• -Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (HTAPI) et de l'HTAP associée à des affections de tissus conjonctifs chez les patients figurant dans les classes fonctionnelles II et III (classification OMS), pour améliorer la performance physique.
• +Volibris est indiqué pour améliorer les symptômes de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients adultes en classe fonctionnelle OMS II à III (voir «Propriétés/Effets»). L'efficacité a été démontrée dans l'HTAP idiopathique (HTAPI) et dans l'HTAP associée à une collagénose.
• -Volibris doit être administré par voie orale à la dose de 5 mg une fois par jour, pendant les repas ou en dehors des repas. Si 5 mg une fois par jour sont bien tolérés, on peut envisager une augmentation de la dose à 10 mg une fois par jour. Chez les patients atteints d'une HTAP associée à des affections de tissus conjonctifs, la dose plus élevée de 10 mg par jour peut être requise (voir «Propriétés/Effets»).
• +Volibris est efficace en monothérapie ou en association avec le tadalafil. Pour l'association avec le tadalafil, voir «Propriétés/Effets, Expérience clinique».
• +Volibris doit être administré par voie orale à la dose de 5 mg une fois par jour, pendant ou en dehors des repas. Le comprimé doit être avalé entier et ne pas être divisé, broyé ou croqué. Si 5 mg une fois par jour sont bien tolérés et en fonction de la réponse clinique, une augmentation de la dose à 10 mg une fois par jour peut être considérée.
• +Lors de l'utilisation en association avec le tadalafil, le traitement est instauré à la dose de 5 mg d'ambrisentan et 20 mg de tadalafil. En fonction de la tolérance, la dose de tadalafil doit ensuite être augmentée à 40 mg après 4 semaines et celle d'ambrisentan à 10 mg après 8 semaines.
• -Utilisation en association avec la ciclosporine A
• +Utilisation avec la ciclosporine A
• -Aucune étude n'a été réalisée sur Volibris chez des patients insuffisants rénaux. Volibris ne subit pas de métabolisme rénal important ni de clairance rénale (excrétion), si bien qu'aucune adaptation posologique n'est vraisemblablement nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), il convient cependant de n'instaurer le traitement qu'avec précaution, une attention particulière étant de rigueur lorsqu'il s'agit de porter la dose de Volibris à 10 mg.
• +Aucune étude n'a été réalisée sur Volibris chez des patients insuffisants rénaux. Volibris ne subit pas de métabolisme rénal important ni de clairance rénale (excrétion), si bien qu'aucune adaptation posologique n'est vraisemblablement nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), il convient cependant de n'instaurer le traitement qu'avec précaution, une attention particulière étant de rigueur lorsqu'il s'agit d'augmenter la dose de Volibris à 10 mg.
• -Aucune étude spécifique sur Volibris n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation cliniquement significative des transaminases hépatiques. Les principales voies métaboliques de l'ambrisentan étant une glucurono-conjugaison et une oxydation avec élimination par voie biliaire, il y a lieu de s'attendre à une augmentation de l'exposition (Cmax et AUC) à l'ambrisentan chez les patients insuffisants hépatiques. Par conséquent, le traitement à l'ambrisentan ne doit pas être instauré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation cliniquement significative (>3 fois la limite supérieure de la normale) des transaminases hépatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Aucune étude spécifique sur Volibris n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation cliniquement significative des transaminases hépatiques. Comme les principales voies métaboliques de l'ambrisentan sont la glucuronoconjugaison et l'oxydation avec élimination par voie biliaire, il y a lieu de s'attendre à une augmentation de l'exposition (Cmax et AUC) à l'ambrisentan chez les patients insuffisants hépatiques. Par conséquent, le traitement à l'ambrisentan ne doit pas être instauré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation cliniquement significative des transaminases hépatiques (>3 fois la limite supérieure de la normale) (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -·Valeurs initiales des transaminases hépatiques (aspartate aminotransférase [ASAT] et/ou alanine aminotransférase [ALAT]) dépassant le triple de la limite supérieure de la normale (>3× la LSN).
• +·Valeurs initiales des transaminases hépatiques (aspartate aminotransférase [ASAT] et/ou alanine aminotransférase [ALAT]) dépassant le triple de la limite supérieure de la normale (>3× LSN).
• -Insuffisance hépatique
• -Des taux accrus d'enzymes hépatiques ont été observés sous antagonistes des récepteurs d'endothéline (ARE) (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacodynamique»). La fonction hépatique (aminotransférases) doit donc être évaluée avant l'instauration d'un traitement par Volibris et faire l'objet d'une surveillance par la suite si cliniquement indiqué.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Des taux accrus d'enzymes hépatiques ont été observés sous antagonistes des récepteurs d'endothéline (ARE) (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»). La fonction hépatique (aminotransférases) doit donc être évaluée avant l'instauration d'un traitement par Volibris et faire l'objet d'une surveillance par la suite si cliniquement indiqué.
• -Le risque de développer des taux accrus d'aminotransférases sous ambrisentan est supérieur chez les patients présentant une insuffisance cardiaque droite cliniquement significative ou une affection hépatique préexistante ainsi que chez les patients ayant un antécédent d'élévation d'aminotransférases due à des médicaments et les patients traités par des médicaments susceptibles de faire augmenter les taux d'aminotransférases. Les aminotransférases doivent être surveillées régulièrement chez ces patients.
• -Le traitement par Volibris doit être arrêté si une augmentation cliniquement significative du taux des aminotransférases se développe chez le patient ou si cette augmentation s'accompagne de signes et de symptômes d'une atteinte hépatique (p.ex. ictère).
• -Chez les patients ne présentant pas de symptôme clinique d'atteinte hépatique, la reprise du traitement par Volibris peut être envisagée après normalisation des enzymes hépatiques.
• -Il est connu que des atteintes du foie et des hépatites auto-immunes peuvent se développer chez les patients souffrant d'HTAP. Des autoanticorps sont souvent présents chez les patients présentant une HTAPI. On a rapporté sous ambrisentan des cas d'hépatite auto-immune, des cas d'exacerbations d'hépatites auto-immunes préexistantes et des cas d'altérations du foie. On ignore cependant comment l'ambrisentan pourrait être impliqué dans ces événements.
