• -En l'absence de données sur l'utilisation de Volibris chez des patients de moins de 18 ans, son utilisation n'est pas recommandée dans ce groupe d'âge.
• +En l'absence de données sur l'utilisation de Volibris chez des patients de moins de 18 ans, son utilisation n'est pas recommandée dans ce groupe d'âge (voir «Données précliniques»).
• -Les effets indésirables (EI) mis en évidence dans les données des études cliniques sont répertoriés ci-dessous selon les classes d'organe et leur fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100, <1/10, occasionnels: ≥1/1'000, <1/100, rares: ≥1/10'000, <1/1'000, et très rares: <1/10'000. La sécurité d'emploi de l'ambrisentan a été évaluée chez plus de 480 patients atteints d'HTAP (voir «Expérience clinique»). Pour pouvoir évaluer la proportion de réactions indésirables liées à l'ambrisentan, les catégories de fréquence ont été déterminées sur la base de la différence entre les fréquences observées sous traitement et sous placebo. Pour les effets indésirables dépendants de la dose, la catégorie de fréquence correspond à la dose la plus élevée de Volibris. Les catégories de fréquence des effets secondaires, attribuées sur la base de l'expérience des études cliniques, ne reflètent éventuellement pas les fréquences survenant dans la pratique clinique.
• +Les effets indésirables (EI) mis en évidence dans les données des études cliniques sont répertoriés ci-dessous selon les classes d’organe et leur fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100, <1/10, occasionnels: ≥1/1’000, <1/100, rares: ≥1/10’000, <1/1'000, et très rares: <1/10’000. La sécurité d’emploi de l’ambrisentan a été évaluée chez plus de 480 patients atteints d’HTAP (voir «Expérience clinique»). Pour pouvoir évaluer la proportion de réactions indésirables liées à l’ambrisentan, les catégories de fréquence ont été déterminées sur la base de la différence entre les fréquences observées sous traitement et sous placebo. Pour les effets indésirables dépendants de la dose, la catégorie de fréquence correspond à la dose la plus élevée de Volibris. Les catégories de fréquence des effets secondaires, attribuées sur la base de l’expérience des études cliniques, ne reflètent éventuellement pas les fréquences survenant dans la pratique clinique.
• -Fréquents: Anémie* (diminution du taux d'hémoglobine, diminution du taux d'hématocrite).
• +Fréquents: Anémie* (diminution du taux d’hémoglobine, diminution du taux d’hématocrite).
• -Occasionnels: Réactions d'hypersensibilité (p.ex. angioedème, exanthème, prurit).
• +Occasionnels: Réactions d’hypersensibilité (p. ex. angioedème, exanthème, prurit).
• -Fréquents: Obstruction des voies aériennes supérieures (p.ex. nez*, sinus), sinusite, rhinopharyngite, rhinite.
• +Fréquents: Obstruction des voies aériennes supérieures (p. ex. nez*, sinus), sinusite, rhinopharyngite, rhinite.
• -Fréquents: Douleurs thoraciques/sensation d'oppression.
• +Fréquents: Douleurs thoraciques/sensation d’oppression.
• -Expériences provenant d'études cliniques à long terme
• -La sécurité à long terme (>3 mois) de l'ambrisentan a été étudiée auprès de plus de 500 patients atteints d'HTAP. Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sans contrôle versus placebo sont présentés ci-dessous. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents: ≥1/10 et fréquents: ≥1/100, <1/10.
• +Expériences provenant d’études cliniques à long terme
• +La sécurité à long terme (>3 mois) de l’ambrisentan a été étudiée auprès de plus de 500 patients atteints d’HTAP. Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sans contrôle versus placebo sont présentés ci-dessous. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents: ≥1/10 et fréquents: ≥1/100, <1/10.
• -Très fréquents: anémie (14%) (réduction du taux d'hémoglobine, réduction de l'hématocrite).
• +Très fréquents: anémie (14%) (réduction du taux d’hémoglobine, réduction de l’hématocrite)
• -Fréquents: réactions d'hypersensibilité (y compris hypersensibilité au médicament).
• +Fréquents: réactions d’hypersensibilité (y compris hypersensibilité au médicament).
• -Très fréquents: obstruction des voies aériennes supérieures (16%), sinusite (10%), rhinopharyngite (20%), dyspnée (20%) (y compris dyspnée d'effort).
• +Très fréquents: obstruction des voies aériennes supérieures (16%), sinusite (10%), rhinopharyngite (20%), dyspnée (20%) (y compris dyspnée d’effort).
