• -Principe actif
• +Principes actifs
• -Xylitolum, Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Glyceroli dibehenas, Polyalcohol vinylicus, Macrogolum (3350), Talcum, Lecithinum e soja, Color.: Titanii dioxidum (E171), Indigotinum (E132).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimé à libération prolongée (bleu clair, ovales, portent les lettres «FS» gravées d'un côté) à 4 mg de fumarate de fésotérodine (correspond à 3.1 mg de fésotérodine).
• -Comprimé à libération prolongée (bleu, ovales, portent les lettres «FT» gravées d'un côté) à 8 mg de fumarate de fésotérodine (correspond à 6.2 mg de fésotérodine).
• +Xylitolum, lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum, hypromellosum, glyceroli dibehenas, polyalcohol vinylicus, macrogolum (3350), talcum, lecithinum e soja, color.: titanii dioxidum (E171), indigotinum (E132).
• +
• +Posologie usuelle
• +Mode d'administration
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Enfants et adolescents
• -En l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité, l'utilisation de Toviaz n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents.
• +Instructions posologiques particulières
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de la fésotérodine dans le traitement de la vessie hyperactive n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques. L'utilisation dans ce groupe d'âge n'est donc pas recommandée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Comédication avec des inhibiteurs du CYP3A4 (cf. «Interactions»)
• -En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, ainsi que tous les traitements par des antiprotéases utilisant le ritonavir comme booster), la dose maximale de 4 mg/jour ne devrait pas être dépassée. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, fluconazole, diltiazem, vérapamil), aucun ajustement de la dose n'est nécessaire. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'effet des inhibiteurs faibles du CYP3A4 sur la pharmacocinétique de la fésotérodine.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée à sévère, une comédication avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»). L'administration concomitante de fésotérodine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 chez des patients atteints d'une légère insuffisance hépatique ou rénale doit être évitée.
• +Comédication avec des inhibiteurs du CYP3A4 (voir «Interactions»)
• +En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, cobicistat, atazanavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, ritonavir, ainsi que tous les traitements par des antiprotéases utilisant le ritonavir comme booster), la dose maximale de 4 mg/jour ne doit pas être dépassée. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par ex. érythromycine, fluconazole, diltiazem, vérapamil), aucun ajustement de la dose n'est nécessaire. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'influence des inhibiteurs faibles du CYP3A4 sur la pharmacocinétique de la fésotérodine.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée à sévère, une comédication avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). L'administration concomitante de fésotérodine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 chez des patients atteints d'une légère insuffisance hépatique ou rénale doit être évitée.
• -Toviaz est contre-indiqué en cas de:
• +Toviaz est contre-indiqué chez les patients atteints de:
• -·Colite ulcéreuse grave.
• -·Insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh).
• +·Colite ulcéreuse sévère.
• +·Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• -L'utilisation concomitante de fésotérodine et d'un inducteur puissant du CYP3A4 (p.ex. carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) n'est pas recommandée (cf. «Interactions»).
• -Comme avec les autres antimuscariniques, la fésotérodine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT (p.ex. hypokaliémie, bradycardie ou administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT), ainsi que chez les patients présentant des maladies cardiaques préexistantes importantes (p.ex. ischémie myocardique, arythmie, insuffisance cardiaque) (cf. «Propriétés/Effets»).
• +L'utilisation concomitante de fésotérodine et d'un inducteur puissant du CYP3A4 (par ex. carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Comme avec les autres antimuscariniques, la fésotérodine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT (par ex. hypokaliémie, bradycardie ou administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT), ainsi que chez les patients présentant des maladies cardiaques préexistantes importantes (par ex. ischémie myocardique, arythmies, insuffisance cardiaque) (voir «Propriétés/Effets»).
• -·Troubles gastro-intestinaux obstructifs (p.ex. sténose du pylore).
• +·Troubles gastro-intestinaux obstructifs (par ex. sténose du pylore).
• -·Insuffisance rénale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -·Insuffisance hépatique (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -·Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -·Utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (cf. «Interactions»).
• -·Utilisation concomitante d'un inhibiteur du CYP2D6 (cf. «Interactions»).
