• -Epilepsie
• +Épilepsie
• -Topiramate Spirig HC est indiqué pour la prévention des migraines chez les adultes et les adolescents de plus de 16 ans. L'utilité du topiramate dans le traitement des attaques de migraine aiguës n'a pas encore été étudiée.
• +Topiramate Spirig HC est indiqué pour la prévention des migraines chez les adultes et les adolescents de plus de 16 ans. L'utilité du topiramate dans le traitement des attaques de migraine aiguës n'a pas encore été étudiée jusqu’à présent.
• -1. Epilepsie – Traitement d'appoint
• +1. Épilepsie – Traitement d'appoint
• -En tant que traitement adjuvant avec d'autres antiépileptiques, la dose de topiramate efficace minimale est de 200 mg/jour. La dose journalière usuelle se situe entre 200-400 mg, répartie sur deux prises. La dose maximale de 800 mg/jour ne doit pas être dépassée. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu'à obtention d'une dose efficace.
• -Le traitement devrait débuter par 25 à 50 mg le soir durant une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 25 à 50 mg (jusqu'à 100 mg) à intervalles d'une semaine et être répartie sur deux prises. La titration devrait s'effectuer suivant les résultats cliniques. Chez certains patients, une seule prise par jour peut être suffisante pour obtenir l'effet souhaité.
• +En tant que traitement d’appoint avec d'autres antiépileptiques, la dose de topiramate efficace minimale est de 200 mg/jour. La dose journalière usuelle se situe entre 200-400 mg, répartie sur deux prises. La dose maximale de 800 mg/jour ne doit pas être dépassée. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu'à obtention d'une dose efficace.
• +Le traitement devrait débuter par 25-50 mg le soir durant une semaine. Ensuite, la dose devrait être augmentée de 25-50 mg (jusqu'à 100 mg) à intervalles d'une semaine et être répartie sur deux prises. La titration devrait s'effectuer suivant les résultats cliniques. Chez certains patients, une seule prise par jour peut être suffisante pour obtenir l'effet souhaité.
• -2. Epilepsie – Monothérapie
• +2. Épilepsie – Monothérapie
• -D'éventuels effets sur le contrôle des crises doivent être pris en considération lorsque des antiépileptiques utilisés simultanément sont arrêtés afin de passer à une monothérapie par Topiramate Spirig HC. A condition qu'un arrêt immédiat des antiépileptiques donnés jusqu'alors ne soit pas indiqué pour des raisons de sécurité, une réduction progressive d'environ un tiers de la dose toutes les 2 semaines est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +D'éventuels effets sur le contrôle des crises doivent être pris en considération lorsque des antiépileptiques utilisés simultanément sont arrêtés afin de passer à une monothérapie par Topiramate Spirig HC. À condition qu'un arrêt immédiat des antiépileptiques donnés jusqu'alors ne soit pas indiqué pour des raisons de sécurité, une réduction progressive d'environ un tiers de la dose toutes les 2 semaines est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Parce que Topiramate Spirig HC est éliminé du sang lors de l'hémodialyse, ces patients doivent prendre une dose additionnelle de Topiramate Spirig HC le jour de l'hémodialyse, équivalente à environ une demie dose journalière, répartie sur deux prises, l'une au début de la dialyse et l'autre à la fin de la dialyse. La dose additionnelle peut varier selon les propriétés de l'appareil de dialyse utilisé (voir «Pharmacocinétique»).
• +Parce que Topiramate Spirig HC est éliminé du sang lors de l'hémodialyse, ces patients doivent prendre une dose additionnelle de Topiramate Spirig HC le jour de l'hémodialyse, équivalente à environ une demidose journalière, répartie sur deux prises, l'une au début de la dialyse et l'autre à la fin de la dialyse. La dose additionnelle peut varier selon les propriétés de l'appareil de dialyse utilisé (voir «Pharmacocinétique»).
• -Topiramat Spirig HC est disponible sous forme de comprimés pelliculés.
• +Topiramate Spirig HC est disponible sous forme de comprimés pelliculés.
• -Chez les femmes en âge de procréer n'appliquant pas une méthode contraceptive efficace (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• +Femmes en âge de procréer n'appliquant pas une méthode contraceptive efficace (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• -Les facteurs de risque de néphrolithiase sont des formations antérieures de calculs rénaux, des antcédents familiaux de néphrolithiase et une hypercalciurie (voir «Mises en garde et précautions – Acidose métabolique»).
• +Les facteurs de risques de néphrolithiase sont des formations antérieures de calculs rénaux, des antécédents familiaux de néphrolithiase et une hypercalciurie (voir «Mises en garde et précautions – Acidose métabolique et conséquences»).
• -Acidose métabolique
• +Acidose métabolique et conséquences
• -Chez les patients pédiatriques, l'acidose métabolique chronique peut ralentir la croissance. Les effets du topiramate sur la croissance et la densité osseuse n'ont pas fait l'objet d'études systématiques chez l'enfant ni chez l'adulte.
• +L'acidose métabolique chronique peut ralentir la croissance chez les patients pédiatriques. Une étude ouverte d’une durée d’un an a été menée chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 15 ans (voir «Effets indésirables»). Les effets du topiramate sur la croissance et la densité osseuse n'ont pas fait l'objet d'études systématiques chez l'adulte.
