• -Les capsules doivent être prises une fois par jour au cours d'un repas. Des études cliniques au cours desquelles des posologies de 10 mg ou 30 mg ont été testées ont montré que ces deux régimes posologiques ont permis d'obtenir une amélioration de la maladie. La dose de 30 mg a induit une réponse plus rapide et un taux de réponse plus élevé. La dose quotidienne de 10 mg a été associée à moins d'effets indésirables (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• -Toctino peut être prescrit pendant une durée de 12 semaines; si le patient répond bien au traitement, le cycle thérapeutique peut être prolongé jusqu'à 24 semaines. En cas de rechute, les patients peuvent bénéficier d'un cycle thérapeutique supplémentaire.
• +Les capsules doivent être prises une fois par jour au cours d'un repas principal, de préférence toujours à la même heure (voir «Pharmacocinétique»). Des études cliniques au cours desquelles des posologies de 10 mg ou 30 mg ont été testées ont montré que ces deux régimes posologiques ont permis d'obtenir une amélioration de la maladie. La dose de 30 mg a induit une réponse plus rapide et un taux de réponse plus élevé. La dose quotidienne de 10 mg a été associée à moins d'effets indésirables (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Durée du traitement
• +Toctino peut être prescrit pendant une durée de 12 semaines; si le patient répond bien au traitement, le cycle thérapeutique peut être prolongé jusqu'à 24 semaines. Un arrêt du traitement est recommandé chez les patients dont les mains ne présentent plus ou presque plus de symptômes avant que 24 semaines se soient écoulées (voir «Efficacité clinique»).
• +Répétition du traitement
• +En cas de rechute, les patients peuvent bénéficier d'un cycle thérapeutique supplémentaire (voir «Efficacité clinique»).
• +Insuffisance rénale
• +L'alitrétinoïne est déconseillée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et contre-indiquée lors d'une insuffisance rénale sévère.
• +Aucun ajustement de la dose ou de la fréquence d'administration n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir «Pharmacocinétique – Cinétique de groupes de patients spécifiques»).
• +Insuffisance hépatique
• +L'alitrétinoïne est contre-indiquée lors d'insuffisance hépatique.
• -Pour les tests de grossesse sous surveillance médicale, il est recommandé d'utiliser, en accord avec les procédés localement approuvés, des tests (sériques ou urinaires) avec une sensibilité minimale de 25 mUI/ml et d'y soumettre la patiente comme suit en l'espace de 3 jours après le début du cycle menstruel:
• +Pour les tests de grossesse sous surveillance médicale, il est recommandé d'utiliser, en accord avec les procédés localement approuvés, des tests (sériques ou urinaires) avec une sensibilité minimale de 25 mUI/mL et d'y soumettre la patiente comme suit en l'espace de 3 jours après le début du cycle menstruel:
• -De petites quantités d'alitrétinoïne ont été retrouvées dans le sperme de volontaires sains traités avec 40 mg d'alitrétinoïne.
• -En revanche, il n'existe aucun élément qui prouve que l'administration de Toctino altère la fertilité ou la descendance des patients masculins. Ces patients doivent être prévenus qu'ils ne doivent pas transmettre leur médicament à d'autres personnes, en particulier pas à des femmes.
• +De faibles quantités d'alitrétinoïne (supérieures aux concentrations endogènes) ont été retrouvées dans le liquide séminal de certains volontaires sains traités par 40 mg d'alitrétinoïne. Une accumulation du médicament dans le liquide séminal est improbable. Même une absorption vaginale complète de ces quantités n'aurait qu'un effet négligeable sur les concentrations plasmatiques endogènes de la femme ou d'un fœtus. Il ne semble donc pas que cette exposition puisse poser un risque pour le fœtus si la partenaire est enceinte. Les données précliniques suggèrent que la fertilité masculine pourrait éventuellement être réduite par l'administration d'alitrétinoïne (voir «Données précliniques»).
• -Les patients doivent s'engager à ne jamais transmettre de médicament à une tierce personne et à restituer les capsules non utilisées à la pharmacie à la fin du traitement.
• +Les patients doivent s'engager à ne jamais transmettre le médicament à une tierce personne, surtout pas à des femmes, et à restituer les capsules non utilisées à la pharmacie à la fin du traitement.
• -Parmi les patients traités par des rétinoïdes systémiques, des cas de dépression, d'aggravation d'une dépression existante, d'angoisse, d'agressivité, d'instabilité émotionnelle, de symptômes psychotiques et, dans de rares cas, de tentatives de suicide ou de suicide ont été rapportés. Les patients traités par l'alitrétinoïne doivent donc être surveillés pour guetter les signes d'une dépression et, le cas échéant, être pris en charge avec un traitement approprié. Les patients présentant une dépression ou des pensées morbides dans leur anamnèse doivent être conseillés et pris en charge psychologiquement/psychiatriquement avant et pendant le traitement.
