• -Les capsules doivent être prises une fois par jour au cours d'un repas principal, de préférence toujours à la même heure (voir «Pharmacocinétique»). Des études cliniques au cours desquelles des posologies de 10 mg ou 30 mg ont été testées ont montré que ces deux régimes posologiques ont permis d'obtenir une amélioration de la maladie. La dose de 30 mg a induit une réponse plus rapide et un taux de réponse plus élevé. La dose quotidienne de 10 mg a été associée à moins d'effets indésirables (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Les capsules doivent être prises une fois par jour au cours d'un repas principal, de préférence toujours à la même heure de la journée (voir «Pharmacocinétique»). Des études cliniques au cours desquelles des posologies de 10 mg ou 30 mg ont été évaluées ont montré que ces deux régimes posologiques ont permis d'obtenir une amélioration de la maladie. La dose de 30 mg a induit une réponse plus rapide et un taux de réponse plus élevé. La dose quotidienne de 10 mg a été associée à moins d'effets indésirables (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• -Toctino peut être prescrit pendant une durée de 12 semaines; si le patient répond bien au traitement, le cycle thérapeutique peut être prolongé jusqu'à 24 semaines. Un arrêt du traitement est recommandé chez les patients dont les mains ne présentent plus ou presque plus de symptômes avant que 24 semaines se soient écoulées (voir «Efficacité clinique»).
• +Toctino peut être prescrit pendant une durée de 12 semaines; si le patient répond bien au traitement, le cycle thérapeutique peut être prolongé jusqu'à 24 semaines. Un arrêt du traitement est recommandé chez les patients dont les mains ne présentent plus ou presque plus de symptômes avant que 24 semaines se soient écoulées (voir «Propriétés/Effets», section «Efficacité clinique»).
• -En cas de rechute, les patients peuvent bénéficier d'un cycle thérapeutique supplémentaire (voir «Efficacité clinique»).
• -Indications posologiques spéciales
• +En cas de récidive, les patients peuvent bénéficier d'un cycle thérapeutique supplémentaire (voir «Propriétés/Effets», section «Efficacité clinique»).
• +Instructions posologiques particulières
• -·Lire la brochure d'information destinée aux patients
• -·Lire et signer le formulaire de confirmation
• +·lire la brochure d'information destinée aux patients
• +·lire et signer le formulaire de confirmation
• -·Appliquer deux méthodes de contraception fiables et complémentaires, dont une méthode mécanique de type barrière, et recevoir des conseils professionnels pour une contraception efficace (voir «Contraception chez la femme en âge de procréer»).
• -·Immédiatement contacter le médecin si une grossesse est suspectée.
• -·Faire chaque mois un test de grossesse sous surveillance médicale (voir «Tests de grossesse»).
• +·appliquer deux méthodes de contraception fiables et complémentaires, dont une méthode mécanique de type barrière, et recevoir des conseils professionnels pour une contraception efficace (voir «Contraception chez la femme en âge de procréer»).
• +·immédiatement contacter le médecin si une grossesse est suspectée.
• +·faire chaque mois un test de grossesse sous surveillance médicale (voir «Tests de grossesse»).
• -·S'assurer que la patiente utilise deux méthodes de contraception efficaces depuis au moins 1 mois (voir «Contraception chez la femme en âge de procréer»).
• -·Soumettre la patiente à deux tests de grossesse séparés, espacés d'au moins 3 semaines, en faisant le deuxième test le jour de la prescription ou au plus tard 3 jours auparavant (voir «Tests de grossesse»).
• -·Conserver le formulaire de confirmation signé.
• +·s'assurer que la patiente utilise deux méthodes de contraception efficaces depuis au moins 1 mois (voir «Contraception chez la femme en âge de procréer»).
• +·soumettre la patiente à deux tests de grossesse séparés, espacés d'au moins 3 semaines, en faisant le deuxième test le jour de la prescription ou au plus tard 3 jours auparavant (voir «Tests de grossesse»).
• +·conserver le formulaire de confirmation signé.
• -·Voir la patiente en consultation chaque mois pour s'assurer que les exigences de contraception sont respectées et soumettre la patiente à un test de grossesse avant de renouveler la prescription de Toctino.
• -·Assurer que toutes les grossesses et leurs issues soient rapportées à «pv.swiss@gsk.com» ou à Swissmedic (www.swissmedic.ch).
• +·voir la patiente en consultation chaque mois pour s'assurer que les exigences de contraception sont respectées et soumettre la patiente à un test de grossesse avant de renouveler la prescription de Toctino.
• +·assurer que toutes les grossesses et leurs issues soient rapportées à «pv.swiss@gsk.com» ou à Swissmedic (www.swissmedic.ch).
• -·Stérilisation (ligature des trompes) ·Vasectomie du partenaire ·Stérilet (dispositif intra-utérin, DIU) ·Contraceptifs hormonaux (pilule œstro-progestative, patch contraceptif, injection trimestrielle, Implanon ou anneau vaginal). ·Préservatifs chez l'homme (avec ou sans enduit spermicide) ·Diaphragme + spermicide ·Cape cervicale + spermicide ·Éponge contraceptive (contenant un spermicide)
• +·Stérilisation (ligature des trompes) ·Vasectomie du partenaire ·Dispositifs intra-utérins (DIU) au cuivre ou hormonaux ·Contraceptifs hormonaux (pilule œstro-progestative, patch contraceptif, injection trimestrielle, implant ou anneau vaginal). ·Préservatifs chez l'homme (avec ou sans enduit spermicide) ·Diaphragme + spermicide ·Cape cervicale + spermicide ·Éponge contraceptive (contenant un spermicide)
• -Afin d'aider les médecins prescripteurs, les pharmaciens et les patients à éviter toute exposition fœtale à l'alitrétinoïne, le détenteur de l'AMM met à leur disposition des supports pédagogiques qui insistent sur les mises en garde de Toctino en matière de tératogénicité, fournissent des précisions sur la contraception avant le début du traitement et expliquent la nécessité des tests de grossesse. Tous les patients, hommes et femmes, doivent être informés en détails sur le risque tératogène et sur les mesures strictes de contraception prévues dans ce programme de prévention de grossesse.
