• -Xylitolum, lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum, hypromellosum, glyceroli dibehenas, polyalcohol vinylicus, macrogolum (3350), talcum, lecithinum e soja, color.: titanii dioxidum (E171), indigotinum (E132).
• +Comprimés à libération prolongée à 4 mg: xylitolum, lactosum monohydricum 91.1 mg, cellulosum microcristallinum, hypromellosum, glyceroli dibehenas, poly(alcohol vinylicus), macrogolum 3350, talcum, lecithinum e soja, titanii dioxidum (E 171), indigotinum (E 132).
• +Comprimés à libération prolongée à 8 mg: xylitolum, lactosum monohydricum 58.1 mg, cellulosum microcristallinum, hypromellosum, glyceroli dibehenas, poly(alcohol vinylicus), macrogolum 3350, talcum, lecithinum e soja, titanii dioxidum (E 171), indigotinum (E 132).
• -Traitement de la vessie hyperactive avec les symptômes pollakiurie, miction impérieuse et/ou incontinence d'urgence.
• +Adultes
• +Traitement de la vessie hyperactive (overactive bladder, OAB) accompagnée de symptômes de pollakiurie, miction impérieuse et/ou incontinence d'urgence.
• +Patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus présentant un poids corporel >25 kg
• +Traitement de l'hyperactivité du détrusor d'origine neurogène (neurogenic detrusor overactivity, NDO; par ex. en cas de spina bifida ou de méningomyélocèle).
• +
• -La dose initiale recommandée est de 4 mg une fois par jour. Selon la réponse individuelle, la dose pourra être augmentée à 8 mg une fois par jour. La dose quotidienne maximale est de 8 mg.
• +Vessie hyperactive chez les adultes
• +La dose initiale recommandée est de 4 mg une fois par jour. Selon la réponse et la tolérance, la dose peut être augmentée à 8 mg une fois par jour. La dose quotidienne maximale est de 8 mg.
• +Hyperactivité du détrusor d'origine neurogène chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus et présentant un poids corporel >25 kg
• +Patients présentant un poids corporel >35 kg: la dose initiale recommandée est de 4 mg une fois par jour. Si le traitement est bien toléré, la dose est augmentée à 8 mg une fois par jour après une semaine. La dose quotidienne maximale est de 8 mg.
• +Patients présentant un poids corporel >25 kg à ≤35 kg: la dose recommandée est de 4 mg une fois par jour. Selon la réponse et la tolérance, la dose peut être augmentée à 8 mg une fois par jour au plus tôt après une semaine. La dose quotidienne maximale est de 8 mg.
• -Les comprimés à libération prolongée de Toviaz peuvent être administrés pendant ou en dehors des repas et doivent être avalés entiers (sans être croqués).
• +Les comprimés à libération prolongée de Toviaz peuvent être pris avec ou sans nourriture. Ils doivent être avalés entiers et ne doivent pas être divisés, mâchés ou broyés quelle qu'en soit la manière.
• +Oubli d'une dose
• +Si une dose est oubliée, elle doit être prise aussitôt que possible dès que l'oubli est constaté. Cependant, il ne faut pas prendre plus d'une dose par jour.
• +Enfants <6 ans
• +La sécurité et l'efficacité de la fésotérodine n'ont pas été étudiées chez les patients âgés de moins de 6 ans. Les données chez les enfants présentant un PC <25 kg sont également limitées. L'utilisation dans ce groupe d'âge et cette catégorie de poids corporel n'est donc pas recommandée.
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité et l'efficacité de la fésotérodine dans le traitement de la vessie hyperactive n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques. L'utilisation dans ce groupe d'âge n'est donc pas recommandée.
• -
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Adultes
• +En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), la dose maximale de 4 mg/jour ne doit pas être dépassée.
• +En cas d'insuffisance rénale légère à modérée, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose.
• +Patients pédiatriques
• +Taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe)a Posologie recommandéeb
• + Pat. prés. un PC >35 kg Pat. prés. un PC de 25 à 35 kg
• +TFGe de 30 à 89 ml/min/1.73 m2 8 mgc une fois par jour 4 mg une fois par jour
• +TFGe de 15 à 29 ml/min/1.73 m2 4 mg une fois par jour Utilisation non recommandée
• +TFGe <15 ml/min/1.73 m2 ou sous dialyse Utilisation non recommandée Utilisation non recommandée
• +
• +a Estimation du TFG au moyen d'une équation d'estimation du TFG validée pour la tranche d'âge pédiatrique de l'indication autorisée.
