• -Les antiépileptiques, Topiramate Spirig HC compris, doivent être arrêtés progressivement pour éviter le risque d'apparition de crises et d'augmentation de la fréquence des crises. Dans les études cliniques, la dose journalière a été réduite chez les adultes épileptiques de 50-100 mg/jour à intervalles hebdomadaires. La réduction était de 25-50 mg chez les adultes traités par topiramate pour la prophylaxie des migraines à raison de 100 mg/jour. Dans les études cliniques chez les enfants, topiramate a été arrêté progressivement sur une période de 2 à 8 semaines. Si un arrêt plus rapide de Topiramate Spirig HC est nécessaire pour des raisons médicales, une surveillance adaptée est conseillée.
• -Ajustement de la posologie / titration
• +Les antiépileptiques, Topiramate Spirig HC compris, doivent être arrêtés progressivement pour éviter le risque d'apparition de crises et d'augmentation de la fréquence des crises. Dans les études cliniques, la dose journalière a été réduite chez les adultes épileptiques de 50-100 mg/jour à intervalles hebdomadaires. La réduction était de 25-50 mg chez les adultes traités par topiramate pour la prévention des migraines à raison de 100 mg/jour. Dans les études cliniques chez les enfants, topiramate a été arrêté progressivement sur une période de 2 à 8 semaines. Si un arrêt plus rapide de Topiramate Spirig HC est nécessaire pour des raisons médicales, une surveillance adaptée est conseillée.
• +Ajustement de la posologie/titration
• +Filles et femmes en âge de procréer
• +Le traitement par topiramate doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients souffrant d'épilepsie ou de migraine.
• +Chez les filles et les femmes en âge de procréer, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées. La nécessité d'un traitement par topiramate dans ces groupes de patientes doit être réévaluée au moins une fois par an (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• -En tant que traitement d'appoint avec d'autres antiépileptiques, la dose journalière usuelle est de 5–9 mg/kg/jour, répartis sur deux prises. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu'à obtention d'une dose efficace.
• -La titration doit commencer par une prise le soir de 25 mg (ou moins, si la dose initiale est de 1–3 mg/kg/jour) pendant une semaine. Ensuite, la dose doit être augmentée de 1–3 mg/kg/jour (répartis sur deux prises) à intervalles de 1 à 2 semaines, jusqu'à obtention de l'effet souhaité. La titration sera dictée par les résultats cliniques.
• +En tant que traitement d'appoint avec d'autres antiépileptiques, la dose journalière usuelle est de 5-9 mg/kg/jour, répartis sur deux prises. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose faible et de la titrer ensuite jusqu'à obtention d'une dose efficace.
• +La titration doit commencer par une prise le soir de 25 mg (ou moins, si la dose initiale est de 1-3 mg/kg/jour) pendant une semaine. Ensuite, la dose doit être augmentée de 1-3 mg/kg/jour (répartis sur deux prises) à intervalles de 1 à 2 semaines, jusqu'à obtention de l'effet souhaité. La titration sera dictée par les résultats cliniques.
• -Les capsules sont destinées aux patients présentant des difficultés de déglutition (par ex. les petits enfants et les patients âgés). Les capsules peuvent être avalées entières ou prises avec un aliment. À cet effet, les capsules doivent être ouvertes avec précaution – leur contenu doit être réparti sur une petite quantité (contenu d'une cuillère à café) d'un aliment de consistance molle – et avalées sans mâcher.
• +Pour les patients présentant des difficultés de déglutition (par ex. les petits enfants et les patients âgés), des capsules à 15 mg de la spécialité Topamax® sont disponibles. À cet effet, les capsules peuvent être ouvertes avec précaution – leur contenu doit être réparti sur une petite quantité (contenu d'une cuillère à café) d'un aliment de consistance molle – et avalées sans mâcher.
• +Prévention de la migraine
• +
• -Femmes en âge de procréer n’utilisant pas une méthode contraceptive efficace (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• +Femmes en âge de procréer n’utilisant pas une méthode contraceptive hautement efficace (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• +Épilepsie
• +·Pendant la grossesse, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• +·Chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception hautement efficace. La seule exception concerne une femme pour laquelle il n'existe pas d'alternative appropriée, mais qui prévoit une grossesse et qui est pleinement informée des risques liés à la prise de topiramate pendant la grossesse (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• -Un apport liquidien adéquat est très important pendant l'utilisation du topiramate. Cet apport liquidien peut réduire le risque de néphrolithiase (voir ci-dessous). Un apport liquidien approprié avant et pendant des activités telles qu'un exercice physique ou une exposition à la chaleur peut réduire le risque d'effets secondaires liés à la chaleur (voir «Effets indésirables»). Ce point doit être pris en considération notamment chez les patients pédiatriques.