• +Afin d'aider les médecins prescripteurs, les pharmaciens et les patients à éviter toute exposition fœtale à l'alitrétinoïne, la titulaire de l'autorisation met à leur disposition des supports pédagogiques qui insistent sur les mises en garde de Toctino en matière de tératogénicité, fournissent des précisions sur la contraception avant le début du traitement et expliquent la nécessité des tests de grossesse. Tous les patients, hommes et femmes, doivent être informés en détails sur le risque tératogène et sur les mesures strictes de contraception prévues dans ce programme de prévention de grossesse.
• -Parmi les patients traités par des rétinoïdes systémiques, y compris l'alitrétinoïne, des cas de dépression, d'aggravation d'une dépression existante, d'angoisse, d'agressivité, d'instabilité émotionnelle, de symptômes psychotiques et, dans de rares cas, de tentatives de suicide ou de suicide ont été rapportés. C'est pourquoi les patients doivent être questionnés systématiquement – avant l'instauration du traitement par Toctino et à chaque visite au cours de ce traitement – au sujet d'éventuelles affections psychiatriques, d'états dépressifs ou de troubles de l'humeur. Les patients ayant des antécédents de dépression ou de tendances suicidaires doivent bénéficier d'un suivi ou encadrement psychologique/psychiatrique avant et pendant le traitement. L'administration d'alitrétinoïne doit être arrêtée si des troubles de l'humeur, une psychose ou des agressions apparaissent. Les patients doivent être surveillés jusqu'à la disparition des symptômes nouvellement apparus. La sensibilisation de la famille ou des amis à cette thématique peut contribuer à la détection d'une détérioration de la santé mentale. L'arrêt d'administration de l'alitrétinoïne peut éventuellement ne pas suffire pour atteindre une régression des symptômes. Des investigations psychiatriques plus approfondies peuvent alors s'avérer nécessaires.
• +Parmi les patients traités par des rétinoïdes systémiques, y compris l'alitrétinoïne, des cas de dépression, d'aggravation d'une dépression existante, d'angoisse, d'agressivité, de fluctuations d'humeur, de symptômes psychotiques et, dans de rares cas, de pensées suicidaires, de tentatives de suicide ou de suicide ont été rapportés. C'est pourquoi les patients doivent être questionnés systématiquement – avant l'instauration du traitement par Toctino et à chaque visite au cours de ce traitement – au sujet d'éventuels symptômes psychiatriques, d'états dépressifs ou de troubles de l'humeur. Les patients ayant des antécédents de dépression ou de tendances suicidaires doivent bénéficier d'un suivi ou encadrement psychologique/psychiatrique avant et pendant le traitement. L'administration d'alitrétinoïne doit être arrêtée si des troubles de l'humeur, une psychose ou des agressions apparaissent. Les patients doivent être surveillés jusqu'à la disparition des symptômes nouvellement apparus. L'arrêt d'administration de l'alitrétinoïne peut éventuellement ne pas suffire pour atteindre une régression des symptômes. Des investigations psychiatriques plus approfondies peuvent alors s'avérer nécessaires.
• +La sensibilisation de la famille ou des amis à cette thématique peut contribuer à déceler une détérioration de la santé mentale.
• +Dans des études cliniques menées avec l'alitrétinoïne avec exclusion de patients atteints d'affections psychiatriques actives ou ayant des antécédents d'affections psychiatriques, la survenue d'une dépression a été surveillée chez les patients à l'aide du score CES-D (Center for Epidemiological Studies-Depression). Aucune relation n'a été trouvée entre le traitement par l'alitrétinoïne et des variations du score CES-D.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Modifications de la peau
• -Le traitement par d'autres rétinoïdes systémiques est associé à des altérations osseuses telles qu'une fermeture épiphysaire prématurée, une hyperostéose et une calcification des tendons et des ligaments.
• -On a observé des myalgies, arthralgies et augmentations des taux de créatinine phosphokinase sériques chez les patients traités par l'alitrétinoïne.
• +Le traitement par des rétinoïdes systémiques est associé à des altérations de la minéralisation osseuse, des hyperostoses, une fermeture épiphysaire prématurée et des calcifications extraosseuses. Dans les études cliniques avec l'alitrétinoïne, des patients atteints d'eczéma chronique des mains avant le début du traitement ont souvent enregistré des modifications dégénératives de la colonne vertébrale et des calcifications ligamentaires, une petite partie d'entre eux présentant une faible progression durant le traitement. Ces observations ont coïncidé avec des dégénérescences liées à l'âge. Les mesures de densité osseuse n'ont indiqué aucune influence dose-dépendante sur la minéralisation osseuse.
• +On a observé des myalgies, arthralgies et augmentations des taux de créatine phosphokinase sériques chez les patients traités par l'alitrétinoïne.
• -Un lien a été établi entre le traitement par des rétinoïdes systémiques et une opacité de la cornée, voire une inflammation de la cornée. On a également observé une diminution de la vision nocturne chez les patients traités par l'alitrétinoïne. Tous ces effets disparaissent généralement une fois le traitement terminé.
• +Un lien a été établi entre le traitement par des rétinoïdes systémiques et une opacité de la cornée, voire une inflammation de la cornée. On a en outre observé une diminution de la vision nocturne chez les patients traités par l'alitrétinoïne. Tous ces effets disparaissent généralement une fois le traitement terminé.
