruels. Les patientes prenant un contraceptif à base d'estrogène doivent communiquer toute modification de leur rythme de saignements. Même en l'absence de saignement intermenstruel, l'efficacité contraceptive peut être diminuée.
• +Lithium: Chez les volontaires sains on a constaté, lors de l'administration concomitante de lithium et de 200 mg de topiramate par jour, une diminution de la disponibilité systémique du lithium (18% de l'AUC). Chez les patients atteints de troubles bipolaires, la pharmacocinétique du lithium est restée inchangée pendant le traitement par le topiramate à des doses de 200 mg/jour. A des doses de topiramate allant jusqu'à 600 mg/jour, on a cependant observé une augmentation de la disponibilité systémique (26% de l'AUC). Les taux de lithium devraient donc être surveillés en cas d'administration concomitante de topiramate.
• +Rispéridone: Des études d'interactions sur des volontaires sains et sur des patients atteints de troubles bipolaires ont donné des résultats comparables à dosages uniques et multiples. Lors de l'administration concomitante de rispéridone et de topiramate (à un dosage croissant de 100, 250 et 400 mg/jour), la disponibilité systémique de la rispéridone (à des doses de 1 à 6 mg/jour) a diminué (diminution de l'AUC à l'état d'équilibre (steady state) de 16% et de 33% à des doses de 250 et 400 mg/jour respectivement). En ce qui concerne la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active (rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone), des modifications minimales ont été observées, aucune modification n'a été observée pour la pharmacocinétique de 9-hydroxy-rispéridone. On peut donc en déduire qu'en cas d'administration concomitante de rispéridone et de topiramate, aucune modification significative de la disponibilité systémique de toute la fraction antipsychotique active de la rispéridone ou du topiramate ne se produit. Cette interaction ne semble donc pas être d'importance clinique.
• +Hydrochlorothiazide (HCTZ): Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'HCTZ (25 mg/24 h) et du topiramate (96 mg/12 h) ont été déterminés après administration seule ou associée. Les résultats de cette étude montrent que la Cmax du topiramate augmente de 27% et son AUC de 29% lorsque l'HCTZ est administrée en plus du topiramate. La pertinence clinique de cette modification est inconnue. Une adaptation posologique du topiramate peut s'avérer nécessaire lors de l'administration additionnelle d'HCTZ durant un traitement par topiramate. L'administration simultanée de topiramate n'a pas influencé de manière significative la pharmacocinétique de l'HCTZ à l'état d'équilibre. Les examens cliniques de laboratoire ont mis en évidence une baisse du potassium sérique après l'administration de topiramate ou d'HCTZ. Cette baisse était plus marquée lorsque l'HCTZ et le topiramate étaient administrés en association.
• +Metformine: La pharmacocinétique de la metformine et du topiramate à l'état d'équilibre a été étudiée dans le plasma chez des volontaires sains lors d'une étude d'interactions; la metformine a été administrée seule ainsi qu'en association au topiramate. Les résultats de l'étude ont montré que l'administration simultanée de metformine et de topiramate conduit à une augmentation de la Cmax moyenne de la metformine de 18% et à une augmentation de son AUC0–12 h moyenne de 25%. Simultanément, la CL/F moyenne a diminué de 20%.
• +Le topiramate n'a pas influencé la tmax de la metformine. La pertinence clinique de l'effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine n'est pas claire. La clairance plasmatique orale du topiramate semble diminuer lorsqu'il est administré en même temps que la metformine. L'ampleur de la modification de la clairance est inconnue. La pertinence clinique de l'effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate n'est pas claire. Un traitement par topiramate nouvellement instauré ou interrompu chez les patients sous metformine implique une surveillance minutieuse et régulière pour assurer un contrôle adéquat du diabète.
• +Pioglitazone: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du topiramate et de la pioglitazone ont été déterminés après administration seule ou associée.
• +L'administration additionnelle de 192 mg de topiramate par jour durant un traitement par pioglitazone a provoqué une baisse de l'exposition à la pioglitazone et à ses métabolites. Cette baisse était peu décelable pour la pioglitazone (baisse de 15%) et pour le métabolite hydroxy inactif, et nettement observable pour le métabolite céto actif (baisse de 60%). La pioglitazone a faiblement abaissé le taux de topiramate.
• +Afin d'assurer le contrôle adéquat du diabète, une surveillance régulière et extrêmement soigneuse est indispensable lorsque le topiramate est ajouté durant un traitement par pioglitazone ou que la pioglitazone est nouvellement administrée durant un traitement par topiramate. La pertinence clinique de cette observation est inconnue.
• +Autres interactions
• +Médicaments qui prédisposent à une néphrolithiase
• +Topiramate Spirig HC peut augmenter le risque de néphrolithiase lorsqu'il est administré en même temps que d'autres médicaments prédisposant à une néphrolithiase. En conséquence, un tel médicament ne doit pas être prescrit durant un traitement par Topiramate Spirig HC car il pourrait prédisposer à un environnement propice à la formation de calculs rénaux.
• +L'administration simultanée de topiramate et d'alcool ou autres substances d’action sédative n'a pas été étudiée dans les études cliniques; il est toutefois recommandé aux patients traités par Topiramate Spirig HC de renoncer à consommer de l'alcool, étant donné que les antiépileptiques en général renforcent l'effet alcoolique.
• +Acide valproïque: L'administration concomitante de topiramate et d'acide valproïque a été mise en relation avec une hyperammoniémie, avec et sans encéphalopathie. Elle a été observée chez des patients qui supportaient bien auparavant l'administration de topiramate seul ou d'acide valproïque seul. Dans la plupart des cas, les symptômes ont disparu après l'arrêt d'une des médications (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Cet effet indésirable ne repose pas sur une interaction pharmacocinétique.
• +Une hypothermie (définie comme une baisse involontaire de la température corporelle au-dessous de 35 °C) a été rapportée en relation avec l'utilisation concomitante de topiramate et d'acide valproïque, en présence ou non d'une hyperammoniémie. Cet effet indésirable peut survenir après le début du traitement ou après une augmentation de la dose quotidienne de topiramate.
• +Le traitement par le topiramate ou l'acide valproïque doit éventuellement être arrêté chez les patients développant une hypothermie, laquelle peut se manifester par une multitude d'anomalies cliniques dont léthargie, confusion, coma, et modifications majeures d'autres systèmes d'organes importants tels que le système cardio-vasculaire ou respiratoire. Dans ce contexte, l'évaluation clinique et le traitement doivent comporter la mesure du taux sanguin d'ammonium.
• +Antagonistes de la vitamine K
• +Après administration concomitante de topiramate et d'antagonistes de la vitamine K, une diminution des taux de prothrombine/de l'International Normalized Ratio (TP/INR) a été rapportée. L'IRN doit être étroitement surveillé lors d'un traitement concomitant par le topiramate et des antagonistes de la vitamine K.
• +Effets de Topiramate Spirig HC sur d'autres médicaments
• +L'administration de topiramate en association à d'autres antiépileptiques, comme carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidone, n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre: toutefois, chez certains patients traités par la phénytoïne, l'administration additionnelle de topiramate peut augmenter la concentration plasmatique de phénytoïne (25%); chez d'autres toutefois, les taux plasmatiques de phénytoïne sont demeurés inchangés. Ceci est probablement dû à l'inhibition du cytochrome polymorphe P 450 CYP2C19. Par conséquent, le taux de phénytoïne doit être surveillé chez les patients sous phénytoïne présentant des signes ou des symptômes cliniques de toxicité.