• +Un apport hydrique adéquat est très important pendant l'utilisation du topiramate. Cet apport hydrique peut réduire le risque de néphrolithiase (voir ci-dessous). Un apport hydrique approprié avant et pendant des activités telles qu'un exercice physique ou une exposition à la chaleur peut réduire le risque d'effets secondaires liés à la chaleur (voir «Effets indésirables»). Ce point doit être pris en considération notamment chez les patients pédiatriques.
• +Programme de prévention de la grossesse
• +Le topiramate est un tératogène, qui implique un risque accru de malformations congénitales, un retard de croissance et d'éventuels troubles du développement neurologique chez les enfants exposés in utero au topiramate (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Chez les femmes en âge de procréer
• +·Un test de grossesse doit être réalisé avant l'instauration du traitement par topiramate chez une femme en âge de procréer.
• +·Avant de commencer un traitement par topiramate, les femmes doivent être pleinement informées des risques liés à l'utilisation du topiramate pendant la grossesse et les avoir compris (voir «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Cela inclut la nécessité de consulter un spécialiste si la femme planifie une grossesse afin de discuter du passage à des traitements alternatifs avant l'arrêt des contraceptifs, ainsi que la nécessité de contacter immédiatement un spécialiste en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse. Le traitement ne doit être arrêté qu'après en avoir discuté avec le médecin.
• +·Pendant un traitement par topiramate, une contraception hautement efficace doit être utilisée. Il convient de tenir compte du fait que l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques peut être diminuée en raison d'interactions pharmacocinétiques avec le topiramate (induction du CYP3A4). Les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux systémiques doivent utiliser également une méthode barrière.
• +Chez les filles
• +·Les médecins prescripteurs doivent s'assurer que les parents des filles utilisant le topiramate ou les personnes les prenant en charge comprennent la nécessité de contacter le plus rapidement possible un spécialiste dès les premières règles. À ce moment-là, la patiente et les parents ou les personnes prenant la patiente en charge doivent recevoir des informations complète sur les risques dus à l'exposition au topiramate in utero et sur la nécessité d'utiliser une contraception hautement efficace. La nécessité d'un traitement par topiramate doit être réévaluée et d'autres options thérapeutiques doivent également être envisagées.
• +Matériel éducatif
• +·Du matériel éducatif (guide patient, carte patiente et guide destiné aux professionnels de santé incluant un formulaire d'information sur les risques) sur ces mesures est à la disposition des professionnels de santé et des patientes (ou parents/personnes les prenant en charge). La carte patiente et le guide patient doivent être fourni à toutes les femmes en âge de procréer prenant du topiramate ainsi qu'aux parents des filles/personnes prenant les filles en charge.
• +Pour plus de détails, voir «Grossesse, Allaitement».
• +
• -Les symptômes cliniques de l’encéphalopathie hyperammoniémique comprennent souvent des altérations soudaines du niveau de conscience et/ou des facultés cognitives s’accompagnant de léthargie. Dans la plupart des cas, l’encéphalopathie hyperammoniémique a disparu après l’arrêt du traitement. Chez les patients qui développent une léthargie inexpliquée ou des modifications de l’état mental sous topiramate en monothérapie ou en traitement d’appoint, il est recommandé d’invisager une encéphalopathie hyperammoniémique et de mesurer l’ammoniémie.
• -Myopie aiguë et glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle
• -Un syndrome de myopie aiguë s'accompagnant d'un glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle a été observé chez des patients traités par le topiramate. Des symptômes tels qu’une aggravation subite de l'acuité visuelle et/ou des douleurs oculaires ont été observés. Les résultats ophtalmologiques peut inclure tout ou partie des symptômes suivants: myopie, mydriase, aplatissement de la chambre antérieure, hyperémie oculaire (rougeur), décollement choroïdien, décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien, atrophie maculaire et élévation de la pression intraoculaire. Le syndrome peut être associé à un œdème du corps cilié, ce qui provoque un déplacement vers l'avant du cristallin et de l'iris et par conséquent un glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle. Ces symptômes apparaissent typiquement pendant le premier mois après le début du traitement par topiramate. Contrairement au glaucome primaire à angle ouvert qui n'apparaît que rarement avant l'âge de 40 ans, le glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle associé au topiramate a été observé chez des enfants et des adultes. En cas de début rapide du traitement, un développement réversible est rapporté dans la plupart des cas. Le traitement comprend l'arrêt de Topiramate Spirig HC, aussi rapidement que possible selon l'appréciation du médecin, et des mesures appropriées pour réduire la pression intraoculaire. Ces mesures permettent généralement d'abaisser la pression intraoculaire.