• +b La posologie a été extrapolée dans l'hypothèse d'effets proportionnels similaires d'un trouble de la fonction rénale chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus.
• +c La dose initiale recommandée est de 4 mg une fois par jour. Si le traitement est bien toléré, la dose est augmentée à 8 mg une fois par jour après une semaine.
• +Adultes
• +
• -L'administration de Toviaz chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) n'a pas été étudiée. En l'absence de données complémentaires, il ne faut pas dépasser la dose journalière de 4 mg chez ces patients.
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), il ne faut pas dépasser la dose maximale de 4 mg/jour.
• -En cas d'insuffisance rénale légère à modérée, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose.
• +L'administration de Toviaz chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) n'a pas été étudiée. En l'absence de données complémentaires, la dose journalière de 4 mg ne doit pas être dépassée chez ces patients.
• +Patients pédiatriques
• +Toviaz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• +Patients présentant un poids corporel (PC) ≤35 kg: l'utilisation de Toviaz n'est pas recommandée en cas d'insuffisance hépatique légère ou modérée.
• +Patients présentant un poids corporel (PC) >35 kg: la dose maximale est de 4 mg en cas d'insuffisance hépatique légère ou modérée.
• -En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, cobicistat, atazanavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, ritonavir, ainsi que tous les traitements par des antiprotéases utilisant le ritonavir comme booster), la dose maximale de 4 mg/jour ne doit pas être dépassée. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par ex. érythromycine, fluconazole, diltiazem, vérapamil), aucun ajustement de la dose n'est nécessaire. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'influence des inhibiteurs faibles du CYP3A4 sur la pharmacocinétique de la fésotérodine.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée à sévère, une comédication avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). L'administration concomitante de fésotérodine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 chez des patients atteints d'une légère insuffisance hépatique ou rénale doit être évitée.
• -Chez les patients présentant une légère insuffisance hépatique ou rénale et en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4, la dose maximale est de 4 mg/jour.
• +Adultes
• +En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le cobicistat, l'atazanavir, l'indinavir, le nelfinavir, le saquinavir, le ritonavir, ainsi que tous les traitements par des antiprotéases utilisant le ritonavir comme booster), la dose maximale de 4 mg/jour ne doit pas être dépassée. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que l'érythromycine, le fluconazole, le diltiazem, le vérapamil), aucun ajustement de la dose n'est nécessaire. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'influence des inhibiteurs faibles du CYP3A4 sur la pharmacocinétique de la fésotérodine.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée à sévère, une comédication avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). L'administration concomitante de fésotérodine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 chez des patients adultes atteints d'une légère insuffisance hépatique ou rénale doit être évitée.
• +Chez les patients adultes présentant une légère insuffisance hépatique ou rénale et en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4, la dose maximale est de 4 mg/jour.
• +Patients pédiatriques
• +Patients présentant un poids corporel >35 kg
• +En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose maximale recommandée est de 4 mg une fois par jour. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4.
• +Patients présentant un poids corporel de 25 à 35 kg
• +L'utilisation de la fésotérodine n'est pas recommandée en cas de traitement concomitant par un inhibiteur puissant du CYP3A4. En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4, la dose maximale doit être limitée à 4 mg.
• +
• -Toviaz est contre-indiqué chez les patients atteints de:
• -Comme pour tous les médicaments indiqués dans le traitement de la vessie hyperactive, les causes organiques doivent être écartées avant d'envisager un traitement par un antimuscarinique.
• -L'utilisation concomitante de fésotérodine et d'un inducteur puissant du CYP3A4 (par ex. carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• -Comme avec les autres antimuscariniques, la fésotérodine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT (par ex. hypokaliémie, bradycardie ou administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT), ainsi que chez les patients présentant des maladies cardiaques préexistantes importantes (par ex. ischémie myocardique, arythmies, insuffisance cardiaque) (voir «Propriétés/Effets»).
• -Dans des études cliniques, les métaboliseurs lents de l'enzyme CYP2D6 ont semblé présenter des effets indésirables anticholinergiques plus fréquemment que les patients chez qui la métabolisation de la fésotérodine était normale. En cas de survenue d'effets indésirables inhabituellement sévères, il convient d'envisager l'éventualité d'une métabolisation réduite. Une comédication avec des inhibiteurs du CYP3A4 doit être évitée chez les patients présentant des effets indésirables sévères.
• +Comme avec les autres agents antimuscariniques, la fésotérodine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT (tel qu'une hypokaliémie, une bradycardie ou l'administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT), ainsi que chez les patients présentant des maladies cardiaques préexistantes importantes (telles qu'une ischémie myocardique, des arythmies, une insuffisance cardiaque) (voir «Propriétés/Effets»).