• -Effets d'autres antiépileptiques sur Topiramate Spirig HC
• +Effets d'autres médicaments sur Topiramate Spirig HC
• -Anti-épileptiques administrés de façon concomitante Concentration de l'antiépileptique Concentration de topiramate
• +Antiépileptiques administrés de façon concomitante Concentration de l'antiépileptique Concentration de topiramate
• -Autres interactions médicamenteuses
• -Digoxine: Lors d'une étude avec doses uniques, l'aire sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) de la digoxine sérique a diminué de 13% lors d'un traitement concomitant par topiramate. L'importance clinique de ce résultat n'a pas encore été établie. Si le topiramate est introduit ou interrompu lors d'un traitement par digoxine, le taux sérique de digoxine doit être surveillé attentivement.
• -Contraceptifs oraux: Dans le cadre d'une étude d'interactions pharmacocinétiques réalisée avec un contraceptif oral combiné contenant 1 mg de noréthindrone (NET) et 35 µg d'éthinylestradiol (EE) et menée chez des volontaires saines, l'administration de Topiramate Spirig HC en monothérapie à des doses comprises entre 50 et 200 mg/jour a conduit à des modifications minimes, statiquement non significatives de l'exposition moyenne (AUC) pour les deux composantes. Dans une autre étude réalisée chez des patientes ayant reçu Topiramate Spirig HC à des doses de 200, 400 et 800 mg/jour en complément à l'acide valproïque, une réduction statistiquement significative de l'exposition à l'EE de 18%, 21% et 30% a été constatée. Dans les deux études, aucune modification significative de l'exposition à la NET n'a été constatée sous Topiramate Spirig HC (50–800 mg par jour). Une réduction dose-dépendante de l'exposition à l'EE est certes survenue chez les patientes épileptiques traitées par des doses comprises entre 200 mg et 800 mg par jour, mais aucune modification dose-dépendante significative de l'exposition à l'EE n'a été constatée à des doses comprises entre 50 et 200 mg par jour (chez des volontaires sains). La pertinence clinique de ces observations est inconnue à ce jour. Les patientes prenant un contraceptif oral combiné en même temps qu'un traitement par Topiramate Spirig HC doivent s'attendre à une baisse possible de l'efficacité contraceptive ainsi qu'à l'apparition accrue de saignements intermenstruels. Les patientes prenant un contraceptif à base d'estrogène doivent communiquer toute modification de leur rythme de saignements. Même en l'absence de saignement intermenstruel, l'efficacité contraceptive peut être diminuée.
• -Lithium: Chez les volontaires sains on a constaté, lors de l'administration concomitante de lithium et de 200 mg de topiramate par jour, une diminution de la disponibilité systémique du lithium (18% de l'AUC). Chez les patients atteints de troubles bipolaires, la pharmacocinétique du lithium est restée inchangée pendant le traitement par le topiramate à des doses de 200 mg/jour. A des doses de topiramate allant jusqu'à 600 mg/jour, on a cependant observé une augmentation de la disponibilité systémique (26% de l'AUC). Les taux de lithium devraient donc être surveillés en cas d'administration concomitante de topiramate.
• -Rispéridone: Des études d'interactions sur des volontaires sains et sur des patients atteints de troubles bipolaires ont donné des résultats comparables à dosages uniques et multiples. Lors de l'administration concomitante de rispéridone et de topiramate (à un dosage croissant de 100, 250 et 400 mg/jour), la disponibilité systémique de la rispéridone (à des doses de 1 à 6 mg/jour) a diminué (diminution de l'AUC à l'état d'équilibre de 16% et de 33% à des doses de 250 et 400 mg/jour respectivement). En ce qui concerne la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active (rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone), des modifications minimales ont été observées, aucune modification n'a été observée pour la pharmacocinétique de 9-hydroxy-rispéridone. On peut donc en déduire qu'en cas d'administration concomitante de rispéridone et de topiramate, aucune modification significative de la disponibilité systémique de toute la fraction antipsychotique active de la rispéridone ou du topiramate ne se produit. Cette interaction ne semble donc pas être d'importance clinique.
• -Hydrochlorothiazide (HCTZ): Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'HCTZ (25 mg/24 h) et du topiramate (96 mg/12 h) ont été déterminés après administration seule ou associée. Les résultats de cette étude montrent que la Cmax du topiramate augmente de 27% et son AUC de 29% lorsque l'HCTZ est administrée en plus du topiramate. La pertinence clinique de cette modification est inconnue. Une adaptation posologique du topiramate peut s'avérer nécessaire lors de l'administration additionnelle d'HCTZ durant un traitement par topiramate. L'administration concomitante de topiramate n'a pas influencé de manière significative la pharmacocinétique de l'HCTZ à l'état d'équilibre. Les examens cliniques de laboratoire ont mis en évidence une baisse du potassium sérique après l'administration de topiramate ou d'HCTZ. Cette baisse était plus marquée lorsque l'HCTZ et le topiramate étaient administrés en association.
• -Metformine: La pharmacocinétique de la metformine et du topiramate à l'état d'équilibre a été étudiée dans le plasma chez des volontaires sains lors d'une étude d'interactions; la metformine a été administrée seule ainsi qu'en association au topiramate. Les résultats de l'étude ont montré que l'administration simultanée de metformine et de topiramate conduit à une augmentation de la Cmax moyenne de la metformine de 18% et à une augmentation de son AUC0–12 h moyenne de 25%. Simultanément, la CL/F moyenne a diminué de 20%.
• -Le topiramate n'a pas influencé la tmax de la metformine. La pertinence clinique de l'effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine n'est pas claire. La clairance plasmatique orale du topiramate semble diminuer lorsqu'il est administré en même temps que la metformine. L'ampleur de la modification de la clairance est inconnue. La pertinence clinique de l'effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate n'est pas claire. Un traitement par topiramate nouvellement instauré ou interrompu chez les patients sous metformine implique une surveillance minutieuse et régulière pour assurer un contrôle adéquat du diabète.
• -Pioglitazone: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du topiramate et de la pioglitazone ont été déterminés après administration seule ou associée.
• -L'administration additionnelle de 192 mg de topiramate par jour durant un traitement par pioglitazone a provoqué une baisse de l'exposition à la pioglitazone et à ses métabolites. Cette baisse était peu décelable pour la pioglitazone (baisse de 15%) et pour le métabolite hydroxy inactif, et nettement observable pour le métabolite céto actif (baisse de 60%). La pioglitazone a faiblement abaissé le taux de topiramate.
• -Afin d'assurer le contrôle adéquat du diabète, une surveillance régulière et extrêmement soigneuse est indispensable lorsque le topiramate est ajouté durant un traitement par pioglitazone ou que la pioglitazone est nouvellement administrée durant un traitement par topiramate. La pertinence clinique de cette observation est inconnue.
• -Autres formes d'interactions
• -Médicaments qui prédisposent à une néphrolithiase
• -Topiramate Spirig HC peut augmenter le risque de néphrolithiase lorsqu'il est administré en même temps que d'autres médicaments prédisposant à une néphrolithiase. En conséquence, un tel médicament ne doit pas être prescrit durant un traitement par Topiramate Spirig HC car il pourrait prédisposer à un environnement propice à la formation de calculs rénaux.
• -L'administration concomitante de topiramate et d'alcool ou autres substances qui ont une action sédative n'a pas été étudiée dans les études cliniques; il est toutefois recommandé aux patients traités par Topiramate Spirig HC de renoncer à consommer de l'alcool, étant donné que les antiépileptiques en général renforcent l'effet de l'alcool.
• -Acide valproïque: L'administration concomitante de topiramate et d'acide valproïque a été mise en relation avec une hyperammonémie, avec et sans encéphalopathie. Elle a été observée chez des patients qui supportaient bien auparavant l'administration de topiramate seul ou d'acide valproïque seul. Dans la plupart des cas, les symptômes ont disparu après l'arrêt d'une des médications (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Cet effet indésirable ne repose pas sur une interaction pharmacocinétique.
• -Une hypothermie (définie comme une baisse involontaire de la température corporelle au-dessous de 35 °C) a été rapportée en relation avec l'utilisation concomitante de topiramate et d'acide valproïque, en présence ou non d'une hyperammoniémie. Cet effet indésirable peut survenir après le début du traitement ou après une augmentation de la dose quotidienne de topiramate.