• -Un lien a été établi entre le traitement par des rétinoïdes systémiques, dont l'alitrétinoïne, et une augmentation bénigne de la pression intracrânienne, mais certains de ces cas sont survenus avec une administration concomitante de tétracyclines (cf. «Contre-indications» et «Interactions»). Les signes et symptômes d'une augmentation bénigne de la pression intracrânienne sont entre autres des maux de tête, des nausées et des vomissements, des troubles de la vision et un œdème papillaire. Les patients chez lesquels une telle augmentation survient doivent interrompre immédiatement le traitement par l'alitrétinoïne.
• +Un lien a été établi entre le traitement par des rétinoïdes systémiques, dont l'alitrétinoïne, et une augmentation bénigne de la pression intracrânienne, mais certains de ces cas sont survenus avec une administration concomitante de tétracyclines (cf. «Contre-indications» et «Interactions»). Les signes d'une augmentation bénigne de la pression intracrânienne sont entre autres des maux de tête, des nausées et des vomissements, des troubles de la vision et un œdème papillaire. Les patients chez lesquels une telle augmentation survient doivent interrompre immédiatement le traitement par l'alitrétinoïne.
• -Des cas d'augmentation du taux plasmatique de cholestérol et de triglycérides ont été observés sous traitement par l'alitrétinoïne. Le cholestérol et les triglycérides (valeurs à jeun) doivent être surveillés.
• +Des cas d'augmentation du taux plasmatique de cholestérol et de triglycérides ont été observés sous traitement par l'alitrétinoïne. Le cholestérol et les triglycérides doivent être surveillés.
• -L'administration d'alitrétinoïne doit être arrêtée si des symptômes de pancréatite apparaissent. Les taux de triglycérides dépassant 800 mg/dL (9 mmol/L) sont occasionnellement associés à une pancréatite aiguë éventuellement fatale.
• +L'administration d'alitrétinoïne doit être arrêtée si des symptômes de pancréatite apparaissent. Les taux de triglycérides dépassant 800 mg/dL (9 mmol/L) sont occasionnellement associés à une pancréatite aiguë éventuellement létale.
• -Des altérations de la fonction thyroïdienne ont été observées lors de tests, sous traitement par l'alitrétinoïne, le plus souvent sous la forme d'une baisse réversible du taux de thyrotropine (TSH) et du taux de T4 libre [thyroxine libre].
• +Des altérations de la fonction thyroïdienne ont été observées lors de tests, sous traitement par l'alitrétinoïne, le plus souvent sous la forme d'une diminution réversible de la TSH et de la T4 libre.
• -Les rétinoïdes systémiques, dont l'alitrétinoïne, ont été associés à des pathologies intestinales inflammatoires (dont l'iléite régionale) chez des patients sans pathologie intestinale, lors de l'anamnèse. L'apparition d'une diarrhée sévère ou d'hémorragies rectales doit faire envisager le diagnostic d'une maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI) et conduire à l'arrêt immédiat du traitement.
• +Les rétinoïdes systémiques, dont l'alitrétinoïne, ont été associés à des pathologies intestinales inflammatoires (dont l'iléite régionale) chez des patients sans pathologie intestinale, lors de l'anamnèse. L'apparition d'une diarrhée sévère ou d'hémorragies rectales doit faire envisager le diagnostic d'une maladie inflammatoire chronique intestinale et conduire à l'arrêt immédiat du traitement.
• -L'alitrétinoïne est métabolisée par le cytochrome P450 (CYP) 3A4, le CYP2C8 et le CYP2C9 et subit une isomérisation.
• -Comédications susceptibles d'influencer la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne
• +L'alitrétinoïne est métabolisée par les isoenzymes 2C9, 2C8 et 3A4 du CYP450 et subit une isomérisation.
• +Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne
• -Une réduction de la dose à 10 mg doit être envisagée lorsque l'alitrétinoïne est utilisée en association avec un inhibiteur puissant du CYP2C9 (par exemple diosmine, fluconazole, miconazole ou oxandrolone) ou un inhibiteur puissant du CYP2C8 (par exemple gemfibrozil).
• -Les substrats du CYP3A4 tels que la ciclosporine ou la simvastatine n'ont aucune influence sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne.
• -Influence de l'alitrétinoïne sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• -L'alitrétinoïne peut accroître l'exposition aux substrats du CYP2C8. Par conséquent, son administration en même temps que l'amiodarone (un substrat du CYP2C8 avec une longue demi-vie et une marge thérapeutique étroite) n'est pas recommandée. La prudence est recommandée lorsque l'alitrétinoïne est utilisée en association avec d'autres médicaments qui sont des substrats du CYP2C8 (p.ex. paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide).
• -Une réduction de <25% des taux plasmatiques de simvastatine et de simvastatine acide a été observée lors d'une administration concomitante d'alitrétinoïne et de simvastatine.
• -Les effets sur d'autres médicaments du même type n'ont pas été étudiés.
• -L'alitrétinoïne n'influence pas la pharmacocinétique du kétoconazole ou de la ciclosporine.
• -Interactions en rapport avec la contraception hormonale
• -Étant donné qu'une contraception fiable est indispensable lors d'un traitement par l'alitrétinoïne chez les femmes en âge de procréer, il faut que les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux renoncent à toute co-administration de certains médicaments connus pour être des inducteurs efficaces du métabolisme (p.ex. millepertuis, certains antiépileptiques et inhibiteurs de protéase), car leur utilisation pourrait compromettre l'efficacité de la contraception. Il est conseillé au médecin prescripteur de consulter les informations professionnelles de tous les médicaments utilisés en même temps qu'un contraceptif hormonal. Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée en cas d'administration concomitante d'alitrétinoïne et des contraceptifs oraux éthinyloestradiol et norgestimate.
• +Lorsque l'alitrétinoïne est utilisée en association avec un inhibiteur puissant du CYP2C9 (p.ex. diosmine, fluconazole, miconazole ou oxandrolone) ou un inhibiteur puissant du CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil), une réduction de la dose à 10 mg doit être envisagée.
• +Les substrats du CYP3A4 tels que la ciclosporine ou la simvastatine n'ont eu aucune influence sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne.