• -Troubles de l'humeur / dépressions
• +Troubles de l'humeur/dépressions
• -Il convient par conséquent de surveiller les patients à la recherche de signes de pensées suicidaires et de comportement suicidaire, de l'apparition ou de l'aggravation d'une dépression ainsi que de fluctuations inhabituelles de l'humeur, et d'instaurer un traitement approprié, le cas échéant. Il faut aviser les patients (de même que les personnes les prenant en charge) de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire.
• +Il convient par conséquent de surveiller les patients à la recherche de signes de pensées suicidaires et de comportement suicidaire, de l'apparition ou de l'aggravation d'une dépression ainsi que de fluctuations inhabituelles de l'humeur, et d'instaurer un traitement approprié le cas échéant. Il faut aviser les patients de même que les personnes les prenant en charge de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire.
• -··Il existe un risque accru de travail et d'accouchement prématurés associé à l'emploi d'antiépileptiques, y compris du topiramate.
• -··Topiramate Spirig HC ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice éventuel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
• +·Il existe un risque accru de travail et d'accouchement prématurés associé à l'emploi d'antiépileptiques, y compris du topiramate.
• +·Topiramate Spirig HC ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice éventuel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
• +Réactions cutanées sévères
• +
• -Amitriptyline: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'amitriptyline ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. L'administration concomitante de topiramate et d'amitriptyline a provoqué une augmentation de 20% de l'exposition au métabolite nortriptyline. L'administration simultanée de topiramate n'a pas influencé la pharmacocinétique de l'amitriptyline à l'état d'équilibre. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
• -Dihydroergotamine (par voie sous-cutanée): Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du topiramate et de la dihydroergotamine (1 mg en sous-cutanée) ont été déterminés après administration seule ou associée. Aucune influence réciproque pertinente sur les pharmacocinétiques du topiramate et de la dihydroergotamine en sous-cutanée n'a été observée.
• +Amitriptyline: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'amitriptyline ont été déterminés après administration seule ou associée au topiramate. L'administration simultanée de topiramate et d'amitriptyline a provoqué une augmentation de 20% de l'exposition au métabolite nortriptyline. L'administration simultanée de topiramate n'a pas influencé la pharmacocinétique de l'amitriptyline à l'état d'équilibre. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
• +Dihydroergotamine (en sous-cutanée): Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du topiramate et de la dihydroergotamine (1 mg en sous-cutanée) ont été déterminés après administration seule ou associée. Aucune influence réciproque pertinente sur les pharmacocinétiques du topiramate et de la dihydroergotamine en sous-cutanée n'a été observée.
• -Propranolol: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du propranolol et du topiramate ont été déterminés après administration seule ou associée. Le traitement par topiramate n'a pas influencé la pharmacocinétique du propranolol à l'état d'équilibre. Une légère augmentation de l'exposition systémique au 4-hydroxypropranolol (augmentation de la Cmax de 17%) a été observée sous traitement par topiramate dosé à 50 mg/12 h. Toutefois, l'exposition systémique au 4-hydroxypropranolol était la même durant un traitement par topiramate dosé à 100 mg/12 h que lors de l'administration de propranolol seul. L'exposition systémique au topiramate à l'état d'équilibre a été influencée par un traitement au propranolol dosé à 40 mg/12 h et au propanolol dosé à 80 mg/12 h comme suit: augmentation de la Cmax de 9% resp. de 16% et de l'AUC de 9% resp. de 17%. La pertinence clinique de ces modifications est inconnue.
• +Propranolol: Dans une étude d'interactions menée auprès de volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques du propranolol et du topiramate ont été déterminés après administration seule ou associée. Le traitement par topiramate n'a pas influencé la pharmacocinétique du propranolol à l'état d'équilibre. Une légère augmentation de l'exposition systémique au 4-hydroxypropranolol (augmentation de la Cmax de 17%) a été observée sous traitement par topiramate dosé à 50 mg/12 h. Toutefois, l'exposition systémique au 4-hydroxypropranolol était la même durant un traitement par topiramate dosé à 100 mg/12 h que lors de l'administration de propranolol seul. L'exposition systémique au topiramate à l'état d'équilibre a été influencée par un traitement au propranolol dosé à 40 mg/12 h et au propanolol dosé à 80 mg/12 h comme suit: Augmentation de la Cmax de 9% resp. de 16% et de l'AUC de 9% resp. de 17%. La pertinence clinique de ces modifications est inconnue.
• -Diltiazem: Dans une étude d'interactions sur des volontaires sains, la pharmacocinétique du diltiazem et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. L'AUC du diltiazem a été diminuée de 25% par le traitement par le topiramate, celle du désacétyldiltiazem de 18%. La Cmax et l'AUC du N-déméthyldiltiazem n'ont pas été influencées.
• -Venlafaxine: Dans une étude d'interactions sur des volontaires sains, la pharmacocinétique de la venlafaxine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. La Cmax et l'AUC de la venlafaxine et du topiramate n'ont pas été influencées.
• -Flunarizine: Dans une étude d'interactions sur des volontaires sains et des patients migraineux, la pharmacocinétique de la flunarizine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. On a observé une augmentation de l'AUC de la flunarizine de 16% à des doses de topiramate de 100 mg/jour. L'AUC de la flunarizine a également augmenté de 14% lorsqu'elle a été prise seule. L'augmentation de disponibilité repose vraisemblablement sur une accumulation pendant l'atteinte du steady state. La disponibilité systémique (AUC) du topiramate n'a pas été influencée par la prise concomitante de flunarizine.
