• -Principe actif: Ambrisentanum.
• -Excipients: Color.: E 129; Excip. pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 5 mg et 10 mg d'ambrisentan.
• -
• +Principes actifs
• +Ambrisentan.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
• +Pelliculage: alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, lécithine de soja, complexe rouge allura-aluminium (E129, 0,105 mg/comprimé pelliculé à 5 mg ou 0,449 mg/comprimé pelliculé à 10 mg).
• +Un comprimé pelliculé à 5 mg contient 95 mg de lactose monohydraté et au max. 0,35 mg de sodium.
• +Un comprimé pelliculé à 10 mg contient 90 mg de lactose monohydraté et au max. 0,35 mg de sodium.
• +
• +
• -Volibris est efficace en monothérapie ou en association avec le tadalafil. Pour l'association avec le tadalafil, voir «Propriétés/Effets, Expérience clinique».
• +Volibris est efficace en monothérapie ou en association avec le tadalafil. Pour l'association avec le tadalafil, voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique».
• -Instructions spéciales pour le dosage:
• +Instructions posologiques particulières
• -En l'absence de données sur l'utilisation de Volibris chez des patients de moins de 18 ans, son utilisation n'est pas recommandée dans ce groupe d'âge (voir «Données précliniques»).
• +En l'absence de données sur l'utilisation de Volibris chez des patients de moins de 18 ans, son utilisation n'est pas recommandée pour ce groupe d'âge (voir «Données précliniques»).
• -Patients insuffisants rénaux
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Patients insuffisants hépatiques
• -Aucune étude spécifique sur Volibris n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation cliniquement significative des transaminases hépatiques. Comme les principales voies métaboliques de l'ambrisentan sont la glucuronoconjugaison et l'oxydation avec élimination par voie biliaire, il y a lieu de s'attendre à une augmentation de l'exposition (Cmax et AUC) à l'ambrisentan chez les patients insuffisants hépatiques. Par conséquent, le traitement à l'ambrisentan ne doit pas être instauré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation cliniquement significative des transaminases hépatiques (>3 fois la limite supérieure de la normale) (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude spécifique sur Volibris n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation cliniquement significative des transaminases hépatiques. Comme les principales voies métaboliques de l'ambrisentan sont la glucuronoconjugaison et l'oxydation avec élimination par voie biliaire, il y a lieu de s'attendre à une augmentation de l'exposition (Cmax et AUC) à l'ambrisentan chez les patients insuffisants hépatiques. Par conséquent, le traitement à l'ambrisentan ne doit pas être instauré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation cliniquement significative des transaminases hépatiques (>3 fois la limite supérieure de la valeur normale) (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -·Valeurs initiales des transaminases hépatiques (aspartate aminotransférase [ASAT] et/ou alanine aminotransférase [ALAT]) dépassant le triple de la limite supérieure de la normale (>3× LSN).
• +·Valeurs initiales des transaminases hépatiques (aspartate aminotransférase [ASAT] et/ou alanine aminotransférase [ALAT]) dépassant le triple de la limite supérieure de la normale (>3x LSN).
• -Des taux accrus d'enzymes hépatiques ont été observés sous antagonistes des récepteurs d'endothéline (ARE) (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»). La fonction hépatique (aminotransférases) doit donc être évaluée avant l'instauration d'un traitement par Volibris et faire l'objet d'une surveillance par la suite si cliniquement indiqué.
• +Des taux accrus d'enzymes hépatiques ont été observés sous antagonistes des récepteurs d'endothéline (ARE) (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»). La fonction hépatique (aminotransférases) devrait donc être évaluée avant l'instauration d'un traitement par Volibris et faire l'objet d'une surveillance par la suite si cliniquement indiqué.
• -Chez les patients qui développent une insuffisance hépatique après le début du traitement par l'ambrisentan, une exploration complète des causes de cette insuffisance est nécessaire. L'administration d'ambrisentan doit être arrêtée dans les cas suivants:
• +Chez les patients qui développent des troubles de la fonction hépatique après le début du traitement par l'ambrisentan, une exploration complète des causes de ces dommages hépatiques est nécessaire. L'administration d'ambrisentan doit être arrêtée dans les cas suivants:
• -·si elle est associée à des signes ou symptômes d'une insuffisance hépatique pour laquelle d'autres causes sont exclues.
