• -Excipients: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, monohydrate de lactose, hypromellose, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium, macrogol 3350, colorants dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer (E172).
• +Excipients: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, hypromellose, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium, macrogol 3350, colorants dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer (E172).
• -·Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) ainsi que prévention des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire (EP).
• +·Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) ainsi que prévention des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire.
• -Xarelto 10 mg est pris une fois par jour. La dose initiale doit être prise 6 à 10 heures après l'intervention chirurgicale à condition qu'une hémostase locale ait pu être obtenue.
• -Le traitement sera poursuivi en fonction du risque de thromboembolie individuel.
• +Xarelto 10 mg est pris une fois par jour. La dose initiale doit être prise 6 à 10 heures après l'intervention chirurgicale à condition qu'une hémostase locale ait pu être obtenue. Le traitement sera poursuivi en fonction du risque de thromboembolie individuel.
• -En cas d'oubli d'une dose au cours de la phase thérapeutique dans laquelle Xarelto 15 mg est administré deux fois par jour ou 20 mg une fois par jour, le patient doit prendre Xarelto immédiatement, afin d'assurer la dose quotidienne. Le patient doit poursuivre le traitement quotidien normalement dès le lendemain.
• +En cas d'oubli d'une dose au cours de la phase thérapeutique dans laquelle Xarelto 15 mg est administré deux fois par jour ou 20 mg une fois par jour, le patient doit prendre Xarelto immédiatement afin d'assurer la dose quotidienne. Le patient doit poursuivre le traitement quotidien normalement dès le lendemain.
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml/min), la dose recommandée est Xarelto 15 mg une fois par jour (voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers»). Xarelto 20 mg et Xarelto 15 mg doivent être pris avec un repas. Le traitement doit être poursuivi tant que les facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique persistent.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml/min), la dose recommandée est Xarelto 15 mg une fois par jour (voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers»).
• +Xarelto 20 mg et Xarelto 15 mg doivent être pris avec un repas.
• +Le traitement doit être poursuivi tant que les facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique persistent.
• -En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre Xarelto immédiatement et poursuivre le traitement recommandé normalement avec la dose unique quotidienne dès le lendemain. Une dose oubliée ne doit pas être compensée par la prise d'une double dose le même jour.
• +En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre Xarelto immédiatement et poursuivre le traitement recommandé normalement avec la dose unique quotidienne dès le lendemain. Une dose oubliée le jour précédent ne doit pas être compensée par la prise d'une double dose le jour suivant.
• -Le traitement par AVK est arrêté. Si l'INR est égal ou inférieur à 2,5, le traitement par Xarelto peut être initié. Après le passage d'AVK à Xarelto, les INR seront faussement élevés après la prise de Xarelto. L'INR doit donc être déterminé avant la prise de Xarelto.
• +Le traitement par AVK est arrêté. Si l'INR ≤2,5, le traitement par Xarelto peut être initié.
• +Après le passage d'AVK à Xarelto, les INR seront faussement élevés après la prise de Xarelto. L'INR doit donc être déterminé avant la prise de Xarelto.
• -En cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) un ajustement posologique n'est pas nécessaire. Toutefois, chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (voir rubrique «Interactions»), Xarelto doit être administré avec prudence.
• -En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire. Dans ce cas la dose recommandée est de 15 mg de Xarelto une fois par jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15-29 ml/min), la prudence est de rigueur, car dans ce cas les données cliniques sont limitées. Ces patients ont montré une concentration plasmatique de rivaroxaban significativement augmentée (en moyenne de 1,6 fois). Dès le début du traitement, ils doivent être surveillés étroitement sur la présence de signes et symptômes de complications hémorragiques et d'anémie et leur coagulation plasmatique doit être contrôlée. Du fait de leur maladie sous-jacente, ces patients présentent un risque accru non seulement d'hémorragie mais aussi de thrombose.
• +En cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min), un ajustement posologique n'est pas nécessaire. Toutefois, chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (voir rubrique «Interactions»), Xarelto doit être administré avec prudence.
• +En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire. Dans ce cas, la dose recommandée est de 15 mg de Xarelto une fois par jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15-29 ml/min), la prudence est de rigueur car dans ce cas les données cliniques sont limitées. Ces patients ont montré une concentration plasmatique de rivaroxaban significativement augmentée (en moyenne de 1,6 fois). Dès le début du traitement, ils doivent être surveillés étroitement sur la présence de signes et symptômes de complications hémorragiques et d'anémie et leur coagulation plasmatique doit être contrôlée. Du fait de leur maladie sous-jacente, ces patients présentent un risque accru non seulement d'hémorragie, mais aussi de thrombose.