• +Les symptômes cliniques de l’encéphalopathie hyperammoniémique comprennent souvent des altérations soudaines du niveau de conscience et/ou des facultés cognitives s’accompagnant de léthargie. Dans la plupart des cas, l’encéphalopathie hyperammoniémique a disparu après l’arrêt du traitement. Chez les patients qui développent une léthargie inexpliquée ou des modifications de l’état mental sous topiramate en monothérapie ou en traitement d’appoint, il est recommandé d’envisager une encéphalopathie hyperammoniémique et de mesurer le taux d’ammoniaque.
• +Myopie aiguë et syndrome du glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle
• +Un syndrome de myopie aiguë s'accompagnant d'un glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle a été observé chez des patients traités par le topiramate. Des symptômes tels qu’une aggravation subite de l'acuité visuelle et/ou des douleurs oculaires ont été observés. Les résultats ophtalmologiques peuvent inclure tout ou partie des symptômes suivants: myopie, mydriase, aplatissement de la chambre antérieure, hyperémie oculaire (rougeur), décollement choroïdien, décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien, atrophie maculaire et élévation de la pression intraoculaire. Le syndrome peut être associé à un œdème du corps cilié, ce qui provoque un déplacement vers l'avant du cristallin et de l'iris et par conséquent un glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle. Ces symptômes apparaissent typiquement pendant le premier mois après le début du traitement par topiramate. Contrairement au glaucome primaire à angle ouvert qui n'apparaît que rarement avant l'âge de 40 ans, le glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle associé au topiramate a été observé chez des enfants et des adultes. En cas de début rapide du traitement, un développement réversible est rapporté dans la plupart des cas. Le traitement comprend l'arrêt de Topiramate Spirig HC, aussi rapidement que possible selon l'appréciation du médecin, et des mesures appropriées pour réduire la pression intraoculaire. Ces mesures permettent généralement d'abaisser la pression intraoculaire.
• -Chez les femmes en âge de procréer
• -·Le topiramate est contre-indiqué chez les femmes n’utilisant pas une méthode contraceptive efficace.
• -·Topiramate Spirig HC peut être nocif pour l'enfant à naître lorsqu'il est administré à une femme enceinte.
• -·Il existe un risque accru de travail et d'accouchement prématurés associé à l'emploi d'antiépileptiques, y compris du topiramate.
• -·Topiramate Spirig HC ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice éventuel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
• -·Avant l’instauratioin d'un traitement par topiramate, les femmes doivent être informées du risque augmenté de malformations congénitales (p.ex. anomalies cranio-faciales, hypospadias, anomalies affectant différents systèmes du corps) et en particulier de fentes labio-palatines en cas de grossesse survenant pendant le traitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -·Une analyse risque-bénéfice approfondie doit être effectuée par le médecin avant toute prescription de topiramate et les alternatives thérapeutiques doivent être envisagées et discutées.
• -·Si un traitement par topiramate est instauré, une contraception efficace doit être prescrite en prenant garde à une baisse possible de l'efficacité contraceptive lors de l'utilisation de préparations contenant des œstrogènes ou uniquement des gestagènes (par induction du cytochrome CYP3A4).
• -·Si une grossesse est envisagée, les femmes sous traitement par topiramate doivent immédiatement en parler avec leur médecin afin de discuter de la suite du traitement et des alternatives thérapeutiques. Le traitement ne doit pas être interrompu sans l'avis du médecin.
• -Pour plus de détails, voir «Grossesse, Allaitement».
• -Flunarizine: Dans une étude d'interaction sur des volontaires sains et des patients migraineux, la pharmacocinétique de la flunarizine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. On a observé une augmentation de l'AUC de la flunarizine de 16% à des doses de topiramate de 100 mg/jour. L'AUC de la flunarizine a également augmenté de 14% lorsqu'elle a été prise seule. L'augmentation de disponibilité repose vraisemblablement sur une accumulation pendant l'atteinte du steady state. La disponibilité systémique (AUC) du topiramate n'a pas été influencée par la prise concomitante de flunarizine.
• +Flunarizine: Dans une étude d'interaction sur des volontaires sains et des patients migraineux, la pharmacocinétique de la flunarizine et du topiramate a été étudiée en cas de prise simple et de prise combinée. On a observé une augmentation de l'AUC de la flunarizine de 16% à des doses de topiramate de 100 mg/jour. L'AUC de la flunarizine a également augmenté de 14% lorsqu'elle a été prise seule. L'augmentation de disponibilité repose vraisemblablement sur une accumulation pendant l'atteinte de l’état d’équilibre. La disponibilité systémique (AUC) du topiramate n'a pas été influencée par la prise concomitante de flunarizine.