• +·si elle est associée à des signes ou symptômes de troubles de la fonction hépatique pour laquelle d'autres causes sont exclues.
• -L'ambrisentan a été associé à des diminutions du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite qui ont parfois entraîné une anémie exigeant dans certains cas une transfusion sanguine. Dans des études cliniques, des diminutions des taux d'hémoglobine et de l'hématocrite ont été observées dans les premières semaines du traitement. Ensuite, les valeurs se sont en général stabilisées. Dans les études contrôlées par placebo sur 12 semaines, la diminution moyenne d'hémoglobine observée entre le début et la fin du traitement chez les patients sous ambrisentan était de l'ordre de 0,8 g/dl (voir «Effets indésirables», «Expérience clinique»). La réduction moyenne de la concentration d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale (de 0,9 à 1,2 g/dl) s'est maintenue pendant 4 ans dans la phase d'extension en ouvert de l'étude pivotale de phase III.
• -L'instauration du traitement par Volibris n'est pas recommandée chez les patients présentant une anémie cliniquement significative. La mesure des valeurs d'hémoglobine et/ou d'hématocrite est recommandée un mois après le début du traitement par Volibris, puis à intervalles réguliers selon la pratique clinique usuelle. Si une diminution cliniquement significative du taux d'hémoglobine ou du taux d'hématocrite est observée, alors que d'autres causes ont été exclues, une diminution de la dose ou une interruption du traitement devra être envisagée.
• +L'ambrisentan a été associé à des diminutions du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite qui ont parfois entraîné une anémie exigeant dans certains cas une transfusion sanguine. Dans des études cliniques, des diminutions des taux d'hémoglobine et de l'hématocrite ont été observées dans les premières semaines du traitement. Ensuite, les valeurs se sont en général stabilisées. Dans les études contrôlées par placebo sur 12 semaines, la diminution moyenne d'hémoglobine observée entre le début et la fin du traitement chez les patients sous ambrisentan était de l'ordre de 0,8 g/dl (voir «Effets indésirables», «Efficacité clinique»). La réduction moyenne de la concentration d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale (de 0,9 à 1,2 g/dl) s'est maintenue pendant 4 ans dans la phase d'extension en ouvert de l'étude pivotale de phase III.
• +L'instauration du traitement par Volibris n'est pas recommandée chez les patients présentant une anémie cliniquement significative. La mesure des valeurs d'hémoglobine et/ou d'hématocrite est recommandée un mois après le début du traitement par Volibris, puis à intervalles réguliers selon la pratique clinique usuelle. Si une diminution cliniquement significative du taux d'hémoglobine et/ou du taux d'hématocrite est observée, alors que d'autres causes ont été exclues, une diminution de la dose ou une interruption du traitement devra être envisagée.
• -L'ambrisentan n'est pas homologué pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une FPI avec ou sans hypertension pulmonaire secondaire (voir «Propriétés/Effets», rubrique «Expérience clinique»).
• +L'ambrisentan n'est pas homologué pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une FPI avec ou sans hypertension pulmonaire secondaire (voir «Propriétés/Effets», rubrique «Efficacité clinique»).
• -Le colorant azoïque E129 peut déclencher des réactions allergiques. Les patients hypersensibles aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique, aux antirhumatismaux ou aux antalgiques (inhibiteurs des prostaglandines) ne doivent donc pas utiliser Volibris.
• +Ce médicament contient le colorant azoïque complexe rouge allura-aluminium E129, qui peut provoquer des réactions allergiques. Les patients hypersensibles aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique, aux antirhumatismaux ou aux antalgiques (inhibiteurs des prostaglandines) ne doivent donc pas prendre Volibris.