• -Le traitement par le topiramate ou l'acide valproïque doit éventuellement être arrêté chez les patients développant une hypothermie, laquelle peut se manifester par une multitude d'anomalies cliniques dont léthargie, confusion, coma, et modifications majeures d'autres systèmes d'organes importants tels que le système cardio-vasculaire ou respiratoire. Dans ce contexte, l'évaluation clinique et le traitement doivent comporter la mesure du taux sanguin d'ammonium.
• -Antagonistes de la vitamine K
• -Après administration concomitante de topiramate et d'antagonistes de la vitamine K, une diminution des taux de prothrombine/de l'International Normalized Ratio (TP/INR) a été rapportée. L'IRN doit être étroitement surveillé lors d'un traitement concomitant par le topiramate et des antagonistes de la vitamine K.
• -Amitriptyline: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'amitriptyline ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. L'administration concomitante de topiramate et d'amitriptyline a provoqué une augmentation de 20% de l'exposition au métabolite nortriptyline. L'administration concomitante de topiramate n'a pas influencé la pharmacocinétique de l'amitriptyline à l'état d'équilibre. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
• -Dihydroergotamine (par voie sous-cutanée): Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du topiramate et de la dihydroergotamine (1 mg par voie sous-cutanée) ont été déterminés après administration seule ou associée. Aucune influence réciproque pertinente sur les pharmacocinétiques du topiramate et de la dihydroergotamine par voie sous-cutanée n'a été observée.
• -Halopéridol: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques de l'halopéridol ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. L'administration additionnelle du topiramate durant un traitement par halopéridol a provoqué une augmentation de l'exposition au métabolite réduit (élévation de l'AUC de 31% en moyenne), sans influencer l'exposition à l'halopéridol. La pertinence clinique de cette modification est inconnue.
• -Propranolol: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du propranolol et du topiramate ont été déterminés après administration seule ou associée. Le traitement par topiramate n'a pas influencé la pharmacocinétique du propranolol à l'état d'équilibre. Une légère augmentation de l'exposition systémique au 4-hydroxypropranolol (augmentation de la Cmax de 17%) a été observée sous traitement par topiramate dosé à 50 mg/12 h. Toutefois, l'exposition systémique au 4-hydroxypropranolol était la même durant un traitement par topiramate dosé à 100 mg/12 h que lors de l'administration de propranolol seul. L'exposition systémique au topiramate à l'état d'équilibre n'était pas influencée par un traitement par propranolol dosé à 40 mg/12 et par propanolol dosé à 80 mg/12 h comme suit: augmentation de la Cmax de 16% et de l'AUC de 17%. La pertinence clinique de ces modifications est inconnue.
• -Sumatriptan (par voie sous-cutanée et orale): Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du sumatriptan (par voie sous-cutanée et orale) ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. Le topiramate n'a pas influencé de manière cliniquement pertinente la pharmacocinétique du sumatriptan administré sous forme de comprimé pelliculé en prise orale unique ou d'injection sous-cutanée unique.
• -Pizotifène: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du pizotifène et du topiramate ont été déterminés après administration seule ou associée. Durant un traitement par topiramate, l'exposition systémique (AUC) au pizotifène était légèrement augmentée (de 15%). Durant un traitement par pizotifène, l'exposition systémique (AUC) au topiramate était légèrement réduite de 15%. Ces changements sont considérés comme sans pertinence clinique.
• -Diltiazem: Dans une étude d'interactions sur des volontaires sains, la pharmacocinétique du diltiazem et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. L'AUC du diltiazem a été diminuée de 25% par le traitement par le topiramate, celle du désacétyldiltiazem de 18%. La Cmax et l'AUC du Ndéméthyldiltiazem n'ont pas été influencées.
• -Venlafaxine: Dans une étude d'interactions sur des volontaires sains, la pharmacocinétique de la venlafaxine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. La Cmax et l'AUC de la venlafaxine et du topiramate n'ont pas été influencées.
• -Flunarizine: Dans une étude d'interactions sur des volontaires sains et des patients migraineux, la pharmacocinétique de la flunarizine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. On a observé une augmentation de l'AUC de la flunarizine de 16% à des doses de topiramate de 100 mg/jour. L'AUC de la flunarizine a également augmenté de 14% lorsqu'elle a été prise seule. L'augmentation de disponibilité repose vraisemblablement sur une accumulation pendant l'atteinte de l'état d'équilibre. La disponibilité systémique (AUC) du topiramate n'a pas été influencée par la prise concomitante de flunarizine.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• -La sécurité d'emploi du topiramate a été étudiée sur la base des données des études cliniques. Celles-ci comprenaient 4111 patients (3182 sous topiramate et 929 sous placebo) provenant de 20 études en double aveugle et 2847 patients venant de 34 études en ouvert; ces patients étaient traités pour des crises tonico-cloniques primaires généralisées, des crises partielles, des crises liées au syndrome de Lennox-Gastaut, d'une épilepsie nouvelle ou diagnostiquée récemment, ou pour des migraines. Les informations contenues dans ce paragraphe sont fondées sur les données regroupées.
• -La majorité des effets indésirables présentait un degré de gravité léger à modéré et dépendait de la dose.
• -Les effets secondaires dose-dépendants commençaient d'habitude dans la phase d'ajustement de la dose et restaient souvent jusque dans la phase d'entretien. Un ajustement rapide de la dose et des doses initiales plus élevées étaient associés à une incidence plus élevée d'effets indésirables qui ont également entraîné une interruption du traitement.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre des études cliniques et mis en relation avec le topiramate:
• -Etant donné que le topiramate a généralement été administré en même temps que d'autres antiépileptiques, il n'existe pas forcément un lien de cause à effet entre les effets indésirables et l'administration de topiramate.
• +La sécurité d'emploi du topiramate a été étudiée sur la base des données des études cliniques. Celles-ci comprenaient 4111 patients (3182 sous topiramate et 929 sous placebo) provenant de 20 études en doubleaveugle et 2847 patients venant de 34 études en ouvert; ces patients étaient traités pour des crises tonico-cloniques primaires généralisées, des crises partielles, des crises liées au syndrome de Lennox-Gastaut, d'une épilepsie nouvelle ou diagnostiquée récemment, ou pour des migraines. Les informations contenues dans ce paragraphe sont fondées sur les données regroupées.
• +La majorité des effets indésirables présentait un degré de gravité léger à modéré et dépendait dosage.
• +Les effets indésirables dose-dépendants apparaissaient habituellement pendant la phase de titration et persistaient souvent pendant la phase d'entretien. Une titration rapide et des doses initiales élevées étaient associés à une incidence d'effets indésirables plus élévée conduisant aussi à l’arrêt du traitement.
• +Au cours des études cliniques, les effets indésirables suivants en relation avec l topiramate ont été observés:
• +Etant donné que le topiramate est le plus souvent administré concomitamment avec d'autres antiépileptiques, il n'existe pas nécessairement de relation causal entre les effets indésirables et l'administration de topiramate.
• -Données des études en double aveugle contrôlées contre placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie chez les adultes
• -Le tableau 2 présente les effets indésirables qui ont été mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie. Parmi les effets indésirables signalés par >5% des patients adultes dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo pour le traitement d'appoint de l'épilepsie à la posologie recommandée (200–400 mg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): somnolence, obnubilation, abattement/fatigue, irritabilité, perte de poids, ralentissement des fonctions intellectuelles, paresthésies, diplopie, troubles de la coordination, nausées, nystagmus, léthargie, anorexie, troubles de l'élocution, vision trouble, diminution de l'appétit, troubles de la mémoire et diarrhée.