• +Diltiazem: Dans une étude d'interaction sur des volontaires sains, la pharmacocinétique du diltiazem et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. L'AUC du diltiazem a été diminuée de 25% par le traitement par le topiramate, celle du désacétyldiltiazem de 18%. La Cmax et l'AUC du N-déméthyldiltiazem n'ont pas été influencées.
• +Venlafaxine: Dans une étude d'interaction sur des volontaires sains, la pharmacocinétique de venlafaxine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. La Cmax et l'AUC de la venlafaxine et du topiramate n'ont pas été influencées.
• +Flunarizine: Dans une étude d'interaction sur des volontaires sains et des patients migraineux, la pharmacocinétique de la flunarizine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. On a observé une augmentation de l'AUC de la flunarizine de 16% à des doses de topiramate de 100 mg/jour. L'AUC de la flunarizine a également augmenté de 14% lorsqu'elle a été prise seule. L'augmentation de disponibilité repose vraisemblablement sur une accumulation pendant l'atteinte du steady state. La disponibilité systémique (AUC) du topiramate n'a pas été influencée par la prise concomitante de flunarizine.
• -Rispéridone: Des études d'interactions sur des volontaires sains et sur des patients atteints de troubles bipolaires ont donné des résultats comparables à dosages uniques et multiples. Lors de l'administration concomitante de rispéridone et de topiramate (à un dosage croissant de 100, 250 et 400 mg/jour), la disponibilité systémique de la rispéridone (à des doses de 1 à 6 mg/jour) a diminué (diminution de l'AUC à l'état d'équilibre (steady state) de 16% et de 33% à des doses de 250 et 400 mg/jour respectivement). En ce qui concerne la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active (rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone), des modifications minimales ont été observées, aucune modification n'a été observée pour la pharmacocinétique de 9-hydroxy-rispéridone. On peut donc en déduire qu'en cas d'administration concomitante de rispéridone et de topiramate, aucune modification significative de la disponibilité systémique de toute la fraction antipsychotique active de la rispéridone ou du topiramate ne se produit. Cette interaction ne semble donc pas être d'importance clinique.
• +Rispéridone: Des études d'interaction sur des volontaires sains et sur des patients atteints de troubles bipolaires ont donné des résultats comparables à dosages uniques et multiples. Lors de l'administration concomitante de rispéridone et de topiramate (à un dosage croissant de 100, 250 et 400 mg/jour), la disponibilité systémique de la rispéridone (à des doses de 1 à 6 mg/jour) a diminué (diminution de l'AUC à l'état d'équilibre (steady state) de 16% et de 33% à des doses de 250 et 400 mg/jour respectivement). En ce qui concerne la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active (rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone), des modifications minimales ont été observées, aucune modification n'a été observée pour la pharmacocinétique de 9-hydroxy-rispéridone. On peut donc en déduire qu'en cas d'administration concomitante de rispéridone et de topiramate, aucune modification significative de la disponibilité systémique de toute la fraction antipsychotique active de la rispéridone ou du topiramate ne se produit. Cette interaction ne semble donc pas être d'importance clinique.
• -Médicaments qui prédisposent à une néphrolithiase
• -Topiramate Spirig HC peut augmenter le risque de néphrolithiase lorsqu'il est administré en même temps que d'autres médicaments prédisposant à une néphrolithiase. En conséquence, un tel médicament ne doit pas être prescrit durant un traitement par Topiramate Spirig HC car il pourrait prédisposer à un environnement propice à la formation de calculs rénaux.
• +Médicaments qui prédisposent à une néphrolithiase: Topiramate Spirig HC peut augmenter le risque de néphrolithiase lorsqu'il est administré en même temps que d'autres médicaments prédisposant à une néphrolithiase. En conséquence, un tel médicament ne doit pas être prescrit durant un traitement par Topiramate Spirig HC car il pourrait prédisposer à un environnement propice à la formation de calculs rénaux.
• -Une étude d'interactions pharmacocinétiques a été menée avec le topiramate et la lamotrigine auprès de patients épileptiques. Il en est ressorti que l'administration additionnelle de topiramate dosé entre 100–400 mg/jour à un traitement par lamotrigine (dose moyenne de 327 mg/jour) provoquait une légère baisse de l'exposition à la lamotrigine.
• +Une étude d'interaction pharmacocinétique a été menée avec le topiramate et la lamotrigine auprès de patients épileptiques. Il en est ressorti que l'administration additionnelle de topiramate dosé entre 100–400 mg/jour à un traitement par lamotrigine (dose moyenne de 327 mg/jour) provoquait une légère baisse de l'exposition à la lamotrigine.
• -Phénytoïne <–> ou élévation de 25%¹ baisse de 48%
• -Carbamazépine (CBZ) <-> baisse de 40%
• +Phénytoïne <-> ou élévation de 25%¹ Baisse de 48%
• +Carbamazépine (CBZ) <-> Baisse de 40%
• -Acide valproïque baisse de 11% baisse de 14%
• +Acide valproïque Baisse de 11% Baisse de 14%
• -Lamotrigine <–> à des doses de topiramate allant jusqu'à 400 mg/jour baisse de 15%
• +Lamotrigine <-> à des doses de topiramate allant jusqu'à 400 mg/jour Baisse de 15%
• -¹ = Chez certains patients, la concentration plasmatique a augmenté de 25% (généralement chez les patients sous phénytoïne dosée à 2×/jour).