• +Lactose
• +Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Les données in vitro suggèrent que l'ambrisentan à des concentrations jusqu'à 300 µM n'inhibe pas significativement l'UGT1A1, l'UGT1A6, l'UGT1A9, l'UGT2B7 ou les enzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. De plus, les études in vitro sur des lignées cellulaires transfectées par les gènes humains de transporteurs ont montré que l'ambrisentan à des concentrations allant jusqu'à 100 µM n'inhibe ni la P-gp, ni les protéines BCRP, MRP2 ou BSEP. Dans les cellules de ces lignées, l'ambrisentan a exercé une faible inhibition in vitro sur l'OATP1B1, l'OATP1B3 et le cotransporteur de sodium-taurocholate (NTCP) avec des valeurs de CI50 de 47 µM, 45 µM et ~100 µM respectivement. Des études in vitro sur des hépatocytes de rat et des hépatocytes humains n'ont apporté aucun indice d'une inhibition du NTCP, de l'OATP, de la BSEP ou de la MRP2 par l'ambrisentan. À part cela, l'ambrisentan n'a causé aucune induction de l'expression des protéines MRP2, P-gp ou BSEP dans les hépatocytes de rat. Dans leur ensemble, les données in vitro suggèrent que l'ambrisentan aux concentrations cliniquement significatives ne devrait pas avoir d'effets sur l'UGT1A1, l'UGT1A6, l'UGT1A9, l'UGT2B7 ou sur les enzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 du cytochrome P450 ou sur le transport via BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 ou NTCP.
• +Les données in vitro suggèrent que l'ambrisentan à des concentrations jusqu'à 300 µM n'inhibe pas significativement l'UGT1A1, l'UGT1A6, l'UGT1A9, l'UGT2B7 ou les enzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. De plus, les études in vitro sur des lignées cellulaires transfectées par les gènes humains de transporteurs ont montré que l'ambrisentan à des concentrations allant jusqu'à 100 µM n'inhibe ni la P-gp, ni les protéines BCRP, MRP2 ou BSEP. Dans les cellules de ces lignées, l'ambrisentan a exercé une faible inhibition in vitro sur l'OATP1B1, l'OATP1B3 et le cotransporteur de sodium-taurocholate (NTCP) avec des valeurs de CI50 de 47 µM, 45 µM et ~100 µM respectivement. Des études in vitro sur des hépatocytes de rat et des hépatocytes humains n'ont apporté aucun indice d'une inhibition du NTCP, de l'OATP, de la BSEP ou de la MRP2 par l'ambrisentan. À part cela, l'ambrisentan n'a causé aucune induction de l'expression des protéines MRP2, P-gp ou BSEP dans les hépatocytes de rat.
• +Dans leur ensemble, les données in vitro suggèrent que l'ambrisentan aux concentrations cliniquement significatives ne devrait pas avoir d'effets sur l'UGT1A1, l'UGT1A6, l'UGT1A9, l'UGT2B7 ou sur les enzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 ou sur le transport via BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 ou NTCP.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Un développement d'une atrophie tubulaire testiculaire a été observé chez des animaux mâles. L'effet sur la fertilité chez l'homme n'est pas connu (voir «Expérience clinique», «Données précliniques»).
• +Un développement d'une atrophie tubulaire testiculaire a été observé chez des animaux mâles. L'effet sur la fertilité chez l'homme n'est pas connu (voir «Efficacité clinique», «Données précliniques»).
• -Les expérimentations animales chez le rat et le lapin ont révélé une incidence accrue de malformations et d'anomalies fœtales après l'administration d'ARE dont l'ambrisentan pendant la gestation. L'utilisation de Volibris est contre-indiquée pendant la grossesse. Chez la femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement par Volibris et empêchée par la suite par l'utilisation d'une méthode de contraception fiable. Des tests de grossesse sont recommandés durant le traitement sous Volibris, selon l'indication clinique. Les femmes tombant enceintes pendant le traitement par Volibris devront être informées du risque encouru par le fœtus et un traitement alternatif devra être administré en cas de poursuite de la grossesse (voir «Contre-indications» et «Données précliniques»).
• +Les expérimentations animales chez le rat et le lapin ont révélé une incidence accrue de malformations et d'anomalies fœtales après l'administration d'ARE dont l'ambrisentan pendant la gestation. L'utilisation de Volibris est contre-indiquée pendant la grossesse. Chez la femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement par Volibris et empêchée par la suite par l'utilisation d'une méthode de contraception fiable. Des tests de grossesse sont recommandés durant le traitement sous Volibris, selon l'indication clinique. Les femmes qui deviennent enceintes pendant le traitement par Volibris devront être informées du risque encouru par le fœtus et un traitement alternatif devra être administré en cas de poursuite de la grossesse (voir «Contre-indications» et «Données précliniques»).