• +Patients qui doivent subir une cardioversion
• +Chez les patients chez lesquels une cardioversion pourrait être nécessaire, le traitement par Xarelto peut être instauré ou poursuivi.
• +Lorsque la stratégie de cardioversion repose sur une échocardiographie transÅ“sophagienne (ETO), le traitement par Xarelto doit être instauré au plus tard 4 heures avant la cardioversion chez les patients naïfs de traitement par anticoagulants jusqu'à présent afin d'assurer une anticoagulation adéquate (voir rubrique «Pharmacodynamie» et «Pharmacocinétique»).
• +
• -·hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients;
• +·hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients en fonction de la composition;
• -Chez les patients présentant un risque hémorragique majoré tel par exemple une hypertension artérielle grave non contrôlée, une insuffisance rénale sévère, un traitement systémique concomitant par des antifongiques azolés ou des inhibiteurs de la protéase du VIH et des traités simultanément par des médicaments influençant la coagulation ou après passage à ces médicaments, il faut être attentif, après le début du traitement, à des signes de complications hémorragiques. La coagulation plasmatique doit être contrôlée pendant le traitement si possible. Sous le traitement par Xarelto, la possibilité d'une hémorragie doit être envisagée lors de l'évaluation de tous les patients et l'origine probable doit être recherchée lors de chaque chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
• +Chez les patients présentant un risque hémorragique majoré tel p.ex. une hypertension artérielle grave non contrôlée, une insuffisance rénale sévère, un traitement systémique concomitant par des antifongiques azolés ou des inhibiteurs de la protéase du VIH et traités simultanément par des médicaments influençant la coagulation ou après passage à ces médicaments, il faut être attentif, après le début du traitement, à des signes de complications hémorragiques. La coagulation plasmatique doit être contrôlée pendant le traitement, si possible. Sous le traitement par Xarelto, la possibilité d'une hémorragie doit être envisagée lors de l'évaluation de tous les patients et l'origine probable doit être recherchée lors de chaque chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés sous le traitement par Xarelto. Les patients doivent être priés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (ulcères des muqueuses, p.ex. de la muqueuse buccale, fièvre élevée et troubles de la déglutition sévères (angine)) de cet effet indésirable sévère surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies (e. a. contrôle de l'hémogramme) doivent être réalisées et des mesures adéquates (e. a. arrêt de Xarelto et des autres médicaments potentiellement déclencheurs, surveillance du patient) doivent être instaurées.
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés sous le traitement par Xarelto. Les patients doivent être priés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (p.ex. éruption cutanée s'aggravant de plus en plus et accompagnée de vésicules et d'ulcères des muqueuses, p.ex. muqueuse buccale) de cette réaction cutanée sévère surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies doivent être réalisées et des mesures adéquates (e. a. arrêt de Xarelto et des autres médicaments potentiellement déclencheurs) doivent être instaurées.
• +
• -Il n'existe aucune expérience pour l'utilisation de Xarelto chez les patients présentant des fibrillations auriculaires avec attaque ischémique récente (<14 jours après l'attaque, <3 jours après un accident ischémique transitoire). C'est pourquoi Xarelto ne doit pas être appliqué dans ces cas.
• +Il n'existe aucune expérience pour l'utilisation de Xarelto chez les patients présentant des fibrillations auriculaires avec attaque ischémique récente (<14 jours après l'attaque, <3 jours après un accident ischémique transitoire). C'est pourquoi Xarelto ne doit pas être utilisé dans ces cas.
• -Le traitement par Xarelto devrait être poursuivi le plus vite possible après l'intervention invasive ou chirurgicale, si la situation clinique le permet et si une hémostase appropriée est assurée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Le traitement par Xarelto devrait être poursuivi le plus vite possible après l'intervention invasive ou chirurgicale si la situation clinique le permet et si une hémostase appropriée est assurée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (par ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont relevés, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence. Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants. Les cathéters périduraux ne doivent pas être retirés dans les 18 heures qui suivent la dernière prise de Xarelto. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
• +En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p.ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont relevés, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence. Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants.
• +Afin de réduire le risque d'hémorragie potentiel lié à l'utilisation concomitante de rivaroxaban et l'anesthésie cérébrospinale (épidurale/spinale) ou la ponction spinale, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en considération. La mise en place ou le retrait d'un cathéter épidural ou une ponction lombaire seront effectués de préférence au moment où l'effet anticoagulatoire du rivaroxaban est évalué comme étant faible.