• -² = Métabolite actif de la CBZ, qui toutefois n'est pas administré.
• -<–> = Variation de la concentration plasmatique inférieure à 10%.
• -NE = Non étudié.
• +¹ Chez certains patients, la concentration plasmatique a augmenté de 25% (généralement chez les patients sous phénytoïne dosée à 2×/jour).
• +² Métabolite actif de la CBZ, qui toutefois n'est pas administré.
• +<->; Variation de la concentration plasmatique inférieure à 10%.
• +NE; Non étudié.
• -La majorité des effets indésirables présentait un degré de gravité léger à modéré et dépendait dosage.
• -Les effets indésirables dose-dépendants apparaissaient habituellement pendant la phase de titration et persistaient souvent pendant la phase d'entretien. Une titration rapide et des doses initiales élevées étaient associés à une incidence d'effets indésirables plus élévée conduisant aussi à l’arrêt du traitement.
• +La majorité des effets indésirables présentait un degré de gravité léger à modéré et dépendait du dosage.
• +Les effets indésirables dose-dépendants apparaissaient habituellement pendant la phase de titration et persistaient souvent pendant la phase d'entretien. Une titration rapide et des doses initiales élevées étaient associées à une incidence d'effets indésirables plus élevée conduisant aussi à l’arrêt du traitement.
• -Etant donné que le topiramate est le plus souvent administré concomitamment avec d'autres antiépileptiques, il n'existe pas nécessairement de relation causal entre les effets indésirables et l'administration de topiramate.
• +Etant donné que le topiramate est le plus souvent administré concomitamment avec d'autres antiépileptiques, il n'existe pas nécessairement de relation causale entre les effets indésirables et l'administration de topiramate.
• -Système/Classe d'organes Topiramate 200-400 mg/jour Topiramate 600-1000 mg/jour Placebo
• -(n= 354) (n= 437) (n= 382)
• +Système / Classe d'organes Topiramate 200-400 mg/jour Topiramate 600-1000 mg/jour Placebo
• +(n = 354) (n = 437) (n = 382)
• -Système/classe d'organes Topiramate Placebo
• -(n=104) (n=102)
• -Effet indésirable % %
• +Système / Classe d'organes Topiramate Placebo
• +(n = 104) (n = 102)
• +Effets indésirables % %
• -Tableau 4: Effets indésirables indiqués par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate au cours des études en doubleaveugle contrôlées contre placebo portant sur le traitement de l'épilepsie par monothérapie
• -Système/classe d'organes Topiramate 50 mg/jour Topiramate 400 mg/jour
• -(n=257) (n=153)
• +Tableau 4: Effets indésirables mentionnés par ≥1% des patients adultes traités par le topiramate au cours des études en doubleaveugle contrôlées contre placebo portant sur le traitement de l'épilepsie par monothérapie
• +Système / Classe d'organes Topiramate 50 mg/jour Topiramate 400 mg/jour
• +(n = 257) (n = 153)
• -Troubles cutanés et du tissu sous-cutané
• +Troubles cutanés et du tissus sous-cutané
• -Lors d'études cliniques menées en doubleaveugle, les effets secondaires d’une importance clinique suivanteont été observés chez les enfants traités par topiramate d’une incidence ≥10%: céphalées, abattement/fatigue, anorexie et somnolence.
• -Données provenant des études en doubleaveugle contrôlées contre pour la monothérapie de l'épilepsie chez les patients pédiatriques
• +Lors d'études cliniques menées en doubleaveugle, les effets secondaires d’une importance clinique suivante ont été observés chez les enfants traités par topiramate d’une incidence de ≥10%: céphalées, abattement/fatigue, anorexie et somnolence.
• +Données provenant des études en doubleaveugle contrôlées pour la monothérapie de l'épilepsie chez les patients pédiatriques
• -Système/classe d'organes Topiramate 50 mg/jour Topiramate 400 mg/jour
• -(n= 77) (n= 63)
• +Système / Classe d'organes Topiramate 50 mg/jour Topiramate 400 mg/jour
• +(n = 77) (n = 63)
• -Système/classe d'organes Topiramate 50 mg/jour Topiramate 100 mg/jour Topiramate 200 mg/jour Placebo
• -(n= 227) (n= 374) (n= 501) (n= 436)
• +Système / Classe d'organes Topiramate 50 mg/jour Topiramate 100 mg/jour Topiramate 200 mg/jour Placebo
• +(n = 227) (n = 374) (n = 501) (n = 436)
• -Dans le tableau 8 sont listés les effets indésirables rapportés par <1% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en doubleaveugle contrôlées contre placebo. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelque fréquence que ce soit, par les patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en ouvert.
• -Tableau 8: Effets indésirables rapportés par <1% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en doubleaveugle contrôlées. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelquefréquence que ce soit, par les patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en ouvert
• +Dans le tableau 8 sont listés les effets indésirables rapportés par <1% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en doubleaveugle contrôlées. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelque fréquence que ce soit, par les patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en ouvert.