• -La prudence est donc de rigueur et les patients sous ambrisentan seul ou sous ambrisentan associé à d'autres médicaments susceptibles de provoquer des altérations du foie doivent être régulièrement surveillés cliniquement en ce qui concerne les altérations du foie. Chez les patients présentant une hépatite auto-immune préexistante, le traitement de cette maladie doit être optimisé avant l'initiation d'un traitement par ambrisentan. Si le patient développe des signes d'hépatite ou d'exacerbation d'une hépatite auto-immune préexistante, l'administration d'ambrisentan doit immédiatement être arrêtée.
• +Le risque d'une augmentation des aminotransférases sous ambrisentan est supérieur chez les patients présentant une insuffisance cardiaque droite cliniquement significative ou une affection hépatique préexistante, en cas d'antécédent d'élévation des aminotransférases due à des médicaments ainsi que chez les patients traités par des médicaments susceptibles de faire augmenter les taux d'aminotransférases. Les aminotransférases doivent être surveillées régulièrement chez ces patients.
• +Le traitement par Volibris doit être arrêté si une augmentation cliniquement significative du taux des aminotransférases se développe chez le patient ou si une augmentation du taux des aminotransférases s'accompagne de signes et de symptômes d'une atteinte hépatique (p.ex. ictère). Chez les patients ne présentant pas de symptôme clinique d'atteinte hépatique, la reprise du traitement par Volibris peut être envisagée après normalisation des enzymes hépatiques.
• +Il est connu que des atteintes du foie et des hépatites auto-immunes peuvent se développer chez les patients souffrant d'HTAP. Des auto-anticorps sont souvent présents en cas d'HTAPI. On a rapporté sous ambrisentan des cas d'hépatite auto-immune, des cas d'exacerbations d'hépatite auto-immune préexistante et des cas d'altérations du foie. On ignore cependant comment l'ambrisentan est impliqué dans ces événements.
• +La prudence est donc de rigueur et les patients sous ambrisentan en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments susceptibles de provoquer des altérations du foie doivent être régulièrement surveillés cliniquement en ce qui concerne les altérations du foie. Le traitement d'une hépatite auto-immune préexistante doit être optimisé avant l'initiation d'un traitement par ambrisentan. Si le patient développe des signes d'hépatite ou souffre d'une exacerbation d'une hépatite auto-immune préexistante, l'administration d'ambrisentan doit être immédiatement arrêtée.
• -L'ambrisentan a été associé à des diminutions du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite qui ont parfois entraîné une anémie exigeant dans certains cas une transfusion sanguine. Dans des études cliniques, des diminutions des taux d'hémoglobine et d'hématocrite ont été observées dans les premières semaines du traitement. Ensuite, les valeurs se sont en général stabilisées. Dans les études contrôlées par placebo et poursuivies pendant 12 semaines, la diminution moyenne du taux d'hémoglobine observée entre le début et l'arrêt du traitement chez les patients sous ambrisentan était de l'ordre de 0,8 g/dl (voir «Effets indésirables», «Expérience clinique»). La réduction moyenne de la concentration d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale (de 0,9 à 1,2 g/dl) s'est maintenue pendant 4 ans dans la phase d'extension en ouvert de l'étude pivotale de phase III.
• -L'instauration du traitement par Volibris n'est pas recommandée chez des patients présentant une anémie cliniquement significative. La mesure du taux d'hémoglobine et/ou du taux d'hématocrite est recommandée un mois après le début du traitement par Volibris, puis à intervalles réguliers selon la pratique clinique usuelle.
• -Si une diminution cliniquement significative du taux d'hémoglobine ou du taux d'hématocrite est observée, alors que d'autres causes ont été exclues, une diminution de la dose ou une interruption du traitement devra être envisagée.
• +L'ambrisentan a été associé à des diminutions du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite qui ont parfois entraîné une anémie exigeant dans certains cas une transfusion sanguine. Dans des études cliniques, des diminutions des taux d'hémoglobine et de l'hématocrite ont été observées dans les premières semaines du traitement. Ensuite, les valeurs se sont en général stabilisées. Dans les études contrôlées par placebo sur 12 semaines, la diminution moyenne d'hémoglobine observée entre le début et la fin du traitement chez les patients sous ambrisentan était de l'ordre de 0,8 g/dl (voir «Effets indésirables», «Expérience clinique»). La réduction moyenne de la concentration d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale (de 0,9 à 1,2 g/dl) s'est maintenue pendant 4 ans dans la phase d'extension en ouvert de l'étude pivotale de phase III.
• +L'instauration du traitement par Volibris n'est pas recommandée chez les patients présentant une anémie cliniquement significative. La mesure des valeurs d'hémoglobine et/ou d'hématocrite est recommandée un mois après le début du traitement par Volibris, puis à intervalles réguliers selon la pratique clinique usuelle. Si une diminution cliniquement significative du taux d'hémoglobine ou du taux d'hématocrite est observée, alors que d'autres causes ont été exclues, une diminution de la dose ou une interruption du traitement devra être envisagée.
• +L'incidence des anémies était plus élevée en cas de co-administration d'ambrisentan et de tadalafil en comparaison à chacune des monothérapies; elle était de 15% en cas d'administration d'ambrisentan avec le tadalafil, par rapport à 7% avec l'ambrisentan en monothérapie et 11% avec le tadalafil en monothérapie.
• +
• -Des œdèmes périphériques ont été observés avec les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), y compris l'ambrisentan. Les œdèmes périphériques pourraient aussi être une conséquence clinique de l'HTAP. La plupart des cas d'œdèmes périphériques rapportés au cours des études cliniques avec l'ambrisentan ont été d'intensité légère à modérée, cependant ils semblaient plus fréquents et d'une intensité plus importante chez les patients âgés.
• -Des cas de rétention hydrique survenant dans les premières semaines après le début du traitement par l'ambrisentan ont été rapportés depuis la commercialisation. Certains des patients concernés ont nécessité la mise en route d'un traitement diurétique ou une hospitalisation pour contrôler le bilan hydrique ou à cause d'une insuffisance cardiaque décompensée. Au cas où les patients auraient une surcharge volumique préexistante, celle-ci devrait être traitée de façon adéquate, avant qu'un traitement avec ambrisentan soit initié.