• +·Insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir «Interactions»).
• +·Utilisation concomitante d'un inhibiteur du CYP2D6 (voir «Interactions»).
• -Les comprimés à libération prolongée de Toviaz contiennent du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant des maladies héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase (Lapp) ou de malabsorption du glucose et du galactose.
• +Les comprimés à libération prolongée de Toviaz contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• -Interactions pharmacodynamiques
• -La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante de fésotérodine avec d'autres médicaments aux propriétés anticholinergiques (p.ex. amantadine, antidépresseurs tricycliques, certains neuroleptiques), car elle peut aboutir à une amplification des effets thérapeutiques et indésirables (cf. «Effets indésirables»).
• -La fésotérodine peut réduire l'effet de médicaments stimulant la motilité du tractus gastro-intestinal, tels le métoclopramide par exemple.
• -Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la fésotérodine
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de la fésotérodine
• -L'administration concomitante de fésotérodine et de 200 mg de kétoconazole deux fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUC du métabolite actif de la fésotérodine respectivement d'un facteur 2.0 et 2.5. La dose maximale de fésotérodine doit donc être limitée à 4 mg en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, nelfinavir, ritonavir (et tous les traitements par anti-protéases utilisant le ritonavir comme booster), saquinavir, télithromycine, voriconazole ou encore jus de pamplemousse) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration concomitante de fésotérodine et de 200 mg de kétoconazole deux fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUC du métabolite actif de la fésotérodine respectivement d'un facteur 2.0 et 2.5. La dose maximale de fésotérodine doit donc être limitée à 4 mg en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, cobicistat, nelfinavir, ritonavir (et tous les traitements par anti-protéases utilisant le ritonavir comme booster), saquinavir, télithromycine, voriconazole ou encore jus de pamplemousse) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'interaction avec des inhibiteurs du CYP2D6 n'a pas fait l'objet d'études cliniques. La Cmax moyenne et l'AUC moyenne du métabolite actif sont respectivement 1.7 et 2 fois plus élevées chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 que chez les métaboliseurs rapides. L'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP2D6 peut entraîner une augmentation de l'exposition et des évènements indésirables. Une réduction de la posologie à 4 mg peut être nécessaire.
• +L'interaction avec des inhibiteurs du CYP2D6 n'a pas fait l'objet d'études cliniques. La Cmax moyenne et l'AUC moyenne du métabolite actif sont respectivement 1.7 et 2 fois plus élevées chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 en comparaison de celles des métaboliseurs rapides. L'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP2D6 peut entraîner une augmentation de l'exposition et des évènements indésirables. Une réduction de la posologie à 4 mg peut être nécessaire.
• -L'induction du CYP3A4 peut entraîner des concentrations plasmatiques en dessous du seuil thérapeutique. L'administration concomitante de fésotérodine et de 600 mg de rifampicine une fois par jour a entraîné une réduction de la Cmax et de l'AUC du métabolite actif de la fésotérodine respectivement d'environ 70% et 75%. L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) n'est donc pas recommandée.
• -Influence de la fésotérodine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• -Les données in vitro montrent que le métabolite actif de la fésotérodine n'inhibe pas les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4, et n'a pas d'effet inducteur sur les CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 ou 3A4 aux concentrations plasmatiques cliniquement significatives. Il est donc improbable que la fésotérodine modifie la clairance des médicaments qui sont métabolisés par ces enzymes.
• +L'induction du CYP3A4 peut entraîner des concentrations plasmatiques en dessous du seuil thérapeutique. L'administration concomitante de fésotérodine et de 600 mg de rifampicine une fois par jour a entraîné une réduction de la Cmax et de l'AUC du métabolite actif de la fésotérodine respectivement d'environ 70% et 75%. L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (par ex. carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) n'est donc pas recommandée.
• +Influence de la fésotérodine sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Les données in vitro montrent que le métabolite actif de la fésotérodine n'inhibe pas les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4, et n'a pas d'effet inducteur sur les CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 ou 3A4 aux concentrations plasmatiques cliniquement significatives. Il est donc improbable que la fésotérodine exerce une influence sur la clairance des médicaments qui sont métabolisés par ces enzymes.