• +Sur base des propriétés PC générales, le retrait d'un cathéter épidural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies, c.-à-d. chez les jeunes patients au plus tôt 18 heures et chez les patients âgés au plus tôt 26 heures, après la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
• -Xarelto contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au lactose ou au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Xarelto contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au lactose ou au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Xarelto.
• -Le rivaroxaban est métabolisé par le biais du CYP3A4, CYPP2J2 et de mécanismes indépendants du CYP. Des études in vitro montrent en outre que le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (P-glycoprotéine) et Bcrp (breast cancer resistance protein).
• +Le rivaroxaban est métabolisé par le biais du CYP3A4, CYP2J2 et de mécanismes indépendants du CYP. Des études in vitro montrent en outre que le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (P-glycoprotéine) et Bcrp (breast cancer resistance protein).
• -L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4 a entraîné une augmentation de respectivement 1.3 fois et 1.4 fois la Cmax et l'AUC du rivaroxaban. Le fluconazole a toutefois un effet plus faible sur l'exposition de rivaroxaban et peut être administré en même temps.
• -La clarithromycine (500 mg 2× par jour), considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l'AUC et de 1,5 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban.
• -L'érythromycine (500 mg 3× par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l'AUC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban. Cette augmentation se situe dans les limites de la variabilité normale de l'AUC et de la Cmax et n'est pas jugée cliniquement pertinente.
• -Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, l'érythromycine (500 mg 3× par jour) a entraîné une augmentation d'un facteur 1,8 de l'AUC moyenne du rivaroxaban et à une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale, une augmentation d'un facteur 2 de l'AUC et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax ont été mesurées par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication.
• +L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois la Cmax et l'AUC du rivaroxaban. Le fluconazole a toutefois un effet plus faible sur l'exposition de rivaroxaban et peut être administré en même temps.
• +La clarithromycine (500 mg 2× par jour), considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l'AUC et de 1,5 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban à l'état d'équilibre.
• +L'érythromycine (500 mg 3× par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l'AUC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban à l'état d'équilibre. Cette augmentation se situe dans les limites de la variabilité normale de l'AUC et de la Cmax et n'est pas jugée cliniquement pertinente.
• +Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, l'érythromycine (500 mg 3× par jour) a entraîné une augmentation d'un facteur 1,8 de l'AUC moyenne du rivaroxaban et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale, une augmentation d'un facteur 2 de l'AUC et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax ont été mesurées par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication.
• -L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis, de puissants inducteurs du CYP 3A4, peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de rivaroxaban. L'utilisation concomitante de rivaroxaban et de rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50% de l'AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction proportionnelle de ses effets pharmacodynamiques. L'emploi simultané des inducteurs puissants du CYP 3A4 chez les patients traités par Xarelto requiert une prudence particulière.
• +L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis, de puissants inducteurs du CYP3A4, peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de rivaroxaban. L'utilisation concomitante de rivaroxaban et de rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50% de l'AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction proportionnelle de ses effets pharmacodynamiques. L'emploi simultané des inducteurs puissants du CYP3A4 chez les patients traités par Xarelto requiert une prudence particulière.
• -La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments agissant sur la coagulation comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les antiagrégants plaquettaires ou d'autres anticoagulants, car ces médicaments augmentent le risque de saignement.
• -Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique.
• -L'antiagrégant plaquettaire clopidogrel (dose initiale 300 mg suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec Xarelto 15 mg, un allongement significatif du temps de saignement a été observé.
• +La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments agissant sur la coagulation comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les antiagrégants plaquettaires ou d'autres anticoagulants car ces médicaments augmentent le risque de saignement.
• +Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique. L'antiagrégant plaquettaire clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec Xarelto 15 mg, un allongement significatif du temps de saignement a été observé.
• -Un passage de l'antagoniste de la vitamine K warfarine (INR 2,0 à 3,0) à Xarelto (20 mg) a augmenté le temps de prothrombine/INR (néoplastine) de manière supraadditive (INR individuels de jusqu'à 12 ont été observés), alors que les effets sur le TCA, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène (ETP) étaient additifs.
• -Si l'on souhaite tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban pendant la période de transition, l'activité anti-facteur Xa et le TP peuvent être utilisés, car ces tests ne sont pas affectés par la warfarine. Le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris TP, TCA, inhibition de l'activité du facteur Xa, PiCT et HepTest) ne révèle que l'effet du rivaroxaban.