• +Tableau 8: Effets indésirables rapportés par <1% des patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en doubleaveugle contrôlées. Y sont également présentés les effets indésirables signalés, à quelque fréquence que ce soit, par les patients pédiatriques traités par le topiramate dans les études cliniques en ouvert
• -Acidose hyperchlorémique, hypokaliémie, augmentation de l'appétit.
• +Acidose hyperchlorémique, retard de développement du poids corporel, de la stature, de la vitesse de croissance et de la densité osseuse**, hypokaliémie, augmentation de l'appétit.
• -Troubles abdominaux, douleurs abdominales, sécheresse de la bouche, flatulence, gastrite, reflux gastroœophagien, saignement des gencives, glossodynie, paresthésies orales, pancréatite, troubles gastriques.
• +Troubles abdominaux, douleurs abdominales, sécheresse de la bouche, flatulence, gastrite, reflux gastroœsophagien, saignement des gencives, glossodynie, paresthésies orales, pancréatite, troubles gastriques.
• +** Dans le cadre d'une étude ouverte d'une durée d'un an menée sur 63 patients pédiatriques âgés de 6 à 15 ans présentant une épilepsie de novo ou récemment apparue, les effets d'une monothérapie par le topiramate (28 participants) sur la croissance, le développement et la minéralisation osseuse ont été étudiés en comparaison avec le lévétiracétam en monothérapie (35 participants). Une analyse MMRM (Mixed Model Repeated Measures) a été utilisée pour comparer l'évolution annuelle moyenne du score Z des paramètres étudiés. Une croissance continue a été observée dans les deux groupes de traitement, mais le groupe sous topiramate présentait des réductions statistiquement significatives de l'évolution annuelle moyenne par rapport à la valeur initiale du poids corporel et de la densité minérale osseuse, en comparaison avec le groupe sous lévétiracétam. La proportion d'enfants présentant une réduction de la densité osseuse cliniquement notable était plus élevée dans le groupe sous topiramate que dans le groupe sous lévétiracétam. Une tendance similaire a été observée pour la stature et la vitesse de croissance, sans être cependant statistiquement significative. Par rapport au début de l'étude, les taux de parathormone et de vitamine D ont baissé dans le groupe sous topiramate, sans franchir la limite où une substitution aurait été nécessaire sur la période d'observation de 12 mois. Les changements affectant la croissance sous topiramate n'ont pas nécessité de limitation du traitement. D'autres facteurs d'influence ne sont pas à exclure.
• +
• -Au cours des études cliniques, une diminution de la concentration sérique en bicarbonate de 4 mmol/l en moyenne a été observée en relation avec l'administration de topiramate (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Au cours des études cliniques, une diminution de la concentration sérique en bicarbonates de 4 mmol/l en moyenne a été observée en relation avec l'administration de topiramate (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnels: ≥1/1'000 à <1/100
• -Rares: ≥1/10'000 à 1/1'000,
• -très rares: <1/10'000, y compris cas isolés.
• +Occasionnels: ≥1/1000 à <1/100
• +Rares: ≥1/10'000 à <1/1000,
• +Très rares: <1/10'000, y compris cas isolés.
• -Très rares: Rhinopharyngite
• +Très rares Rhinopharyngite
• -Très rares: Neutropénie
• +Très rares Neutropénie
• -Très rares: Œdème allergique
• +Très rares Œdème allergique
• -Très rares: Hyperammoniémie
• +Très rares Hyperammoniémie
• -Très rares: Désespoir
• +Très rares Désespoir
• -Très rares: Perceptions oculaires anormales
• +Très rares Perceptions oculaires anormales
• -Très rares: Toux
• +Très rares Toux
• -Très rares: Erythème multiforme
• +Très rares Erythème multiforme
• -Très rares: Gonflement articulaire
• +Très rares Gonflement articulaire
• -Très rares: Acidose tubulaire rénale
• +Très rares Acidose tubulaire rénale
• -Très rares: Œdème généralisé
• +Très rares Œdème généralisé
• -Très rares: Prise de poids
• +Très rares Prise de poids
• -Le surdosage le plus élevé rapporté dans le cas du topiramate était compris entre 96 et 110 g, le patient ayant présenté un coma ayant persisté de 20 à 24 heures, suivi d'un rétablissement complet après 3 à 4 jours.
• +Le surdosage le plus élevé rapporté dans le cas du topiramate était compris entre 96 et 110 g, le patient ayant présenté un coma ayant persisté de 20 à 24 heures suivi d'un rétablissement complet après 3 à 4 jours.
• -Épilepsie – Traitement d'appoint
• +1. Épilepsie – Traitement d'appoint
• -L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint chez le patient pédiatrique âgé de 2 à 16 ans et atteint de crises partielles a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en doubleaveugle et contrôlée par un placebo. Dans cette étude, on a enrôlé des patients qui avaient eu dans le passé des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
• -En plus du topiramate ou du placebo, les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins six crises partielles avec ou sans généralisation secondaire dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre le placebo ou le topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.
• -La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. La dose initiale de topiramate était de 25 ou 50 mg/jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 25 à 150 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre de 125, 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce que à la fin une dose journalière d'environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l'augmentation n'était pas possible en raison d'une intolérance. Après l'ajustement de la dose, une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi.