• +Parmi les patients traités par des rétinoïdes systémiques, y compris l'alitrétinoïne, des cas de dépression, d'aggravation d'une dépression existante, d'angoisse, d'agressivité, d'instabilité émotionnelle, de symptômes psychotiques et, dans de rares cas, de tentatives de suicide ou de suicide ont été rapportés. C'est pourquoi les patients doivent être questionnés systématiquement – avant l'instauration du traitement par Toctino et à chaque visite au cours de ce traitement – au sujet d'éventuelles affections psychiatriques, d'états dépressifs ou de troubles de l'humeur. Les patients ayant des antécédents de dépression ou de tendances suicidaires doivent bénéficier d'un suivi ou encadrement psychologique/psychiatrique avant et pendant le traitement. L'administration d'alitrétinoïne doit être arrêtée si des troubles de l'humeur, une psychose ou des agressions apparaissent. Les patients doivent être surveillés jusqu'à la disparition des symptômes nouvellement apparus. La sensibilisation de la famille ou des amis à cette thématique peut contribuer à la détection d'une détérioration de la santé mentale. L'arrêt d'administration de l'alitrétinoïne peut éventuellement ne pas suffire pour atteindre une régression des symptômes. Des investigations psychiatriques plus approfondies peuvent alors s'avérer nécessaires.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Les patients souffrant d'une déshydratation de la peau et des lèvres doivent être encouragés à utiliser une pommade/crème hydratante ou un baume à lèvres.
• -Lorsqu'une hypertriglycéridémie ne peut pas être ramenée à un niveau acceptable ou que des symptômes de pancréatite apparaissent (cf. «Effets indésirables»), le traitement par l'alitrétinoïne doit être interrompu. Des taux de triglycérides supérieurs à 800 mg/dl (9 mmol/l) sont parfois associés à une pancréatite aiguë, qui peut s'avérer mortelle.
• +Lorsqu'une hypertriglycéridémie ne peut pas être contrôlée à un niveau acceptable, l'administration d'alitrétinoïne doit être arrêtée.
• +Pancréatite
• +L'administration d'alitrétinoïne doit être arrêtée si des symptômes de pancréatite apparaissent. Les taux de triglycérides dépassant 800 mg/dL (9 mmol/L) sont occasionnellement associés à une pancréatite aiguë éventuellement fatale.
• -L'isotrétinoïne a été associée à des pathologies intestinales inflammatoires (dont l'iléite régionale) chez des patients sans pathologie intestinale, lors de l'anamnèse. Si une diarrhée sévère survient, il faut envisager le diagnostic d'une maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI).
• +Les rétinoïdes systémiques, dont l'alitrétinoïne, ont été associés à des pathologies intestinales inflammatoires (dont l'iléite régionale) chez des patients sans pathologie intestinale, lors de l'anamnèse. L'apparition d'une diarrhée sévère ou d'hémorragies rectales doit faire envisager le diagnostic d'une maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI) et conduire à l'arrêt immédiat du traitement.
• -Chez les patients atteints de diabète sucré, de surpoids important, de facteurs de risque cardiovasculaire ou de troubles du métabolisme, des contrôles plus fréquents des taux de lipides sériques peuvent s'avérer nécessaires pendant le traitement par Toctino. Il est recommandé que ces patients soient tout d'abord traités avec une dose quotidienne de 10 mg puis – si cela est nécessaire – que cette dose soit augmentée à un maximum de 30 mg.
• +Chez les patients atteints de diabète sucré, de surpoids important, de facteurs de risque cardiovasculaire ou de troubles du métabolisme des lipides, des contrôles plus fréquents des taux de lipides sériques peuvent s'avérer nécessaires pendant le traitement par Toctino.
• -L'alitrétinoïne est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
• -Les patients doivent être mis en garde contre une automédication à base d'une préparation de millepertuis car elle peut entraîner une interaction possible avec des contraceptifs hormonaux, qui se manifeste par des troubles de la vascularisation après la prise de contraceptifs oraux peu de temps après le début du traitement par le millepertuis. Des grossesses ont été signalées après la prise simultanée de contraceptifs hormonaux et de millepertuis.
• -L'administration concomitante de forts inhibiteurs de CYP3A4 ou PgP (glycoprotéine P) tels que le kétoconazole provoque une augmentation du taux d'alitrétinoïne. Si des effets indésirables surviennent, il convient d'envisager une réduction de la dose d'alitrétinoïne. Une réduction de 16% du taux plasmatique de simvastatine a été observée lors de l'administration simultanée d'alitrétinoïne. Des substrats de CYP3A4 tels que la cyclosporine n'exercent aucune influence sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne.
• -Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée en cas d'administration concomitante d'alitrétinoïne et des contraceptifs oraux éthinyloestradiol et norgestimate.
• +L'alitrétinoïne est métabolisée par le cytochrome P450 (CYP) 3A4, le CYP2C8 et le CYP2C9 et subit une isomérisation.
• +Comédications susceptibles d'influencer la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne
• +L'utilisation en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou un inhibiteur de la PgP (par exemple le kétoconazole) entraîne une augmentation des taux d'alitrétinoïne. Si des effets indésirables apparaissent, on envisagera une réduction de la dose d'alitrétinoïne à 10 mg. Les effets d'autres inhibiteurs du CYP3A4 n'ont pas été étudiés.
• +Une réduction de la dose à 10 mg doit être envisagée lorsque l'alitrétinoïne est utilisée en association avec un inhibiteur puissant du CYP2C9 (par exemple diosmine, fluconazole, miconazole ou oxandrolone) ou un inhibiteur puissant du CYP2C8 (par exemple gemfibrozil).
• +Les substrats du CYP3A4 tels que la ciclosporine ou la simvastatine n'ont aucune influence sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne.
• +Influence de l'alitrétinoïne sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +L'alitrétinoïne peut accroître l'exposition aux substrats du CYP2C8. Par conséquent, son administration en même temps que l'amiodarone (un substrat du CYP2C8 avec une longue demi-vie et une marge thérapeutique étroite) n'est pas recommandée. La prudence est recommandée lorsque l'alitrétinoïne est utilisée en association avec d'autres médicaments qui sont des substrats du CYP2C8 (p.ex. paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide).