• +Un passage de l'antagoniste de la vitamine K warfarine (INR 2,0 à 3,0) à Xarelto (20 mg) a augmenté le temps de prothrombine/INR (néoplastine) de manière supra-additive (INR individuels de jusqu'à 12 ont été observés), alors que les effets sur le TCA, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène (ETP) étaient additifs.
• +Si l'on souhaite tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban pendant la période de transition, l'activité anti-facteur Xa, PiCT et HepTest peuvent être utilisés car ces tests ne sont pas affectés par la warfarine. Le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris TP, TCA, inhibition de l'activité du facteur Xa et HepTest) ne révèlent que l'effet du rivaroxaban.
• -Fréquence inconnue: Ces effets indésirables ont été observés dans d'autres études cliniques que celles mentionnées plus haut ou ils proviennent de la surveillance post-commercialisation.
• -Troubles du système sanguin et lymphatique
• +Fréquence indéterminée: Ces effets indésirables ont été observés dans d'autres études cliniques que celles mentionnées plus haut ou ils proviennent de la surveillance post-commercialisation.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): thrombocytopénie.
• -Troubles du système immunitaire
• +Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): thrombocytopénie, agranulocytose.
• +Affections du système immunitaire
• -Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): Å“dème allergique, angioÅ“dème.
• -Troubles du système nerveux
• +Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): Å“dème allergique, angioÅ“dème.
• +Affections du système nerveux
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles de la fonction hépatique/pancréatique
• +Affections hépatobiliaires
• -Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): cholestase, hépatite (y. c. lésions hépatocellulaires).
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquent: prurit (y compris cas de prurit généralisé), rash, ecchymose, hémorragies cutanées ou sous-cutanées.
• +Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): cholestase, hépatite (y. c. lésions hépatocellulaires).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: prurit (y compris cas de prurit généralisé), rash, ecchymose, hémorragies cutanées et sous-cutanées.
• -Système musculo-squelettique
• +Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): syndrome de Stevens-Johnson.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Fréquence inconnue: syndrome de compartiment comme effet secondaire d'une hémorragie.
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Fréquence indéterminée: syndrome du compartiment comme effet secondaire d'une hémorragie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Fréquence inconnue: une défaillance rénale/insuffisance rénale aiguë comme effet secondaire d'une hémorragie peut provoquer une hypoperfusion.
• -Troubles généraux, troubles au site d'application
• +Fréquence indéterminée: une défaillance rénale/insuffisance rénale aiguë comme effet secondaire d'une hémorragie peut provoquer une hypoperfusion.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -En raison de son mode d'action pharmacologique, Xarelto peut être associé à un risque majoré de saignements occultes ou visibles à partir de n'importe quel tissu ou organe, ces saignements peuvent conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de gravité (y compris une issue mortelle) varient en fonction de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie et/ou de l'anémie.
• +En raison de son mode d'action pharmacologique, Xarelto peut être associé à un risque majoré de saignements occultes ou visibles à partir de n'importe quel tissu ou organe; ces saignements peuvent conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de gravité (y compris une issue mortelle) varient en fonction de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie et/ou de l'anémie.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie, agranulocytose.
• -Affections hépato-biliaires: hépatite (y. c. lésions hépatocellulaires), cholestase.
• +Affections hépatobiliaires: hépatite (y compris lésions hépatocellulaires), cholestase.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: syndrome de Stevens-Johnson.
• +
• -Un surdosage consécutif à l'administration de rivaroxaban peut entraîner des complications hémorragiques en raison de ses propriétés pharmacodynamiques. Des cas isolés de surdosages avec des doses allant jusqu'à 600 mg ont été rapportés, mais aucune complication hémorragique ou autre effet secondaire n'a alors été observée.
• +Un surdosage consécutif à l'administration de rivaroxaban peut entraîner des complications hémorragiques en raison de ses propriétés pharmacodynamiques. Des cas isolés de surdosages avec des doses allant jusqu'à 600 mg ont été rapportés, mais aucune complication hémorragique ou autres effets secondaires n'ont alors été observés.
• -L'utilisation de charbon actif pourra être envisagée afin de limiter l'absorption en cas de surdosage au rivaroxaban. Une absorption de charbon actif jusqu'à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l'absorption du rivaroxaban.
• -Les mesures doivent être adapées individuellement en fonction du degré de gravité et de la localisation de l'hémorragie.