• -Les effets indésirables (EI) mis en évidence dans les données des études cliniques sont répertoriés ci-dessous selon les classes d’organe et leur fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100, <1/10, occasionnels: ≥1/1’000, <1/100, rares: ≥1/10’000, <1/1'000, et très rares: <1/10’000. La sécurité d’emploi de l’ambrisentan a été évaluée chez plus de 480 patients atteints d’HTAP (voir «Expérience clinique»). Pour pouvoir évaluer la proportion de réactions indésirables liées à l’ambrisentan, les catégories de fréquence ont été déterminées sur la base de la différence entre les fréquences observées sous traitement et sous placebo. Pour les effets indésirables dépendants de la dose, la catégorie de fréquence correspond à la dose la plus élevée de Volibris. Les catégories de fréquence des effets secondaires, attribuées sur la base de l’expérience des études cliniques, ne reflètent éventuellement pas les fréquences survenant dans la pratique clinique.
• +Les effets indésirables (EI) issus dans les données des études cliniques sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents: (≥1/10), fréquents: (≥1/100 à<1/10), occasionnels: (≥1/1'000 à <1/100), rares: (≥1/10 000 à <1/1000), et très rares: (<1/10 000). La sécurité d'emploi de l'ambrisentan a été évaluée chez plus de 480 patients atteints d'HTAP (voir «Efficacité clinique»). Pour pouvoir évaluer la proportion de réactions indésirables liées à l'ambrisentan, les catégories de fréquence ont été déterminées sur la base de la différence entre les fréquences observées sous traitement et sous placebo. Pour les effets indésirables dépendants de la dose, la catégorie de fréquence correspond à la dose la plus élevée de Volibris. Les catégories de fréquence des effets secondaires, attribuées sur la base de l'expérience des études cliniques, ne reflètent éventuellement pas les fréquences survenant dans la pratique clinique.
• -Fréquents: Anémie* (diminution du taux d’hémoglobine, diminution du taux d’hématocrite).
• +Fréquents: anémie* (diminution du taux d'hémoglobine, diminution du taux d'hématocrite).
• -Occasionnels: Réactions d’hypersensibilité (p. ex. angioedème, exanthème, prurit).
• +Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (p.ex. angioedème, exanthème, prurit).
• -Très fréquents: Céphalées* (y compris céphalées sinusales, migraine; 15%).
• +Très fréquents: céphalées* (y compris céphalées sinusales, migraine; 15%).
• -Fréquents: Palpitations.
• +Fréquents: palpitations.
• -Fréquents: Rougeur cutanée avec sensation de chaleur.
• +Fréquents: rougeur cutanée avec sensation de chaleur.
• -Fréquents: Obstruction des voies aériennes supérieures (p. ex. nez*, sinus), sinusite, rhinopharyngite, rhinite.
• +Fréquents: obstruction des voies aériennes supérieures (p.ex. nez*, sinus), sinusite, rhinopharyngite, rhinite.
• -Fréquents: Douleurs abdominales, constipation.
• +Fréquents: douleurs abdominales, constipation.
• -Très fréquents: Œdèmes périphériques*, rétention hydrique*.
• -Fréquents: Douleurs thoraciques/sensation d’oppression.
• -* La fréquence de ces effets indésirables a semblé être plus élevée sous 10 mg de Volibris.
• -Expériences provenant d’études cliniques à long terme
• -La sécurité à long terme (>3 mois) de l’ambrisentan a été étudiée auprès de plus de 500 patients atteints d’HTAP. Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sans contrôle versus placebo sont présentés ci-dessous. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents: ≥1/10 et fréquents: ≥1/100, <1/10.
• +Très fréquents: œdèmes périphériques*, rétention hydrique*.
• +Fréquents: douleurs thoraciques/sensation d'oppression.
• +*La fréquence de ces effets indésirables a semblé être plus élevée sous 10 mg de Volibris.
• +Expériences provenant d'études cliniques à long terme
• +La sécurité à long terme (>3 mois) de l'ambrisentan a été étudiée auprès de plus de 500 patients atteints d'HTAP. Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sans contrôle versus placebo sont présentés ci-dessous. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents: (≥1/10) et fréquents: (≥1/100 à <1/10).