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Expérience provenant d'une étude clinique avec l'ambrisentan en association avec le tadalafil
• -La sécurité de l'ambrisentan associé au tadalafil a été évaluée dans une étude clinique en double aveugle, contrôlée versus traitement actif (>3 mois, exposition moyenne de 551 jours) chez 302 patients atteints d'HTAP. Les effets médicamenteux indésirables observés étaient globalement en accord avec le profil de sécurité de l'ambrisentan en monothérapie. Les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment avec l'association ambrisentan-tadalafil qu'avec chacune des monothérapies.
• +Expérience provenant d’une étude clinique avec l’ambrisentan en association avec le tadalafil
• +La sécurité de l’ambrisentan associé au tadalafil a été évaluée dans une étude clinique en double aveugle, contrôlée versus traitement actif (>3 mois, exposition moyenne de 551 jours) chez 302 patients atteints d’HTAP. Les effets médicamenteux indésirables observés étaient globalement en accord avec le profil de sécurité de l’ambrisentan en monothérapie. Les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment avec l’association ambrisentan-tadalafil qu’avec chacune des monothérapies.
• -Très fréquents: éruption cutanée (10%) (rougeur érythémateuse, éruption cutanée généralisée maculeuse, papuleuse, prurigineuse).
• -De plus, l'effet indésirable suivant a été observé:
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: éruption cutanée (9%), (rougeur érythémateuse, éruption cutanée généralisée maculeuse, papuleuse, prurigineuse).
• +De plus, l’effet indésirable suivant a été observé:
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• -Consulter l'information professionnelle du tadalafil pour de plus amples informations sur les effets indésirables du tadalafil.
• +Consulter l’information professionnelle du tadalafil pour de plus amples informations sur les effets indésirables du tadalafil.
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Amélioration du 6MWD moyen, ajusté par rapport au placebo (IC à 95%) +31,2 m (+5,6 à +56,7 m)p=0,022 +44,6 m (+24,3 à +64,9 m)p <0,001 +52,5 m (+28,8 à +76,2 m)p <0,001
• +Amélioration du 6MWD moyen, ajusté par rapport au placebo (IC à 95%) +31,2 m (+5,6 à +56,7 m) p=0,022 +44,6 m (+24,3 à +64,9 m) p <0,001 +52,5 m (+28,8 à +76,2 m) p <0,001
• -Amélioration du 6MWD moyen, ajusté par rapport au placebo (IC à 95%) -1,3 m (-4,7 à +46,1 m)p=0,875 +23,5 m (-8,0 à +54,9 m)p=0,071 +28,5 m (-9,7 à +66,8 m)p=0,067
• +Amélioration du 6MWD moyen, ajusté par rapport au placebo (IC à 95%) -1,3 m (-4,7 à +46,1 m) p=0,875 +23,5 m (-8,0 à +54,9 m) p=0,071 +28,5 m (-9,7 à +66,8 m) p=0,067
• -Lors de l'administration chronique de l'ambrisentan et d'autres ARE, des inflammations et des modifications de l'épithélium des fosses nasales et/ou des cornets nasaux ont été observées chez le rongeur et, dans une moindre mesure, chez le chien.
• +Lors de l’administration chronique de l’ambrisentan et d’autres ARE, des inflammations et des modifications de l’épithélium des fosses nasales et/ou des cornets nasaux ont été observées chez le rongeur au stade adulte et au stade juvénile et, dans une moindre mesure, chez le chien.
• -La génotoxicité de l'ambrisentan a été évaluée dans de nombreuses études in vitro et in vivo. L'ambrisentan s'est avéré clastogène à fortes concentrations dans des tests sur des cellules de mammifères dans des conditions in vitro. L'ambrisentan n'a pas été mutagène chez les bactéries et n'a montré aucun indice de génotoxicité chez les rongeurs dans deux études in vivo.
• -Des études sur l'administration orale quotidienne de la substance à des rats et à des souris pendant une période de 2 ans n'ont fourni aucun indice suggérant un potentiel cancérigène. Une légère augmentation de l'incidence de fibro-adénomes de la glande mammaire – une tumeur bénigne – a été observée chez les rats mâles. Ces tumeurs n'ont été observées qu'avec les doses les plus élevées.