• -L'administration concomitante de 8 mg de fésotérodine une fois par jour et d'une dose unique de 25 mg de warfarine n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique ni sur la pharmacodynamique de la warfarine. Aucune étude d'interactions n'a été effectuée avec l'acénocoumarol ou la phenprocoumone.
• +L'administration concomitante de 8 mg de fésotérodine une fois par jour et d'une dose unique de 25 mg de warfarine n'a eu aucune influence significative sur la pharmacocinétique ni sur la pharmacodynamique de la warfarine. Aucune étude d'interactions n'a été effectuée avec l'acénocoumarol ou la phenprocoumone.
• -Grossesse/Allaitement
• +Interactions pharmacodynamiques
• +La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante de fésotérodine avec d'autres médicaments aux propriétés anticholinergiques (par ex. amantadine, antidépresseurs tricycliques, certains neuroleptiques), car elle peut aboutir à une amplification des effets thérapeutiques et indésirables (voir «Effets indésirables»).
• +La fésotérodine peut réduire l'effet de médicaments stimulant la motilité du tractus gastro-intestinal, tels que le métoclopramide.
• +Grossesse, allaitement
• -Il n'y a pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la fésotérodine chez la femme enceinte. Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur la reproduction (fœtotoxicité, cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. Toviaz ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
• +Il n'y a pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la fésotérodine chez la femme enceinte. Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur la reproduction (fœtotoxicité, voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. Toviaz ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
• -Le passage de la fésotérodine dans le lait maternel humain n'est pas connu; l'allaitement n'est donc pas recommandé pendant le traitement par Toviaz.
• +On ignore si la fésotérodine passe dans le lait maternel humain; l'allaitement n'est donc pas recommandé pendant le traitement par Toviaz.
• -Aucune étude clinique n'a été réalisée sur les effets de la fésotérodine sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal ont suggéré un effet négatif sur la fertilité féminine (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. En conséquence, les femmes en âge de procréer doivent être informées de l'absence de données sur la fertilité humaine et Toviaz ne doit pas être utilisé à moins d'une nécessité absolue.
• +Aucune étude clinique n'a été réalisée sur les effets possibles de la fésotérodine sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal ont suggéré un effet négatif sur la fertilité féminine (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. En conséquence, les femmes en âge de procréer doivent être informées de l'absence de données sur la fertilité humaine et Toviaz ne doit pas être utilisé à moins d'une nécessité absolue.
• -Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Comme avec les autres antimuscariniques, la prudence est de rigueur chez les conducteurs de véhicules ou les utilisateurs de machines en raison de la survenue possible d'effets indésirables, tels que vue trouble, vertiges ou somnolence (cf. «Effets indésirables»).
• +Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Comme avec les autres antimuscariniques, la prudence est de rigueur chez les conducteurs de véhicules ou les utilisateurs de machines en raison de la survenue possible d'effets indésirables, tels que vue trouble, vertiges ou somnolence (voir «Effets indésirables»).
• -Compte tenu des propriétés pharmacologiques de la fésotérodine, le traitement peut avoir des effets antimuscariniques, tels que sécheresse buccale, sécheresse oculaire, dyspepsie et constipation.
• -Le profil de sécurité décrit ci-dessous se base sur quatre études de phase 2/3 sur un total de 2'859 patients, dont 782 ont reçu de la fésotérodine à 4 mg et 785 de la fésotérodine à 8 mg. La majorité des effets indésirables sont apparus au cours du premier mois de traitement. L'effet indésirable le plus fréquent observé dans les études cliniques était une sécheresse buccale dose-dépendante (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
• -Ci-après, les effets indésirables sont classés par système organique et par les fréquences qui ont été observées dans les essais cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance. Les fréquences sont indiquées comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100) occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• +Compte tenu des propriétés pharmacologiques de la fésotérodine, le traitement peut avoir des effets antimuscariniques, tels que bouche sèche, sécheresse oculaire, dyspepsie et constipation.