• +Effet de l'alitrétinoïne sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +L'alitrétinoïne peut accroître l'exposition aux substrats du CYP2C8. Par conséquent, son administration en même temps que l'amiodarone (un substrat du CYP2C8 avec une longue demi-vie et une marge thérapeutique étroite) n'est pas recommandée. La prudence est recommandée lorsque l'alitrétinoïne est utilisée en association avec d'autres substrats du CYP2C8 (p.ex. paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide).
• +Une réduction de <25% des taux plasmatiques de simvastatine et de simvastatine acide a été observée lors d'une administration concomitante d'alitrétinoïne et de simvastatine. Les éventuels effets sur d'autres médicaments du même type n'ont pas été étudiés.
• +L'alitrétinoïne n'a pas influencé la pharmacocinétique du kétoconazole ou de la ciclosporine.
• +Interactions en rapport avec les contraceptifs hormonaux
• +Étant donné qu'une contraception fiable est indispensable lors d'un traitement par l'alitrétinoïne chez les femmes en âge de procréer, il faut que les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux renoncent à toute co-administration de médicaments connus pour être des inducteurs efficaces du métabolisme (p.ex. millepertuis, certains antiépileptiques et inhibiteurs de protéase), car leur utilisation pourrait compromettre l'efficacité de la contraception. Il est conseillé au médecin prescripteur de consulter les informations professionnelles de tous les médicaments utilisés en même temps qu'un contraceptif hormonal. Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée en cas d'administration concomitante d'alitrétinoïne et d'un contraceptif oral contenant de l'éthinyloestradiol et du norgestimate.
• -Des cas d'augmentation bénigne de la pression intracrânienne (Pseudotumor cerebri) ont été rapportés lors de l'administration simultanée de rétinoïdes et de tétracyclines. Il faut donc éviter l'utilisation concomitante de tétracyclines; en cas d'utilisation simultanée de méthotrexate, une augmentation de l'incidence d'une hépatotoxicité est signalée (cf. «Contre-indications» et «Mises en gardes et précautions d'utilisation»).
• +Des cas d'augmentation bénigne de la pression intracrânienne (Pseudotumor cerebri) ont été rapportés lors de l'administration simultanée de rétinoïdes et de tétracyclines. Il faut donc éviter l'utilisation concomitante de tétracyclines.
• +En cas d'utilisation simultanée de méthotrexate, une augmentation de l'incidence d'une hépatotoxicité a été signalée (cf. «Contre-indications» et «Mises en gardes et précautions»).
• -Toctino est impérativement contre-indiqué chez les femmes enceintes (cf. paragraphe «Contre-indications»). Si malgré les mesures de contraception prises pendant le traitement et au cours du mois qui suit la fin du traitement par Toctino, une grossesse survient, il existe un risque élevé de malformations sérieuses et importantes du fœtus.
• -L'alitrétinoïne est un rétinoïde et exerce de ce fait un puissant effet tératogène. Parmi les malformations fœtales provoquées par une exposition aux rétinoïdes, citons les anomalies du système nerveux central (hydrocéphalie, malformations/anomalies du cervelet, microcéphalie), des dysmorphies du visage, une fente palatine, des malformations du conduit auditif externe (absence du pavillon, conduit auditif externe réduit ou manquant), des malformations oculaires (microphtalmie), des malformations cardiovasculaires (des malformations conotronculaires telles que la tétralogie de Fallot, la transposition de gros vaisseaux, des défauts au niveau du septum), malformations du thymus et de la glande parathyroïde. L'incidence des avortements spontanés est également plus élevée.
• +Toctino est impérativement contre-indiqué chez les femmes enceintes (cf. «Contre-indications»). Si malgré les mesures de contraception prises pendant le traitement et au cours du mois qui suit la fin du traitement par Toctino, une grossesse survient, il existe un risque élevé de malformations sérieuses et importantes du fœtus.
• +L'alitrétinoïne est un rétinoïde et exerce de ce fait un puissant effet tératogène. Parmi les malformations fœtales provoquées par une exposition aux rétinoïdes, citons les anomalies du système nerveux central (hydrocéphalie, malformations/anomalies du cervelet, microcéphalie), des dysmorphies du visage, des fentes palatines, des malformations du conduit auditif externe (absence du pavillon, conduit auditif externe réduit ou manquant), des malformations oculaires (microphtalmie), des malformations cardiovasculaires (des malformations conotronculaires telles que la tétralogie de Fallot, la transposition de gros vaisseaux, des défauts au niveau du septum), malformations du thymus et de la glande parathyroïde. L'incidence des avortements spontanés est également plus élevée.
• -Dans la mesure où l'alitrétinoïne est fortement lipophile, la transmission de l'alitrétinoïne dans le lait maternel est très probable. En raison des risques éventuels encourus par l'enfant allaité, l'utilisation d'alitrétinoïne par les femmes qui allaitent est contre-indiquée.
• +Dans la mesure où l'alitrétinoïne est fortement lipophile, une transmission de l'alitrétinoïne dans le lait maternel est très probable. En raison des risques éventuels encourus par l'enfant allaité, l'utilisation d'alitrétinoïne par les femmes qui allaitent est contre-indiquée.
• -De faibles quantités d'alitrétinoïne (supérieures aux concentrations endogènes) ont été retrouvées dans le liquide séminal de certains volontaires sains traités par 40 mg d'alitrétinoïne. Une accumulation du médicament dans le sperme est improbable. Même une absorption vaginale complète de ces quantités n'aurait qu'un effet négligeable sur les concentrations plasmatiques endogènes de la femme ou d'un fœtus. Il ne semble donc pas que l'exposition puisse poser un risque pour le fœtus si la partenaire est enceinte. Les données précliniques suggèrent que la fertilité masculine pourrait ��ventuellement ��tre réduite par l'administration d'alitrétinoïne (voir «Données précliniques»).
