• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion
• -Le schéma thérapeutique proposé n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Ces patients ne doivent pas être traités par Yondelis (voir «Contre-indications»).
• +Il est impératif de surveiller étroitement les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires. Aucun traitement par Yondelis ne doit être initié si les taux de bilirubine sérique dépassent la limite normale.
• -·Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine <30 mL/min.
• -·Insuffisance hépatique
• -Insuffisance hépatique
• -Les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique telles qu’une hépatite chronique active, ou présentant un taux élevé de bilirubine ne doivent pas être traités par la trabectédine.
• -Anomalies des tests fonctionnels hépatiques
• -Des augmentations aiguës et réversibles des taux d’aspartate-aminotransférase (ASAT) et d’alanine-aminotransférase (ALAT) ont été signalées chez la plupart des patients. Yondelis ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Contre-indications»). Les augmentations des taux d’ASAT, d’ALAT et des phosphatases alcalines entre les cycles thérapeutiques peuvent exiger une réduction de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance hépatique et anomalies du test de la fonction hépatique (TFH)
• +Les patients doivent répondre à certains critères concernant les paramètres de la fonction hépatique, pour pouvoir initier le traitement par Yondelis. Une surveillance étroite est conseillée. Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Une étude a rapporté une exposition accrue à Yondelis et un risque de toxicité plus élevé chez les patients qui présentent une dysfonction hépatique modérée. Les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère ou grave n’ont pas été étudiés. Le traitement par Yondelis ne doit pas être initié lorsque les taux en bilirubine sérique dépassent la limite normale supérieure (LSN).
• +Des augmentations aiguës et réversibles des taux d’aspartate-aminotransférase (ASAT) et d’alanine-aminotransférase (ALAT) ont été signalées chez la plupart des patients. Yondelis ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les augmentations des taux d’ASAT, d’ALAT et des phosphatases alcalines entre les cycles thérapeutiques peuvent exiger une réduction de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dysfonctionnement cardiaque
• +Il est recommandé de surveiller les patients en recherchant tout signe ou symptôme clinique de dysfonctionnement cardiaque. Il est également recommandé de surveiller la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) à l’inclusion et de façon périodique durant le traitement notamment chez les patients présentant un risque de cardiomyopathie lié à une exposition antérieure aux antracyclines ou chez des patients présentant des symptômes de dégradation de la fonction cardiaque.
• +Syndrome de fuite capillaire (SFC)
• +Des cas de syndrome de fuite capillaire (SFC) ont été rapportés avec la trabectédine. Dans le cas où des symptômes évocateurs d’un SFC apparaîtraient, par exemple un œdème inexpliqué avec ou sans hypotension, le médecin doit vérifier le taux d’albumine sérique. Une chute rapide du taux d’albumine sérique peut indiquer un SFC. Une fois le diagnostic de SFC confirmé, après avoir exclu les autres causes possibles, le médecin doit interrompre la trabectédine et démarrer le traitement du SFC selon les recommandations en vigueur (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Effets indésirables»).
• +Très rare: syndrome de fuite capillaire
• +D’autres données relatives à l’efficacité proviennent d’une étude contrôlée et randomisée de phase III évaluant la trabectédine versus la dacarbazine (étude ET743-SAR-3007), chez des patients traités pour un liposarcome ou un léiomyosarcome non résécable ou métastatique qui ont préalablement reçu un traitement à base d’anthracyclines et d’ifosfamide ou bien un traitement à base d’anthracyclines et une chimiothérapie cytotoxique complémentaire. Les patients du groupe recevant la trabectédine se sont vu administrer de la dexaméthasone 20 mg en intraveineuse avant chaque perfusion de trabectédine. En tout, une population de 577 patients a été randomisée dont 384 patients dans le groupe recevant la trabectédine [1,5 mg/m² une fois toutes les 3 semaines (q3sm 24-h)] et 193 patients dans le groupe recevant la dacarbazine (1 g/m² une fois toutes les 3 semaines). L’âge médian des patients était de 56 ans (fourchette: de 17 à 81 ans). 30% étaient des hommes, parmi lesquels 77% de type caucasien, 12% de type afro-américain et 4% de type asiatique. Les patients dans les groupes recevant la trabectédine et la dacarbazine ont respectivement reçu une médiane de 4 cycles et de 2 cycles thérapeutiques. Le critère principal d’efficacité de l’étude était la SG qui incluait 381 décès (soit 66% de tous les patients randomisés) : 258 décès (soit 67,2%) constatés dans le groupe recevant la trabectédine et 123 décès (soit 63,7%) constatés dans le groupe recevant la dacarbazine (HR = 0,927 [IC 95% : 0,748, 1,150 ; p = 0,4920 ]). L’analyse finale n’a montré aucune différence significative avec un suivi médian de la survie de qui a donné une médiane de 13,7 mois (IC 95% : 12,2, 16,0) pour le groupe recevant la trabectédine et une médiane de 13,1 mois [IC 95% : 9,1, 16,2] pour le groupe recevant la dacarbazine.