• -Tableau 2: Effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre en traitement d'appoint de l'épilepsie
• +Données des études en doubleaveugle contrôlées par un placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie chez les adultes
• +Le tableau 2 présente les effets indésirables qui ont été indiqués par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en doubleaveugle contrôlées par un placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie. Parmi les effets indésirables signalés par >5% des patients adultes dans les études en doubleaveugle contrôlées par un placebo pour le traitement d'appoint de l'épilepsie à la posologie recommandée (200–400 mg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): somnolence, obnubilation, abattement/fatigue, irritabilité, perte de poids, ralentissement des fonctions intellectuelles, paresthésies, diplopie, troubles de la coordination, nausée, nystagmus, léthargie, anorexie, troubles de l'élocution, vision trouble, diminution de l'appétit, troubles de la mémoire et diarrhée.
• +Tableau 2: Effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en doubleaveugle contrôlées par un placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie
• -Nausées 6,8 15,1 8,4
• +Nausée 6,8 15,1 8,4
• -Douleurs thoraciques musculo-squelettiques 1,1 1,8 0,3
• +Douleurs thoraciques musculosquelettiques 1,1 1,8 0,3
• -Données des études en double aveugle contrôlées contre placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie chez les patients pédiatriques
• -Le tableau 3 présente les effets indésirables mentionnés par >2% des patients pédiatriques (2 à 16 ans) traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie. Parmi les effets indésirables ayant une incidence >5% dans le domaine posologique recommandé (5–9 mg/kg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): diminution de l'appétit, abattement/fatigue, somnolence, léthargie, irritabilité, troubles de l'attention, perte de poids, agressivité, exanthème, troubles du comportement, anorexie, troubles de l'équilibre et constipation.
• -Tableau 3: Effets indésirables signalés par ≥2% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie
• +Données des études en doubleaveugle contrôlées par un placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie chez les patients pédiatriques
• +Le tableau 3 présente les effets indésirables indiqués par >2% des patients pédiatriques (2 à 16 ans) traités par le topiramate dans les études en doubleaveugle contrôlées par un placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie. Parmi les effets indésirables ayant une incidence >5% dans le domaine posologique recommandé (5–9 mg/kg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): diminution de l'appétit, abattement/fatigue, somnolence, léthargie, irritabilité, troubles de l'attention, perte de poids, agressivité, exanthème, troubles du comportement, anorexie, troubles de l'équilibre et constipation.
• +Tableau 3: Effets indésirables signalés par ≥2% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études en doubleaveugle contrôlées par un placebo en traitement d'appoint de l'épilepsie
• -(n= 104) (n=102)
• +(n=104) (n=102)
• -Epilepsie – Monothérapie
• -Qualitativement, les effets secondaires observés lors d'études sur la monothérapie étaient comparables à ceux observés lors d'études sur le traitement d'appoint. A l'exception des paresthésies et de l'abattement/fatigue, ces effets secondaires sont apparus avec une incidence égale ou plus faible dans les études sur la monothérapie.
• +Épilepsie – Monothérapie
• +D'un point de vue qualitatif, les effets indésirables observés sous monothérapie ou sous traitement d'appoint étaient comparables. A l'exception des paresthésies et de l'abattement/fatigue, l'incidence de ces effets indésirables était identique ou inférieure au cours des études sur la monothérapie.
• -Dans le cadre d'études cliniques menées en double aveugle, les effets secondaires cliniquement significatifs suivants ont été observés:
• +Au cours des études cliniques en doubleaveugle, les effets indésirables cliniquement pertinents suivants ont été observés:
• -Très fréquent: perte de poids.
• +Très fréquents: perte de poids.
• -Très fréquent: anorexie (13%), somnolence, paresthésies (63%), céphalées (25%), abattement/fatigue (33%), vertiges (25%).
• +Très fréquents: anorexie (13%), somnolence, paresthésies (63%), céphalées (25%), abattement/fatigue (33%), vertiges (25%).
• -Très fréquent: nausée (25%).
• -Données provenant des études en double aveugle contrôlées contre placebo en monothérapie de l'épilepsie chez les adultes
• -Le tableau 4 présente les effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo pour la monothérapie de l'épilepsie. Parmi les effets indésirables présentant une incidence >5% à la dose recommandée (400 mg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): paresthésies, perte de poids, abattement/fatigue, anorexie, dépression, troubles de la mémoire, anxiété, diarrhées, asthénie, troubles du goût et hypoesthésie.
• -Tableau 4: Effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate au cours des études en double aveugle contrôlées contre placebo portant sur le traitement de l'épilepsie par monothérapie
• +Très fréquents: nausées (25%).
• +Données provenant des études en doubleaveugle contrôlées pour la monothérapie de l'épilepsie chez les adultes
• +Le tableau 4 présente les effets indésirables indiqués par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en doubleaveugle contrôlées contre placebo pour la monothérapie de l'épilepsie. Parmi les effets indésirables présentant une incidence >5% à la dose recommandée (400 mg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): paresthésies, perte de poids, abattement/fatigue, anorexie, dépression, troubles de la mémoire, anxiété, diarrhées, asthénie, troubles du goût et hypoesthésie.
• +Tableau 4: Effets indésirables indiqués par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate au cours des études en doubleaveugle contrôlées contre placebo portant sur le traitement de l'épilepsie par monothérapie
• -(n= 257) (n= 153)
• +(n=257) (n=153)
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Investigations
• +Investigation
• -Dans le cadre d'études cliniques menées en double aveugle, les effets secondaires cliniquement significatifs suivants ont été observés avec une incidence ≥10% chez les enfants traités par topiramate: céphalées, abattement/fatigue, anorexie et somnolence.
• -Données provenant des études en double aveugle contrôlées contre placebo en monothérapie de l'épilepsie chez les patients pédiatriques
• -Le tableau 5 présente les effets indésirables signalés par ≥2% des patients pédiatriques (10–16 ans) traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées en monothérapie de l'épilepsie. Parmi les effets indésirables présentant une incidence >5% à la dose recommandée (400 mg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): perte de poids, paresthésies, diarrhée, troubles de l'attention, pyrexie et alopécie.
• -Tableau 5: Effets indésirables signalés par ≥2% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées en monothérapie de l'épilepsie
• +Lors d'études cliniques menées en doubleaveugle, les effets secondaires d’une importance clinique suivanteont été observés chez les enfants traités par topiramate d’une incidence ≥10%: céphalées, abattement/fatigue, anorexie et somnolence.
• +Données provenant des études en doubleaveugle contrôlées contre pour la monothérapie de l'épilepsie chez les patients pédiatriques
• +Le tableau 5 présente les effets indésirables signalés par ≥2% des patients pédiatriques (10–16 ans) traités par le topiramate dans les études en doubleaveugle contrôlées en monothérapie de l'épilepsie. Parmi les effets indésirables présentant une incidence >5% à la dose recommandée (400 mg/jour), figuraient (par ordre de fréquence décroissante): perte de poids, paresthésies, diarrhée, troubles de l'attention, pyrexie et alopécie.
• +Tableau 5: Effets indésirables signalés par ≥2% des patients pédiatriques traités par topiramate dans les études en doubleaveugle contrôlées en monothérapie de l'épilepsie
• -Evénement indésirable % %
• +Événement indésirable % %
• -Vertigo 0 3,2
• +Vertiges 0 3,2
• -Données provenant des études en double aveugle contrôlées contre placebo dans la prophylaxie de la migraine chez l'adulte
• -Parmi les effets indésirables présentant une incidence >5% à la dose recommandée, figuraient (par ordre de fréquence décroissante): paresthésies, abattement/fatigue, nausées, diarrhée, perte de poids, troubles du goût, anorexie, diminution de l'appétit, troubles du sommeil, hypoesthésie, troubles de l'attention, anxiété, somnolence et trouble de la capacité à s'exprimer verbalement.