• +De faibles quantités d'alitrétinoïne (supérieures aux concentrations endogènes) ont été retrouvées dans le liquide séminal de certains volontaires sains traités par 40 mg d'alitrétinoïne. Une accumulation du médicament dans le sperme est improbable. Même une absorption vaginale complète de ces quantités n'aurait qu'un effet négligeable sur les concentrations plasmatiques endogènes de la femme ou d'un fœtus. Il ne semble donc pas que l'exposition puisse poser un risque pour le fœtus si la partenaire est enceinte.
• +Selon les données précliniques, la fertilité masculine pourrait être réduite par l'administration d'alitrétinoïne (voir «Données précliniques»).
• -Données d'études cliniques
• -Deux études cliniques randomisées, réalisées en double aveugle avec contrôle versus placebo, ont examiné la sécurité et l'efficacité de l'alitrétinoïne chez les patients atteints d'un eczéma chronique sévère des mains qui s'était montré réfractaire à un traitement par des corticostéroïdes topiques puissants (voir «Efficacité clinique»).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous alitrétinoïne étaient des céphalées (30 mg: 24%; 10 mg:11%), érythème, nausées, rougeur faciale et anomalies de paramètres de laboratoire telles que taux accrus de triglycérides (30 mg: 35%; 10 mg: 17%), taux accrus de cholestérol (30 mg: 28%; 10 mg: 17%), taux réduits de thyréostimuline (TSH) et taux réduits de T4 libre (30 mg: 11%).
• +Deux études cliniques randomisées, réalisées en double aveugle avec contrôle versus placebo, ont examiné la sécurité de l'alitrétinoïne chez les patients atteints d'un eczéma chronique sévère des mains qui s'était montré réfractaire à un traitement par des corticostéroïdes topiques puissants (voir «Propriétés/Effets»).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous alitrétinoïne étaient une augmentation du taux de triglycérides (30 mg: 35%; 10 mg: 17%), une augmentation du taux sérique de cholestérol (30 mg: 28%; 10 mg: 17%), des céphalées (30 mg: 24%; 10 mg:11%) et une diminution des paramètres thyroïdiens (30 mg: 11%; voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence. Les fréquences sont indiquées selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000) et très rares (<1/10'000), y compris rapports de cas isolés.
• +Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence. Les fréquences sont indiquées selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée avec précision sur la base des rapports spontanés issus de la surveillance postcommercialisation).
• -Fréquents anémie, augmentation de la capacité de fixation du fer, monocytopénie; thrombocytose.
• +Fréquents anémie, augmentation de la capacité de fixation du fer, monocytopénie, thrombocytose.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue réactions anaphylactiques et autres réactions d'hypersensibilité.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents augmentation du taux sanguin de triglycérides (35%), augmentation du taux sérique de cholestérol (28%), diminution du taux de HDL (12%).
• +
• -Fréquents dépression.
• +Fréquents dépression (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue fluctuations d'humeur, pensées suicidaires.
• +Fréquence inconnue diminution de la vision nocturne (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents rougeur au visage, hypertension.
• +Fréquents bouffées vasomotrices, hypertension.
• +Fréquence inconnue affection inflammatoire de l'intestin.
• +Fréquence inconnue modifications des ongles, anomalies de la structure des cheveux, réactions de photosensibilité.
• -Fréquents arthralgie1), myalgie1).
• -Occasionnels exostose, (hyperostose), spondylite ankylosante.
• +Fréquents arthralgies1), myalgies1), augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase.
• +Occasionnels exostoses, hyperostoses, spondylite ankylosante (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Investigations
• -Très fréquents augmentation des triglycérides dans le sang (35%), baisse des lipoprotéines (HDL) (12%), augmentation du cholestérol dans le sang (28%).
• -Fréquents augmentation de la créatinine phosphokinase dans le sang.
• -
• -
• +Fréquence inconnue œdèmes périphériques.
• +
• -Un lien a été établi entre les rétinoïdes et des troubles psychiques, en particulier des dépressions, des troubles de l'humeur et des pensées suicidaires. Dans des études cliniques avec exclusion de patients atteints d'affections psychiatriques ou ayant des antécédents d'affections psychiatriques, la survenue d'une dépression a été surveillée chez les patients à l'aide du score CES-D (Center for Epidemiological Studies-Depression). Aucune relation n'a été trouvée entre le traitement par l'alitrétinoïne et des variations du score CES-D.
• -Les effets secondaires suivants n'ont pas été observés dans les études cliniques portant sur l'alitrétinoïne, mais avec d'autres rétinoïdes: maladie digestive inflammatoire, diabète sucré, achromasie (vision limitée des couleurs), intolérance aux lentilles de contact et vision nocturne limitée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Le traitement par des rétinoïdes systémiques est associé à des altérations de la minéralisation osseuse et à des calcifications extraosseuses. Dans certaines études cliniques portant sur l'alitrétinoïne, des patients atteints d'eczéma chronique des mains avant le traitement (état initial) ont souvent enregistré des modifications dégénératives de la colonne vertébrale et des calcifications ligamentaires, une petite partie d'entre eux présentant une modeste progression durant le traitement. Ces observations coïncident avec des dégénérescences liées à l'âge. Les mesures de densité osseuse n'ont indiqué aucun effet dose-dépendant sur la minéralisation osseuse.
• -Données postcommercialisation
• -À part les EI mentionnés ci-dessus, les EI suivants dont la fréquence ne peut être évaluée avec précision ont été rapportés après la commercialisation du médicament:
• -Affections du système immunitaire réactions anaphylactiques, hypersensibilité
• -Affections psychiatriques fluctuations d'humeur, idées suicidaires.
• -Affections oculaires mauvaise adaptation visuelle à l'obscurité.
• -Affections gastro-intestinales maladie inflammatoire de l'intestin.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané modifications des ongles, réactions de photosensibilité
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration œdème périphérique.