• -Un traitement symptomatique adapté, par ex. compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine ou de produits sanguins doit être envisagé.
• +L'utilisation de charbon actif pourra être envisagée afin de limiter l'absorption. Une absorption de charbon actif jusqu'à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l'absorption du rivaroxaban.
• +Les mesures doivent être adaptées individuellement en fonction du degré de gravité et de la localisation de l'hémorragie.
• +Un traitement symptomatique adapté, p.ex. compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine ou transfusion de produits sanguins, doit être envisagé.
• -Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante du rivaroxaban n'est attendu. Il n'existe ni des raisons scientifiques ni des expériences qui parlent en faveur d'un bénéfice potentiel de l'utilisation des agents hémostatiques systémiques (desmopressine, aprotinine, par ex.) chez les patients traités par le rivaroxaban. L'expérience est limitée au sujet de l'emploi d'acide tranexamique. Il n'existe aucune expérience sur l'utilisation de l'aprotinine ou de l'acide aminocaproïque.
• +Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante du rivaroxaban n'est attendu. Il n'existe ni des raisons scientifiques ni des expériences qui parlent en faveur d'un bénéfice potentiel de l'utilisation d'agents hémostatiques systémiques (desmopressine, aprotinine, p. ex.) chez les patients traités par le rivaroxaban. L'expérience est limitée au sujet de l'emploi d'acide tranexamique. Il n'existe aucune expérience sur l'utilisation de l'aprotinine ou de l'acide aminocaproïque.
• -Au cours d'une étude pharmacologique portant sur la suppression de l'effet du rivaroxaban, l'effet d'une dose unique (50 UI/kg) de deux PCC différents (PCC à 3 facteurs [facteurs II, IX et X], PCC à 4 facteurs [facteurs II, VII, IX et X]) a été évalué chez des volontaires sains. Le concentré PCC à 3 facteurs a diminué le TP (Neoplastin®) moyen d'environ 1 seconde en 30 minutes, en comparaison à une diminution de 3,5 secondes avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a développé un effet plus intense et plus rapide que le PCC à 4 facteurs sur l'effet inverse, la génération endogène de thrombine.
• +Au cours d'une étude pharmacologique portant sur la suppression de l'effet du rivaroxaban, l'effet d'une dose unique (50 UI/kg) de deux PCC différents (PCC à 3 facteurs [facteurs II, IX et X], PCC à 4 facteurs [facteurs II, VII, IX et X]) a été évalué chez des volontaires sains. Le concentré PCC à 3 facteurs a diminué le TP (Neoplastin®) moyen d'environ 1 seconde en 30 minutes, par comparaison avec une diminution de 3,5 secondes avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a développé un effet plus intense et plus rapide que le PCC à 4 facteurs sur l'effet inverse, la génération endogène de thrombine.
• -En plus du programme RECORD, une étude de cohorte non interventionnelle en ouvert (XAMOS) a été conduite après l'autorisation avec 17'413 patients qui ont dû se soumettre à une intervention orthopédique majeure sur le genou ou la hanche, étude conduite afin de comparer le rivaroxaban à d'autres traitements standards pour la prophylaxie des thromboses dans des conditions de pratique clinique. Des thromboses veineuses profondes symptomatiques se sont produites chez 57 (0,6%) des patients du groupe rivaroxaban (n=8778) et chez 88 patients (1,0%) sous traitement standard (n=8635; RR: 0,63; IC à 95%: 0,43-0,91; population de sécurité). Des hémorragies de grande ampleur se sont produites chez 35 (0,4%) des patients du groupe rivaroxaban et chez 29 (0,3%) des patients sous traitement standard. Cette étude non interventionnelle confirme les données concernant l'efficacité et la sécurité provenant du programme RECORD.
• +En plus du programme RECORD, une étude de cohorte non interventionnelle en ouvert (XAMOS) a été conduite après l'autorisation avec 17'413 patients qui ont dû se soumettre à une intervention orthopédique majeure sur le genou ou la hanche, étude conduite afin de comparer le rivaroxaban à d'autres traitements standard pour la prophylaxie des thromboses dans des conditions de pratique clinique. Des thromboses veineuses profondes symptomatiques se sont produites chez 57 (0,6%) des patients du groupe rivaroxaban (n=8778) et chez 88 patients (1,0%) sous traitement standard (n=8635; RR: 0,63; IC à 95%: 0,43-0,91; population de sécurité). Des hémorragies de grande ampleur se sont produites chez 35 (0,4%) des patients du groupe rivaroxaban et chez 29 (0,3%) des patients sous traitement standard. Cette étude non interventionnelle confirme les données concernant l'efficacité et la sécurité provenant du programme RECORD.