• -Si une rétention hydrique cliniquement significative se développe, avec ou sans prise de poids associée, une évaluation approfondie devra être menée afin d'en déterminer la cause (p.ex. ambrisentan ou insuffisance cardiaque) et de décider de la nécessité ou non d'instaurer un traitement spécifique ou d'arrêter le traitement par l'ambrisentan.
• +Des œdèmes périphériques ont été observés avec les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), y compris l'ambrisentan. Les œdèmes périphériques pourraient aussi être une conséquence clinique de l'HTAP. Dans l'analyse combinée des études pivotales à court terme, les incidences observées avec le placebo, la dose de 5 mg et la dose de 10 mg étaient de 4%, 33% et 42% respectivement dans le groupe des patients âgés de ≥65 ans et de 13%, 14% et 26% respectivement dans le groupe des patients de moins de 65 ans.
• +Dans les études cliniques à court terme, un œdème périphérique a été observé plus souvent sous 10 mg d'ambrisentan ((28%) sous 10 mg en comparaison à (19%) sous 5 mg et (11%) sous placebo) (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de rétention hydrique survenant dans les premières semaines après le début du traitement par l'ambrisentan ont été rapportés depuis la commercialisation. Certains des patients concernés ont nécessité la mise en route d'un traitement diurétique ou une hospitalisation pour contrôler le bilan hydrique ou à cause d'une insuffisance cardiaque décompensée. Dans le cas où les patients auraient une surcharge volumique préexistante, celle-ci devra être traitée de façon adéquate avant qu'un traitement avec ambrisentan soit initié.
• +En cas de rétention hydrique cliniquement significative avec ou sans prise de poids, une évaluation approfondie devra être menée afin d'en déterminer la cause (p.ex. ambrisentan ou insuffisance cardiaque) et décider de la nécessité ou non d'instaurer un traitement spécifique ou d'arrêter le traitement par l'ambrisentan.
• +L'incidence des œdèmes était plus élevée en cas de co-administration d'ambrisentan et de tadalafil en comparaison à chacune des monothérapies; l'incidence des œdèmes était de 45% en cas d'administration d'ambrisentan avec le tadalafil, par rapport à une incidence des œdèmes périphériques de 38% avec l'ambrisentan en monothérapie et de 28% avec le tadalafil en monothérapie. Les œdèmes sont apparus le plus souvent au cours du premier mois de traitement.
• +
• -On a rapporté des cas d'œdèmes pulmonaires après l'utilisation d'agents vasodilatateurs tels que par exemple les antagonistes des récepteurs de l'endothéline chez les patients souffrant d'une maladie veino-occlusive pulmonaire.
• +Des cas d'œdème pulmonaire ont été rapportés après l'utilisation de substances vasodilatatrices telles que les antagonistes des récepteurs de l'endothéline chez des patients souffrant d'une maladie veino-occlusive pulmonaire.
• -L'ambrisentan n'est pas homologué pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI, ou en anglais IIP pour idiopathic interstitial pneumonia); il est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une FPI avec ou sans hypertension pulmonaire secondaire (voir «Propriétés/Effets», rubrique «Expérience clinique»).
• +L'ambrisentan n'est pas homologué pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une FPI avec ou sans hypertension pulmonaire secondaire (voir «Propriétés/Effets», rubrique «Expérience clinique»).
• -L'ambrisentan est métabolisé principalement par glucurono-conjugaison (UGT1A9S, UGT2B7S, UGT1A3S) et subit aussi à un plus faible degré une dégradation oxydative, essentiellement par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C19 et le CYP3A5. Il est également un faible substrat pour la glycoprotéine P (Pgp).
• -Les données in vitro suggèrent que l'ambrisentan à des concentrations jusqu'à 300 µM n'inhibe pas significativement l'UGT1A1, l'UGT1A6, l'UGT1A9, l'UGT2B7 ou les enzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. De plus, les études in vitro sur des lignées cellulaires transfectées par les gènes humains de transporteurs ont montré que l'ambrisentan à des concentrations allant jusqu'à 100 µM n'inhibe ni la P-gp, ni les protéines BCRP, MRP2 ou BSEP. Dans les cellules de ces lignées, l'ambrisentan a exercé de faibles effets inhibiteurs in vitro sur l'OATP1B1, l'OATP1B3 et le cotransporteur de sodium-taurocholate (NTCP) avec des valeurs de CI50 de 47 µM, 45 µM et ~100 µM respectivement. Des études in vitro sur des hépatocytes de rat et des hépatocytes humains n'ont apporté aucun indice d'une inhibition du NTCP, de l'OATP, de la BSEP ou de la MRP2 par l'ambrisentan. À part cela, l'ambrisentan n'a causé aucune induction de l'expression des protéines MRP2, P-gp ou BSEP par les hépatocytes de rat. Ensemble, les données in vitro suggèrent que l'ambrisentan aux concentrations cliniquement significatives ne devrait pas avoir d'effets sur l'UGT1A1, l'UGT1A6, l'UGT1A9, l'UGT2B7, sur les enzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 du cytochrome P450 ou sur le transport via BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 ou NTCP.
• -L'administration concomitante répétée d'ambrisentan et de ciclosporine A (un inhibiteur de la Pgp et de l'OATP) a fait doubler l'exposition à l'ambrisentan chez des volontaires sains. C'est pourquoi la dose d'ambrisentan doit être limitée à 5 mg dans le cas d'une association avec la ciclosporine A (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucun effet clinique de l'ambrisentan sur l'exposition à la ciclosporine A n'a été observé.
• +L'ambrisentan est métabolisé principalement par glucuronoconjugaison (UGT1A9S, UGT2B7S, UGT1A3S) et subit aussi à un plus faible degré une dégradation oxydative, essentiellement par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C19 et le CYP3A5. Il est également un faible substrat pour la glycoprotéine P (Pgp).