• +Par ailleurs, les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours du traitement par d'autres rétinoïdes: diabète sucré, achromasie (vision limitée des couleurs), intolérance aux lentilles de contact.
• -L'alitrétinoïne est un dérivé de la vitamine A. Dans des études cliniques portant sur des indications oncologiques, l'alitrétinoïne a été administrée à des doses de plus de 10 fois supérieures aux doses thérapeutiques administrées pour l'eczéma chronique des mains. Les effets indésirables observés correspondaient à la toxicité inhérente aux rétinoïdes et consistaient en de forts maux de tête, diarrhée, rougeur au visage et hypertriglycéridémie. Ces symptômes étaient réversibles.
• +L'alitrétinoïne est un dérivé de la vitamine A. Dans des études cliniques portant sur des indications oncologiques, l'alitrétinoïne a été administrée à des doses de plus de 10 fois supérieures à la dose thérapeutique pour l'eczéma chronique des mains. Les effets indésirables observés correspondaient à la toxicité connue des rétinoïdes et consistaient en de forts maux de tête, diarrhée, bouffées vasomotrices et hypertriglycéridémie. Ces symptômes étaient réversibles.
• -Il a été constaté que l'alitrétinoïne n'exerce qu'une influence minime chez l'homme sur la sécrétion de sébum.
• +L'alitrétinoïne n'a exercé qu'une influence minime chez l'homme sur la sécrétion de sébum.
• -L'étude BAP00089 (BACH) a été menée sur 1'032 patients souffrant d'eczéma chronique sévère des mains en Europe et au Canada, qui n'avaient présenté aucune réponse ou une réponse seulement passagère aux corticostéroïdes topiques puissants (début d'amélioration, suivi d'une aggravation de la maladie malgré la poursuite du traitement), ou bien qui présentaient une intolérance vis-à-vis des corticostéroïdes topiques puissants. Tous les types d'eczéma chronique des mains étaient inclus: ~30% des patients avaient un eczéma chronique des mains de type purement hyperkératosique, tandis que la majorité des patients présentaient un eczéma de phénotype mixte, p.ex. avec eczéma des bouts des doigts, pomphylox et autres. Quasiment tous les patients présentaient une inflammation cutanée, sous la forme d'un érythème et/ou de vésicules. Le traitement par l'alitrétinoïne a permis d'obtenir un pourcentage significativement plus élevé de patients, comparé au placebo, dont les mains étaient asymptomatiques/presque asymptomatiques. La réponse a été dose-dépendante (cf. tableau 1).
• -La deuxième étude, BAP001346 (HANDEL), a été réalisée aux États-Unis auprès de 596 patients atteints d'un eczéma chronique sévère des mains et n'ayant atteint aucune réponse ou seulement une réponse passagère à un traitement par des corticostéroïdes topiques puissants (amélioration initiale suivie d'une aggravation de la maladie malgré la poursuite du traitement) ou ayant présenté une intolérance aux corticostéroïdes topiques puissants. Les patients étaient considérés comme réfractaires au traitement s'ils présentaient encore un eczéma chronique sévère des mains après au moins 2 semaines de traitement par un corticostéroïde topique puissant dans le cadre d'une période initiale de 16 semaines. Tous les phénotypes d'eczéma chronique des mains ont été inclus.
• +L'étude BAP00089 (BACH) a été menée auprès de 1032 patients souffrant d'eczéma chronique sévère des mains en Europe et au Canada, qui n'avaient présenté aucune réponse ou une réponse seulement passagère aux corticostéroïdes topiques puissants (début d'amélioration, suivi d'une aggravation de l'affection malgré la poursuite du traitement), ou bien qui présentaient une intolérance vis-à-vis des corticostéroïdes topiques puissants. Tous les types d'eczéma chronique des mains étaient inclus: ~30% des patients avaient un eczéma chronique des mains de type purement hyperkératosique, tandis que la majorité des patients présentaient un eczéma de phénotype mixte, p.ex. avec eczéma des bouts des doigts, pompholyx et autres. Quasiment tous les patients présentaient une inflammation cutanée, sous la forme d'un érythème et/ou de vésicules. Le traitement par l'alitrétinoïne a permis d'obtenir un pourcentage significativement plus élevé de patients, comparé au placebo, dont les mains étaient asymptomatiques/presque asymptomatiques. La réponse a été dose-dépendante (cf. tableau 1).
• +La deuxième étude, BAP001346 (HANDEL), a été réalisée aux États-Unis auprès de 596 patients atteints d'un eczéma chronique sévère des mains et n'ayant atteint aucune réponse ou seulement une réponse passagère à un traitement par des corticostéroïdes topiques puissants (amélioration initiale suivie d'une aggravation de la maladie malgré la poursuite du traitement) ou ayant présenté une intolérance aux corticostéroïdes topiques puissants. Les patients étaient considérés comme réfractaires au traitement s'ils présentaient encore un eczéma chronique sévère des mains après au moins 2 semaines de traitement par un corticostéroïde topique puissant dans le cadre d'une phase de run-in de 16 semaines. Tous les phénotypes d'eczéma chronique des mains ont été inclus.
• - BAP00089 (BACH) BAP01346 (HANDEL)
• + BAP00089 (BACH) BAP01346 (HANDEL)
• -Une analyse longitudinale dose-réaction des études de phase III BAP00089 et BAP001346 et de l'étude de suivi BAP00091 – cohorte A (description ci-dessous) a montré qu'il n'existe aucun rapport entre la durée de traitement et la probabilité de subir une récidive après la disparition complète ou presque complète des symptômes. Par conséquent, un arrêt du traitement est recommandé chez les patients dont les mains ne présentent plus ou presque plus de symptômes avant que 24 semaines se soient écoulées.