• -Les patients sous topiramate ont noté des changements de poids dont les moyennes exprimées en pour cent étaient dose-dépendantes. Chez les patients du groupe placebo, aucun changement de poids de ce type n'a été observé.
• -En moyenne, les changements de poids étaient de 0,0% dans le groupe placebo et de 2,3% dans le groupe traité par 50 mg de topiramate, 3,2% dans le groupe traité par 100 mg et 3,8% dans le groupe traité par 200 mg.
• -Le tableau 6 présente les effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo pour la prophylaxie de la migraine.
• -Tableau 6: Effets secondaires signalés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en double aveugle contrôlées contre placebo pour la prophylaxie de la migraine
• +Données provenant des études en doubleaveugle contrôlées par un placebo dans la prophylaxie de la migraine chez l'adulte
• +Parmi les effets indésirables présentant une incidence >5% à la dose recommandée, figuraient (par ordre de fréquence décroissante): paresthésies, abattement/fatigue, nausée, diarrhée, perte de poids, troubles du goût, anorexie, diminution de l'appétit, troubles du sommeil, hypoesthésie, troubles de l'attention, anxiété, somnolence et trouble de la capacité à s'exprimer verbalement.
• +Les patients sous topiramate ont présenté des modifications du poids corporel dont les valeurs moyennes en pourcent étaient doses-dépendantes. Chez les patients du groupe placebo, de telles variations du poids corporel n’ont pas été constatées. En moyenne, les variations du poids dans le groupe placebo étaient de 0,0% et dans les groupes avec 50, 100 et 200 mg de topiramate respectivement de 2,3%, de 3,2% et de 3,8%.
• +Le tableau 6 présente les effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en doubleaveugle contrôlées par un placebo pour la prophylaxie de la migraine.
• +Tableau 6: Effets secondaires signalés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études en doubleaveugle contrôlées par un placebo pour la prophylaxie de la migraine
• -Evénement indésirable % % % %
• +Événement indésirable % % % %
• -Tremblements 1,3 1,9 2,4 1,4
• +Tremblement 1,3 1,9 2,4 1,4
• -Troubles de l'oreille
• +Troubles de l'oreille et du labyrinthe
• -Reflux gastro-oesophagien 0,4 1,1 1,2 0,5
• -Troubles musculosquelettiques, du tissus conjonctif et des os
• +Reflux gastroœsophagien 0,4 1,1 1,2 0,5
• +Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Dans le tableau 7 sont listés les effets indésirables rapportés par <1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelque fréquence que ce soit, par les patients adultes traités par le topiramate dans les études cliniques en ouvert.
• -Tableau 7: Effets indésirables rapportés par <1% des patients adultes traités par le topiramate au cours d'études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo ou rapportés par des patients adultes traités par le topiramate au cours d'études cliniques en ouvert, quelle que soit la fréquence de ces effets indésirables
• +Dans le tableau 7 sont listés les effets indésirables rapportés par <1% des patients adultes traités par le topiramate dans les études cliniques en doubleaveugle contrôlées par un placebo. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelque fréquence que ce soit, par les patients adultes traités par le topiramate dans les études cliniques en ouvert.
• +Tableau 7: Effets indésirables rapportés par <1% des patients adultes traités par le topiramate au cours d'études cliniques en double aveugle contrôlées par un placebo ou rapportés par des patients adultes traités par le topiramate au cours d'études cliniques en ouvert, quelle que soit la fréquence de ces effets indésirables
• -Perte du sens du goût, akinésie, anosmie, aphasie, apraxie, aura, sensation de brûlure, syndrome cérébelleux, troubles du rythme circadien du sommeil, maladresse, crise partielle complexe, convulsion, limitation de la conscience, vertige orthostatique, salivation, dysesthésie, trouble de l'écriture, dyskinésie, dysphasie, dystonie, tremblement essentiel, crise de grand, fourmillements, hyperesthésie, hypersomnie, diminution de la sensation de goût, hypokinésie, hypoosmie, neuropathie périphérique, trouble de la perception olfactive, mauvaise qualité de sommeil, présyncope, langage répétitif, troubles sensoriels, perte de la perception sensorielle, stupeur, syncope, insensibilité aux stimuli.
• +Perte du sens du goût, akinésie, anosmie, aphasie, apraxie, aura, sensation de brûlure, syndrome cérébelleux, troubles du rythme circadien du sommeil, maladresse, crise partielle complexe, convulsion, limitation de la conscience, vertige orthostatique, salivation, dysesthésie, trouble de l'écriture, dyskinésie, dysphasie, dystonie, tremblement essentiel, crise de grand mal, fourmillements, hyperesthésie, hypersomnie, diminution de la sensation de goût, hypokinésie, hypo-osmie, neuropathie périphérique, trouble de la perception olfactive, mauvaise qualité de sommeil, présyncope, langage répétitif, troubles sensoriels, perte de la perception sensorielle, stupeur, syncope, insensibilité aux stimuli.
• -Anhidrose, dermatite allergique, érythème, exanthème maculeux, changement de coloration de la peau, odeur cutanée anormale, gonflement du visage, urticaire, urticaire localisé.
• +Anhidrose, dermatite allergique, érythème, exanthème maculeux, changement de coloration de la peau, odeur cutanée anormale, gonflement du visage, urticaire, urticaire localisée.
• -Oedème facial, sensation d'anormalité, impression d'ébriété, sentiment de ne pas pouvoir rester en place, sensation d'être malade, sensation de froid périphérique, lourdeur.
• +Œdème facial, sensation d'anormalité, impression d'ébriété, sentiment de ne pas pouvoir rester en place, sensation d'être malade, sensation de froid périphérique, lourdeur.
• -Dans le tableau 8 sont listés les effets indésirables rapportés par <1% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelle que fréquence que ce soit, par les patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en ouvert.
• -Tableau 8: Effets indésirables rapportés par <1% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en double aveugle contrôlées. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelle que fréquence que ce soit, par les patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en ouvert
• +Dans le tableau 8 sont listés les effets indésirables rapportés par <1% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en doubleaveugle contrôlées contre placebo. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelque fréquence que ce soit, par les patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en ouvert.
• +Tableau 8: Effets indésirables rapportés par <1% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en doubleaveugle contrôlées. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelquefréquence que ce soit, par les patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en ouvert
• -Troubles abdominaux, douleurs abdominales, sécheresse de la bouche, flatulence, gastrite, reflux gastro-oeophagien, saignement des gencives, glossodynie, paresthésies orales, pancréatite, troubles gastriques.
• +Troubles abdominaux, douleurs abdominales, sécheresse de la bouche, flatulence, gastrite, reflux gastroœophagien, saignement des gencives, glossodynie, paresthésies orales, pancréatite, troubles gastriques.
• -Dans les études cliniques, on a constaté une diminution moyenne de la concentration de bicarbonate dans le sérum de 4 mmol/l en liaison avec l'administration de topiramate (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans des études en double aveugle, on a observé une hypokaliémie, définie comme une diminution du taux sérique de potassium en dessous de 3,5 mmol/l, chez 0,4% des patients traités par le topiramate et chez 0,1% des patients ayant reçu le placebo.
• -Expériences acquises après introduction sur le marché
• -En plus des effets secondaires qui sont apparus pendant les essais cliniques du topiramate, les effets indésirables suivants ont été signalés dans le monde chez des patients ayant été traités par topiramate après l'autorisation de mise sur le marché.
• +Au cours des études cliniques, une diminution de la concentration sérique en bicarbonate de 4 mmol/l en moyenne a été observée en relation avec l'administration de topiramate (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Au cours d’études en doubleaveugle, une hypokaliémie, définie comme une diminution du taux sérique de potassium à moins de 3,5 mmol/l, a été observée chez 0,4% des patients traités par du topiramate et chez 0,1% de ceux ayant reçu un placebo.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Outre les effets indésirables apparus au cours des études cliniques sur le topiramate, les effets indésirables suivants ont été rapportés par des patients du monde entier ayant reçu du topiramate après son autorisation de mise sur le marché.