• +Une réduction de <25% des taux plasmatiques de simvastatine et de simvastatine acide a été observée lors d'une administration concomitante d'alitrétinoïne et de simvastatine.
• +Les effets sur d'autres médicaments du même type n'ont pas été étudiés.
• +L'alitrétinoïne n'influence pas la pharmacocinétique du kétoconazole ou de la ciclosporine.
• +Interactions en rapport avec la contraception hormonale
• +Étant donné qu'une contraception fiable est indispensable lors d'un traitement par l'alitrétinoïne chez les femmes en âge de procréer, il faut que les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux renoncent à toute co-administration de certains médicaments connus pour être des inducteurs efficaces du métabolisme (p.ex. millepertuis, certains antiépileptiques et inhibiteurs de protéase), car leur utilisation pourrait compromettre l'efficacité de la contraception. Il est conseillé au médecin prescripteur de consulter les informations professionnelles de tous les médicaments utilisés en même temps qu'un contraceptif hormonal. Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée en cas d'administration concomitante d'alitrétinoïne et des contraceptifs oraux éthinyloestradiol et norgestimate.
• -Des cas d'augmentation bénigne de la pression intracrânienne (Pseudotumor cerebri) ont été rapportés lors de l'administration simultanée de rétinoïdes et de tétracyclines. Il faut donc éviter l'utilisation concomitante de tétracyclines; en cas d'utilisation simultanée de méthotrexate, une augmentation de l'incidence d'une hépatotoxicité est signalée (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas d'augmentation bénigne de la pression intracrânienne (Pseudotumor cerebri) ont été rapportés lors de l'administration simultanée de rétinoïdes et de tétracyclines. Il faut donc éviter l'utilisation concomitante de tétracyclines; en cas d'utilisation simultanée de méthotrexate, une augmentation de l'incidence d'une hépatotoxicité est signalée (cf. «Contre-indications» et «Mises en gardes et précautions d'utilisation»).
• +Fertilité
• +De faibles quantités d'alitrétinoïne (supérieures aux concentrations endogènes) ont été retrouvées dans le liquide séminal de certains volontaires sains traités par 40 mg d'alitrétinoïne. Une accumulation du médicament dans le sperme est improbable. Même une absorption vaginale complète de ces quantités n'aurait qu'un effet négligeable sur les concentrations plasmatiques endogènes de la femme ou d'un fœtus. Il ne semble donc pas que l'exposition puisse poser un risque pour le fœtus si la partenaire est enceinte. Les données précliniques suggèrent que la fertilité masculine pourrait éventuellement être réduite par l'administration d'alitrétinoïne (voir «Données précliniques»).
• -Les effets secondaires le plus souvent observés lors d'un traitement par l'alitrétinoïne sont des maux de tête (30 mg: 21%; 10 mg: 11%), une rougeur au visage (30 mg: 5,9%, 10 mg: 1,6%) et des modifications des paramètres de laboratoire sous la forme d'une augmentation du taux de triglycérides (30 mg: 35,4%; 10 mg: 17,0%), d'une augmentation du taux de cholestérol (30 mg: 27,8%; 10 mg 16,7%), d'une baisse du taux de thyrotropine (TSH, 30 mg: 8,4%, 10 mg: 6,0%) et une baisse du taux de T4 libre (30 mg: 10,5%; 10 mg: 2,9%). Ces effets indésirables sont dose-dépendants et peuvent être minimisés grâce à une réduction de la posologie.
• +Données d'études cliniques
• +Deux études cliniques randomisées, réalisées en double aveugle avec contrôle versus placebo, ont examiné la sécurité et l'efficacité de l'alitrétinoïne chez les patients atteints d'un eczéma chronique sévère des mains qui s'était montré réfractaire à un traitement par des corticostéroïdes topiques puissants (voir «Efficacité clinique»).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous alitrétinoïne étaient des céphalées (30 mg: 24%; 10 mg:11%), érythème, nausées, rougeur faciale et anomalies de paramètres de laboratoire telles que taux accrus de triglycérides (30 mg: 35%; 10 mg: 17%), taux accrus de cholestérol (30 mg: 28%; 10 mg: 17%), taux réduits de thyréostimuline (TSH) et taux réduits de T4 libre (30 mg: 11%).
• +Ces effets indésirables sont dose-dépendants et pourraient être minimisés grâce à une réduction de la posologie.
• +Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence. Les fréquences sont indiquées selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000) et très rares (<1/10'000), y compris rapports de cas isolés.
• +
• -Fréquents (≥1/100, <1/10) anémie, augmentation de la capacité de fixation du fer.
• - Monocytopénie; thrombocytose
• +Fréquents (≥1/100, <1/10) anémie, augmentation de la capacité de fixation du fer. monocytopénie; thrombocytose.
• -Fréquents (≥1/100, <1/10) Diminution de la TSH, baisse de la T4 libre
• +Fréquents (≥1/100, <1/10) diminution de la TSH, baisse de la T4 libre.
• +Troubles psychiatriques
• +Fréquents (≥1/100, <1/10) dépression.
• -Très fréquents (≥1/10) maux de tête (21%)
• -Rares (≥1/10'000, <1/1'000) augmentation bénigne de la pression intracrânienne
• +Très fréquents (≥1/10) maux de tête (24%).
• +Fréquents (≥1/100, <1/10) vertiges.
• +Rares (≥1/10'000, <1/1'000) augmentation bénigne de la pression intracrânienne.