• -Dans une autre étude visant à évaluer les interactions avec un contraceptif oral combinée (1 mg de NET/35 µg d'EE/jour), réalisée chez 12 patientes souffrant d'épilepsie ayant reçu toutes les 12 heures topiramate à des doses de 100, 200 et 400 mg/jour en plus de l'acide valproïque, une réduction statistiquement significative et dose-dépendante de l'exposition à l'EE de 18%, 21% et 30% par rapport à une monothérapie avec l'acide valproïque a été constatée. L'exposition moyenne à la NET (AUC) a diminué de 15% en moyenne. Cette diminution observée de l'exposition à la NET après l'administration de topiramate (50-800 mg par jour) n'était pas significative compte tenu du nombre globalement faible de patientes examinées. Les variations individuelles des paramètres pharmacocinétiques ont été remarquablement grandes.
• -La pertinence clinique de ces observations est inconnue à ce jour. Les patientes prenant un contraceptif oral combiné en même temps qu'un traitement par topiramate doivent s'attendre à une baisse possible de l'efficacité contraceptive ainsi qu'à l'apparition accrue et plus fréquente de saignements intermenstruels. Il faut inciter les patientes prenant un contraceptif à base d'estrogène ou uniquement à base de gestagènes à communiquer toute modification de leurs saignements menstruels à leur médecin traitant. Même en l'absence de saignement intermenstruel, l'efficacité contraceptive peut être diminuée.
• +Dans une autre étude visant à évaluer les interactions avec un contraceptif oral combiné (1 mg de NET/35 µg d'EE/jour), réalisée chez 12 patientes souffrant d'épilepsie ayant reçu toutes les 12 heures topiramate à des doses de 100, 200 et 400 mg/jour en plus de l'acide valproïque, une réduction statistiquement significative et dose-dépendante de l'exposition à l'EE de 18%, 21% et 30% par rapport à une monothérapie avec l'acide valproïque a été constatée. L'exposition moyenne à la NET (AUC) a diminué de 15% en moyenne. Cette diminution observée de l'exposition à la NET après l'administration de topiramate (50-800 mg par jour) n'était pas significative compte tenu du nombre globalement faible de patientes examinées. Les variations individuelles des paramètres pharmacocinétiques ont été remarquablement grandes.
• +La pertinence clinique de ces changements observés n'est pas connue. Les patientes prenant des contraceptifs systémiques hormonaux en même temps que topiramate doivent s'attendre à une diminution possible de l'efficacité contraceptive ainsi que des saignements intermenstruels plus intenses et plus fréquents. Il faut inciter les patientes à communiquer toute modification de leurs saignements menstruels à leur médecin traitant. Même en l'absence de saignement intermenstruel, l'efficacité contraceptive peut être diminuée. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux systémiques doivent également utiliser une méthode barrière.
• -Rispéridone: Des études d'interaction sur des volontaires sains et sur des patients atteints de troubles bipolaires ont donné des résultats comparables à dosages uniques et multiples. Lors de l'administration concomitante de rispéridone et de topiramate (à un dosage croissant de 100, 250 et 400 mg/jour), la disponibilité systémique de la rispéridone (à des doses de 1 à 6 mg/jour) a diminué (diminution de l'AUC à l'état d'équilibre (steady state) de 16% et de 33% à des doses de 250 et 400 mg/jour respectivement). En ce qui concerne la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active (rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone), des modifications minimales ont été observées, aucune modification n'a été observée pour la pharmacocinétique de 9-hydroxy-rispéridone. On peut donc en déduire qu'en cas d'administration concomitante de rispéridone et de topiramate, aucune modification significative de la disponibilité systémique de toute la fraction antipsychotique active de la rispéridone ou du topiramate ne se produit. Cette interaction ne semble donc pas être d'importance clinique.
• +Rispéridone: Des études d'interaction sur des volontaires sains et sur des patients atteints de troubles bipolaires ont donné des résultats comparables lors d’administrations uniques et multiples. Lors de l'administration concomitante de rispéridone et de topiramate (à un dosage croissant de 100, 250 et 400 mg/jour), la disponibilité systémique de la rispéridone (à des doses de 1 à 6 mg/jour) a diminué (diminution de l'AUC à l'état d'équilibre (steady state) de 16% et de 33% à des doses de 250 et 400 mg/jour respectivement). En ce qui concerne la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active (rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone), des modifications minimales ont été observées, aucune modification n'a été observée pour la pharmacocinétique de 9-hydroxy-rispéridone. On peut donc en déduire qu'en cas d'administration concomitante de rispéridone et de topiramate, aucune modification significative de la disponibilité systémique de toute la fraction antipsychotique active de la rispéridone ou du topiramate ne se produit. Cette interaction ne semble donc pas être d'importance clinique.
• -Les résultats de ces interactions sont résumés dans le tableau 1 suivant:
• +Les résultats de ces interactions sont résumés dans le tableau 1 suivant.
• -Antiépileptiques administrés de façon concomitante Concentration de l'antiépileptique Concentration de topiramate
• +Antiépileptiques coadministrés Concentration de l'antiépileptique Concentration de topiramate
• +Le topiramate est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception efficace. La seule exception concerne une femme épileptique pour laquelle, après l'évaluation d'autres options thérapeutiques, le bénéfice d'un traitement par topiramate l'emporte sur les risques (voir «Contre-indications»).