• -Très fréquents: anémie (14%) (réduction du taux d’hémoglobine, réduction de l’hématocrite)
• +Très fréquents: anémie (14%) (réduction du taux d'hémoglobine, réduction de l'hématocrite)
• -Fréquents: réactions d’hypersensibilité (y compris hypersensibilité au médicament).
• +Fréquents: réactions d'hypersensibilité (y compris hypersensibilité au médicament).
• -Très fréquents: obstruction des voies aériennes supérieures (16%), sinusite (10%), rhinopharyngite (20%), dyspnée (20%) (y compris dyspnée d’effort).
• +Très fréquents: obstruction des voies aériennes supérieures (16%), sinusite (10%), rhinopharyngite (20%), dyspnée (20%) (y compris dyspnée d'effort).
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Expérience provenant d’une étude clinique avec l’ambrisentan en association avec le tadalafil
• -La sécurité de l’ambrisentan associé au tadalafil a été évaluée dans une étude clinique en double aveugle, contrôlée versus traitement actif (>3 mois, exposition moyenne de 551 jours) chez 302 patients atteints d’HTAP. Les effets médicamenteux indésirables observés étaient globalement en accord avec le profil de sécurité de l’ambrisentan en monothérapie. Les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment avec l’association ambrisentan-tadalafil qu’avec chacune des monothérapies.
• +Expérience provenant d'une étude clinique avec l'ambrisentan en association avec le tadalafil
• +La sécurité de l'ambrisentan associé au tadalafil a été évaluée dans une étude clinique en double aveugle, contrôlée versus traitement actif (>3 mois, exposition moyenne de 551 jours) chez 302 patients atteints d'HTAP. Les effets médicamenteux indésirables observés étaient globalement en accord avec le profil de sécurité de l'ambrisentan en monothérapie. Les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment avec l'association ambrisentan-tadalafil qu'avec chacune des monothérapies.
• -Très fréquents: vomissements (12%).
• +Très fréquents: vomissements (12%)
• -De plus, l’effet indésirable suivant a été observé:
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +De plus, l'effet indésirable suivant a été observé:
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Consulter l’information professionnelle du tadalafil pour de plus amples informations sur les effets indésirables du tadalafil.
• +Consulter l'information professionnelle du tadalafil pour de plus amples informations sur les effets indésirables du tadalafil.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: C02KX02
• +Code ATC
• +C02KX02
• -Les patients atteints d'HTAP ayant été traités en première ligne par l'ambrisentan associé au tadalafil ont présenté une plus forte réduction du taux de NT-pro-BNP (fraction N-terminale du pro-peptide natriurétique de type B) par rapport à la valeur initiale que ceux traités par l'ambrisentan ou le tadalafil en monothérapie.
• -Expérience clinique
• +Les patients atteints d'HTAP ayant été traités en première ligne par l'ambrisentan associé au tadalafil ont présenté une plus forte réduction du taux de NT-pro-BNP (fraction N-terminale du propeptide natriurétique de type B) par rapport à la valeur initiale que ceux traités par l'ambrisentan ou le tadalafil en monothérapie.
• +Efficacité clinique
• - Ambrisentan 2,5 mg Ambrisentan 5 mg Ambrisentan 10 mg
• + Ambrisentan 2,5 mg Ambrisentan 5 mg Ambrisentan 10 mg
• -Les patients des études de phase III pouvaient choisir de participer à une étude d'extension. Dans le suivi à long terme de ces personnes qui avaient été traitées à l'ambrisentan dans le cadre des études de phase III contrôlées par placebo et dans le cadre de leurs extensions ouvertes (N = 383), il est apparu que 93% (IC à 95%: 90,9 à 95,9) ont survécu un an (groupe cumulé de dosage) et que 91% (287/314) de ceux qui prenaient encore de l'ambrisentan étaient sous ambrisentan en monothérapie. Au bout de 2 ans, 85% des patients avaient survécu (IC à 95%: 81,7 à 88,9; estimation de Kaplan-Meier) et 83% (214/259) de ceux qui prenaient encore de l'ambrisentan étaient sous ambrisentan seul. Au bout de 3 ans, 79% (IC à 95%: 75,2 à 83,4; estimation de Kaplan-Meier) étaient encore en vie et 79% (147/186) des patients sous ambrisentan étaient sous ambrisentan seul. Les améliorations du 6MWD, de la classe fonctionnelle d'après l'OMS et de l'IDB par rapport aux valeurs initiales se sont maintenues jusqu'à 3 ans sous le traitement à long terme dans le cadre de la phase d'extension des études de phase III.