• -Très fréquents ≥1/10
• -fréquents ≥1/100 à <1/10
• -occasionnels ≥1/1'000 à <1/100
• -rares ≥1/10'000 à 1/1'000,
• -très rares <1/10'000, y compris cas isolés.
• +Très fréquents: ≥1/10
• +Fréquents: ≥1/100 à <1/10
• +Occasionnels: ≥1/1'000 à <1/100
• +Rares: ≥1/10'000 à 1/1'000,
• +très rares: <1/10'000, y compris cas isolés.
• -Très rares: Oedème allergique
• +Très rares: Œdème allergique
• -Oedème de la paupière
• -Myopie, maculopathie, oedème conjonctival
• +Œdème de la paupière
• +Myopie, maculopathie
• +Œdème conjonctival
• -Très rares: toux
• +Très rares: Toux
• -Oedème périorbital
• +Œdème périorbital
• -Très rares: Oedème généralisé
• +Très rares: Œdème généralisé
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Symptômes
• +Signes et symptômes
• -Code ATC: N03AX11
• +Code ATC
• +N03AX11
• +Mécanisme d’action
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d’action».
• +
• -Epilepsie
• +Épilepsie
• -1. Epilepsie – Traitement d'appoint
• +Épilepsie – Traitement d'appoint
• -L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint chez l'adulte atteint de crises partielles a été montrée dans cinq études multicentriques randomisées, menées en double aveugle et contrôlées contre placebo. Deux études ont comparé diverses posologies du topiramate et un placebo, trois études ont comparé un dosage avec un placebo. Les patients inclus dans ces études avaient des antécédents de crises partielles avec ou sans crises secondaires généralisées.
• +L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint chez l'adulte atteint de crises partielles a été montrée dans cinq études multicentriques randomisées, menées en doubleaveugle et contrôlées par un placebo. Deux études ont comparé diverses posologies du topiramate et un placebo, trois études ont comparé un dosage avec un placebo. Les patients inclus dans ces études avaient des antécédents de crises partielles avec ou sans crises secondaires généralisées.
• -L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint chez le patient pédiatrique âgé de 2 à 16 ans et atteint de crises partielles a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo. Dans cette étude, on a enrôlé des patients qui avaient eu dans le passé des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
• +L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint chez le patient pédiatrique âgé de 2 à 16 ans et atteint de crises partielles a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en doubleaveugle et contrôlée par un placebo. Dans cette étude, on a enrôlé des patients qui avaient eu dans le passé des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
• -L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint pour les patients âgés de 2 ans et plus dans les crises tonico-cloniques primaires généralisées a été montrée dans deux études multicentriques randomisées, menées en double aveugle, dans lesquelles un dosage de topiramate était comparé au placebo.
• +L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint pour les patients âgés de 2 ans et plus dans les crises tonico-cloniques primaires généralisées a été montrée dans deux études multicentriques randomisées, menées en doubleaveugle, dans lesquelles un dosage de topiramate était comparé au placebo.
• -L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint dans les crises liées au syndrome de Lennox-Gastaut a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo. Un dosage du topiramate a été comparé au placebo chez l'enfant de 2 ans et plus.
• +L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint dans les crises liées au syndrome de Lennox-Gastaut a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en doubleaveugle et contrôlée par un placebo. Un dosage du topiramate a été comparé au placebo chez l'enfant de 2 ans et plus.
• -Dans toutes les études sur le traitement d'appoint, la réduction de la fréquence des crises a été mesurée pendant toute la phase en double aveugle par rapport aux valeurs initiales. La réduction moyenne en pour cent de la fréquence des crises et les taux de réponse (pourcentage des patients ayant une réduction de 50% au moins) par groupe de traitement et par étude sont indiqués dans le tableau 10. Dans l'étude sur le syndrome de Lennox-Gastaut, une amélioration globale de la gravité des crises a également été évaluée.
• -Tableau 10: Données sur l'efficacité issues des études menées en double aveugle et contrôlées contre placebo dans le traitement de l'épilepsie par le topiramate comme traitement d'appoint
• +Dans toutes les études sur le traitement d'appoint, la réduction de la fréquence des crises a été mesurée pendant toute la phase en doubleaveugle par rapport aux valeurs initiales. La réduction moyenne en pourcent de la fréquence des crises et les taux de réponse (pourcentage des patients ayant une réduction de 50% au moins) par groupe de traitement et par étude sont indiqués dans le tableau 10. Dans l'étude sur le syndrome de Lennox-Gastaut, une amélioration globale de la gravité des crises a également été évaluée.
• +Tableau 10: Données sur l'efficacité issues des études menées en doubleaveugle et contrôlées par un placebo dans le traitement de l'épilepsie par le topiramate comme traitement d'appoint
• -hCrises tonico-clonique primaires généralisées
• +Crises tonico-clonique primaires généraliséesh
• -iSyndrome de Lennox-Gastaut
• +Syndrome de Lennox-Gastauti
• -a p= 0.080; b p ≤0.010;c p ≤0.001;d p ≤0.050;e p= 0.065;f p ≤0.005;g p= 0.071.
• +a p= 0.080; b p ≤0.010; c p ≤0.001; d p ≤0.050; e p= 0.065; f p ≤0.005; g p= 0.071.
• -i % de réduction moyenne et % de répondeurs pour les crises avec chute, c.-à.-d. les crises toniques ou atoniques.
• +i % de réduction moyenne et % de répondeurs pour les crises avec chute, cest-à-dire les crises toniques ou atoniques.
• -Pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du topiramate en monothérapie, trois études cliniques randomisées, en double aveugle et avec groupes parallèles ont été menées. Les études YI et EPMN-104 ont étudié la réponse à différentes posologies, au cours desquelles un schéma posologique à dosage bas a été comparé à un schéma à dosage élevé. Dans l'étude EPMN-105, la monothérapie par topiramate a été comparée à la carbamazépine ou au valproate chez des patients atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée.
• -Dans l'étude YI (étude sur un centre), des patients (n= 48) âgés de 15 à 63 ans, souffrant de crises partielles réfractaires à leur traitement actuel sont passés à une monothérapie par topiramate 100 mg/jour ou 1000 mg/jour. Le groupe à forte dose s'est révélé statistiquement supérieur à celui à faible dose quant aux paramètres d'efficacité. Le but du passage à une monothérapie a été atteint chez 54% des patients du groupe à forte dose par rapport à 17% dans le groupe à faible dose, la différence entre les doses étant statistiquement significative (p= 0,005). Le temps moyen jusqu'à exclusion était significativement plus long (p= 0,002) dans le groupe à forte dose. L'évaluation générale de la réponse clinique faite par les investigateurs et par les patients a indiqué des résultats significativement meilleurs (p ≤0.002) pour le groupe à forte dose.
• -Dans l'étude EPMN-104, des adultes et des enfants âgés de 6 à 85 ans, (n= 252) ont été répartis par randomisation en fonction de leur poids corporel dans le groupe faiblement dosé (25 ou 50 mg/jour) ou dans le groupe fortement dosé (200 ou 500 mg/jour). Au total, 54% du groupe à forte dose et 39% du groupe à faible dose n'ont pas présenté de crises (p= 0,022) pendant la phase double aveugle. Le groupe à forte dose s'est révélé également supérieur au groupe à faible dose quant à la répartition de la fréquence des crises (p= 0,008) et à la différence de temps jusqu'à la première crise au-delà de trois concentrations plasmatiques de topiramate (p= 0.015).