• +Les données in vitro suggèrent que l'ambrisentan à des concentrations jusqu'à 300 µM n'inhibe pas significativement l'UGT1A1, l'UGT1A6, l'UGT1A9, l'UGT2B7 ou les enzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. De plus, les études in vitro sur des lignées cellulaires transfectées par les gènes humains de transporteurs ont montré que l'ambrisentan à des concentrations allant jusqu'à 100 µM n'inhibe ni la P-gp, ni les protéines BCRP, MRP2 ou BSEP. Dans les cellules de ces lignées, l'ambrisentan a exercé une faible inhibition in vitro sur l'OATP1B1, l'OATP1B3 et le cotransporteur de sodium-taurocholate (NTCP) avec des valeurs de CI50 de 47 µM, 45 µM et ~100 µM respectivement. Des études in vitro sur des hépatocytes de rat et des hépatocytes humains n'ont apporté aucun indice d'une inhibition du NTCP, de l'OATP, de la BSEP ou de la MRP2 par l'ambrisentan. À part cela, l'ambrisentan n'a causé aucune induction de l'expression des protéines MRP2, P-gp ou BSEP dans les hépatocytes de rat. Dans leur ensemble, les données in vitro suggèrent que l'ambrisentan aux concentrations cliniquement significatives ne devrait pas avoir d'effets sur l'UGT1A1, l'UGT1A6, l'UGT1A9, l'UGT2B7 ou sur les enzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 du cytochrome P450 ou sur le transport via BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 ou NTCP.
• +L'administration concomitante répétée d'ambrisentan et de ciclosporine A (un inhibiteur de la Pgp et de l'OATP) a fait doubler l'exposition à l'ambrisentan chez des volontaires sains. C'est pourquoi la dose d'ambrisentan doit être limitée à 5 mg dans le cas d'une association avec la ciclosporine A (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Un effet clinique de l'ambrisentan sur l'exposition à la ciclosporine A n'a pas été observé.
• +L'efficacité et la sécurité de l'ambrisentan en association avec d'autres traitements de l'HTAP (à l'exception de l'association avec tadalafil) n'ont pas été spécifiquement évaluées dans des études cliniques contrôlées chez des patients atteints d'HTAP (voir «Propriétés/Effets», «Efficacité clinique en association avec le tadalafil»).
• +
• -L'administration de kétoconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4) n'a pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'ambrisentan à l'état d'équilibre (accroissement de la Cmax et de l'AUC0-∞ en moyenne géométrique de 20,0% et de 35,3% respectivement). Sur la base des résultats de cette étude, aucun ajustement de la dose d'ambrisentan n'est nécessaire lors d'une administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A.
• -Dans une étude chez des volontaires sains, l'ambrisentan n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre ni sur l'activité anticoagulante de la warfarine. Inversement, la warfarine n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'ambrisentan. En outre, chez les patients, l'ambrisentan n'a pas eu d'effet sur la dose hebdomadaire d'anticoagulants de type warfarine, sur le temps de prothrombine (TP) ou sur l'IRN (International Normalized Ratio).
• +L'administration de kétoconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4) n'a pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'ambrisentan à l'état d'équilibre (augmentation de la Cmax et de l'AUC0-∞ en moyenne géométrique de 20,0% et de 35,3% respectivement). Sur la base des résultats de cette étude, aucun ajustement de la dose d'ambrisentan n'est nécessaire lors d'une administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A.
• +Dans une étude chez des volontaires sains, l'ambrisentan n'a eu d'effet ni sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre ni sur l'activité anticoagulante de la warfarine. Inversement, la warfarine n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'ambrisentan. En outre, chez les patients, l'ambrisentan n'a pas eu d'effet sur la dose hebdomadaire d'anticoagulants de type warfarine, sur le temps de prothrombine (TP) ou sur l'IRN (International Normalized Ratio).
• -Dans une étude clinique menée chez des volontaires sains, l'administration répétée de 10 mg d'ambrisentan une fois par jour n'avait pas d'influence cliniquement significative de la pharmacocinétique d'une dose unique d'un contraceptif oral associant l'éthinylestradiol et la noréthistérone. Selon cette étude pharmacocinétique, aucun effet significatif sur l'exposition aux contraceptifs oraux œstroprogestatifs n'est à prévoir avec l'ambrisentan.
• +Dans une étude clinique chez des volontaires sains, l'administration répétée de 10 mg d'ambrisentan une fois par jour n'avait pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique d'une dose unique d'un contraceptif oral combiné associant l'éthinylestradiol et la noréthistérone. Selon cette étude pharmacocinétique, aucun effet significatif sur l'exposition aux contraceptifs oraux œstroprogestatifs n'est à prévoir avec l'ambrisentan.
• -Les expérimentations animales chez le rat et le lapin ont révélé une incidence accrue de malformations et d'anomalies fœtales après l'administration pendant la gestation d'ARE, dont l'ambrisentan. L'utilisation de Volibris est contre-indiquée pendant la grossesse. Chez la femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement par Volibris et prévenue par la suite par une méthode de contraception fiable. Des tests de grossesse sont recommandés durant le traitement sous Volibris, selon l'indication clinique. Les femmes tombant enceintes pendant le traitement par Volibris devront être informées du risque encouru par le fœtus et un traitement alternatif devra être administré en cas de poursuite de la grossesse (voir «Contre-indications» et «Données précliniques»).
• +Les expérimentations animales chez le rat et le lapin ont révélé une incidence accrue de malformations et d'anomalies fœtales après l'administration d'ARE dont l'ambrisentan pendant la gestation. L'utilisation de Volibris est contre-indiquée pendant la grossesse. Chez la femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement par Volibris et empêchée par la suite par l'utilisation d'une méthode de contraception fiable. Des tests de grossesse sont recommandés durant le traitement sous Volibris, selon l'indication clinique. Les femmes tombant enceintes pendant le traitement par Volibris devront être informées du risque encouru par le fœtus et un traitement alternatif devra être administré en cas de poursuite de la grossesse (voir «Contre-indications» et «Données précliniques»).
• -On ignore si l'ambrisentan est excrété dans le lait maternel animal et humain. L'utilisation de Volibris n'est pas recommandée pendant l'allaitement.
• +On ignore si l'ambrisentan est excrété dans le lait maternel animal ou humain. L'utilisation de Volibris n'est pas recommandée pendant l'allaitement.
• -Les effets indésirables (EI) prouvés dans les données d'études cliniques sont répertoriés ci-dessous selon les classes d'organe et leur fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000) et très rares (<1/10'000). La sécurité d'emploi de l'ambrisentan a été évaluée chez plus de 480 patients atteints d'HTAP (voir «Expérience clinique»). Pour pouvoir évaluer la proportion de réactions indésirables liées à l'ambrisentan, les catégories de fréquence ont été déterminées sur la base de la différence entre les fréquences observées sous traitement et sous placebo. Pour les effets indésirables dépendants de la dose, la catégorie de fréquence correspond à la dose la plus élevée de Volibris. Les catégories de fréquence des effets secondaires, attribuées sur la base de l'expérience des études cliniques, ne reflètent éventuellement pas les fréquences survenant dans la pratique clinique.