• -Dans le cadre de l'étude Einstein-DVT, un total de 3449 patients présentant une TVP aiguë ont été analysés au cours du traitement de la TVP et de la prévention d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein-DVT, un total de 3'449 patients présentant une TVP aiguë ont été analysés au cours du traitement de la TVP et de la prévention d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique.
• -Dans le cadre de l'étude Einstein-Extension, 1197 patients présentant une TVP ou une EP ont été analysés pour évaluer la prévention d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique. Xarelto 20 mg une fois par jour a été comparé à un placebo.
• -Les trois études de phase III ont utilisé les mêmes critères d'efficacité primaires et secondaires prédéfinis. Le critère d'efficacité primaire était les TEV symptomatiques récurrentes définies comme TVP récidivante, EP létale ou non-létale. Le critère d'efficacité secondaire était défini comme TVP récidivante, EP non-létale et mortalité globale.
• -L'étude Einstein-DVT (voir tableau 2) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur au traitement standard par énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère d'efficacité primaire. Le bénéfice clinique prédéfini (critère d'efficacité primaire plus hémorragies majeures) a été calculé avec un Hazard Ratio de 0,67 (IC à 95% = 0,47-0,95), valeur p nominale p=0,027) en faveur du rivaroxaban.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein-Extension, 1'197 patients présentant une TVP ou une EP ont été analysés pour évaluer la prévention d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique. Xarelto 20 mg une fois par jour a été comparé à un placebo.
• +Les trois études de phase III ont utilisé les mêmes critères d'efficacité primaires et secondaires prédéfinis. Le critère d'efficacité primaire était les TEV symptomatiques récurrentes définies comme TVP récidivante, EP létale ou non létale. Le critère d'efficacité secondaire était défini comme TVP récidivante, EP non létale et mortalité globale.
• +L'étude Einstein-DVT (voir tableau 2) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur au traitement standard par énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère d'efficacité primaire. Le bénéfice clinique prédéfini (critère d'efficacité primaire plus hémorragies majeures) a été calculé avec un hazard ratio de 0,67 (IC à 95% = 0,47-0,95), valeur p nominale p=0,027) en faveur du rivaroxaban.
• -Population d'étude 3449 patients présentant une thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique
• +Population d'étude 3'449 patients présentant une thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique
• -* p <0,0001 (non-infériorité), Hazard Ratio: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (supériorité).
• +* p <0,0001 (non-infériorité), hazard ratio: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (supériorité).
• -Population d'étude 4832 patients atteints d'embolie pulmonaire aiguë symptomatique
• +Population d'étude 4'832 patients atteints d'embolie pulmonaire aiguë symptomatique
• -* p <0,0026 (non-infériorité), Hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68).
• +* p <0,0026 (non-infériorité), hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68).
• -Population d'étude 8281 patients atteints de TVP symptomatique aiguë ou d'EP
• +Population d'étude 8'281 patients atteints de TVP symptomatique aiguë ou d'EP
• -* p <0,001 (non-infériorité), Hazard ratio: 0,89 (0,66–1,19).
• +* p <0,001 (non-infériorité), hazard ratio: 0,89 (0,66–1,19).
• -Population d'étude 1197 patients bénéficiant d'un traitement prolongé dans la prévention secondaire de la thromboembolie veineuse récidivante
• +Population d'étude 1'197 patients bénéficiant d'un traitement prolongé dans la prévention secondaire de la thromboembolie veineuse récidivante
• -* p <0,0001 (supériorité), Hazard Ratio: 0,19 (0,09–0,39).
• -Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systèmique chez les patients en fibrillation auriculaire non valvulaire
• +* p <0,0001 (supériorité), hazard ratio: 0,19 (0,09–0,39).
• +Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients en fibrillation auriculaire non valvulaire
• -Dans l'étude pivot ROCKET-AF menée en double aveugle, 14'264 patients ont été traités soit par Xarelto 20 mg par voie orale une fois par jour (chez les patients avec une ClCr 30-49 ml/min, 15 mg par voie orale une fois par jour) soit par warfarine, dont la dose a été augmentée jusqu'à un INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0). La durée moyenne de traitement était de 19 mois, globalement le traitement a duré jusqu'à 41 mois.