• +Une analyse longitudinale dose-effet des études de phase III BAP00089 et BAP001346 ainsi que de l'étude de suivi BAP00091 – cohorte A (description ci-dessous) a montré qu'il n'existe aucun rapport entre la durée de traitement et la probabilité de subir une récidive après la disparition complète ou presque complète des symptômes. Par conséquent, un arrêt du traitement est recommandé chez les patients dont les mains ne présentent plus ou presque plus de symptômes avant que 24 semaines se soient écoulées.
• -Une étude sur la répétition du traitement (BAP00091 – cohorte A) a examiné l'efficacité et la sécurité d'un deuxième cycle de traitement chez les patients de l'étude BAP00089 qui avaient répondu au traitement, mais subi une récidive par la suite en l'espace de 24 semaines. Ces patients ont été randomisés en proportions de 2:1 pour recevoir soit la même dose que lors du cycle initial (10 mg ou 30 mg), soit un placebo (n = 70 sous alitrétinoïne, n = 47 sous placebo). Les résultats suggèrent que les patients ayant répondu à l'alitrétinoïne auparavant peuvent éventuellement profiter d'un deuxième cycle de traitement.
• +Une autre étude de phase III (BAP00091 – cohorte A) a évalué l'efficacité et la sécurité d'un deuxième cycle de traitement chez les patients qui avaient tout d'abord répondu au traitement lors de de l'étude BAP00089, mais avaient subi une récidive par la suite en l'espace de 24 semaines. Ces patients ont été randomisés en proportions de 2:1 pour recevoir soit la même dose que lors du cycle initial (10 mg ou 30 mg), soit un placebo (n = 70 sous alitrétinoïne, n = 47 sous placebo). Les résultats suggèrent que les patients ayant répondu à l'alitrétinoïne auparavant peuvent éventuellement profiter d'un deuxième cycle de traitement.
• -L'alitrétinoïne est un composé de faible solubilité, faible perméabilité et faible biodisponibilité variable. L'absorption gastro-intestinale de l'alitrétinoïne administrée à jeun n'est pas fiable. L'exposition systémique est considérablement accrue (plus que doublée) si le médicament est pris avec un repas riche en graisses.
• +L'alitrétinoïne est un composé de faible solubilité, faible perméabilité et faible biodisponibilité variable. L'absorption gastro-intestinale de l'alitrétinoïne administrée à jeun n'est pas fiable. L'exposition systémique est plus que doublée si le médicament est pris avec un repas riche en graisses.
• -Après l'administration de 30 mg d'alitrétinoïne 1× par jour avec un repas ayant une teneur en graisses de 40%, le Tmax médian est de 4 heures, la Cmax moyenne est de 177 ng/mL et l'AUC(0-τ) moyenne est de 405 ng*h/mL.
• -Pour les doses uniques allant de 5 à 150 mg, on observe une augmentation dose-dépendante de la concentration plasmatique maximale (Cmax) d'alitrétinoïne et de l'exposition (AUC) à l'alitrétinoïne. Pour les doses journalières de 10 mg à 30 mg (administrées une fois par jour), l'AUC de l'alitrétinoïne augmente de façon proportionnelle à la dose. La Cmax de l'alitrétinoïne peut augmenter de façon moins que proportionnelle avec l'augmentation de la dose.
• +Après l'administration de 30 mg d'alitrétinoïne 1x par jour avec un repas ayant une teneur en graisses de 40%, le Tmax médian était de 4 heures, la concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne était de 177 ng/mL et l'exposition (AUC(0-τ)) moyenne était de 405 ng*h/mL.
• +Pour les doses uniques allant de 5 à 150 mg, on observe une augmentation dose-dépendante de la Cmax et de l'AUC de l'alitrétinoïne. Pour les doses journalières de 10 mg à 30 mg (administrées une fois par jour), l'AUC de l'alitrétinoïne augmente de façon proportionnelle à la dose. La Cmax de l'alitrétinoïne peut augmenter de façon moins que proportionnelle avec l'augmentation de la dose.
• -L'alitrétinoïne est métabolisée par les isoenzymes CYP2C9, CYP2C8 et CYP3A4 et transformée en 4-oxo-alitrétinoïne. Les deux composés sont soumis à une isomérisation en trétinoïne (ou isotrétinoïne) et en leurs dérivés 4-oxo. Après l'administration d'alitrétinoïne par voie orale, le métabolite actif le plus présent dans la circulation est la 4-oxo-alitrétinoïne, dont l'AUC atteint >70% de l'AUC de la substance mère. Les isomères de l'alitrétinoïne (trétinoïne, isotrétinoïne) et de la 4-oxo-alitrétinoïne (4-oxo-trétinoïne et 4-oxo-isotrétinoïne) jouent un rôle secondaire, avec une exposition correspondant à <12% de l'exposition à la substance mère. La 4-oxo-alitrétinoïne est ensuite glucuronidée et éliminée dans les urines.
• +L'alitrétinoïne est métabolisée par les isoenzymes 2C9, 2C8 et 3A4 du CYP450 et transformée en 4-oxo-alitrétinoïne. Les deux composés sont soumis à une isomérisation en trétinoïne (ou isotrétinoïne) et en leurs dérivés 4-oxo. Après l'administration d'alitrétinoïne par voie orale, le métabolite actif le plus présent dans la circulation est la 4-oxo-alitrétinoïne, dont l'AUC atteint >70% de l'AUC de la substance mère. Les isomères de l'alitrétinoïne (trétinoïne, isotrétinoïne) et de la 4-oxo-alitrétinoïne (4-oxo-trétinoïne et 4-oxo-isotrétinoïne) jouent un rôle secondaire, avec une exposition correspondant à <12% de l'exposition à la substance mère. La 4-oxo-alitrétinoïne est ensuite glucuronidée.