• +Les effets indésirables (EI) mis en évidence dans les données des études cliniques sont répertoriés ci-dessous selon les classes d'organe et leur fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100, <1/10, occasionnels: ≥1/1'000, <1/100, rares: ≥1/10'000, <1/1'000, et très rares: <1/10'000. La sécurité d'emploi de l'ambrisentan a été évaluée chez plus de 480 patients atteints d'HTAP (voir «Expérience clinique»). Pour pouvoir évaluer la proportion de réactions indésirables liées à l'ambrisentan, les catégories de fréquence ont été déterminées sur la base de la différence entre les fréquences observées sous traitement et sous placebo. Pour les effets indésirables dépendants de la dose, la catégorie de fréquence correspond à la dose la plus élevée de Volibris. Les catégories de fréquence des effets secondaires, attribuées sur la base de l'expérience des études cliniques, ne reflètent éventuellement pas les fréquences survenant dans la pratique clinique.
• -Fréquents: Obstruction des voies aériennes supérieures (p.ex. nez*, sinus), sinusite, nasopharyngite, rhinite.
• +Fréquents: Obstruction des voies aériennes supérieures (p.ex. nez*, sinus), sinusite, rhinopharyngite, rhinite.
• +Expériences provenant d'études cliniques à long terme
• +La sécurité à long terme (>3 mois) de l'ambrisentan a été étudiée auprès de plus de 500 patients atteints d'HTAP. Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sans contrôle versus placebo sont présentés ci-dessous. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents: ≥1/10 et fréquents: ≥1/100, <1/10.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémie (14%) (réduction du taux d'hémoglobine, réduction de l'hématocrite).
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: réactions d'hypersensibilité (y compris hypersensibilité au médicament).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: vertige (20%), céphalées (34%).
• +Affections cardiaques
• +Très fréquents: palpitations (15%).
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: rougeur cutanée avec sensation de chaleur (15%).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: obstruction des voies aériennes supérieures (16%), sinusite (10%), rhinopharyngite (20%), dyspnée (20%) (y compris dyspnée d'effort).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: douleurs abdominales (16%) (abdomen supérieur et inférieur), nausées (15%).
• +Fréquents: vomissements, constipation.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: éruption cutanée (rougeur érythémateuse, éruption cutanée généralisée, maculeuse, papuleuse, prurigineuse).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: épuisement (14%), rétention hydrique (11%) (y compris surcharge liquidienne), œdèmes périphériques (44%).
• +Fréquents: asthénie.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: troubles visuels (y compris vue trouble).
• +Expérience provenant d'une étude clinique avec l'ambrisentan en association avec le tadalafil
• +La sécurité de l'ambrisentan associé au tadalafil a été évaluée dans une étude clinique en double aveugle, contrôlée versus traitement actif (>3 mois, exposition moyenne de 551 jours) chez 302 patients atteints d'HTAP. Les effets médicamenteux indésirables observés étaient globalement en accord avec le profil de sécurité de l'ambrisentan en monothérapie. Les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment avec l'association ambrisentan-tadalafil qu'avec chacune des monothérapies.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: vomissements (12%).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: éruption cutanée (10%) (rougeur érythémateuse, éruption cutanée généralisée maculeuse, papuleuse, prurigineuse).
• +De plus, l'effet indésirable suivant a été observé:
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: acouphènes.
• +Consulter l'information professionnelle du tadalafil pour de plus amples informations sur les effets indésirables du tadalafil.
• -Affections du système nerveux
• -Vertige.
• -Affections oculaires
• -Troubles visuels (y compris vue trouble, vue réduite).
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Dyspnée.
• -Des cas de dyspnée se détériorant et d'étiologie obscure ont été rapportés peu après le début d'un traitement avec l'ambrisentan.
• -Affections gastro-intestinales
• -Nausées, vomissements, diarrhée.
• -Altérations du foie, hépatite auto-immune.
• -Des cas d'hépatite auto-immune (dont des cas d'exacerbations d'hépatite auto-immune) et d'atteintes du foie ont été rapportés sous ambrisentan (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Asthénie, épuisement.
• +Altérations du foie, hépatite auto-immune (y compris exacerbations).
• +Troubles généraux
• +Épuisement.
• -Dans une étude de phase II, des paramètres hémodynamiques invasifs ont été étudiés chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) au début de l'étude et au bout de 12 semaines (n=29). Le traitement par l'ambrisentan a entraîné une augmentation significative de l'index cardiaque moyen (+0,3 l/min/m²; IC 95%: de 0,15 à 0,51; p<0,001), une diminution de la pression artérielle pulmonaire moyenne (-5,2 mmHg; IC 95%: de -7,6 à -2,9; p<0,001) et de la résistance vasculaire pulmonaire moyenne (-2,8 mmHg/l/min; IC 95%: de -3,8 à -1,8; p<0,001) pour les posologies de 1 mg, 2,5 mg, 5 mg ou de 10 mg par jour. En outre, une tendance à une réduction de la pression artérielle droite moyenne (-0,5 mmHg) s'est dégagée.
• -Il s'est avéré chez les patients atteints d'HTAP qu'une réduction du peptide natriurétique de type B (BNP) s'accompagne d'une amélioration de l'hémodynamique et du test de marche de 6 minutes. L'analyse combinée des résultats de deux études de phase III, contrôlées par placebo, a montré une diminution des concentrations plasmatiques de BNP chez les patients qui avaient reçu de l'ambrisentan durant 12 semaines. La moyenne géométrique de la concentration plasmatique de BNP a augmenté de 11% dans le groupe sous placebo et a diminué de 29% dans le groupe traité par 2,5 mg, de 30% dans le groupe traité par 5 mg et de 45% dans le groupe traité par 10 mg (p<0,001 pour chaque groupe de dose). Une corrélation positive a été observée entre la variation du BNP et l'amélioration de la classe de l'OMS au bout de 12 semaines.