• -Fréquents (≥1/100, <1/10) conjonctivite, sécheresse oculaire, irritation oculaire
• -Occasionnels (≥1/1'000, <1/100) vue floue, cataracte
• +Fréquents (≥1/100, <1/10) conjonctivite, sécheresse oculaire, irritation oculaire.
• +Occasionnels (≥1/1'000 <1/100) vue floue, cataracte.
• +Troubles de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents)(≥1/100, <1/10) acouphène.
• -Fréquents (≥1/100, <1/10) rougeur au visage
• -Rares (≥1/10'000,<1/1'000) Angéite
• -Organes respiratoires
• -Occasionnels (≥1/1'000, <1/100) épistaxis
• +Fréquents (≥1/100, <1/10) rougeur au visage, hypertension.
• +Rares (≥1/10'000, <1/1'000) angéite.
• +Organes respiratoires
• +Occasionnels (≥1/1'000 <1/100) épistaxis.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquents (≥1/100, <1/10) nausées, sécheresse buccale, vomissements.
• +Occasionnels (≥1/1'000 <1/100) dyspepsie.
• -Fréquents (≥1/100, <1/10) augmentation des transaminases1)
• +Fréquents (≥1/100, <1/10) augmentation des transaminases1).
• -Fréquents (≥1/100, <1/10) sécheresse cutanée, sécheresse des lèvres, chéilite, eczéma1), dermatite1) , érythème, alopécie
• -Occasionnels (≥1/1'000, <1/100) prurit, éruption cutanée, exfoliation cutanée, eczéma astéatotique
• +Fréquents (≥1/100, <1/10) sécheresse cutanée, sécheresse des lèvres, chéilite, eczéma1), dermatite1), érythème, alopécie.
• +Occasionnels (≥1/1'000 <1/100) prurit, éruption cutanée, exfoliation cutanée, eczéma astéatotique.
• -Fréquents (≥1/100, <1/10) arthralgie1), myalgie1)
• -Occasionnels (≥1/1'000, <1/100) exostose, (hyperostose), spondylite ankylosante
• +Fréquents (≥1/100, <1/10) arthralgie1), myalgie1).
• +Occasionnels (≥1/1'000 <1/100) exostose, hyperostose, spondylite ankylosante.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents (≥1/100, <1/10) fatigue.
• -Très fréquents (≥1/10) augmentation des triglycérides dans le sang (35,4%), baisse des lipoprotéines (HDL) (12,3%) augmentation du cholestérol (27,8%)
• -Fréquents (≥1/100, <1/10) augmentation de la créatinine phosphokinase dans le sang
• +Très fréquents (≥1/10) augmentation des triglycérides dans le sang (35%), baisse des lipoprotéines (HDL) (12%), augmentation du cholestérol dans le sang (28%).
• +Fréquents (≥1/100, <1/10) augmentation de la créatinine phosphokinase dans le sang.
• -1) L'incidence des effets indésirables n'a pas été supérieure à celle des effets indésirables dans le groupe placebo correspondant.
• -Un lien a été établi entre les rétinoïdes et des troubles psychiques, en particulier des dépressions, des troubles de l'humeur et des pensées suicidaires. Dans des études cliniques, la survenue d'une dépression a été surveillée chez les patients à l'aide du score CES-D (Center for Epidemiological Studies-Depression). Aucune relation n'a été trouvée entre le traitement par l'alitrétinoïne et des variations du score CES-D.
• +1) L'incidence totale des effets indésirables n'a pas été supérieure à celle des effets indésirables dans le groupe placebo correspondant.
• +Un lien a été établi entre les rétinoïdes et des troubles psychiques, en particulier des dépressions, des troubles de l'humeur et des pensées suicidaires. Dans des études cliniques avec exclusion de patients atteints d'affections psychiatriques ou ayant des antécédents d'affections psychiatriques, la survenue d'une dépression a été surveillée chez les patients à l'aide du score CES-D (Center for Epidemiological Studies-Depression). Aucune relation n'a été trouvée entre le traitement par l'alitrétinoïne et des variations du score CES-D.
• +Données postcommercialisation
• +À part les EI mentionnés ci-dessus, les EI suivants ont été rapportés après la commercialisation du médicament:
• +Troubles du système immunitaire
• +Rares (≥1/10'000, <1/1'000) réactions anaphylactiques, hypersensibilité.
• +Troubles psychiatriques
• +Rares (≥1/10'000, <1/1'000) fluctuations d'humeur, idées suicidaires.
• +Troubles oculaires
• +Rares (≥1/10'000, <1/1'000) mauvaise adaptation visuelle à l'obscurité.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très rares (<1/10'000) maladie inflammatoire de l'intestin.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Rares (≥1/10'000, <1/1'000) œdème périphérique.
• +
• +Signes et symptômes
• +Traitement
• +Il n'existe aucun traitement spécifique du surdosage d'alitrétinoïne. Dans le cas d'un surdosage, le patient doit recevoir un traitement de soutien et être surveillé si nécessaire.
• +La marche à suivre par la suite dépendra de la situation clinique ou des recommandations de Tox Info Suisse.