• +Lors d'études cliniques, les métaboliseurs lents de l'enzyme CYP2D6 ont semblé présenter des effets indésirables anticholinergiques plus fréquemment que les patients présentant une métabolisation normale de la fésotérodine. En cas de survenue d'effets indésirables inhabituellement sévères, il convient d'envisager l'éventualité d'une métabolisation réduite. Une comédication avec des inhibiteurs du CYP3A4 doit être évitée chez les patients présentant des effets indésirables sévères.
• +L'utilisation concomitante de fésotérodine et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que la carbamazépine, la rifampicine, le phénobarbital, la phénytoïne, le millepertuis) n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Des angiœdèmes ont été décrits après la prise de Toviaz, dans certains cas déjà après la première dose. En cas de survenue d'un angiœdème, Toviaz doit être arrêté immédiatement et le patient doit recevoir un traitement adéquat.
• +
• -·Troubles gastro-intestinaux obstructifs (par ex. sténose du pylore).
• +·Troubles gastro-intestinaux obstructifs (tels qu'une sténose du pylore).
• -·Insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -·Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -·Utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir «Interactions»).
• +·Insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (voir «Interactions» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des angiœdèmes ont été décrits après la prise de Toviaz, dans certains cas déjà après la première dose. En cas de survenue d'un angiœdème, Toviaz doit être arrêté immédiatement et le patient doit recevoir un traitement adéquat.
• -Aucune étude n'a été menée pour évaluer les aptitudes cognitives et psychomotrices sous fésotérodine.
• -Les comprimés à libération prolongée de Toviaz contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Adultes
• +Comme pour tous les médicaments indiqués dans le traitement de la vessie hyperactive, les causes organiques doivent être écartées avant d'envisager un traitement par un antimuscarinique.
• +Patients pédiatriques
• +Seules des données d'efficacité contrôlées dont la durée de traitement est limitée à 12 semaines sont disponibles. Par conséquent, on ignore si l'efficacité est maintenue en cas de traitement à long terme.
• +À ce jour, il n'existe des données de sécurité suffisantes pour les patients pédiatriques que pour une durée de traitement limitée à 6 mois.
• +Les comprimés à libération prolongée de Toviaz contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• -L'administration concomitante de fésotérodine et de 200 mg de kétoconazole deux fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUC du métabolite actif de la fésotérodine respectivement d'un facteur 2.0 et 2.5. La dose maximale de fésotérodine doit donc être limitée à 4 mg en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, cobicistat, nelfinavir, ritonavir (et tous les traitements par anti-protéases utilisant le ritonavir comme booster), saquinavir, télithromycine, voriconazole ou encore jus de pamplemousse) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration concomitante de fésotérodine et de 200 mg de kétoconazole deux fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUC du métabolite actif de la fésotérodine respectivement d'un facteur 2.0 et 2.5. Chez les adultes et les patients pédiatriques présentant un PC >35 kg, la dose maximale de fésotérodine doit donc être limitée à 4 mg en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'atazanavir, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le cobicistat, le nelfinavir, le ritonavir (et tous les traitements par anti-protéases utilisant le ritonavir comme booster), le saquinavir, la télithromycine, le voriconazole ou encore le jus de pamplemousse) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'utilisation de fésotérodine n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques présentant un PC de 25 à 35 kg en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Instructions posologiques particulières»).
• +
• -L'interaction avec des inhibiteurs du CYP2D6 n'a pas fait l'objet d'études cliniques. La Cmax moyenne et l'AUC moyenne du métabolite actif sont respectivement 1.7 et 2 fois plus élevées chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 en comparaison de celles des métaboliseurs rapides. L'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP2D6 peut entraîner une augmentation de l'exposition et des évènements indésirables. Une réduction de la posologie à 4 mg peut être nécessaire.
• +D'éventuelles interactions avec des inhibiteurs du CYP2D6 n'ont pas fait l'objet d'études cliniques. La Cmax moyenne et l'AUC moyenne du métabolite actif étaient respectivement 1.7 et 2 fois plus élevées chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 en comparaison de celles des métaboliseurs rapides. L'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP2D6 peut entraîner une exposition accrue ainsi que la survenue d'événements indésirables. Une réduction de la posologie à 4 mg peut être nécessaire.
• -L'induction du CYP3A4 peut entraîner des concentrations plasmatiques en dessous du seuil thérapeutique. L'administration concomitante de fésotérodine et de 600 mg de rifampicine une fois par jour a entraîné une réduction de la Cmax et de l'AUC du métabolite actif de la fésotérodine respectivement d'environ 70% et 75%. L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (par ex. carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) n'est donc pas recommandée.