• +Risques associés à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général
• +Les femmes en âge de procréer, et en particulier les femmes qui envisagent une grossesse ou qui sont déjà enceintes, doivent être pleinement informées par leur médecin spécialiste des risques potentiels pour le fœtus qui sont liés aux convulsions et au traitement antiépileptique. La nécessité d'un traitement par des antiépileptiques doit être examinée lorsqu'une femme envisage une grossesse. Chez les femmes traitées pour l'épilepsie, il convient d'éviter un arrêt soudain du traitement antiépileptique car cela peut provoquer des convulsions susceptibles d'avoir des conséquences graves pour la femme et l'enfant à naître. Dans la mesure du possible, une monothérapie doit être préférée car un traitement par plusieurs antiépileptiques, selon les antiépileptiques utilisés, est associé à un risque plus élevé de malformations congénitales et de troubles du développement neurologique chez les enfants ayant été exposés in utero, qu'une monothérapie.
• +Risque associé au topiramate
• -Il n'existe pas d'études pertinentes et bien contrôlées sur le topiramate chez les femmes enceintes.
• -Les données issues de registres de grossesse suggèrent que le topiramate, utilisé aussi bien en monothérapie que comme composant d'une polythérapie, augmente le risque de malformations congénitales (p.ex. malformations cranio-faciales, hypospadias et anomalies impliquant différents systèmes) et notamment le risque de survenue de fente labio-palatine chez le nouveau-né. Ce risque a été observé à toutes les doses et est décrit comme étant dose-dépendant. Chez les femmes traitées par le topiramate qui ont eu un enfant avec une malformation congénitale, il semble que le risque de malformations lors des grossesses suivantes soit accru en cas d'exposition au topiramate.
• -Il existe également un risque accru de travail et d'accouchement prématurés associé à l'utilisation d'antiépileptiques, y compris du topiramate.
• -Par ailleurs, des données d'autres études suggèrent que le recours à des traitements antiépileptiques combinés est lié à un risque d'effets tératogènes plus important que sous des traitements monothérapeutiques.
• -Par rapport au groupe de référence n'ayant pas pris d'antiépileptiques, les données enregistrées pour la monothérapie par topiramate ont montré une prévalence accrue de faible poids de naissance (< 2500 grammes). Dans un registre des grossesses, une fréquence accrue d'enfants petits pour leur âge gestationnel (SGA; Small for Gestational Age; défini comme un poids de naissance inférieur au 10e percentile après correction en fonction de l'âge gestationnel et stratification en fonction du sexe) a été rapportée dans un groupe de nourrissons exposés in utero à une monothérapie par le topiramate. Un SGA a été observé à toutes les doses et est dose-dépendant. La prévalence d'un SGA est plus importante chez les femmes ayant reçu des doses plus élevées de topiramate pendant la grossesse. Par ailleurs, la prévalence du SGA est plus élevée chez les femmes qui ont continué à utiliser le topiramate tard au cours de la grossesse que chez celles ayant arrêté son utilisation avant le troisième trimestre. Les effets à long terme des observations de SGA n'ont pas pu être déterminés. Un lien de causalité entre un faible poids de naissance et un SGA n'a pas pu être établi.
• +Il existe un risque accru de travail et d'accouchement prématurés associé à l'utilisation d'antiépileptiques, y compris du topiramate.
• +Les données cliniques issues de registres de grossesse suggèrent que les nouveau-nés ayant été exposés in utero au topiramate utilisé en monothérapie présentent les risques suivants:
• +Malformations congénitales graves et retard de croissance fœtale
• +·Un risque plus élevé de malformations congénitales (p.ex. malformations crânio-faciales, hypospadias et anomalies impliquant différents systèmes corporels) et notamment le risque de survenue de fente labio-palatine chez le nouveau-né après une exposition au cours du premier trimestre a été constaté. Les données issues du registre nord-américain des grossesses sous antiépileptiques (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Register) pour le topiramate utilisé en monothérapie ont montré que la prévalence de malformations congénitales graves était environ trois fois supérieure (4,3%) à celle d'un groupe de référence ne prenant pas d'antiépileptiques (1,4%). Les données d'une étude observationnelle de population réalisée dans les pays nordiques ont montré une prévalence de malformations congénitales graves 2 à 3 fois supérieure (jusqu'à 9,5%) à celle du groupe de référence ne prenant pas d'antiépileptiques (3,0%). Par ailleurs, des données d'autres études suggèrent que le recours à des traitements antiépileptiques combinés est lié à un risque d'effets tératogènes plus important que le recours à une monothérapie. Ce risque a été observé à toutes les doses et est décrit comme étant dose-dépendant. Chez les femmes traitées par le topiramate qui ont eu un enfant avec une malformation congénitale, il semble que le risque de malformations lors des grossesses suivantes soit accru en cas d'exposition au topiramate.