• +Les autres résultats d'efficacité comprenaient la survie sans progression (SSP) selon les critères de RECIST v1.1, le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DOR). L’analyse finale, réalisée après 329 événements de SSP (217 [62,9%] patients du groupe recevant de la trabectédine et 112 patients [64,7%] du groupe recevant la dacarbazine), a montré que le traitement par la trabectédine entraînait une réduction significative de 45% du risque de progression de la maladie ou de décès par rapport à la dacarbazine (HR = 0,55, IC 95%: 0,44-0,70, p <0,0001). La SSP médiane était de 4, 21 mois (IC: 2,99-4,83) pour le groupe recevant la trabectédine et 1,54 mois (IC: 1,48-2,60) pour le groupe recevant la dacarbazine.
• +Le taux de réponse global dans le groupe recevant la trabectédine était de 9,9% contre 6,9%, tandis que le temps de réponse médian pour le groupe recevant la dacarbazine était respectivement de 6,5 et 4,2 mois, p <0,14.
• +Des données complémentaires sur l’efficacité sont disponibles, basées sur une étude randomisée, ouverte [JapicCTI-121850], menée chez des patients japonais atteints de sarcomes avec translocations spécifiques (TRS). L’étude a évalué l’efficacité et l’innocuité de la trabectédine par rapport aux meilleurs soins de support (MSS) comme thérapie de deuxième-ligne ou plus pour les patients atteints de TRS avancés résistants ou intolérants au protocole standard de chimiothérapie. La dose de trabectédine de 1,2 mg/m2 recommandée pour les patients japonais [1,2 mg/m2 toutes les 3 semaines (q3sm 24-h)] a été administrée. 76 patients japonais au total ont été inclus dans cette étude. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans progression (SSP), examinée par un comité indépendant et les résultats ont montré une amélioration statistiquement significative en faveur de la trabectédine par rapport au MSS [HR=0,07 ; 95% IC : 0,03-0,16 ; p < 0,0001]; avec une SSP médiane dans le groupe recevant la trabéctedine de 5,6 mois [95% KI: 4,1-7,5] et de 0,9 mois dans le groupe recevant le BSC [95% KI: 0,7-1,0].. La valeur médiane de la SG était de 17,7 mois (IC à 95%: 12,8 à 26,4) dans le groupe recevant la trabectédine et à 12,2 mois (IC à 95%: 7,0 à 24,0) dans le groupe recevant le BSC (rapport de risques = 0,74, IC 95%: 0,41-1,31, p = 0,296).
• -Une analyse pharmacocinétique de population montre que ni l’âge (écart compris entre 19 et 83 ans) ni le sexe n’affectent la clairance plasmatique de la trabectédine.
• +Une analyse pharmacocinétique de population montre que ni l’âge (écart compris entre 19 et 83 ans) ni le sexe n’affectent la clairance plasmatique de la trabectédine. Une analyse pharmacocinétique de la population a montré que les taux plasmatiques de trabectédine observées chez la population japonaise avec la dose de 1,2 mg/m2 étaient équivalents à celles obtenues chez la population occidentale non japonaise avec 1,5 mg/m².
• -La pharmacocinétique de la trabectédine n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. L’analyse pharmacocinétique de population n’a pas montré de relation entre les concentrations sériques des enzymes hépatiques et la clairance plasmatique de la trabectédine.
• +L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la trabectédine a été étudié chez 15 patients atteints d'un cancer à des doses de 0,58 à 1,3 mg/m2 administrées par perfusion de 3 heures.Chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (élévation des taux de bilirubine sérique compris entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] et augmentation des transaminases transférées [ASAT ou ALAT] <8 fois la valeur LSN, l'administration d'une dose unique de 0,58 mg/m2 (n = 3) de trabectédine a été augmenté par rapport à 9 patients présentant une fonction hépatique normale après l'administration d'une dose unique de 1,3 mg/m2 de trabectédine pour la dose d'exposition médiane normalisée géométriquement calculée (AUC) de 97% (IC à 90%: 20%, 222%) (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Avertissements et précautions»).
• -Avril 2015
• +Novembre 2018