• +Le profil de sécurité décrit ci-dessous se base sur quatre études de phase 2/3 sur un total de 2'859 patients, dont 782 ont reçu de la fésotérodine à 4 mg et 785 de la fésotérodine à 8 mg. La majorité des effets indésirables sont apparus au cours du premier mois de traitement. L'effet indésirable le plus fréquent observé dans les études cliniques était une bouche sèche dose-dépendante (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
• +Ci-après, les effets indésirables sont classés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par les fréquences qui ont été observées dans les essais cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance. Les fréquences sont indiquées comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100) occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• -Rares: œdème de Quincke (avec des manifestations telles qu'œdème périorbitaire, gonflement des lèvres et/ou gonflement de la langue).
• +Rares: angioœdème (avec des manifestations telles qu'œdème périorbitaire, lèvres gonflées et/ou langue gonflée).
• -Occasionnels: vision floue.
• +Occasionnels: vision trouble.
• -Occasionnels: douleurs pharyngolaryngées, toux, sécheresse nasale.
• +Occasionnels: douleurs pharyngolaryngées, toux, nez sec.
• -Très fréquents: sécheresse buccale (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
• -Fréquents: douleurs abdominales (dans le haut et dans le bas du ventre), diarrhée, dyspepsie, constipation, nausées.
• +Très fréquents: bouche sèche (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
• +Fréquents: douleur abdominale (dans le haut et dans le bas du ventre), diarrhée, dyspepsie, constipation, nausées.
• -Occasionnels: augmentation du taux d'ALAT, élévation de la GGT.
• +Occasionnels: ALAT augmentée, GGT augmentée.
• -Occasionnels: peau sèche, éruption (y compris exanthème avec prurit, dermatite et exanthème érythémateux, maculeux ou vésiculeux), prurit.
• +Occasionnels: sécheresse cutanée, rash (y compris exanthème avec prurit, dermatite et exanthème érythémateux, maculeux ou vésiculeux), prurit.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Le surdosage d'antimuscariniques, comme la fésotérodine, peut entraîner des effets anticholinergiques sévères (p.ex. tachycardie, vertiges, troubles de la vision, sécheresse buccale). En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et une prise en charge globale doit être instaurée. Il est recommandé d'assurer un contrôle ECG, notamment chez les patients présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT (p.ex. bradycardie, hyperkaliémie, administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT); en effet, un allongement de l'intervalle QT ne peut être exclu en cas de surdosage.
• +Signes et symptômes
• +Le surdosage d'antimuscariniques, comme la fésotérodine, peut entraîner des effets anticholinergiques sévères (par ex. tachycardie, vertiges, troubles visuels, bouche sèche).
• +Traitement
• +En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et des mesures de soutien générales doivent être instaurées. Il est recommandé d'assurer un contrôle de l'ECG, en particulier chez les patients présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT (par ex. bradycardie, hyperkaliémie, administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT); en effet, un allongement de l'intervalle QT ne peut être exclu en cas de surdosage.
• -·effets anticholinergiques centraux sévères (p.ex. hallucinations, excitation sévère): physostigmine (augmentation progressive de la dose jusqu'à obtention de l'effet thérapeutique souhaité)
• +·effets anticholinergiques centraux sévères (par ex. hallucinations, excitation sévère): physostigmine (augmentation progressive de la dose jusqu'à obtention de l'effet thérapeutique souhaité)
• -·troubles visuels sévères liés à une mydriase: installation du patient dans une pièce sombre, le cas échéant traitement par un collyre de pilocarpine
• +·troubles sévères liés à une mydriase: installation du patient dans une pièce sombre, le cas échéant traitement par un collyre de pilocarpine.
• -Code ATC: G04BD11
• -Pharmacodynamie
• +Code ATC
• +G04BD11
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Effet sur la variation de l'intervalle QTc
• -L'effet de 4 mg et 28 mg de fésotérodine sur l'intervalle QT a été évalué dans le cadre d'une étude randomisée menée sur des groupes parallèles, en double aveugle, contrôlée contre placebo et agent actif (400 mg de moxifloxacine) avec une prise par jour sur une période de 3 jours chez 261 hommes et femmes âgés de 45 à 65 ans. L'évolution de l'intervalle QTc par rapport aux valeurs initiales, en se basant sur la méthode de correction Fridericia, n'a pas montré de différence entre le groupe sous traitement actif et le groupe sous placebo.