• +·Une prévalence élevée de faible poids de naissance (< 2500 grammes) par rapport à un groupe de référence ne prenant pas d'antiépileptiques a été observée.
• +·Il existe une prévalence élevée de faible poids à la naissance ou de petitesse pour l'âge gestationnel (SGA, Small for Gestational Age; défini comme un poids de naissance inférieur au 10e percentile corrigé pour l'âge gestationnel et stratifié par sexe). Un SGA a été observé à toutes les doses et est dose-dépendant. Par ailleurs, la prévalence du SGA est plus élevée chez les femmes qui ont continué à utiliser le topiramate tard au cours de la grossesse que chez celles ayant arrêté son utilisation avant le troisième trimestre. Dans le registre nord-américain des grossesses sous antiépileptiques (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Register), le risque de SGA chez les enfants de femmes recevant du topiramate était de 18%, contre 5% chez les enfants de femmes non épileptiques, ne recevant pas de médicaments antiépileptiques. Les effets à long terme des observations de SGA n'ont pas pu être déterminés. Un lien de causalité entre un faible poids de naissance et un SGA n'a pas pu être établi.
• +Troubles du développement neurologique
• +Les données de deux études observationnelles basées sur la population dans les pays scandinaves, menées essentiellement sur le même ensemble de données de près de 300 enfants de mères épileptiques, exposés au topiramate in utero, suggèrent l'existence potentielle d'une prévalence 2 à 3 fois plus élevée des troubles du spectre autistique, de déficit intellectuel ou de trouble du déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH) par rapport aux enfants de mères épileptiques non exposés à un médicament antiépileptique. Une troisième étude observationnelle de cohortes, menée aux États-Unis n'a pas suggéré d'incidence cumulée accrue de ces résultats à l'âge de 8 ans chez environ 1000 enfants de mères épileptiques, exposés au topiramate in utero, par rapport aux enfants de mères épileptiques, non exposés à un médicament antiépileptique.
• +
• -Si une grossesse devait néanmoins survenir, les mesures à observer sont les suivantes:
• -Indication épilepsie:
• -Les femmes souffrant d'épilepsie et tombant enceintes pendant le traitement par le topiramate doivent en informer immédiatement leur médecin. Il faut informer la patiente que les crises épileptiques pendant la grossesse comportent des risques pour la mère et l'enfant et que le médicament peut éventuellement porter atteinte au fœtus. Le risque de fente labio-palatine encouru par les fœtus dont les mères sont traitées par le topiramate doit être soigneusement mis en balance avec le bénéfice du traitement médicamenteux pour les mères (autres options thérapeutiques, risque de crises convulsives).
• -La poursuite du traitement doit être discutée avec le neurologue.
• -Indication prévention des migraines:
• -Si le topiramate a été prescrit pour la prévention des migraines, le médicament doit être arrêté rapidement, mais progressivement, sous la surveillance d'un neurologue.
• -Des traitements alternatifs doivent être envisagés dans ce cas.
• -Il est recommandé de pratiquer un suivi de la grossesse par ultrasonographie approfondie dans un centre spécialisé. Une supplémentation en acide folique est toujours indiquée en début de grossesse mais plus particulièrement avec un médicament inducteur enzymatique comme le topiramate.
• +En cas de grossesse ou si une grossesse est envisagée
• +Indication épilepsie
• +·Le topiramate est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +·Les femmes souffrant d'épilepsie et tombant enceintes pendant le traitement par le topiramate doivent en informer immédiatement leur médecin. La patiente doit être pleinement informée des risques liés à l'utilisation du topiramate pendant la grossesse et les avoir compris. Cela inclut également les risques pour la grossesse en cas d'épilepsie non contrôlée. Le risque pour les fœtus dont les mères sont traitées par le topiramate doit être soigneusement mis en balance avec le bénéfice du traitement médicamenteux pour les mères (autres options thérapeutiques, risque de crises convulsives).
• +·Si une femme prévoit de débuter une grossesse, des efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant l'arrêt de la contraception.
• +·Si une femme traitée par topiramate débute une grossesse, elle doit être rapidement adressée à un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par topiramate et d'envisager d'autres options thérapeutiques.
• +·Lorsque le topiramate est pris au cours de la grossesse, la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste pour une évaluation et des conseils concernant l'exposition au cours de la grossesse. Une surveillance prénatale minutieuse doit être réalisée.
• +Indication prévention des migraines
• +·Le topiramate est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Femmes en âge de procréer (toutes indications)
• +·Le topiramate est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception hautement efficace. La seule exception concerne une femme épileptique pour laquelle il n'existe pas d'alternative appropriée, mais qui prévoit une grossesse et qui est pleinement informée des risques liés à la prise de topiramate pendant la grossesse (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Grossesse, Allaitement»).