• -Chez les patients souffrant d'une HTAP associée à des affections du tissu conjonctif dans les études de phase III sur l'ambrisentan (ARIES 1 et 2 combinées), le 6MWD s'est en règle générale amélioré au bout de 12 semaines sous ambrisentan par rapport au placebo.
• - Ambrisentan 2,5 mg (n=19) Ambrisentan 5 mg (n=40) Ambrisentan 10 mg (n=22)
• +Les patients des études de phase III pouvaient choisir de participer à une étude d'extension. Dans le suivi à long terme de ces personnes qui avaient été traitées à l'ambrisentan dans le cadre des études de phase III contrôlées par placebo et dans le cadre de leurs extensions ouvertes (N = 383), il est apparu que 93% (IC à 95%: 90,9 à 95,9) ont survécu un an (groupe cumulé de dosage) et que 91% (287/314) de ceux qui prenaient encore de l'ambrisentan étaient sous ambrisentan en monothérapie. Au bout de 2 ans, 85% (IC à 95%: 81,7 à 88,9; estimation de Kaplan-Meier) des patients avaient survécu et 83% (214/259) de ceux qui prenaient encore de l'ambrisentan étaient sous ambrisentan seul. Au bout de 3 ans, 79% (IC à 95%: 75,2 à 83,4; estimation de Kaplan-Meier) étaient encore en vie et 79% (147/186) des patients sous ambrisentan étaient sous ambrisentan seul. Les améliorations du 6MWD, de la classe fonctionnelle d'après l'OMS et de l'IDB par rapport aux valeurs initiales se sont maintenues jusqu'à 3 ans sous le traitement à long terme dans le cadre de la phase d'extension des études de phase III.
• +Chez les patients souffrant d'une HTAP associée à des maladies du tissu conjonctif dans les études de phase III sur l'ambrisentan (ARIES 1 et 2 combinées), le 6MWD s'est, en règle générale, amélioré au bout de 12 semaines sous ambrisentan par rapport au placebo.
• + Ambrisentan 2,5 mg (n=19) Ambrisentan 5 mg (n=40) Ambrisentan 10 mg (n=22)
• -Pour pouvoir être admis dans les études de phase II et III, les patients devaient avoir des taux initiaux d'aminotransférases <1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans l'ensemble du programme de développement clinique, l'incidence des taux d'aminotransférases >3× la LSN a été de 13/483 (2,7%) chez les patients ayant reçu l'ambrisentan à un moment quelconque et de 3/132 (2,3%) chez les patients ayant reçu le placebo pendant 12 semaines. Dans une étude ouverte, 36 patients qui avaient interrompu auparavant un traitement par un ARE en raison d'anomalies des aminotransférases sériques, ont reçu 2,5 mg d'ambrisentan par jour durant 4 semaines, puis 5 mg par jour pendant une durée allant jusqu'à 54 semaines. Aucun des patients n'a présenté d'anomalie confirmée des aminotransférases sériques >3× la LSN liée à l'ambrisentan, qui aurait imposé l'arrêt durable du médicament.
• -L'incidence cumulée des augmentations des taux sériques d'aminotransférases à >3× la LSN dans toutes les études de phases II et III (y compris leurs phases d'extension ouverte) a été de 17 sur 483 personnes pour une durée d'exposition moyenne de 79,5 semaines. Le taux d'événements est donc de 2,3 sur 100 patients-années d'exposition à Volibris.
• +Pour pouvoir être admis dans les études de phase II et III, les patients devaient avoir des taux initiaux d'aminotransférases <1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans l'ensemble du programme de développement clinique, l'incidence des taux d'aminotransférases >3x la LSN a été de 13/483 (2,7%) chez les patients ayant reçu l'ambrisentan à un moment quelconque et de 3/132 (2,3%) chez les patients ayant reçu le placebo pendant 12 semaines. Dans une étude ouverte, 36 patients qui avaient interrompu auparavant un traitement par un ARE en raison d'anomalies des aminotransférases sériques, ont reçu 2,5 mg d'ambrisentan par jour durant 4 semaines, puis 5 mg par jour pendant une durée allant jusqu'à 54 semaines. Aucun des patients n'a présenté d'anomalie confirmée des aminotransférases sériques >3x la LSN liée à l'ambrisentan, qui aurait imposé l'arrêt durable du médicament.