• +Dans une étude de phase II, des paramètres hémodynamiques invasifs ont été étudiés chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) au début de l'étude et au bout de 12 semaines (n=29). Le traitement par l'ambrisentan a entraîné une augmentation significative de l'index cardiaque moyen (+0,3 l/min/m²; IC à 95%: de 0,15 à 0,51; p<0,001), une diminution de la pression artérielle pulmonaire moyenne (-5,2 mmHg; IC à 95%: de -7,6 à -2,9; p<0,001) et de la résistance vasculaire pulmonaire moyenne (-2,8 mmHg/l/min; IC à 95%: de -3,8 à -1,8; p<0,001) pour les posologies de 1 mg, 2,5 mg, 5 mg ou de 10 mg par jour. En outre, une tendance à une réduction de la pression artérielle droite moyenne (-0,5 mmHg) s'est dégagée.
• +Il s'est avéré chez les patients atteints d'HTAP qu'une réduction du peptide natriurétique de type B (BNP) s'accompagne d'une amélioration de l'hémodynamique et du test de marche de 6 minutes. L'analyse combinée des résultats de deux études de phase III contrôlées par placebo, a montré une diminution des concentrations plasmatiques de BNP chez les patients qui avaient reçu de l'ambrisentan durant 12 semaines. La moyenne géométrique de la concentration plasmatique de BNP a augmenté de 11% dans le groupe sous placebo et a diminué de 29% dans le groupe traité par 2,5 mg, de 30% dans le groupe traité par 5 mg et de 45% dans le groupe traité par 10 mg (p<0,001 pour chaque groupe de dose). Une corrélation positive a été observée entre la variation du BNP et l'amélioration de la classe de l'OMS au bout de 12 semaines.
• +Effets pharmacodynamiques
• +Les patients atteints d'HTAP ayant été traités en première ligne par l'ambrisentan associé au tadalafil ont présenté une plus forte réduction du taux de NT-pro-BNP (fraction N-terminale du pro-peptide natriurétique de type B) par rapport à la valeur initiale que ceux traités par l'ambrisentan ou le tadalafil en monothérapie.
• +
• -Deux études d'efficacité et de sécurité de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, d'une durée de 12 semaines, menées chez des patients atteints d'HTAP ont été achevées. Des doses d'ambrisentan de 5 et 10 mg par jour ont été comparées pour la première étude (202 patients) et la deuxième étude a évalué les doses de 2,5 et 5 mg par jour (192 patients). Les données des deux études ont été combinées. Une amélioration significative du critère primaire, du test de marche de 6 minutes (6MWD), a été observée au bout de 12 semaines par rapport au placebo:
• +Deux études d'efficacité et de sécurité de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, d'une durée de 12 semaines, chez des patients atteints d'HTAP ont été achevées. Des doses journalières d'ambrisentan de 5 et 10 mg ont été comparées pour la première étude (202 patients) et la deuxième étude a évalué les doses de 2,5 et 5 mg par jour (192 patients). Les données des deux études ont été combinées. Une amélioration significative du critère primaire du test de marche de 6 minutes (6MWD) a été observée au bout de 12 semaines par rapport au placebo:
• -Amélioration du 6MWD moyen, ajustée par rapport au placebo (IC 95%) +31,2 m (+5,6 à +56,7 m); p=0,022 +44,6 m (+24,3 à +64,9 m); p <0,001) +52,5 m (+28,8 à +76,2 m); p <0,001
• +Amélioration du 6MWD moyen, ajusté par rapport au placebo (IC à 95%) +31,2 m (+5,6 à +56,7 m)p=0,022 +44,6 m (+24,3 à +64,9 m)p <0,001 +52,5 m (+28,8 à +76,2 m)p <0,001
• -L'indice de dyspnée de Borg (IDB; -0,85 unités, IC 95%: de -1,30 à -0,39, p<0,001) et la classe fonctionnelle selon la classification de l'OMS se sont améliorés au bout de 12 semaines pour le groupe ambrisentan combiné par rapport au placebo (p=0,009) et l'analyse à mesures répétées a montré que l'amélioration des performances physiques, observée dans le groupe ambrisentan combiné, était significativement plus élevée que celle observée sous le placebo (p=0,003). Dans les études de phase III d'une durée de 12 semaines, le traitement par l'ambrisentan a en outre retardé le délai jusqu'à l'aggravation clinique. Les hazard ratios ont montré une réduction de 71% (IC 95%: de 41% à 86%) de la probabilité d'aggravation clinique à un moment quelconque pour les patients sous ambrisentan par rapport au placebo. Les valeurs mesurées ont révélé un bénéfice en matière non seulement de décès mais aussi d'hospitalisation pour HTAP.
• +L'indice de dyspnée de Borg (IDB; -0,85 unités, IC à 95%: -1,30 à -0,39, p<0,001) et la classe fonctionnelle selon la classification de l'OMS se sont améliorés au bout de 12 semaines pour le groupe ambrisentan combiné par rapport au placebo (p=0,009). L'analyse à mesures répétées a montré que l'amélioration des performances physiques, observée dans le groupe ambrisentan combiné, était significativement plus élevée que celle observée sous le placebo (p=0,003). Dans les études de phase III d'une durée de 12 semaines, le traitement par l'ambrisentan a en outre retardé le délai jusqu'à l'aggravation clinique. Les hazard ratios ont montré une réduction de 71% (IC à 95%: de 41% à 86%) de la probabilité d'aggravation clinique à un moment quelconque pour les patients sous ambrisentan par rapport au placebo. Les valeurs mesurées ont révélé un bénéfice en matière non seulement de décès mais aussi d'hospitalisation pour HTAP.
• -Les patients des études de phase III pouvaient choisir de participer à une étude d'extension. Dans le suivi à long terme de ces personnes qui avaient été traitées à l'ambrisentan dans le cadre des études de phase III contrôlées par placebo et dans le cadre de leurs extensions ouvertes (N=383), il est apparu que 93% (IC à 95%: 90,9 à 95,9) ont survécu un an (groupe cumulé de dosage) et que 91% (287/314) de ceux qui prenaient encore de l'ambrisentan étaient sous ambrisentan seul. Au bout de 2 ans, 85% des patients avaient survécu (IC à 95%: 81,7 à 88,9; estimation de Kaplan-Meier) et 83% (214/259) de ceux qui prenaient encore de l'ambrisentan étaient sous ambrisentan seul. Au bout de 3 ans, 79% (IC à 95%: 75,2 à 83,4; estimation de Kaplan-Meier) étaient encore en vie et 79% (147/186) des patients sous ambrisentan étaient sous ambrisentan seul. Les améliorations du 6MWD, de la classe fonctionnelle d'après l'OMS et de l'IDB par rapport aux valeurs initiales se sont maintenues jusqu'à 3 ans sous le traitement à long terme dans le cadre des extensions des études de phase III.