• -Des électrocardiogrammes ont été réalisés chez 782 patients traités par 4 mg de fésotérodine, 785 patients traités par 8 mg de fésotérodine, 222 patients traités par 12 mg de fésotérodine et 780 patients sous placebo. L'intervalle QT corrigé chez les patients sous fésotérodine n'a pas été différent de celui observé chez les patients sous placebo. L'incidence d'un intervalle QTc ≥500 ms après le début du traitement ou d'une augmentation de l'intervalle QTc ≥60 ms était de 1.9% (sous 4 mg de fésotérodine), de 1.3% (sous 8 mg de fésotérodine), de 1.4% (sous 12 mg de fésotérodine) et de 1.5% (sous placebo). L'importance clinique de ces résultats dépend des facteurs de risque individuels et de la sensibilité de chaque patient.
• +Effet sur l'intervalle QTc
• +L'effet de 4 mg et 28 mg de fésotérodine sur l'intervalle QT a été évalué dans le cadre d'une étude randomisée menée sur des groupes parallèles, en double aveugle, contrôlée contre placebo et agent actif (400 mg de moxifloxacine) avec une prise par jour sur une période de 3 jours chez 261 sujets des deux sexes âgés de 45 à 65 ans. L'évolution de l'intervalle QTc par rapport aux valeurs initiales, en se basant sur la méthode de correction Fridericia, n'a pas montré de différence entre le groupe sous traitement actif et le groupe sous placebo.
• +Des électrocardiogrammes ont été réalisés chez 782 patients traités par 4 mg de fésotérodine, 785 patients traités par 8 mg de fésotérodine, 222 patients traités par 12 mg de fésotérodine et 780 patients sous placebo. L'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence chez les patients sous fésotérodine n'a pas été différent de celui observé chez les patients sous placebo. L'incidence d'un intervalle QTc ≥500 ms après le début du traitement ou d'une augmentation de l'intervalle QTc ≥60 ms était de 1.9% (sous 4 mg de fésotérodine), de 1.3% (sous 8 mg de fésotérodine), de 1.4% (sous 12 mg de fésotérodine) et de 1.5% (sous placebo). L'importance clinique de ces résultats dépend des facteurs de risque individuels et de la sensibilité de chaque patient.
• -L'efficacité des doses fixes de 4 mg et 8 mg de fésotérodine a été évaluée dans le cadre de deux études randomisées de phase III, menées auprès de 1'903 patients au total, en double aveugle, contrôlées contre placebo, sur 12 semaines. Les patients recrutés (79% de femmes, 21% d'hommes) étaient âgés en moyenne de 58 ans (allant de 19 à 91 ans). Dans l'ensemble, 33% des patients étaient âgés de ≥65 ans et 11% de ≥75 ans.
• -En fin de traitement, les patients traités par la fésotérodine ont présenté, en comparaison des patients sous placebo, une diminution moyenne statistiquement significative du nombre de mictions par 24 heures (4 mg de fésotérodine: -1.74 et -1.86; 8 mg de fésotérodine: -1.94 et -1.94). Par ailleurs, une réduction statistiquement significative des épisodes d'incontinence d'urgence par 24 heures a été observée en comparaison du placebo (4 mg de fésotérodine: -2.06 et -1.77; 8 mg de fésotérodine: -2.27 et -2.42). Le taux de réponse (proportion des patients rapportant une «forte amélioration» ou une «amélioration» de leur état de santé sur une échelle d'évaluation des bénéfices thérapeutiques en 4 points) a été significativement plus élevé sous fésotérodine que sous placebo (4 mg de fésotérodine: 74.7% et 63.7%; 8 mg de fésotérodine: 79% et 74.2%). De plus, la fésotérodine a amélioré le volume éliminé moyen à chaque miction (4 mg de fésotérodine: +27 ml et +17 ml; 8 mg de fésotérodine: +33 ml et +33 ml). Sous fésotérodine, le nombre de jours de continence par semaine a également augmenté (4 mg de fésotérodine: +2.8 jours et +2.4 jours; 8 mg de fésotérodine: +3.4 jours et +2.8 jours).