• +
• -L'effet pharmacologique des rétinoïdes s'explique par leur action sur la multiplication cellulaire, la différenciation cellulaire, l'apoptose, l'angiogenèse, la kératinisation, la sécrétion de sébum et la modulation immunitaire. Contrairement à d'autres rétinoïdes, qui sont des agonistes spécifiques soit des récepteurs RAR soit des récepteurs RXR, l'alitrétinoïne se fixe aux récepteurs des deux familles. Le mécanisme d'action de l'alitrétinoïne reste inconnu dans l'eczéma chronique des mains. L'alitrétinoïne exerce un effet immunomodulateur et anti-inflammatoire qui est important pour les inflammations cutanées. Les ligands CXCR3 et les chémokines CCL20 exprimés dans les lésions eczémateuses sont régulés à la baisse par l'alitrétinoïne dans des kératinocytes stimulés par des cytokines et dans des cellules endothéliales de la peau. L'alitrétinoïne inhibe par ailleurs l'expansion de sous-populations de leucocytes activées par des cytokines et de cellules présentatrices d'antigène.
• +L'effet pharmacologique des rétinoïdes s'explique par leur action sur la multiplication cellulaire, la différenciation cellulaire, l'apoptose, l'angiogenèse, la kératinisation, la sécrétion de sébum et la modulation immunitaire. Contrairement à d'autres rétinoïdes, qui sont des agonistes spécifiques soit des récepteurs RAR soit des récepteurs RXR, l'alitrétinoïne se fixe aux récepteurs des deux familles. Le mécanisme d'action de l'alitrétinoïne dans l'eczéma chronique des mains n'est pas entièrement connu. L'alitrétinoïne exerce un effet immunomodulateur et anti-inflammatoire qui est important pour les inflammations cutanées. Les ligands CXCR3 et les chémokines CCL20 exprimés dans les lésions eczémateuses sont régulés à la baisse par l'alitrétinoïne dans des kératinocytes stimulés par des cytokines et dans des cellules endothéliales de la peau. L'alitrétinoïne inhibe par ailleurs l'expansion de sous-populations de leucocytes activées par des cytokines et de cellules présentatrices d'antigène.
• -L'innocuité et l'efficacité de Toctino chez les patients atteints d'eczéma chronique sévère des mains réfractaire aux corticostéroïdes topiques ont été examinées dans deux études de phase 3 randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo.
• -Le critère principal de ces études a été le pourcentage de patients dont les mains étaient asymptomatiques ou presque asymptomatiques à la fin du traitement selon le score du Physician's Global Assessment (PGA). La durée du traitement allait de 12 à 24 semaines.
• -L'étude BACH (Benefit of Alitretinoin in Chronic Hand Dermatitis) a été menée sur 1'032 patients souffrant d'eczéma chronique sévère des mains, qui n'avaient présenté aucune réponse ou une réponse seulement passagère aux corticostéroïdes topiques puissants (début d'amélioration, suivi d'une aggravation de la maladie malgré la poursuite du traitement), ou bien qui présentaient une intolérance vis-à-vis des corticostéroïdes topiques puissants. Tous les types d'eczéma chronique des mains étaient inclus: hyperkératosique (87%), vésiculaire (27%), eczéma de l'extrémité des doigts (43%) et autres (15%). Quasiment tous les patients présentaient une inflammation cutanée, sous la forme d'un érythème et/ou de vésicules. Le traitement par l'alitrétinoïne a permis d'obtenir un pourcentage significativement plus élevé de patients, comparé au placebo, dont les mains étaient asymptomatiques/presque asymptomatiques. La réponse a été dose-dépendante (cf. tableau 1).
• -Tableau 1: critère principal d'efficacité – Résultats
• - Alitrétinoïne
• -Critère primaire principal 10 mg 30 mg Placebo
• -Population ITT n=418 n=409 n=205
• -Physician's Global Assessment (PGA) à la fin de l'étude
• -Pourcentage total de répondants 115 (27,5%) 195 (47,4%) 34 (16,6%)
• -Asymptomatiques 39 (9,3%) 90 (22,0%) 6 (2,9%)
• -Presque asymptomatiques 76 (18,2%) 105 (25,7%) 28 (13,7%)
• -Par rapport au placebo P=0,004 P=<0,001
• -
• -Au nombre des critères secondaires figuraient le pourcentage de patients qui ont obtenu une diminution au moins partielle du degré de sévérité de la maladie; le délai d'obtention de mains asymptomatiques ou presque asymptomatiques; la réduction du score Total Lesion Symptom (TLSS); l'évaluation subjective de la sévérité de la maladie par le patient (PaGA) et la réduction de l'expansion de la maladie (cf. tableau 2). Les patients dont les mains étaient asymptomatiques ou presque asymptomatiques à la fin du traitement sont restés sous observation pendant 24 semaines. L'application de médicaments destinés au traitement de l'eczéma chronique des mains n'a pas été permise pendant cette durée. La rechute a été définie par un retour à une valeur égale à 75% ou plus de la valeur TLSS initiale (Total Lesion Symptom Score).
• -Tableau 2: critères secondaires d'efficacité – Résultats
• - Alitrétinoïne
• -Critère d'efficacité 10 mg 30 mg Placebo
• -Population ITT n=418 n=409 n=205
• -Taux de réponse partielle(asymptomatique, presque asymptomatique ou légère sévérité de la maladie) 207 (49,5%) 254 (62,1%) 74 (36,1%)
• -Évaluation globale par le patient (PaGA) (asymptomatique ou presque asymptomatique) 101 (24,2%) 163 (39,9%) 31 (15,1%)
• -mTLSS (écart moyen en pourcentage par rapport à la valeur initiale) -50,79 (n=411) -60,80 (n=408) -37,30 (n=204)
• -Temps de réponse (premier quartile) 171 jours (n=418) 85 jours (n=409) * (n=205)
• -Expansion de la maladie (écart moyen en pourcentage par rapport à la valeur initiale) -40,01 (n=402) -54,15 (n=391) -31,93 (n=197)
• -Temps médian de rechute (répondants) 190 jours (n=115) 168 jours (n=195) 165 jours (n=34)
• +L'innocuité et l'efficacité de Toctino chez les patients atteints d'eczéma chronique sévère des mains réfractaire aux corticostéroïdes topiques puissants ont été examinées dans deux études de phase 3 randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo.