• +·Au moins une méthode de contraception hautement efficace (telle qu'un dispositif intra-utérin) ou deux méthodes de contraception complémentaires, dont une méthode barrière, doivent être utilisées pendant le traitement et pendant au moins quatre semaines après l'arrêt du traitement par Topiramate Spirig HC (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +·Chez les femmes en âge de procréer, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.
• +·Un test de grossesse doit être réalisé avant l'instauration du traitement par topiramate chez une femme en âge de procréer.
• +·La patiente doit être pleinement informée et comprendre les risques liés à l'utilisation du topiramate pendant la grossesse. Cela inclut la nécessité de consulter un spécialiste si la femme planifie une grossesse et de contacter rapidement un spécialiste si elle débute une grossesse ou pense être enceinte et qu'elle prend du topiramate.
• +·Chez les femmes souffrant d'épilepsie, le risque d'épilepsie non contrôlée doit également être pris en compte pour la grossesse (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Pour les filles, voir «Mises en garde et précautions».
• -La sécurité d'emploi du Topamax a été étudiée sur la base des données des études cliniques. Celles-ci comprenaient 3182 patients (408 enfants < 16 ans et 2774 adultes) issus de 20 études en double aveugle et 2847 patients (278 enfants < 16 ans et 2569 adultes) issus de 34 études en ouvert; ces patients étaient traités pour des crises tonico-cloniques primaires généralisées, des crises partielles, des crises liées au syndrome de Lennox-Gastaut, d'une épilepsie nouvelle ou diagnostiquée récemment, ou pour des migraines. Les informations contenues dans ce paragraphe sont fondées sur les données compilées.
• +La sécurité d'emploi du topiramate a été étudiée sur la base des données des études cliniques. Celles-ci comprenaient 3182 patients (408 enfants < 16 ans et 2774 adultes) issus de 20 études en double aveugle et 2847 patients (278 enfants < 16 ans et 2569 adultes) issus de 34 études en ouvert; ces patients étaient traités pour des crises tonico-cloniques primaires généralisées, des crises partielles, des crises liées au syndrome de Lennox-Gastaut, d'une épilepsie nouvelle ou diagnostiquée récemment, ou pour des migraines. Les informations contenues dans ce paragraphe sont fondées sur les données compilées.
• -Des cas de surdosage de topiramate ont été rapportés. Les symptômes observés regroupaient convulsions, somnolence, dysarthie, vision floue, diplopie, perturbation mentale, léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotonie, douleurs épigastriques, excitation, étourdissements et dépression. Dans la majorité des cas, aucune conséquence clinique grave n'a été observée. Toutefois, des cas de décès ont été rapportés en rapport avec des surdosages de plusieurs médicaments, dont le topiramate. Un surdosage de topiramate peut conduire à une acidose métabolique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas de surdosage de topiramate ont été rapportés. Les symptômes observés regroupaient convulsions, somnolence, dysarthrie, vision floue, diplopie, perturbation mentale, léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotonie, douleurs épigastriques, excitation, étourdissements et dépression. Dans la majorité des cas, aucune conséquence clinique grave n'a été observée. Toutefois, des cas de décès ont été rapportés en rapport avec des surdosages de plusieurs médicaments, dont le topiramate. Un surdosage de topiramate peut conduire à une acidose métabolique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• -En outre, le topiramate inhibe certains isoenzymes de l'anhydrase carbonique. Cet effet pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de l'acétazolamide, inhibiteur connu de l'anhydrase carbonique, et n'est pas considéré comme composant d'intérêt principal de l'effet antiépileptique du topiramate.
• +En outre, le topiramate inhibe certaines isoenzymes de l'anhydrase carbonique. Cet effet pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de l'acétazolamide, inhibiteur connu de l'anhydrase carbonique, et n'est pas considéré comme composant d'intérêt principal de l'effet antiépileptique du topiramate.
• -La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. La dose initiale de topiramate était de 25 ou 50 mg/jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 25 à 150 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre de 125, 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce qu’à la fin une dose journalière d'environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l'augmentation n'était pas possible en raison d'une intolérance. Après l'ajustement de la dose une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi.
• +La phase en double aveugle du traitement a commencé après la randomisation. La dose initiale de topiramate était de 25 ou 50 mg/jour; cette dose a été augmentée à intervalles de deux semaines par paliers de 25 à 150 mg/jour jusqu'à obtention de la dose à atteindre de 125, 175, 225 ou 400 mg/jour, selon le poids des patients, de façon à ce qu’à la fin une dose journalière d'environ 6 mg/kg soit administrée, sauf si l'augmentation n'était pas possible en raison d'une intolérance. Après l'ajustement de la dose, une phase de stabilisation de 8 semaines a suivi.