• +L'incidence cumulée des augmentations des taux sériques d'aminotransférases à >3x la LSN dans toutes les études de phases II et III (y compris leurs phases d'extension ouverte) a été de 17 sur 483 personnes pour une durée d'exposition moyenne de 79,5 semaines. Le taux d'événements est donc de 2,3 sur 100 patients-années d'exposition à Volibris.
• -Critère d'évaluation principal:
• +Critère d'évaluation principal
• -Elimination
• +Élimination
• -Sexe, âge:
• +Sexe, âge
• -Insuffisance rénale:
• +Troubles de la fonction rénale
• -Insuffisance hépatique:
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Toxicologie générale:
• -Lors de l’administration chronique de l’ambrisentan et d’autres ARE, des inflammations et des modifications de l’épithélium des fosses nasales et/ou des cornets nasaux ont été observées chez le rongeur au stade adulte et au stade juvénile et, dans une moindre mesure, chez le chien.
• -Mutagénicité et cancérogénicité:
• -La génotoxicité de l’ambrisentan a été évaluée dans de nombreuses études in vitro et in vivo. L’ambrisentan s’est avéré clastogène à fortes concentrations dans des tests sur des cellules de mammifères dans des conditions in vitro. L’ambrisentan n’a pas été mutagène chez les bactéries et n’a montré aucun indice de génotoxicité chez les rongeurs dans deux études in vivo.
• -Des études sur l’administration orale quotidienne de la substance à des rats et à des souris pendant une période de 2 ans n’ont fourni aucun indice suggérant un potentiel cancérigène. Une légère augmentation de l’incidence de fibro-adénomes de la glande mammaire – une tumeur bénigne – a été observée chez les rats mâles. Ces tumeurs n’ont été observées qu’avec les doses les plus élevées.
• -Toxicologie de reproduction:
• -Un lien a été établi entre le développement d’une atrophie tubulaire testiculaire ou d’une stérilité chez des rongeurs et l’administration chronique d’ARE. Des cas d’atrophie tubulaire testiculaire ont été observés dans des études de fertilité chez le rat mâle après administration orale d’ambrisentan. Il n’a pas été observé d’effets homogènes sur le nombre de spermatozoïdes, la motilité des spermatozoïdes, les performances d’accouplement ou la fertilité. Une atrophie tubulaire testiculaire (focale/multifocale ou diffuse) a aussi été constatée dans une étude chez le rat, la souris et le chien avec des doses répétées.
• -La tératogénicité est un effet de classe des ARE. L’action de l’ambrisentan sur le développement embryo-fœtal a été évaluée chez le rat et le lapin après administration orale aux jours 6 à 17 de la gestation. Chez les deux espèces d'animaux, des anomalies ont été observées sous toutes les doses au niveau de la mandibule, de la langue et/ou du palais. De plus, l'étude sur les rats a révélé une incidence accrue de défauts du septum interventriculaire, de défauts de vaisseaux du tronc, d'anomalies de la thyroïde et du thymus, d'ossifications supplémentaires de l'os basisphénoïde et une incidence accrue de fœtus portant l'artère ombilicale à gauche au lieu de la porter à droite.
• -Chez de jeunes rats qui ont reçu de l’ambrisentan par voie orale une fois par jour aux jours 7 à 26, 36 ou 62 après la naissance, une diminution du poids du cerveau (de -3% à -8%) sans modification morphologique, neurologique ou comportementale ainsi qu’une réduction de la longueur des cubitus ont été relevées après observation de bruits respiratoires, d’une apnée et d’une hypoxie. La pertinence clinique de ces résultats pour la population pédiatrique n’est pas entièrement élucidée; toutefois, l’hypoxie était associée à une apnée induite mécaniquement qui, vu le développement en fonction de l’âge de l’oropharynx humain, ne peut être considérée comme un risque éventuel que chez de très jeunes enfants (âgés de 0 à 3 ans) (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»; «Instructions spéciales pour le dosage: Enfants et adolescents»). Une incidence plus élevée de membranes pupillaires persistantes a également été constatée. On suppose néanmoins qu’il n’y a aucun risque chez le nouveau-né ou l’enfant car normalement, les structures oculaires correspondantes disparaissent déjà in utero.