• +Le critère principal de ces études a été le pourcentage de patients dont les mains étaient asymptomatiques ou presque asymptomatiques à la fin du traitement selon le score du Physician's Global Assessment (PGA) (voir le Tableau 1). La durée du traitement allait de 12 à 24 semaines.
• +L'étude BAP00089 (BACH) a été menée sur 1'032 patients souffrant d'eczéma chronique sévère des mains en Europe et au Canada, qui n'avaient présenté aucune réponse ou une réponse seulement passagère aux corticostéroïdes topiques puissants (début d'amélioration, suivi d'une aggravation de la maladie malgré la poursuite du traitement), ou bien qui présentaient une intolérance vis-à-vis des corticostéroïdes topiques puissants. Tous les types d'eczéma chronique des mains étaient inclus: ~30% des patients avaient un eczéma chronique des mains de type purement hyperkératosique, tandis que la majorité des patients présentaient un eczéma de phénotype mixte, p.ex. avec eczéma des bouts des doigts, pomphylox et autres. Quasiment tous les patients présentaient une inflammation cutanée, sous la forme d'un érythème et/ou de vésicules. Le traitement par l'alitrétinoïne a permis d'obtenir un pourcentage significativement plus élevé de patients, comparé au placebo, dont les mains étaient asymptomatiques/presque asymptomatiques. La réponse a été dose-dépendante (cf. tableau 1).
• +La deuxième étude, BAP001346 (HANDEL), a été réalisée aux États-Unis auprès de 596 patients atteints d'un eczéma chronique sévère des mains et n'ayant atteint aucune réponse ou seulement une réponse passagère à un traitement par des corticostéroïdes topiques puissants (amélioration initiale suivie d'une aggravation de la maladie malgré la poursuite du traitement) ou ayant présenté une intolérance aux corticostéroïdes topiques puissants. Les patients étaient considérés comme réfractaires au traitement s'ils présentaient encore un eczéma chronique sévère des mains après au moins 2 semaines de traitement par un corticostéroïde topique puissant dans le cadre d'une période initiale de 16 semaines. Tous les phénotypes d'eczéma chronique des mains ont été inclus.
• +Tableau 1: Résultats: critères primaires
• + BAP00089 (BACH) BAP01346 (HANDEL)
• +Critère primaire 10 mg 30 mg Placebo 30 mg Placebo
• +Population ITT N = 418 N = 409 N = 205 N = 298 N = 298
• +PGA à la fin du traitement, n (%)
• +Taux de réponse total 115 (27,5%) 195 (47,7%) 34 (16,6%) 118 (39,6%) 44 (14,8%)
• +Sans symptômes 39 (9,3%) 90 (22,0%) 6 (2,9%) 58 (19,5%) 14 (4,7%)
• +Presque sans symptômes 76 (18,2%) 105 (25,7%) 28 (13,7%) 60 (20,1%) 30 (10,1%)
• +Versus placebo P = 0,004 P <0,001 NA P <0,001 NA
• -* En raison d'un taux de réponse insuffisant dans le groupe placebo, il n'a pas été possible d'obtenir la valeur «temps de réponse» pour le premier quartile, pour comparaison avec les groupes 10 mg et 30 mg.
• -Une étude complémentaire a étudié l'efficacité et l'innocuité d'un deuxième cycle thérapeutique. Les patients ayant rechuté ont été randomisés dans un groupe recevant la même dose qu'au cours du traitement initial ou bien dans un groupe placebo. 80% des patients qui ont reçu une dose de 30 mg ont obtenu des mains asymptomatiques/presque asymptomatiques, contre 8% pour le groupe placebo (p<0,001). 48% des patients qui ont reçu la dose de 10 mg ont obtenu des mains asymptomatiques/presque asymptomatiques, contre 10% pour le groupe placebo (n.s. dans l'analyse post-hoc). Les patients qui n'ont pas atteint ce résultat asymptomatique/presque asymptomatique lors de la première étude ont pu recevoir 30 mg d'alitrétinoïne pendant une durée allant jusqu'à 24 semaines dans cette étude complémentaire. Parmi ces patients sélectionnés, 47% sont parvenus à une absence de symptômes/quasi absence de symptômes.
• +Durée du traitement
• +Une analyse longitudinale dose-réaction des études de phase III BAP00089 et BAP001346 et de l'étude de suivi BAP00091 – cohorte A (description ci-dessous) a montré qu'il n'existe aucun rapport entre la durée de traitement et la probabilité de subir une récidive après la disparition complète ou presque complète des symptômes. Par conséquent, un arrêt du traitement est recommandé chez les patients dont les mains ne présentent plus ou presque plus de symptômes avant que 24 semaines se soient écoulées.
• +Répétition du traitement
• +Une étude sur la répétition du traitement (BAP00091 – cohorte A) a examiné l'efficacité et la sécurité d'un deuxième cycle de traitement chez les patients de l'étude BAP00089 qui avaient répondu au traitement, mais subi une récidive par la suite en l'espace de 24 semaines. Ces patients ont été randomisés en proportions de 2:1 pour recevoir soit la même dose que lors du cycle initial (10 mg ou 30 mg), soit un placebo (n = 70 sous alitrétinoïne, n = 47 sous placebo). Les résultats suggèrent que les patients ayant répondu à l'alitrétinoïne auparavant peuvent éventuellement profiter d'un deuxième cycle de traitement.