• +L'efficacité des doses fixes de 4 mg et 8 mg de fésotérodine a été évaluée dans le cadre de deux études randomisées de phase III, menées auprès de 1'903 patients au total, en double aveugle, contrôlées contre placebo, pendant 12 semaines. Les patients recrutés (79% de femmes, 21% d'hommes) étaient âgés en moyenne de 58 ans (fourchette de 19 à 91 ans). Dans l'ensemble, 33% des patients étaient âgés de ≥65 ans et 11% de ≥75 ans.
• +En fin de traitement, les patients traités par la fésotérodine ont présenté, en comparaison des patients sous placebo, une diminution moyenne statistiquement significative du nombre de mictions par 24 heures (4 mg de fésotérodine: -1.74 et -1.86; 8 mg de fésotérodine: -1.94 et -1.94). Par ailleurs, une réduction statistiquement significative des épisodes d'incontinence d'urgence par 24 heures a été observée en comparaison du placebo (4 mg de fésotérodine: -2.06 et -1.77; 8 mg de fésotérodine: -2.27 et -2.42). Le taux de réponse (proportion des patients rapportant une «forte amélioration» ou une «amélioration» de leur maladie sur une échelle d'évaluation du succès thérapeutique en 4 points) a été significativement plus élevé sous fésotérodine en comparaison du placebo (4 mg de fésotérodine: 74.7% et 63.7%; 8 mg de fésotérodine: 79% et 74.2%). De plus, la fésotérodine a permis d'augmenter le volume moyen éliminé à chaque miction (4 mg de fésotérodine: +27 ml et +17 ml; 8 mg de fésotérodine: +33 ml et +33 ml). Sous fésotérodine, le nombre de jours de continence par semaine a également augmenté (4 mg de fésotérodine: +2.8 jours et +2.4 jours; 8 mg de fésotérodine: +3.4 jours et +2.8 jours).
• -Après administration orale, la fésotérodine n'a pas été détectée dans le plasma car elle est rapidement et largement hydrolysée par des estérases plasmatiques non spécifiques.
• -La biodisponibilité du métabolite actif est de 52%. Dans une fourchette posologique de 4 à 28 mg, la cinétique d'absorption est linéaire. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout d'environ 5 heures. Les concentrations plasmatiques thérapeutiques sont atteintes dès la première administration de fésotérodine. Il n'y a pas d'accumulation après administration de doses multiples. L'état d'équilibre est atteint au troisième jour de traitement. Il ressort des études cliniques une variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques de 30-40%.
• +Après administration orale, la fésotérodine n'a pas été détectée dans le plasma, car elle est rapidement et largement hydrolysée par des estérases plasmatiques non spécifiques.
• +La biodisponibilité du métabolite actif est de 52%. Dans un intervalle posologique de 4 à 28 mg, la cinétique d'absorption est linéaire. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout d'environ 5 heures. Les concentrations plasmatiques thérapeutiques sont atteintes dès la première administration de fésotérodine. Il n'y a pas d'accumulation après administration de doses multiples. L'état d'équilibre est atteint au troisième jour de traitement. Il ressort des études cliniques une variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques de 30-40%.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la Cmax et l'AUC du métabolite actif augmentent respectivement de 1.4 et 2.1 fois par rapport aux sujets sains. La pharmacocinétique de la fésotérodine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou sévère (Child-Pugh C).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (DFG de 30-80 ml/min), la Cmax et l'AUC du métabolite actif ont augmenté respectivement jusqu'à 1.5 et 1.8 fois par rapport aux sujets sains. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min), la Cmax et l'AUC ont augmenté respectivement de 2.0 et 2.3 fois.
• +
• -La pharmacocinétique de la fésotérodine n'est pas influencée significativement par l'âge et le sexe.
• -Patients pédiatriques
• -La pharmacocinétique de la fésotérodine n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques.