• -Chez les patients souffrant d'une HTAP associée à des affections de tissus conjonctifs et inclus dans les études de phase III sur l'ambrisentan (ARIES 1 et 2 combinées), le 6MWD a, en règle générale, présenté une amélioration au bout de 12 semaines sous ambrisentan par rapport au placebo.
• +Les patients des études de phase III pouvaient choisir de participer à une étude d'extension. Dans le suivi à long terme de ces personnes qui avaient été traitées à l'ambrisentan dans le cadre des études de phase III contrôlées par placebo et dans le cadre de leurs extensions ouvertes (N = 383), il est apparu que 93% (IC à 95%: 90,9 à 95,9) ont survécu un an (groupe cumulé de dosage) et que 91% (287/314) de ceux qui prenaient encore de l'ambrisentan étaient sous ambrisentan en monothérapie. Au bout de 2 ans, 85% des patients avaient survécu (IC à 95%: 81,7 à 88,9; estimation de Kaplan-Meier) et 83% (214/259) de ceux qui prenaient encore de l'ambrisentan étaient sous ambrisentan seul. Au bout de 3 ans, 79% (IC à 95%: 75,2 à 83,4; estimation de Kaplan-Meier) étaient encore en vie et 79% (147/186) des patients sous ambrisentan étaient sous ambrisentan seul. Les améliorations du 6MWD, de la classe fonctionnelle d'après l'OMS et de l'IDB par rapport aux valeurs initiales se sont maintenues jusqu'à 3 ans sous le traitement à long terme dans le cadre de la phase d'extension des études de phase III.
• +Chez les patients souffrant d'une HTAP associée à des affections du tissu conjonctif dans les études de phase III sur l'ambrisentan (ARIES 1 et 2 combinées), le 6MWD s'est en règle générale amélioré au bout de 12 semaines sous ambrisentan par rapport au placebo.
• -Amélioration du 6MWD moyen, ajusté par rapport au placebo, (IC 95%) -1,3 m (-48,7 à +46,1 m); p=0,875 +23,5 m (-8,0 à +54,9 m); p=0,071 +28,5 m (-9,7 à +66,8 m); p=0,067
• +Amélioration du 6MWD moyen, ajusté par rapport au placebo (IC à 95%) -1,3 m (-4,7 à +46,1 m)p=0,875 +23,5 m (-8,0 à +54,9 m)p=0,071 +28,5 m (-9,7 à +66,8 m)p=0,067
• -Cette amélioration s'est maintenue même lors de l'administration à long terme (48 semaines) et a été la plus marquée chez les patients recevant moins de 10 mg d'ambrisentan.
• -Pour pouvoir être admis dans les études de phase II et III, les patients devaient avoir des taux initiaux d'aminotransférases <1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans l'ensemble du programme de développement clinique, l'incidence des taux d'aminotransférases >3× la LSN a été de 13/483 (2,7%) chez les patients ayant reçu l'ambrisentan à un moment quelconque et de 3/132 (2,3%) chez les patients ayant reçu le placebo pendant 12 semaines. Dans une étude ouverte, 36 patients qui avaient interrompu auparavant un traitement par un ARE en raison d'anomalies des aminotransférases sériques, ont reçu 2,5 mg d'ambrisentan par jour durant 4 semaines, puis 5 mg par jour pendant une durée allant jusqu'à 54 semaines. Aucun des patients n'a présenté d'anomalie confirmée des aminotransférases sériques >3× la LSN, liée à l'ambrisentan, qui aurait imposé l'arrêt durable du médicament.
• -L'incidence cumulée des augmentations des taux sériques d'aminotransférases à >3× la LSN dans toutes les études de phases II et III (y compris leurs phases d'extension ouverte) a été de 17 sur 483 personnes, pour une durée d'exposition moyenne de 79,5 semaines. Le taux d'événements est donc de 2,3 sur 100 patients-années d'exposition à Volibris.
• +Cette amélioration s'est maintenue même lors de l'administration à long terme (48 semaines) et a été la plus marquée chez les patients recevant 10 mg d'ambrisentan.
• +Pour pouvoir être admis dans les études de phase II et III, les patients devaient avoir des taux initiaux d'aminotransférases <1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans l'ensemble du programme de développement clinique, l'incidence des taux d'aminotransférases >3× la LSN a été de 13/483 (2,7%) chez les patients ayant reçu l'ambrisentan à un moment quelconque et de 3/132 (2,3%) chez les patients ayant reçu le placebo pendant 12 semaines. Dans une étude ouverte, 36 patients qui avaient interrompu auparavant un traitement par un ARE en raison d'anomalies des aminotransférases sériques, ont reçu 2,5 mg d'ambrisentan par jour durant 4 semaines, puis 5 mg par jour pendant une durée allant jusqu'à 54 semaines. Aucun des patients n'a présenté d'anomalie confirmée des aminotransférases sériques >3× la LSN liée à l'ambrisentan, qui aurait imposé l'arrêt durable du médicament.
• +L'incidence cumulée des augmentations des taux sériques d'aminotransférases à >3× la LSN dans toutes les études de phases II et III (y compris leurs phases d'extension ouverte) a été de 17 sur 483 personnes pour une durée d'exposition moyenne de 79,5 semaines. Le taux d'événements est donc de 2,3 sur 100 patients-années d'exposition à Volibris.