• +Toxicologie générale
• +Lors de l'administration chronique de l'ambrisentan et d'autres ARE, des inflammations et des modifications de l'épithélium des fosses nasales et/ou des cornets nasaux ont été observées chez le rongeur au stade adulte et au stade juvénile et, dans une moindre mesure, chez le chien.
• +Mutagénicité et cancérogénicité
• +La génotoxicité de l'ambrisentan a été évaluée dans de nombreuses études in vitro et in vivo. L'ambrisentan s'est avéré clastogène à fortes concentrations dans des tests sur des cellules de mammifères dans des conditions in vitro. L'ambrisentan n'a pas été mutagène chez les bactéries et n'a montré aucun indice de génotoxicité chez les rongeurs dans deux études in vivo.
• +Des études sur l'administration orale quotidienne de la substance à des rats et à des souris pendant une période de 2 ans n'ont fourni aucun indice suggérant un potentiel cancérigène. Une légère augmentation de l'incidence de fibro-adénomes de la glande mammaire – une tumeur bénigne – a été observée chez les rats mâles. Ces tumeurs n'ont été observées qu'avec les doses les plus élevées.
• +Toxicologie de reproduction
• +Un lien a été établi entre le développement d'une atrophie tubulaire testiculaire ou d'une stérilité chez des rongeurs et l'administration chronique d'ARE. Des cas d'atrophie tubulaire testiculaire ont été observés dans des études de fertilité chez le rat mâle après administration orale d'ambrisentan. Il n'a pas été observé d'effets homogènes sur le nombre de spermatozoïdes, la motilité des spermatozoïdes, les performances d'accouplement ou la fertilité. Une atrophie tubulaire testiculaire (focale/multifocale ou diffuse) a aussi été constatée dans une étude chez le rat, la souris et le chien avec des doses répétées.
• +La tératogénicité est un effet de classe des ARE. L'action de l'ambrisentan sur le développement embryo-fœtal a été évaluée chez le rat et le lapin après administration orale aux jours 6 à 17 de la gestation. Chez les deux espèces d'animaux, des anomalies ont été observées sous toutes les doses au niveau de la mandibule, de la langue et/ou du palais. De plus, l'étude sur les rats a révélé une incidence accrue de défauts du septum interventriculaire, de défauts de vaisseaux du tronc, d'anomalies de la thyroïde et du thymus, d'ossifications supplémentaires de l'os basisphénoïde et une incidence accrue de fœtus portant l'artère ombilicale à gauche au lieu de la porter à droite.
• +Chez de jeunes rats qui ont reçu de l'ambrisentan par voie orale une fois par jour aux jours 7 à 26, 36 ou 62 après la naissance, une diminution du poids du cerveau (de -3% à -8%) sans modification morphologique, neurologique ou comportementale ainsi qu'une réduction de la longueur des cubitus ont été relevées après observation de bruits respiratoires, d'une apnée et d'une hypoxie. La pertinence clinique de ces résultats pour la population pédiatrique n'est pas entièrement élucidée; toutefois, l'hypoxie était associée à une apnée induite mécaniquement qui, vu le développement en fonction de l'âge de l'oropharynx humain, ne peut être considérée comme un risque éventuel que chez de très jeunes enfants (âgés de 0 à 3 ans) (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»; «Instructions posologiques particulières: Enfants et adolescents»). Une incidence plus élevée de membranes pupillaires persistantes a également été constatée. On suppose néanmoins qu'il n'y a aucun risque chez le nouveau-né ou l'enfant car normalement, les structures oculaires correspondantes disparaissent déjà in utero.
• -Le médicament se conserve jusqu'à la date de péremption figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30ºC et conserver hors de portée des enfants.
• -Volibris 5 mg: emballages de 30 comprimés pelliculés, B
• -Volibris 10 mg: emballages de 30 comprimés pelliculés, B
• +Volibris 5 mg: emballages à 30 comprimés pelliculés, B
• +Volibris 10 mg: emballages à 30 comprimés pelliculés, B
• -Février 2019.
• +Janvier 2023.