• -Insuffisance rénale
• -En cas d'insuffisance rénale légère à modérée (TFG de 30-80 ml/min), la Cmax et l'AUC du métabolite actif augmentent respectivement jusqu'à 1.5 et 1.8 fois, en comparaison de sujets sains. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (TFG <30 ml/min), la Cmax et l'AUC augmentent respectivement de 2.0 et 2.3 fois.
• -Insuffisance hépatique
• -En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la Cmax et l'AUC du métabolite actif augmentent respectivement de 1.4 et 2.1 fois, en comparaison de sujets sains. La pharmacocinétique de la fésotérodine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou sévère (Child-Pugh C).
• +La pharmacocinétique de la fésotérodine n'a pas été influencée significativement par l'âge et le sexe.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de la fésotérodine chez les enfants et les adolescents âgés de plus de 6 ans ne différait pas de manière significative de celle des adultes. Dans une analyse cinétique de la population, le poids corporel s'est avéré un facteur d'influence important sur l'exposition. La fésotérodine n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 6 ans (ni chez les patients présentant un PC ≤25 kg).
• -Les études précliniques de sécurité pharmacologique, de toxicité générale, de génotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas révélé d'effets cliniquement pertinents, à l'exception des effets liés à l'action pharmacologique du principe actif.
• +Les études précliniques de sécurité pharmacologique, de toxicité générale, de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont pas révélé d'effets cliniquement pertinents, à l'exception des effets liés à l'action pharmacologique du principe actif.
• -Toxicité sur la reproduction:
• -À des doses allant jusqu'à 45 mg/kg/jour, la fésotérodine n'a eu aucun effet toxique sur la fonction reproductive masculine ni la fertilité chez la souris. À des doses de 45 mg/kg/jour, ce qui correspond à l'administration d'environ 5 à 19 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain (DMRH), un nombre réduit de corps jaunes, de sites d'implantation et de fœtus viables a été observé chez les souris femelles qui avaient reçu de la fésotérodine pendant 2 semaines avant l'accouplement et jusqu'au 7e jour de gestation. La dose sans effet observable (No-Observed-Effect-Level - NOEL) chez les mères et la NOEL pour les effets sur la reproduction et le développement embryonnaire précoce étaient de 15 mg/kg/jour, ce qui correspond, chez la souris, à une exposition de 0.6 à 1.5 fois supérieure à la DMRH. Dans des études de reproduction animale, l'administration orale de fésotérodine à des souris et des lapines gravides pendant l'organogenèse, à une exposition maternelle de 6 ou 3 fois la DMRH, a entraîné une faible embryotoxicité/fœtotoxicité (augmentation du nombre de résorptions, de pertes pré-implantatoires et post-implantatoires). Dans l'ensemble, la fésotérodine n'a eu aucun effet tératogène chez la souris et le lapin à aucune des doses testées.
• +Toxicité sur la reproduction
• +À des doses allant jusqu'à 45 mg/kg/jour, la fésotérodine n'a eu aucun effet toxique sur la fonction reproductive masculine ni la fertilité chez la souris. À des doses de 45 mg/kg/jour, ce qui correspond à l'administration d'environ 5 à 19 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain (DMRH), un nombre réduit de corps jaunes, de sites d'implantation et de fœtus viables a été observé chez les souris femelles qui avaient reçu de la fésotérodine pendant 2 semaines avant l'accouplement et jusqu'au 7e jour de gestation. La dose sans effet observable (No-Observed-Effect-Level - NOEL) chez les mères et la NOEL pour les effets sur la reproduction et le développement embryonnaire précoce étaient de 15 mg/kg/jour, ce qui correspond, chez la souris, à une exposition environ 0.6 à 1.5 fois supérieure à la DMRH. Dans des études de reproduction animale, l'administration orale de fésotérodine à des souris et des lapines gravides pendant l'organogenèse, à une exposition maternelle de 6 ou 3 fois la DMRH, a entraîné une faible embryotoxicité/fœtotoxicité (augmentation du nombre de résorptions, de pertes pré-implantatoires et post-implantatoires). Dans l'ensemble, la fésotérodine n'a eu aucun effet tératogène chez la souris et le lapin à aucune des doses testées.
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Août 2017.
• -LLD V009
• +Octobre 2021
• +LLD V011