• -Dans l'étude EPMN-105, des patients âgés de 6 à 84 ans, atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n= 613) ont reçu par randomisation soit 100 ou 200 mg/jour de topiramate, soit un traitement par un antiépileptique standard (carbamazépine ou valproate). Le topiramate a été au moins aussi efficace que la carbamazépine ou le valproate quant à la réduction des crises; les intervalles de confiance de 95% pour la différence entre les deux groupes de traitement étaient étroits et contenaient zéro – indice qu'aucune différence statistiquement significative n'existe entre les groupes. Les deux groupes de traitement étaient également comparables dans tous les critères d'évaluation concernant le bénéfice clinique et l'efficacité, y compris le temps jusqu'à l'exclusion, le pourcentage de volontaires sans crises et le temps jusqu'à la première crise.
• +Pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du topiramate en monothérapie, trois études cliniques randomisées, en doubleaveugle et avec groupes parallèles ont été menées. Les études YI et EPMN-104 ont étudié la réponse à différentes posologies, au cours desquelles un schéma posologique à dosage bas a été comparé à un schéma à dosage élevé. Dans l'étude EPMN-105, la monothérapie par topiramate a été comparée à la carbamazépine ou au valproate chez des patients atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée.
• +Dans l'étude YI (étude sur un centre), des patients (n= 48) âgés de 15 à 63 ans, souffrant de crises partielles réfractaires à leur traitement actuel sont passés à une monothérapie par topiramate 100 mg/jour ou 1000 mg/jour. Le groupe à forte dose s'est révélé statistiquement supérieur à celui à faible dose quant aux paramètres d'efficacité. Le but du passage à une monothérapie a été atteinte chez 54% des patients du groupe à forte dose par rapport à 17% dans le groupe à faible dose, la différence entre les doses étant statistiquement significative (p= 0,005). Le temps moyen jusqu'à exclusion était significativement plus long (p= 0,002) dans le groupe à forte dose. L'évaluation générale de la réponse clinique faite par les expérimentateurs et par les patients a indiqué des résultats significativement meilleurs (p ≤0.002) pour le groupe à forte dose.
• +Dans l'étude EPMN-104, des adultes et des enfants âgés de 6 à 85 ans, atteints d’une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n=252) ont été répartis par randomisation en fonction de leur poids corporel dans le groupe faiblement dosé (25 ou 50 mg/jour) ou dans le groupe fortement dosé (200 ou 500 mg/jour). Au total, 54% du groupe à forte dose et 39% du groupe à faible dose sont restés libres de crises (p= 0,022) pendant la phase double aveugle. Le groupe à forte dose s'est révélé également supérieur au groupe à faible dose quant à la répartition de la fréquence des crises (p= 0,008) et à la différence de temps jusqu'à la première crise au-delà de trois concentrations plasmatiques de topiramate (p= 0,015).
• +Dans l'étude EPMN-105, des patients âgés de 6 à 84 ans, atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n= 613) ont reçu par randomisation soit 100 ou 200 mg/jour de topiramate, soit un traitement par un antiépileptique standard (carbamazépine ou valproate). Le topiramate a été au moins aussi efficace que la carbamazépine ou le valproate quant à la réduction des crises; les intervalles de confiance de 95% pour la différence entre les deux groupes de traitement étaient étroits et contenaient zéro – indice qu'aucune différence statistiquement significative n'existe entre les groupes. Les deux groupes de traitement étaient également comparables dans tous les critères d'évaluation concernant le bénéfice clinique et l'efficacité, y compris le temps jusqu'à exclusion, le pourcentage de volontaires sans crises et le temps jusqu'à la première crise.
• -Les résultats de 2 essais cliniques multicentriques randomisés, avec groupes parallèles et contrôlés contre placebo (MIGR-001 et MIGR-002), ont montré l'efficacité du topiramate dans le traitement prophylactique des douleurs migraineuses. Le critère d'évaluation principal était la réduction de la fréquence des douleurs migraineuses. Le paramètre d'évaluation était le changement de la fréquence des migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase de traitement en double aveugle dans chaque groupe sous topiramate par comparaison avec le placebo de la population ITT (Intent-totreat).
• -Dans la première étude (MIGR-001), un total de 469 patients a été randomisé et a fourni les données sur l'efficacité. 265 patients ont terminé la phase complète de 26 semaines en double aveugle. Les posologies journalières moyennes étaient de 47.8 mg/jour, 88.3 mg/jour et 132.1 mg/jour dans les groupes de dose cible pour le topiramate 50, 100 et 200 mg/jour.
• -La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d'environ 5.5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase en double aveugle était de 1.3 dans le groupe de dose cible pour le topiramate 50 mg/jour, de 2.1 dans celui de dose cible pour le topiramate 100 mg/jour et de 2.2 dans celui de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour, comparés à 0.8 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes topiramate 100 et topiramate 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p <0,001 pour les deux comparaisons).
• -Dans la deuxième étude (MIGR-002), un total de 468 patients a été randomisé et a fourni des données sur l'efficacité. 265 patients ont terminé la phase complète de 26 semaines en double aveugle. Les posologies journalières moyennes étaient de 46.5 mg/jour, 85.6 mg/jour et 150.2 mg/jour dans les groupes de dose cible pour le topiramate 50, 100 et 200 mg/jour.
• -La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d'environ 5.5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase en double aveugle était de 1.4 dans le groupe de dose cible pour le topiramate 50 mg/jour, de 2.1 dans celui de dose cible pour le topiramate 100 mg/jour et de 2.4 dans celui de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour, comparés à 1.1 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes topiramate 100 et topiramate 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p= 0.008 et <0.001).
• +Les résultats de 2 essais cliniques multicentriques randomisés, avec groupes parallèles et contrôlés par un placebo (MIGR-001 et MIGR-002), ont montré l'efficacité du topiramate dans le traitement prophylactique des douleurs migraineuses. Le critère d'évaluation principal était la réduction de la fréquence des douleurs migraineuses. Le paramètre d'évaluation était le changement de la fréquence des migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase de traitement en doubleaveugle dans chaque groupe sous topiramate par comparaison au placebo de la population ITT (Intent-to-treat).
• +Dans la première étude (MIGR-001), un total de 469 patients a été randomisé et a fourni les données sur l'efficacité. 265 patients ont terminé la phase complète de 26 semaines en doubleaveugle. Les posologies journalières moyennes étaient de 47,8 mg/jour, 88,3 mg/jour et 132,1 mg/jour dans les groupes de dose cible pour le topiramate 50, 100 et 200 mg/jour.
• +La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d'environ 5,5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase en doubleaveugle était de 1,3 dans le groupe de dose cible pour le topiramate 50 mg/jour, de 2,1 dans celui de dose cible pour le topiramate 100 mg/jour et de 2.2 dans celui de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour, comparés à 0,8 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes topiramate 100 et topiramate 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p<0,001 pour les deux comparaisons).
• +Dans la deuxième étude (MIGR-002), un total de 468 patients a été randomisé et a fourni des données sur l'efficacité. 265 patients ont terminé la phase complète de 26 semaines en doubleaveugle. Les posologies journalières moyennes étaient de 46,5 mg/jour, 85,6 mg/jour et 150,2 mg/jour dans les groupes de dose cible pour le topiramate 50, 100 et 200 mg/jour.
• +La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d'environ 5,5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase en doubleaveugle était de 1,4 dans le groupe de dose cible pour le topiramate 50 mg/jour, de 2,1 dans celui de dose cible pour le topiramate 100 mg/jour et de 2,4 dans celui de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour, comparés à 1,1 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes topiramate 100 et topiramate 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p=0,008 et <0,001).
• -Dans une étude complémentaire MIGR-003, une baisse de la fréquence mensuelle des périodes de migraine (critère d'évaluation principal) a été observée par rapport à la période initiale sous placebo (–0.8 périodes/mois), la réduction était de 1.6 périodes/mois sous topiramate 100 mg/jour et de 1.1 périodes/mois sous topiramate 200 mg/jour. Conformément au protocole statistique, ces différences n'étaient pas significatives. Comme critère d'évaluation secondaire, le topiramate 100 mg/jour et le topiramate 200 mg/jour ont été également comparés au témoin actif propanolol 160 mg/jour (1.6, 1.1, 1.6 périodes/mois). L'étude n'a pas évalué si le témoin actif (propanolol) était meilleur de façon statistiquement significative que le placebo.