• -Une dose radiomarquée d'alitrétinoïne a été entièrement éliminée. 94% de la dose ont été retrouvés en l'espace de 14 jours. Ces matières à marquage radioactif ont été principalement éliminées dans les urines (63%, <1% sous forme de substance mère inchangée) et pour une petite part (~30%, 1% sous forme de substance mère inchangée) dans les selles. Le composé le plus représenté dans ces sécrétions est le glucuronide de la 4-oxo-alitrétinoïne, qui représente environ à 6,5% de la dose dans les urines.
• +Une dose radiomarquée d'alitrétinoïne a été entièrement éliminée. 94% de la dose ont été retrouvés en l'espace de 14 jours. Ces matières à marquage radioactif ont été principalement éliminées dans les urines (63%, <1% sous forme de substance mère inchangée) et pour une petite part (~30%, 1% sous forme de substance mère inchangée) dans les selles. Le composé le plus représenté dans les urines et les fèces est le glucuronide de la 4-oxo-alitrétinoïne, qui représente environ à 6,5% de la dose dans les urines.
• -Cinétique de groupes de patients spécifiques
• -La pharmacocinétique de l'alitrétinoïne et de ses métabolites mesurés a été examinée chez des groupes spécifiques de patients (obésité, sexe, âge, insuffisance rénale) dans une étude auprès de 32 patients atteints de formes modérées à sévères d'eczéma chronique des mains. Ces patients ont été traités 12 à 24 semaines par l'alitrétinoïne. Voici ce que les analyses ont mis en évidence:
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +La pharmacocinétique de l'alitrétinoïne et de ses métabolites a été examinée chez certains groupes de patients (obésité, sexe, âge, insuffisance rénale) dans une étude auprès de 32 patients atteints de formes modérées à sévères d'eczéma chronique des mains. Ces patients ont été traités 12 à 24 semaines par l'alitrétinoïne. Voici ce que les analyses ont mis en évidence:
• -On ne dispose que de données limitées sur la pharmacocinétique chez les patients âgés (n = 6 patients âgés de plus de 60 ans et n = 3 âgés de plus de 65 ans); il ne semble toutefois pas exister de rapport entre un âge élevé et les valeurs d'AUC ou de Cmax d'alitrétinoïne ou de 4-oxo-alitrétinoïne normalisées en fonction de la dose.
• -Un modèle longitudinal du rapport dose-réaction, reposant sur les études effectuées sur l'efficacité clinique, montre que les patients âgés (n = 126) répondent au traitement de façon plus rapide et prononcée et ont une plus faible probabilité de récidive, tandis que leur probabilité d'avoir des taux accrus de triglycérides dans les semaines 12 à 16 du traitement est plus élevée.
• +On ne dispose que de données limitées sur la pharmacocinétique chez les patients âgés (n = 6 patients âgés de plus de 60 ans et n = 3 âgés de plus de 65 ans); il ne semble toutefois pas exister de rapport entre un âge élevé et les valeurs d'AUC ou de Cmax d'alitrétinoïne ou de 4oxoalitrétinoïne normalisées en fonction de la dose.
• +Un modèle longitudinal du rapport dose-effet, reposant sur les études effectuées sur l'efficacité clinique, a montré que les patients âgés (n = 126) répondaient au traitement de façon plus rapide et prononcée et avaient une plus faible probabilité de récidive, tandis que leur probabilité d'avoir des taux accrus de triglycérides dans les semaines 12 à 16 du traitement était plus élevée.
• -On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les patients atteints d'insuffisance rénale modérée. L'insuffisance rénale légère n'a cependant aucune influence sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne; la valeur de l'AUC chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée de 60 à 90 mL/min (n = 8) et de ≥90 mL/min (n = 23) était de 342 (allant de 237 à 450) et de 312 (allant de 195 à 576) ng*h/mL respectivement (toutes les valeurs étant normalisées pour une dose d'alitrétinoïne de 30 mg). La Cmax et l'AUC(0-tau) de la 4-oxo-alitrétinoïne pourraient être légèrement accrues (faible effet, <20%) chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère.
• +On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les patients atteints d'insuffisance rénale modérée. L'insuffisance rénale légère n'a cependant aucune influence sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne; l'AUC moyenne chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée de 60 à 90 mL/min (n = 8) et de ≥90 mL/min (n = 23) était de 342 (allant de 237 à 450) et de 312 (allant de 195 à 576) ng*h/mL respectivement (toutes les valeurs étant normalisées pour une dose d'alitrétinoïne de 30 mg). La Cmax et l'AUC(0-tau) de la 4oxoalitrétinoïne pourraient être légèrement accrues (faible effet, <20%) chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère.
• -L'alitrétinoïne a été testée dans des études à long terme allant jusqu'à 9 mois chez le chien et 6 mois chez le rat. Des doses quotidiennes de 0,7 mg/kg, 2 mg/kg et 6 mg/kg ont été administrées aux deux espèces. Les signes de toxicité ont été dose-dépendants et caractéristiques des rétinoïdes (concordants avec les symptômes d'une hypervitaminose A) et dans l'ensemble spontanément réversibles.
• +L'alitrétinoïne a été testée dans des études à long terme allant jusqu'à 9 mois chez le chien et 6 mois chez le rat. Des doses quotidiennes de 0,7 mg/kg, 2 mg/kg et 6 mg/kg ont été administrées aux deux espèces. Les signes de toxicité ont été dose-dépendants, caractéristiques des rétinoïdes (concordant avec les symptômes d'une hypervitaminose A) et dans l'ensemble spontanément réversibles.
• -Mutagénicité
• +Mutagénicitée
• -Durée de conservation
• -Toctino ne peut être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage par la mention «EXP».
• -Précautions particulières de conservation
• -Conserver à température ambiante (15-25 °C). Conserver le médicament dans son emballage d'origine. Conserver les blisters à l'abri de la lumière dans leur boîte.
• +Stabilité
• +Toctino ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15–25 °C). Conserver le médicament dans son emballage d'origine. Conserver les blisters à l'abri de la lumière dans leur boîte.
• -Septembre 2017.
• +Juin 2019.