• -En plus du topiramate ou du placebo les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins trois crises tonico-cloniques généralisées primaires dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre soit un placebo soit du topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.
• +En plus du topiramate ou du placebo, les patients pouvaient prendre, dans cette étude, au maximum deux antiépileptiques. Les patients ont été amenés aux doses optimales de leur traitement antiépileptique d'accompagnement pendant une période initiale de 8 semaines. Les patients qui avaient eu au moins trois crises tonico-cloniques généralisées primaires dans la phase initiale ont été randomisés pour prendre soit un placebo, soit du topiramate en plus de leurs autres antiépileptiques.
• -Dans toutes les études sur le traitement d'appoint, la réduction de la fréquence des crises a été mesurée pendant toute la phase en double aveugle par rapport aux valeurs initiales. La réduction moyenne en pour cent de la fréquence des crises et les taux de réponse (pourcentage des patients ayant une réduction de 50% au moins) par groupe de traitement et par étude sont indiqués dans le tableau 2. Dans l'étude sur le syndrome de Lennox-Gastaut une amélioration globale de la gravité des crises a également été évaluée.
• +Dans toutes les études sur le traitement d'appoint, la réduction de la fréquence des crises a été mesurée pendant toute la phase en double aveugle par rapport aux valeurs initiales. La réduction moyenne en pour cent de la fréquence des crises et les taux de réponse (pourcentage des patients ayant une réduction de 50% au moins) par groupe de traitement et par étude sont indiqués dans le tableau 2.
• +Dans l'étude sur le syndrome de Lennox-Gastaut une amélioration globale de la gravité des crises a également été évaluée.
• -Dans une étude complémentaire MIGR-003, une baisse de la fréquence mensuelle des périodes de migraine (critère d'évaluation principal) a été observée par rapport à la période initiale sous placebo (0,8 période/mois), la réduction était de 1,6 période/mois sous topiramate 100 mg/jour et de 1,1période/mois sous topiramate 200 mg/jour. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Comme critère d'évaluation secondaire, le topiramate 100 mg/jour et le topiramate 200 mg/jour ont été également comparés au témoin actif propanolol 160 mg/jour (1,6, 1,1, 1,6 période/mois). L'étude n'a pas évalué si le témoin actif (propanolol) était meilleur de façon statistiquement significative que le placebo.
• +Dans une étude complémentaire MIGR-003, une baisse de la fréquence mensuelle des périodes de migraine (critère d'évaluation principal) a été observée par rapport à la période initiale sous placebo (0,8 période/mois), la réduction était de 1,6 période/mois sous topiramate 100 mg/jour et de 1,1période/mois sous topiramate 200 mg/jour. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Comme critère d'évaluation secondaire, le topiramate 100 mg/jour et le topiramate 200 mg/jour ont été également comparés au témoin actif propranolol 160 mg/jour (1,6, 1,1, 1,6 période/mois). L'étude n'a pas évalué si le témoin actif (propanolol) était meilleur de façon statistiquement significative que le placebo.
• -Chez les jeunes rats, l'administration orale de topiramate à des doses allant jusqu'à 300 mg/jour dans la phase de développement correspondant à la phase néonatale, à l'enfance et à l'adolescence, a entraîné des toxicités semblables à celles des animaux adultes (diminution de l'absorption de nourriture accompagnée d'une prise de poids plus faible, hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire et légère hyperplasie urothéliale de la vessie). Aucun effet important sur la croissance des os longs tubulaires (tibia) ni sur la densité minérale osseuse (fémur); de même les effets sur le sevrage et le développement des organes reproducteurs, le développement neurologique (y compris au cours d'investigations portant sur la mémoire et l'apprentissage), l'accouplement, la fertilité ou les paramètres hystérotomiques étaient tout aussi négligeables.
• +Chez les jeunes rats, l'administration orale de topiramate à des doses allant jusqu'à 300 mg/jour dans la phase de développement correspondant à la phase néonatale, à l'enfance et à l'adolescence, a entraîné des toxicités semblables à celles des animaux adultes (diminution de l'absorption de nourriture accompagnée d'une prise de poids plus faible, hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire et légère hyperplasie urothéliale de la vessie). Aucun effet important sur la croissance des os longs tubulaires (tibia) ni sur la densité minérale osseuse (fémur) n’a été décelé; de même les effets sur le sevrage et le développement des organes reproducteurs, le développement neurologique (y compris au cours d'investigations portant sur la mémoire et l'apprentissage), l'accouplement, la fertilité ou les paramètres hystérotomiques étaient tout aussi négligeables.
• -Conserver les comprimés pelliculés de Topiramate Spirig HC dans l’emballage d’origine à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C), dans l’emballage d’origine et hors de portée des enfants.
• -Mars 2023
• +Mars 2024