• +L'efficacité du topiramate comme traitement d'appoint chez le patient pédiatrique âgé de 2 à 16 ans et atteint de crises partielles a été montrée dans une étude multicentrique randomisée, menée en doubleaveugle et contrôlée par un placebo. Dans cette étude on a enrôlé des patients qui avaient eu dans le passé des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
• +En plus du topiramate ou du placebo les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins six crises partielles avec ou sans généralisation secondaire dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre le placebo ou le topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.
• +La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. La dose initiale de topiramate était de 25 ou 50 mg/jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 25 à 150 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre de 125, 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce que à la fin une dose journalière d'environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l'augmentation n'était pas possible en raison d'une intolérance. Après l'ajustement de la dose une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi.
• -En plus du topiramate ou du placebo, les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins trois crises tonico-cloniques généralisées primaires dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre soit un placebo, soit du topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.
• -La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. Au début les patients ont reçu pendant 4 semaines 50 mg de topiramate par jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 50 à 150 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre de 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce que à la fin une dose journalière d'environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l'augmentation n'était pas possible en raison d'une intolérance. Après l'ajustement de la dose, une phase de stabilisation de 12 semaines a suivi.
• +En plus du topiramate ou du placebo les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins trois crises tonico-cloniques généralisées primaires dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre soit un placebo soit du topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.
• +La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. Au début les patients ont reçu pendant 4 semaines 50 mg de topiramate par jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 50 à 150 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre de 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce que à la fin une dose journalière d'environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l'augmentation n'était pas possible en raison d'une intolérance. Après l'ajustement de la dose une phase de stabilisation de 12 semaines a suivi.
• -En plus du topiramate ou du placebo, les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients qui, avant de participer à l'étude, avaient au moins 60 crises par mois ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement au cours d'une phase initiale de 4 semaines. Après la phase initiale, les patients ont été randomisés pour prendre soit le placebo, soit du topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques. On a commencé par une dose de topiramate de 1 mg/kg par jour pendant une semaine; cette dose a été portée à 3 mg/kg/jour la semaine suivante et enfin à 6 mg/kg/jour. Après l'ajustement de la dose, une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi. Les critères principaux d'efficacité étaient la diminution en pourcentage des «drop attacks» et une évaluation globale de la gravité des crises par les parents.
• -Dans toutes les études sur le traitement d'appoint, la réduction de la fréquence des crises a été mesurée pendant toute la phase en doubleaveugle par rapport aux valeurs initiales. La réduction moyenne en pourcent de la fréquence des crises et les taux de réponse (pourcentage des patients ayant une réduction de 50% au moins) par groupe de traitement et par étude sont indiqués dans le tableau 10. Dans l'étude sur le syndrome de Lennox-Gastaut, une amélioration globale de la gravité des crises a également été évaluée.
• +En plus du topiramate ou du placebo les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients qui, avant de participer à l'étude, avaient au moins 60 crises par mois ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement au cours d'une phase initiale de 4 semaines. Après la phase initiale, les patients ont été randomisés pour prendre soit le placebo soit du topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques. On a commencé par une dose de topiramate de 1 mg/kg par jour pendant une semaine; cette dose a été portée à 3 mg/kg/jour la semaine suivante et enfin à 6 mg/kg/jour. Après l'ajustement de la dose une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi. Les critères principaux d'efficacité étaient la diminution en pourcentage des «drop attacks» et une évaluation globale de la gravité des crises par les parents.
• +Dans toutes les études sur le traitement d'appoint, la réduction de la fréquence des crises a été mesurée pendant toute la phase en doubleaveugle par rapport aux valeurs initiales. La réduction moyenne en pourcents de la fréquence des crises et les taux de réponse (pourcentage des patients ayant une réduction de 50% au moins) par groupe de traitement et par étude sont indiqués dans le tableau 10. Dans l'étude sur le syndrome de Lennox-Gastaut une amélioration globale de la gravité des crises a également été évaluée.
• -% réduction moyenne de la fréquence des crises 11.6 27.2a 47.5b 44.7c – – –
• +% réduction moyenne de la fréquence des crises 11,6 27,2a 47,5b 44,7c – – –
• -% réduction moyenne de la fréquence des crises 1.7 – – 40.8c 41.0c 36.0c –
• +% réduction moyenne de la fréquence des crises 1,7 – – 40,8c 41,0c 36,0c –
• -% réduction moyenne de la fréquence des crises 1.1 – 40.7e – – – –
• +% réduction moyenne de la fréquence des crises 1,1 – 40,7e – – – –
• -% réduction moyenne de la fréquence des crises -12.2 – – 46.4f – – –
• +% réduction moyenne de la fréquence des crises -12,2 – – 46,4f – – –
• -% réduction moyenne de la fréquence des crises -20.6 – – – 24.3c – –
• +% réduction moyenne de la fréquence des crises -20,6 – – – 24,3c – –
• -% réduction moyenne de la fréquence des crises 10.5 – – – – – 33.1d
• +% réduction moyenne de la fréquence des crises 10,5 – – – – – 33,1d
• -% réduction moyenne de la fréquence des crises 9.0 – – – – – 56.7d
• +% réduction moyenne de la fréquence des crises 9,0 – – – – – 56,7d
• -% réduction moyenne de la fréquence des crises 33.2 – – – – – 57.1d
• +% réduction moyenne de la fréquence des crises 33,2 – – – – – 57,1d
• -% réduction moyenne de la fréquence des crises -5.1 – – – – – 14.8d
• +% réduction moyenne de la fréquence des crises -5,1 – – – – – 14,8d
• -a p= 0.080; b p ≤0.010; c p ≤0.001; d p ≤0.050; e p= 0.065; f p ≤0.005; g p= 0.071.