• -L'absorption d'alitrétinoïne par le syst��me digestif est variable et proportionnelle à la dose incluse dans la plage thérapeutique de 10-30 mg. La biodisponibilité absolue de l'alitrétinoïne n'a pas été déterminée. Lorsque l'alitrétinoïne est prise avec des aliments, l'exposition systémique est multipliée par 4 et sa variabilité diminue. C'est pourquoi l'alitrétinoïne doit être prise lors d'un repas.
• +L'alitrétinoïne est un composé de faible solubilité, faible perméabilité et faible biodisponibilité variable. L'absorption gastro-intestinale de l'alitrétinoïne administrée à jeun n'est pas fiable. L'exposition syst��mique est considérablement accrue (plus que doublée) si le médicament est pris avec un repas riche en graisses.
• +Les données obtenues in vitro sur un système gastro-intestinal suggèrent que la quantité d'alitrétinoïne pouvant être absorbée varie selon l'apport simultané en graisses alimentaires (elle est plus faible lors d'une administration avec un repas dont la teneur en graisses est d'environ 25% qu'avec un repas dont la teneur en graisses est d'environ 40% ou 60%). Pour atteindre une exposition maximale, l'alitrétinoïne doit donc être administrée une fois par jour avec un repas principal, de préférence toujours à la même heure.
• +Après l'administration de 30 mg d'alitrétinoïne 1× par jour avec un repas ayant une teneur en graisses de 40%, le Tmax médian est de 4 heures, la Cmax moyenne est de 177 ng/mL et l'AUC(0-τ) moyenne est de 405 ng*h/mL.
• +Pour les doses uniques allant de 5 à 150 mg, on observe une augmentation dose-dépendante de la concentration plasmatique maximale (Cmax) d'alitrétinoïne et de l'exposition (AUC) à l'alitrétinoïne. Pour les doses journalières de 10 mg à 30 mg (administrées une fois par jour), l'AUC de l'alitrétinoïne augmente de façon proportionnelle à la dose. La Cmax de l'alitrétinoïne peut augmenter de façon moins que proportionnelle avec l'augmentation de la dose.
• -L'alitrétinoïne se lie fortement aux protéines plasmatiques. Son volume de répartition n'a pas été déterminé chez l'homme. Mais les études menées sur l'animal indiquent que le volume de distribution est supérieur au volume extracellulaire.
• +L'alitrétinoïne se lie aux protéines plasmatiques à 99,1%. On estime que le volume de distribution de l'alitrétinoïne est supérieur au volume extracellulaire (>14 litres), mais inférieur au volume d'eau corporelle totale.
• -L'alitrétinoïne est métabolisée par oxydation dans le foie, où elle est transformée en 4-oxo-alitrétinoïne par les isoenzymes CYP3A4. Il se produit une isomérisation en acide tout-trans rétinoïque et en acide 4-oxo-tout-trans rétinoïque pour les deux composés. Après administration orale, la participation des métabolites, contenus dans le plasma, à l'exposition systémique de l'alitrétinoïne est d'environ 35% à 80% pour la 4-oxo-alitrétinoïne. Le principal métabolite, la 4-oxo-alitrétinoïne, est ensuite glucuronisé et éliminé dans les urines. Comme la vitamine A, l'alitrétinoïne est dégradée grâce à un clivage séquentiel de la chaîne latérale de carbohydrates.
• -L'exposition à l'alitrétinoïne est restée stable pendant toute la période thérapeutique de 12 à 24 semaines avec une posologie de 10 ou de 30 mg.
• +L'alitrétinoïne est métabolisée par les isoenzymes CYP2C9, CYP2C8 et CYP3A4 et transformée en 4-oxo-alitrétinoïne. Les deux composés sont soumis à une isomérisation en trétinoïne (ou isotrétinoïne) et en leurs dérivés 4-oxo. Après l'administration d'alitrétinoïne par voie orale, le métabolite actif le plus présent dans la circulation est la 4-oxo-alitrétinoïne, dont l'AUC atteint >70% de l'AUC de la substance mère. Les isomères de l'alitrétinoïne (trétinoïne, isotrétinoïne) et de la 4-oxo-alitrétinoïne (4-oxo-trétinoïne et 4-oxo-isotrétinoïne) jouent un rôle secondaire, avec une exposition correspondant à <12% de l'exposition à la substance mère. La 4-oxo-alitrétinoïne est ensuite glucuronidée et éliminée dans les urines.
• +Aucune modification (induction ou accumulation) régulière n'a été observée en fonction du temps pour la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne ou de ses métabolites mesurés.
• +L'alitrétinoïne est un rétinoïde endogène. Les concentrations d'alitrétinoïne reviennent aux concentrations endogènes en l'espace de 2 à 3 jours après la fin du traitement.
• -L'alitrétinoïne est un rétinoïde endogène. Les concentrations d'alitrétinoïne retrouvent des valeurs normales en 1 à 3 jours après la fin du traitement.
• -De l'alitrétinoïne marquée radioactivement a été entièrement éliminée, comme indiqué par une récupération de 94% environ de la dose. Ces matières à marquage radioactif ont été principalement éliminées dans les urines et pour une petite part (environ 30%) dans les selles. Le composé le plus représenté dans ces sécrétions est le glucuronide de la 4-oxo-alitrétinoïne, qui représente environ à 6,5% de la dose dans les urines.