• +La génotoxicité de l’ambrisentan a été évaluée dans de nombreuses études in vitro et in vivo. L’ambrisentan s’est avéré clastogène à fortes concentrations dans des tests sur des cellules de mammifères dans des conditions in vitro. L’ambrisentan n’a pas été mutagène chez les bactéries et n’a montré aucun indice de génotoxicité chez les rongeurs dans deux études in vivo.
• +Des études sur l’administration orale quotidienne de la substance à des rats et à des souris pendant une période de 2 ans n’ont fourni aucun indice suggérant un potentiel cancérigène. Une légère augmentation de l’incidence de fibro-adénomes de la glande mammaire – une tumeur bénigne – a été observée chez les rats mâles. Ces tumeurs n’ont été observées qu’avec les doses les plus élevées.
• -Un lien a été établi entre le développement d'une atrophie tubulaire testiculaire ou d'une stérilité chez des rongeurs et l'administration chronique d'ARE. Des cas d'atrophie tubulaire testiculaire ont été observés dans des études de fertilité chez le rat mâle après administration orale d'ambrisentan. Il n'a pas été observé d'effets homogènes sur le nombre de spermatozoïdes, la motilité des spermatozoïdes, les performances d'accouplement ou la fertilité. Une atrophie tubulaire testiculaire (focale/multifocale ou diffuse) a aussi été constatée dans une étude chez le rat, la souris et le chien avec des doses répétées.
• -La tératogénicité est un effet de classe des ARE. L'action de l'ambrisentan sur le développement embryo-fœtal a été évaluée chez le rat et le lapin après administration orale aux jours 6 à 17 de la gestation. Chez les deux espèces d'animaux, des anomalies ont été observées sous toutes les doses au niveau de la mandibule, de la langue et/ou du palais. De plus, l'étude sur les rats a révélé une incidence accrue de défauts du septum interventriculaire, de défauts de vaisseaux du tronc, d'anomalies de la thyroïde et du thymus, d'ossifications supplémentaires de l'os basisphénoïde et une incidence accrue de fœtus portant l'artère ombilicale à gauche au lieu de la porter à droite.
• +Un lien a été établi entre le développement d’une atrophie tubulaire testiculaire ou d’une stérilité chez des rongeurs et l’administration chronique d’ARE. Des cas d’atrophie tubulaire testiculaire ont été observés dans des études de fertilité chez le rat mâle après administration orale d’ambrisentan. Il n’a pas été observé d’effets homogènes sur le nombre de spermatozoïdes, la motilité des spermatozoïdes, les performances d’accouplement ou la fertilité. Une atrophie tubulaire testiculaire (focale/multifocale ou diffuse) a aussi été constatée dans une étude chez le rat, la souris et le chien avec des doses répétées.
• +La tératogénicité est un effet de classe des ARE. L’action de l’ambrisentan sur le développement embryo-fœtal a été évaluée chez le rat et le lapin après administration orale aux jours 6 à 17 de la gestation. Chez les deux espèces d'animaux, des anomalies ont été observées sous toutes les doses au niveau de la mandibule, de la langue et/ou du palais. De plus, l'étude sur les rats a révélé une incidence accrue de défauts du septum interventriculaire, de défauts de vaisseaux du tronc, d'anomalies de la thyroïde et du thymus, d'ossifications supplémentaires de l'os basisphénoïde et une incidence accrue de fœtus portant l'artère ombilicale à gauche au lieu de la porter à droite.
• +Chez de jeunes rats qui ont reçu de l’ambrisentan par voie orale une fois par jour aux jours 7 à 26, 36 ou 62 après la naissance, une diminution du poids du cerveau (de -3% à -8%) sans modification morphologique, neurologique ou comportementale ainsi qu’une réduction de la longueur des cubitus ont été relevées après observation de bruits respiratoires, d’une apnée et d’une hypoxie. La pertinence clinique de ces résultats pour la population pédiatrique n’est pas entièrement élucidée; toutefois, l’hypoxie était associée à une apnée induite mécaniquement qui, vu le développement en fonction de l’âge de l’oropharynx humain, ne peut être considérée comme un risque éventuel que chez de très jeunes enfants (âgés de 0 à 3 ans) (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»; «Instructions spéciales pour le dosage: Enfants et adolescents»). Une incidence plus élevée de membranes pupillaires persistantes a également été constatée. On suppose néanmoins qu’il n’y a aucun risque chez le nouveau-né ou l’enfant car normalement, les structures oculaires correspondantes disparaissent déjà in utero.
• +
• -Mars 2016.
• +Février 2019.