• +Efficacité clinique en association avec le tadalafil
• +L'efficacité d'une association en première intention sur l'amélioration possible des symptômes chez des patients atteints d'HTAP a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif et axée sur la survenue d'événements (AMBITION) dont le but était d'évaluer l'efficacité du traitement associé de première intention d'ambrisentan et de tadalafil versus ambrisentan ou tadalafil en monothérapie chez 500 patients HTAP naïfs de traitement randomisés selon un ratio 2:1:1. Au début de l'étude, 96% des patients étaient naïfs de tout traitement spécifique de l'HTAP. Les patients ont commencé le traitement par 5 mg d'ambrisentan et 20 mg de tadalafil. La dose de tadalafil a été augmentée à 40 mg au bout de 4 semaines et la dose d'ambrisentan a été augmentée à 10 mg au bout de 8 semaines. 91% des patients ont reçu 10 mg d'ambrisentan et/ou 40 mg de tadalafil. Pour l'association, le traitement en double aveugle a été poursuivi en médiane >1,5 an.
• +23% des patients au total ont quitté l'étude prématurément: 13% à cause d'effets indésirables, 5% sur décision de l'investigateur, 4% après retrait du consentement, <1% pour violation du protocole d'étude; <1% ne sont plus venus aux visites prévues pour l'étude.
• +Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'à la survenue d'un événement d'échec clinique défini comme:
• +·le décès,
• +·une hospitalisation en raison d'une aggravation de l'HTAP, d'une progression de la maladie ou
• +·une réponse clinique à long terme insatisfaisante.
• +Critère d'évaluation principal:
• +Par rapport aux groupes sous monothérapie réunis, la bithérapie a été associée à une réduction de 50% du risque (hazard ratio [HR] de 0,502; IC à 95%: 0,348 à 0,724; p = 0,0002) de survenue d'une composante du critère d'évaluation composite.
• +L'efficacité de l'association thérapeutique concernant le critère d'évaluation principal a été homogène dans la comparaison avec chacune des monothérapies et dans tous les sous-groupes d'âge, de sexe, d'origine ethnique, de région géographique et d'étiologie (HTAPI/HTAPH et HTAP-CTD). L'effet était significatif aussi bien chez les patients en CF OMS II que chez les patients en CF OMS III.
• +
• -Une étude auprès de 492 patients (ambrisentan N=329, placebo N=163) souffrant de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), dont 11% présentant une hypertension pulmonaire secondaire (groupe OMS 3), a été entreprise, mais terminée prématurément suite à la constatation que le critère primaire d'efficacité ne pourrait pas être atteint. On a observé 90 cas (27%) de progression de la FPI (par exemple hospitalisation pour problèmes respiratoires) ou de décès sous ambrisentan, par rapport à 28 cas (17%) dans le groupe sous placebo. L'analyse des éléments du critère primaire a démontré que les incidences d'hospitalisations pour problèmes respiratoires, de décès et de détérioration supplémentaire de la fonction respiratoire étaient plus élevées sous ambrisentan que sous placebo. L'ambrisentan est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une FPI avec ou sans hypertension pulmonaire secondaire.
• +Une étude auprès de 492 patients (ambrisentan N = 329, placebo N = 163) souffrant de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), dont 11% présentant une hypertension pulmonaire secondaire (groupe OMS 3), a été entreprise, mais terminée prématurément suite à la constatation que le critère primaire d'efficacité ne pourrait pas être atteint. On a observé 90 cas (27%) de progression de la FPI (par exemple hospitalisation pour problèmes respiratoires) ou de décès sous ambrisentan, par rapport à 28 cas (17%) dans le groupe placebo. L'analyse des éléments du critère primaire a démontré que les incidences d'hospitalisations pour problèmes respiratoires, de décès et de détérioration supplémentaire de la fonction respiratoire étaient plus élevées sous ambrisentan que sous placebo. L'ambrisentan est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une FPI avec ou sans hypertension pulmonaire secondaire.
• -Sexe, âge
• +Sexe, âge:
• -Insuffisance rénale
• +Insuffisance rénale:
• -Insuffisance hépatique
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur la pharmacocinétique de l'ambrisentan chez les patients insuffisants hépatiques sévères ni chez ceux présentant une augmentation cliniquement significative des transaminases hépatiques. Les principales voies métaboliques de l'ambrisentan étant la glucurono-conjugaison et l'oxydation, avec élimination par la bile, une insuffisance hépatique devrait augmenter l'exposition à l'ambrisentan (Cmax et AUC). L'ampleur de cet effet et d'éventuels autres effets sur la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont cependant pas été évalués.
• +Insuffisance hépatique:
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur la pharmacocinétique de l'ambrisentan chez les patients insuffisants hépatiques sévères ni chez ceux présentant une augmentation cliniquement significative des transaminases hépatiques. Les principales voies métaboliques de l'ambrisentan étant la glucuronoconjugaison et l'oxydation avec élimination par la bile, une insuffisance hépatique devrait augmenter l'exposition à l'ambrisentan (Cmax et AUC). L'ampleur de cet effet et d'éventuels autres effets sur la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont cependant pas été évalués.
• -Toxicologie générale
• +Toxicologie générale:
• -Mutagénicité et cancérogénicité
• +Mutagénicité et cancérogénicité:
• -Toxicologie de reproduction
• +Toxicologie de reproduction:
• -La tératogénicité est un effet de classe des ARE. L'action de l'ambrisentan sur le développement embryo-fœtal a été évaluée chez le rat et le lapin après administration orale aux jours 6 à 17 de la gestation. Chez les deux espèces d'animaux, des anomalies ont été observées sous toutes les doses au niveau de la mandibule, de la langue et/ou du palais. De plus, l'étude sur les rats a révélé une incidence accrue de défauts du septum interventriculaire, de défauts de vaisseaux du tronc, d'anomalies de la thyroïde et du thymus, d'ossifications supplémentaires de l'os basi-sphénoïde et de fœtus portant l'artère ombilicale à gauche au lieu de la porter à droite.
• +La tératogénicité est un effet de classe des ARE. L'action de l'ambrisentan sur le développement embryo-fœtal a été évaluée chez le rat et le lapin après administration orale aux jours 6 à 17 de la gestation. Chez les deux espèces d'animaux, des anomalies ont été observées sous toutes les doses au niveau de la mandibule, de la langue et/ou du palais. De plus, l'étude sur les rats a révélé une incidence accrue de défauts du septum interventriculaire, de défauts de vaisseaux du tronc, d'anomalies de la thyroïde et du thymus, d'ossifications supplémentaires de l'os basisphénoïde et une incidence accrue de fœtus portant l'artère ombilicale à gauche au lieu de la porter à droite.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de portée des enfants.
• -Mai 2015.
• +Mars 2016.