• +a p = 0,080; b p ≤ 0,010; c p ≤ 0,001; d p ≤ 0,050; e p = 0,065; f p ≤ 0,005; g p = 0,071.
• -i % de réduction moyenne et % de répondeurs pour les crises avec chute, cest-à-dire les crises toniques ou atoniques.
• +i % de réduction moyenne et % de répondeurs pour les crises avec chute, c’est-à-dire les crises toniques ou atoniques.
• -2. Epilepsie – Monothérapie
• +2. Épilepsie – Monothérapie
• -Dans l'étude YI (étude sur un centre), des patients (n= 48) âgés de 15 à 63 ans, souffrant de crises partielles réfractaires à leur traitement actuel sont passés à une monothérapie par topiramate 100 mg/jour ou 1000 mg/jour. Le groupe à forte dose s'est révélé statistiquement supérieur à celui à faible dose quant aux paramètres d'efficacité. Le but du passage à une monothérapie a été atteinte chez 54% des patients du groupe à forte dose par rapport à 17% dans le groupe à faible dose, la différence entre les doses étant statistiquement significative (p= 0,005). Le temps moyen jusqu'à exclusion était significativement plus long (p= 0,002) dans le groupe à forte dose. L'évaluation générale de la réponse clinique faite par les expérimentateurs et par les patients a indiqué des résultats significativement meilleurs (p ≤0.002) pour le groupe à forte dose.
• -Dans l'étude EPMN-104, des adultes et des enfants âgés de 6 à 85 ans, atteints d’une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n=252) ont été répartis par randomisation en fonction de leur poids corporel dans le groupe faiblement dosé (25 ou 50 mg/jour) ou dans le groupe fortement dosé (200 ou 500 mg/jour). Au total, 54% du groupe à forte dose et 39% du groupe à faible dose sont restés libres de crises (p= 0,022) pendant la phase double aveugle. Le groupe à forte dose s'est révélé également supérieur au groupe à faible dose quant à la répartition de la fréquence des crises (p= 0,008) et à la différence de temps jusqu'à la première crise au-delà de trois concentrations plasmatiques de topiramate (p= 0,015).
• -Dans l'étude EPMN-105, des patients âgés de 6 à 84 ans, atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n= 613) ont reçu par randomisation soit 100 ou 200 mg/jour de topiramate, soit un traitement par un antiépileptique standard (carbamazépine ou valproate). Le topiramate a été au moins aussi efficace que la carbamazépine ou le valproate quant à la réduction des crises; les intervalles de confiance de 95% pour la différence entre les deux groupes de traitement étaient étroits et contenaient zéro – indice qu'aucune différence statistiquement significative n'existe entre les groupes. Les deux groupes de traitement étaient également comparables dans tous les critères d'évaluation concernant le bénéfice clinique et l'efficacité, y compris le temps jusqu'à exclusion, le pourcentage de volontaires sans crises et le temps jusqu'à la première crise.
• +Dans l'étude YI (étude sur un centre), des patients (n= 48) âgés de 15 à 63 ans, souffrant de crises partielles réfractaires à leur traitement actuel sont passés à une monothérapie par topiramate 100 mg/jour ou 1000 mg/jour. Le groupe à forte dose s'est révélé statistiquement supérieur à celui à faible dose quant aux paramètres d'efficacité. Le but du passage à une monothérapie a été atteinte chez 54% des patients du groupe à forte dose par rapport à 17% dans le groupe à faible dose, la différence entre les doses étant statistiquement significative (p = 0,005). Le temps moyen jusqu'à exclusion était significativement plus long (p = 0,002) dans le groupe à forte dose. L'évaluation générale de la réponse clinique faite par les expérimentateurs et par les patients a indiqué des résultats significativement meilleurs (p ≤ 0.002) pour le groupe à forte dose.
• +Dans l'étude EPMN-104, des adultes et des enfants âgés de 6 à 85 ans, atteints d’une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n=252) ont été répartis par randomisation en fonction de leur poids corporel dans le groupe faiblement dosé (25 ou 50 mg/jour) ou dans le groupe fortement dosé (200 ou 500 mg/jour). Au total, 54% du groupe à forte dose et 39% du groupe à faible dose sont restés libres de crises (p = 0,022) pendant la phase double aveugle. Le groupe à forte dose s'est révélé également supérieur au groupe à faible dose quant à la répartition de la fréquence des crises (p = 0,008) et à la différence de temps jusqu'à la première crise au-delà de trois concentrations plasmatiques de topiramate (p = 0,015).
• +Dans l'étude EPMN-105, des patients âgés de 6 à 84 ans, atteints d'une épilepsie nouvellement diagnostiquée (n = 613) ont reçu par randomisation soit 100 ou 200 mg/jour de topiramate, soit un traitement par un antiépileptique standard (carbamazépine ou valproate). Le topiramate a été au moins aussi efficace que la carbamazépine ou le valproate quant à la réduction des crises; les intervalles de confiance de 95% pour la différence entre les deux groupes de traitement étaient étroits et contenaient zéro – indice qu'aucune différence statistiquement significative n'existe entre les groupes. Les deux groupes de traitement étaient également comparables dans tous les critères d'évaluation concernant le bénéfice clinique et l'efficacité, y compris le temps jusqu'à exclusion, le pourcentage de volontaires sans crises et le temps jusqu'à la première crise.