• -Les posologies journalières moyennes étaient de 87.9 mg/jour dans le groupe de dose cible pour le topiramate 100 mg/jour, de 124.2 mg/jour dans le groupe de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour et de 129.6 mg/jour dans le groupe de propanolol 160 mg/jour.
• -Dans une autre étude CAPSS-155, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le topiramate et le placebo quant à l'analyse primaire d'efficacité (changement des fréquences mensuelles d'épisodes migraineux par rapport aux valeurs initiales). Les posologies journalières moyennes étaient de 116.3 mg/jour dans le groupe de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour.
• +Dans une étude complémentaire MIGR-003, une baisse de la fréquence mensuelle des périodes de migraine (critère d'évaluation principal) a été observée par rapport à la période initiale sous placebo (–0,8 périodes/mois), la réduction était de 1,6 périodes/mois sous topiramate 100 mg/jour et de 1,1 périodes/mois sous topiramate 200 mg/jour. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Comme critère d'évaluation secondaire, le topiramate 100 mg/jour et le topiramate 200 mg/jour ont été également comparés au témoin actif propanolol 160 mg/jour (1,6, 1,1, 1,6 périodes/mois). L'étude n'a pas évalué si le témoin actif (propanolol) était meilleur de façon statistiquement significative que le placebo.
• +Les posologies journalières moyennes étaient de 87,9 mg/jour dans le groupe de dose cible pour le topiramate 100 mg/jour, de 124,2 mg/jour dans le groupe de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour et de 129,6 mg/jour dans le groupe de propanolol 160 mg/jour.
• +Dans une autre étude CAPSS-155, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le topiramate et le placebo quant à l'analyse primaire d'efficacité (changement des fréquences mensuelles d'épisodes migraineux par rapport aux valeurs initiales). Les posologies journalières moyennes étaient de 116,3 mg/jour dans le groupe de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour.
• -Le volume apparent de distribution pour une dose allant jusqu'à 1200 mg est de 0.55–0.8 l/kg en moyenne et celui des femmes est inférieur à celui des hommes. La liaison aux protéines plasmatiques est généralement de 13 à 17%.
• -Les concentrations plasmatiques de topiramate varient très peu entre les individus, ce qui rend la pharmacocinétique prévisible. Il s'agit d'une cinétique linéaire, la clairance plasmatique demeurant constante et l'AUC plasmatique augmentant proportionnellement à la dose chez les volontaires sains dans le domaine posologique entre 100 et 400 mg. Pour atteindre l'état d'équilibre, 4 à 8 jours peuvent s'avérer nécessaires chez les patients à fonction rénale normale et 10 à 15 jours pour les patients avec insuffisance rénale moyenne ou grave. Chez les volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) atteignaient 6,76 µg/ml en moyenne après plusieurs prises orales de deux fois 100 mg/jour.
• +Le volume apparent de distribution pour une dose allant jusqu'à 1200 mg est de 0,55–0,8 l/kg en moyenne et celui des femmes est inférieur à celui des hommes. La liaison aux protéines plasmatiques est généralement de 13 à 17%.
• +Les concentrations plasmatiques de topiramate varient très peu entre les individus, ce qui rend la pharmacocinétique prévisible. Il s'agit d'une cinétique linéaire, la clairance plasmatique demeurant constante et l'AUC plasmatique augmentant proportionnellement à la dose chez les volontaires sains dans le domaine posologique entre 100 et 400 mg. Pour atteindre l'état stationnaire, 4 à 8 jours peuvent s'avérer nécessaires chez les patients à fonction rénale normale et 10 à 15 jours pour les patients avec insuffisance rénale moyenne ou grave. Chez les volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) atteignaient 6,76 µg/ml en moyenne après plusieurs prises orales de deux fois 100 mg/jour.
• -Elimination
• +Élimination
• -Cinétique pour certain groupes de patients
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique modérée à sévère, la clairance plasmatique du topiramate diminue en moyenne de 26%. C'est pourquoi le topiramate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +
• -La clairance plasmatique du topiramate n'est pas modifiée chez les patients âgés, dans la mesure où ils ne présentent pas de maladies rénales.
• -Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique modérée à sévère, la clairance plasmatique du topiramate diminue en moyenne de 26%. C'est pourquoi le topiramate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• +Patients âgés
• +La clairance plasmatique du topiramate n'est pas modifiée chez les patients âgés, dans la mesure où ils ne présentent pas de maladies rénales.
• +Enfants et adolescents
• -Un traitement répété par voie orale par topiramate a provoqué chez le rongeur des hyperplasies réversibles des cellules épithéliales de l'estomac (étude de 12 mois chez le rat avec des doses de 10, 55 et 300 mg/kg). Ces résultats ont été observés dans le domaine d'exposition utilisé en thérapeutique humaine.
• -Au cours d'une étude de carcinogenèse chez la souris, des tumeurs de la musculature lisse vésicale sont survenues (souris mâles à 300 mg/kg; dans tous les groupes posologiques).
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d’administration répétée)
• +Un traitement répété par voie orale par topiramate a provoqué chez le rongeur des hyperplasies réversibles des cellules épithéliales de l'estomac (étude de 12 mois chez le rat avec des doses de 10, 55 et 300 mg/kg). Ces résultats ont également été observés dans le domaine d'exposition utilisé en thérapeutique humaine.
• +Mutagénicité
• -Chez le rat, le topiramate traverse la barrière placentaire. Dans les études de toxicité sur la reproduction menées sur 3 espèces (souris, rat et lapin), des effets tératogènes similaires à ceux des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique ont été observés. La progéniture présentait un poids corporel réduit également pendant la période de lactation.
• -Malgré la toxicité observée dès 8 mg/kg/jour chez les animaux parents mâles et femelles, aucun effet sur la fertilité n'a été constaté lors des études cliniques sur la fertilité de rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour.
• +Carcinogénecité
• +Au cours d'une étude de carcinogenèse chez les souris, des tumeurs de la musculature lisse vésicale sont survenues (souris mâles à 300 mg/kg; dans tous les groupes posologiques).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Chez les rats, le topiramate traverse la barrière placentaire. Dans les études de toxicité sur la reproduction menées sur 3 espèces (souris, rat et lapin), des effets tératogènes similaires à ceux des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique ont été observés. La progéniture présentait également un poids corporel réduit pendant la période de lactation.
• +Malgré la toxicité observée dès 8 mg/kg/jour chez les animaux parents mâles et femelles, aucun effet sur la fertilité n'a été constaté lors des études non cliniques sur la fertilité de rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver les comprimés pelliculés de Topiramate Spirig HC à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver les comprimés pelliculés de Topiramate Spirig HC à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.
• -58642 (Swissmedic).
• +58642 (Swissmedic)
• -Topiramate Spirig HC 25 mg 60 comprimés pelliculés [B]
• -Topiramate Spirig HC 50 mg 60 comprimés pelliculés [B]
• -Topiramate Spirig HC 100 mg 60 comprimés pelliculés [B]
• -Topiramate Spirig HC 200 mg 60 comprimés pelliculés [B]
• +Topiramate Spirig HC 25 mg: 60 comprimés pelliculés [B]
• +Topiramate Spirig HC 50 mg: 60 comprimés pelliculés [B]
• +Topiramate Spirig HC 100 mg: 60 comprimés pelliculés [B]
• +Topiramate Spirig HC 200 mg: 60 comprimés pelliculés [B]
• -Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
• +Spirig HealthCare SA, Egerkingen
• -Mars 2019
• +Mai 2020