• -La demi-vie de l'alitrétinoïne non modifiée va de 2 à 10 heures. On n'observe aucune accumulation d'alitrétinoïne et de ses métabolites 4-oxo.
• +Une dose radiomarquée d'alitrétinoïne a été entièrement éliminée. 94% de la dose ont été retrouvés en l'espace de 14 jours. Ces matières à marquage radioactif ont été principalement éliminées dans les urines (63%, <1% sous forme de substance mère inchangée) et pour une petite part (~30%, 1% sous forme de substance mère inchangée) dans les selles. Le composé le plus représenté dans ces sécrétions est le glucuronide de la 4-oxo-alitrétinoïne, qui représente environ à 6,5% de la dose dans les urines.
• +La demi-vie d'élimination était en moyenne de 9 heures pour l'alitrétinoïne et de 10 heures pour la 4-oxo-alitrétinoïne.
• +La pharmacocinétique de l'alitrétinoïne et de ses métabolites mesurés a été examinée chez des groupes spécifiques de patients (obésité, sexe, âge, insuffisance rénale) dans une étude auprès de 32 patients atteints de formes modérées à sévères d'eczéma chronique des mains. Ces patients ont été traités 12 à 24 semaines par l'alitrétinoïne. Voici ce que les analyses ont mis en évidence:
• +Obésité
• +Un poids ou un indice de masse corporel (IMC) accru n'entraîne aucune modification cliniquement significative de l'exposition à l'alitrétinoïne ou à la 4-oxo-alitrétinoïne.
• +Sexe
• +Il n'y a pas de différence significative spécifiquement associée au sexe pour l'AUC et la Cmax de l'alitrétinoïne ou de la 4-oxo-alitrétinoïne.
• -Le sexe, le poids et l'âge n'ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne.
• -La pharmacocinétique de l'alitrétinoïne a été similaire chez les patients atteints d'eczéma chronique des mains et chez les volontaires sains.
• -La cinétique de l'alitrétinoïne n'a pas été étudiée pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale sévère, ni chez les patients âgés de moins de 18 ans (cf. «Contre-indications»).
• +On ne dispose que de données limitées sur la pharmacocinétique chez les patients âgés (n = 6 patients âgés de plus de 60 ans et n = 3 âgés de plus de 65 ans); il ne semble toutefois pas exister de rapport entre un âge élevé et les valeurs d'AUC ou de Cmax d'alitrétinoïne ou de 4-oxo-alitrétinoïne normalisées en fonction de la dose.
• +Un modèle longitudinal du rapport dose-réaction, reposant sur les études effectuées sur l'efficacité clinique, montre que les patients âgés (n = 126) répondent au traitement de façon plus rapide et prononcée et ont une plus faible probabilité de récidive, tandis que leur probabilité d'avoir des taux accrus de triglycérides dans les semaines 12 à 16 du traitement est plus élevée.
• +Insuffisance rénale
• +On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les patients atteints d'insuffisance rénale modérée. L'insuffisance rénale légère n'a cependant aucune influence sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne; la valeur de l'AUC chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée de 60 à 90 mL/min (n = 8) et de ≥90 mL/min (n = 23) était de 342 (allant de 237 à 450) et de 312 (allant de 195 à 576) ng*h/mL respectivement (toutes les valeurs étant normalisées pour une dose d'alitrétinoïne de 30 mg). La Cmax et l'AUC(0-tau) de la 4-oxo-alitrétinoïne pourraient être légèrement accrues (faible effet, <20%) chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère.
• +On ne dispose pas de données concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 mL/min) ou terminale.
• +Insuffisance hépatique
• +Il n'existe pas de données d'études suffisantes à ce sujet.
• -Lors d'administration à fortes doses et/ou prolongée d'alitrétinoïne, on a observé une toxicité testiculaire chez le chien et la souris.
• -Les effets de l'alitrétinoïne sur la fertilité et sur les premiers stades du développement embryonnaire ont été étudiés chez le rat. Pour des doses allant jusqu'à 10 mg/kg, pour lesquelles il existe une toxicité spécifique aux rétinoïdes, aucun effet n'a été observé sur les paramètres de reproduction (accouplement, intervalle précoïtal, nombre de corps jaunes, site de nidification, pertes d'ovocytes fécondés avant et après la nidification et nombre d'embryons).
• +L'alitrétinoïne a été testée dans une étude pour évaluer ses effets sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat. Même avec la plus forte dose testée, de 10 mg/kg/jour, aucun effet sur les paramètres de reproduction n'a été observé chez les mâles ou les femelles. Les concentrations plasmatiques atteintes étaient similaires à celles obtenues chez l'homme.
• +Chez le chien et la souris, des effets réversibles sur les organes reproducteurs mâles (perturbation de la spermatogenèse et lésions associées des testicules) ont été observés après l'administration de doses élevées et/ou après une longue durée d'administration. Chez le chien, le facteur de sécurité (basé sur l'AUC) pour la dose sans effet toxique observable sur les organes reproducteurs mâles (NOAEL, no observable adverse effect level) était de 1,6 pour une dose correspondante de 30 mg chez l'homme.
• -Conserver à température ambiante (15–25 °C). Conserver le médicament dans son emballage d'origine. Conserver les blisters à l'abri de la lumière dans leur boîte.
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C). Conserver le médicament dans son emballage d'origine. Conserver les blisters à l'abri de la lumière dans leur boîte.
• -Août 2015.
• +Octobre 2015.