• +Dans l'étude pivot ROCKET-AF menée en double aveugle, 14'264 patients ont été traités soit par Xarelto 20 mg par voie orale une fois par jour (chez les patients avec une ClCr 30-49 ml/min, 15 mg par voie orale une fois par jour), soit par warfarine, dont la dose a été augmentée jusqu'à un INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0). La durée moyenne de traitement était de 19 mois, globalement le traitement a duré jusqu'à 41 mois.
• -Dose Xarelto 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez des patients présentant une insuffisance rénale modéré) Taux d'événements (par 100 années-patient) Warfarine dose augmentée jusqu'à l'INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique 2,0 à 3,0) Taux d'événements (par 100 années-patient) Hazard Ratio (IC à 95%) valeur p
• +Dose Xarelto 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée) Taux d'événements (par 100 années-patient) Warfarine dose augmentée jusqu'à l'INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique 2,0 à 3,0) Taux d'événements (par 100 années-patient) Hazard ratio (IC à 95%) valeur p
• -** nominalement significatif.
• +** Nominalement significatif.
• -Dose Xarelto 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez des patients présentant une insuffisance rénale modéré) Taux d'événements (par 100 années-patient) Warfarine dose augmentée jusqu'à INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique 2,0 à 3,0) Taux d'événements (par 100 années-patient) Hazard Ratio (IC à 95%) valeur p
• +Dose Xarelto 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée) Taux d'événements (par 100 années-patient) Warfarine dose augmentée jusqu'à INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique 2,0 à 3,0) Taux d'événements (par 100 années-patient) Hazard ratio (IC à 95%) valeur p
• -* nominalement significatif.
• +* Nominalement significatif.
• +Patients devant subir une cardioversion
• +Une étude prospective, exploratoire, multicentrique, randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère principal (X-VERT) a été menée chez 1504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) atteints de fibrillation atriale non valvulaire devant bénéficier d'une cardioversion. Cette étude a comparé l'efficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2:1), dans la prévention d'événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1–5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité (tout AVC, accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, infarctus du myocarde et décès cardiovasculaire) est survenu chez 5 patients (0,5%) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et chez 5 patients (1,0%) dans le groupe AVK (n = 492; RR 0,50; IC à 95% 0,15-1,73; population en intention de traiter modifiée). Le critère principal d'évaluation de la tolérance (hémorragie majeure selon critères ISTH) est survenu chez 6 patients (0,6%) et 4 patients (0,8%) dans le groupe rivaroxaban (n = 988) et le groupe AVK (n = 499), respectivement (RR 0,76; IC à 95% 0,21-2,67; population sécurité). La fréquence de toutes les hémorragies cliniquement pertinentes (sévères + légères) était de 3,3% (33 patients) dans le groupe rivaroxaban et de 2,8% dans le groupe AVK. Ces données montrent une efficacité et une tolérance comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.
• -Le rivaroxaban 10 mg est presque complètement absorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est élevée (80–100%), indépendamment d'une prise à jeun ou après un repas. La prise d'aliments n'influence pas l'AUC ou la Cmax du rivaroxaban administré à la dose de 10 mg. L'absorption est saturable.
• -À une dose de 20 mg, la biodisponibilité sans prise de nourriture n'est que de 66%. Lors de la prise des comprimés à 20 mg avec un repas, l'absorption est complète. Xarelto 15 mg et 20 mg devraient donc être pris pendant les repas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le rivaroxaban 10 mg est presque complètement résorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est élevée (80–100%), indépendamment d'une prise à jeun ou après un repas. La prise d'aliments n'influence pas l'AUC ou la Cmax du rivaroxaban administré à la dose de 10 mg. La résorption est saturable.
• +À une dose de 20 mg, la biodisponibilité sans prise de nourriture n'est que de 66%. Lors de la prise des comprimés à 20 mg avec un repas, la résorption est complète. Xarelto 15 mg et 20 mg devraient donc être pris pendant les repas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de la libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29% et une Cmax réduite de 56% par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif a également été réduite lorsque la libération s'est faite à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou au niveau de la partie ascendante du côlon. C'est pourquoi l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique dans un site distal par rapport à l'estomac devrait être évitée, car cela résulte en une diminution de l'absorption de principe actif et par conséquent en une réduction de l'exposition au principe actif.
• +Chez les patients qui ont reçu 20 mg de rivaroxaban une fois par jour pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde aiguë, des moyennes géométriques de la concentration sanguine de rivaroxaban de 215 µg/l (22-535 µg/l) et de 32 µg/l (6-239 µg/l) ont été mesurées 2-4 heures et respectivement environ 24 heures après la prise (ces instants correspondent environ à la concentration maximale et minimale au cours de l'intervalle posologique).