• -La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d'environ 5,5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase en doubleaveugle était de 1,3 dans le groupe de dose cible pour le topiramate 50 mg/jour, de 2,1 dans celui de dose cible pour le topiramate 100 mg/jour et de 2.2 dans celui de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour, comparés à 0,8 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes topiramate 100 et topiramate 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p<0,001 pour les deux comparaisons).
• +La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d'environ 5,5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase en doubleaveugle était de 1,3 dans le groupe de dose cible pour le topiramate 50 mg/jour, de 2,1 dans celui de dose cible pour le topiramate 100 mg/jour et de 2,2 dans celui de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour, comparés à 0,8 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes topiramate 100 et topiramate 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p < 0,001 pour les deux comparaisons).
• -La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d'environ 5,5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase en doubleaveugle était de 1,4 dans le groupe de dose cible pour le topiramate 50 mg/jour, de 2,1 dans celui de dose cible pour le topiramate 100 mg/jour et de 2,4 dans celui de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour, comparés à 1,1 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes topiramate 100 et topiramate 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p=0,008 et <0,001).
• +La fréquence moyenne des douleurs migraineuses pendant la phase initiale était d'environ 5,5 migraines/28 jours et était comparable dans tous les groupes de traitement. Le changement des fréquences moyennes de migraines pendant les 4 semaines de la phase initiale jusqu'à la phase en doubleaveugle était de 1,4 dans le groupe de dose cible pour le topiramate 50 mg/jour, de 2,1 dans celui de dose cible pour le topiramate 100 mg/jour et de 2,4 dans celui de dose cible pour le topiramate 200 mg/jour, comparés à 1,1 dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes topiramate 100 et topiramate 200 mg/jour versus placebo étaient statistiquement significatives (p = 0,008 et < 0,001).
• -Dans une étude complémentaire MIGR-003, une baisse de la fréquence mensuelle des périodes de migraine (critère d'évaluation principal) a été observée par rapport à la période initiale sous placebo (–0,8 périodes/mois), la réduction était de 1,6 périodes/mois sous topiramate 100 mg/jour et de 1,1 périodes/mois sous topiramate 200 mg/jour. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Comme critère d'évaluation secondaire, le topiramate 100 mg/jour et le topiramate 200 mg/jour ont été également comparés au témoin actif propanolol 160 mg/jour (1,6, 1,1, 1,6 périodes/mois). L'étude n'a pas évalué si le témoin actif (propanolol) était meilleur de façon statistiquement significative que le placebo.
• +Dans une étude complémentaire MIGR-003, une baisse de la fréquence mensuelle des périodes de migraine (critère d'évaluation principal) a été observée par rapport à la période initiale sous placebo (– 0,8 périodes/mois), la réduction était de 1,6 périodes/mois sous topiramate 100 mg/jour et de 1,1 périodes/mois sous topiramate 200 mg/jour. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Comme critère d'évaluation secondaire, le topiramate 100 mg/jour et le topiramate 200 mg/jour ont été également comparés au témoin actif propanolol 160 mg/jour (1,6, 1,1, 1,6 périodes/mois). L'étude n'a pas évalué si le témoin actif (propanolol) était meilleur de façon statistiquement significative que le placebo.
• -Le topiramate est rapidement et bien résorbé. La résorption moyenne d'une dose de 100 mg de 14C-topiramate est au moins de 81% selon la radioactivité retrouvée dans l'urine. La nourriture n'exerce pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du topiramate.
• +Le topiramate est rapidement et bien absorbé. La résorption moyenne d'une dose de 100 mg de 14C-topiramate est au moins de 81% selon la radioactivité retrouvée dans l'urine. La nourriture n'exerce pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du topiramate.
• -Un traitement répété par voie orale par topiramate a provoqué chez le rongeur des hyperplasies réversibles des cellules épithéliales de l'estomac (étude de 12 mois chez le rat avec des doses de 10, 55 et 300 mg/kg). Ces résultats ont également été observés dans le domaine d'exposition utilisé en thérapeutique humaine.
• +Un traitement répété par voie orale par topiramate a provoqué chez le rongeur des hyperplasies réversibles des cellules épithéliales de l'estomac (étude de 12 mois chez le rat avec des doses de 10, 55 et 300 mg/kg). Ces résultats ont également été observés dans le domaine d'expositions utilisé en thérapeutique humaine.
• -Carcinogénecité
• +Carcinogénicité
• -Malgré la toxicité observée dès 8 mg/kg/jour chez les animaux parents mâles et femelles, aucun effet sur la fertilité n'a été constaté lors des études non cliniques sur la fertilité de rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour.
• +Malgré la toxicité observée dès 8 mg/kg/jour chez les animaux parents mâles et femelles, aucun effet sur la fertilité n'a été constatée lors des études non cliniques sur la fertilité de rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour.
• -Conserver les comprimés pelliculés de Topiramate Spirig HC à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.
• +Conserver les comprimés pelliculés de Topiramate Spirig HC dans l’emballage d’origine à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.
• -Spirig HealthCare SA, Egerkingen
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen
• -Mai 2020
• +Août 2021