• +L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de la libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29% et une Cmax réduite de 56% par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif a également été réduite lorsque la libération s'est faite à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou au niveau de la partie ascendante du côlon. C'est pourquoi l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique dans un site distal par rapport à l'estomac devrait être évitée car cela résulte en une diminution de la résorption du principe actif et, par conséquent, en une réduction de l'exposition au principe actif.
• -Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques chez l'homme est élevé, environ 92% à 95%, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine sérique. Le volume de distribution est modéré: le Vss est d'environ 50 litres.
• +Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques chez l'homme est élevé, environ 92% à 95%, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine. Le volume de distribution est modéré: le Vss est d'environ 50 litres.
• -Chez les patients qui ont reçu 20 mg de rivaroxaban une fois par jour pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde aiguë, des moyennes géométriques de la concentration sanguine de rivaroxaban de 215 µg/l (22-535 µg/l) et de 32 µg/l (6-239 µg/l) ont été mesurées 2-4 heures et respectivement environ 24 heures après la prise (ces instants correspondent environ à la concentration maximale et minimale au cours de l'intervalle posologique).
• -Sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité en administration unique, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction et de phototoxicité, les données précliniques ne permettent pas d'identifier de dangers particuliers pour l'être humain. Dans des études portant sur la sécurité pharmacologique, le rivaroxaban n'a montré aucun effet négatif sur le système cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu'à 30 mg/kg, 38 fois la concentration plasmatique thérapeutique). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo, n'ont fourni aucun indice d'un potentiel arythmogène du rivaroxaban.
• -Des études de génotoxicité (test d'Ames, test de cytogénétique in vitro et test micronucléique sur la souris) n'ont montré aucun résultat négatif. Des essais sur la toxicité de reproduction menés sur des rats avec une dose allant jusqu'à 200 mg/kg (33 à 50 fois la concentration plasmatique thérapeutique) n'ont eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine. Des études sur la toxicité de développement ont montré chez le rat à partir d'une dose de 10 mg/kg (4 fois la concentration plasmatique thérapeutique) et chez le lapin à partir d'une dose de 2.5 mg/kg (3 fois la concentration plasmatique thérapeutique) une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Des indices d'un effet tératogène primaire n'ont pas été constatés.
• +Sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité en administration unique, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction et de phototoxicité, les données précliniques ne permettent pas d'identifier de dangers particuliers pour l'être humain. Dans des études portant sur la sécurité pharmacologique, le rivaroxaban n'a montré aucun effet négatif sur le système cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu'à 30 mg/kg, 38 fois la concentration plasmatique thérapeutique). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo n'ont fourni aucun indice d'un potentiel arythmogène du rivaroxaban.
• +Des études de génotoxicité (test d'Ames, test de cytogénétique in vitro et test micronucléique sur la souris) n'ont montré aucun résultat négatif. Des essais sur la toxicité de reproduction menés sur des rats avec une dose allant jusqu'à 200 mg/kg (33 à 50 fois la concentration plasmatique thérapeutique) n'ont eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine. Des études sur la toxicité de développement ont montré chez le rat à partir d'une dose de 10 mg/kg (4 fois la concentration plasmatique thérapeutique) et chez le lapin à partir d'une dose de 2,5 mg/kg (3 fois la concentration plasmatique thérapeutique) une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Des indices d'un effet tératogène primaire n'ont pas été constatés.
• -Comprimés pelliculés à 10 mg: emballages de 10 ou 30 comprimés pelliculés et emballage clinique de 10× 1 pelliculés (B)
• -Comprimés pelliculés à 15 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés et emballage clinique de 10× 1 comprimés pelliculés (B)
• -Comprimés pelliculés à 20 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés et emballage clinique de 10× 1 comprimés pelliculés (B)
• +Comprimés pelliculés à 10 mg: emballages de 10 ou 30 comprimés pelliculés et emballage hospitalier de 10× 1 comprimés pelliculés (B)
• +Comprimés pelliculés à 15 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés et emballage hospitalier de 10× 1 ou 1× 100 comprimés pelliculés (B)
• +Comprimés pelliculés à 20 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés et emballage hospitalier de 10× 1 ou 1× 100 comprimés pelliculés (B)
• -Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich.
• +Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurich.
• -Novembre 2015.
• +Janvier 2017.