• +L'induction du CYP3A4 peut entraîner des concentrations plasmatiques en dessous du seuil thérapeutique. L'administration concomitante de fésotérodine et de 600 mg de rifampicine une fois par jour a entraîné une réduction de la Cmax et de l'AUC du métabolite actif de la fésotérodine respectivement d'environ 70% et 75%. L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (tels que la carbamazépine, la rifampicine, le phénobarbital, la phénytoïne, le millepertuis) n'est donc pas recommandée.
• -L'administration concomitante de 8 mg de fésotérodine une fois par jour et d'une dose unique de 25 mg de warfarine n'a eu aucune influence significative sur la pharmacocinétique ni sur la pharmacodynamique de la warfarine. Aucune étude d'interactions n'a été effectuée avec l'acénocoumarol ou la phenprocoumone.
• +L'administration concomitante de fésotérodine (8 mg une fois par jour) et d'une dose unique de warfarine (25 mg) n'a eu aucune influence significative sur la pharmacocinétique ni sur la pharmacodynamique de la warfarine. Aucune étude d'interactions n'a été effectuée avec l'acénocoumarol ou la phenprocoumone.
• -La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante de fésotérodine avec d'autres médicaments aux propriétés anticholinergiques (par ex. amantadine, antidépresseurs tricycliques, certains neuroleptiques), car elle peut aboutir à une amplification des effets thérapeutiques et indésirables (voir «Effets indésirables»).
• +La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante de fésotérodine avec d'autres médicaments aux propriétés anticholinergiques (tels que l'amantadine, les antidépresseurs tricycliques, certains neuroleptiques), car elle peut aboutir à une amplification des effets thérapeutiques et indésirables (voir «Effets indésirables»).
• -Il n'y a pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la fésotérodine chez la femme enceinte. Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur la reproduction (fœtotoxicité, voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. Toviaz ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
• +Aucune donnée pertinente concernant l'utilisation de la fésotérodine chez la femme enceinte n'est disponible. Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur la reproduction (fœtotoxicité, voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. Toviaz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
• -Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Comme avec les autres antimuscariniques, la prudence est de rigueur chez les conducteurs de véhicules ou les utilisateurs de machines en raison de la survenue possible d'effets indésirables, tels que vue trouble, vertiges ou somnolence (voir «Effets indésirables»).
• +À ce jour, aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets potentiels de la fésotérodine sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Comme avec les autres agents antimuscariniques, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines en raison de la survenue possible d'effets indésirables, tels que vision trouble, étourdissements et somnolence (voir «Effets indésirables»).
• -Le profil de sécurité décrit ci-dessous se base sur quatre études de phase 2/3 sur un total de 2'859 patients, dont 782 ont reçu de la fésotérodine à 4 mg et 785 de la fésotérodine à 8 mg. La majorité des effets indésirables sont apparus au cours du premier mois de traitement. L'effet indésirable le plus fréquent observé dans les études cliniques était une bouche sèche dose-dépendante (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
• -Ci-après, les effets indésirables sont classés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par les fréquences qui ont été observées dans les essais cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance. Les fréquences sont indiquées comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100) occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• +Le profil de sécurité décrit ci-dessous se base sur quatre études de phase 2/3 sur un total de 2'859 patients adultes atteints d'OAB, dont 782 ont reçu de la fésotérodine à 4 mg et 785 de la fésotérodine à 8 mg. La majorité des effets indésirables sont apparus au cours du premier mois de traitement. L'effet indésirable le plus fréquent observé dans les études cliniques était une bouche sèche dose-dépendante (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
• +Ci-après, les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par les fréquences qui ont été observées dans les essais cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance. Les fréquences sont indiquées comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• -Rares: angioœdème (avec des manifestations telles qu'œdème périorbitaire, lèvres gonflées et/ou langue gonflée).
• +Rares: angiœdème (avec des manifestations telles qu'œdème périorbitaire, lèvres gonflées et/ou langue gonflée).
• -Rares: état confusionnel.
• +Rares: confusion mentale.
• -Fréquents: vertiges, insomnie, céphalées.
• +Fréquents: étourdissement, insomnie, céphalées.
• -Fréquents: douleur abdominale (dans le haut et dans le bas du ventre), diarrhée, dyspepsie, constipation, nausées.
• +Fréquents: douleur abdominale (dans le haut et dans le bas du ventre), constipation, dyspepsie, nausées, diarrhée.
• -Dans les études cliniques menées avec la fésotérodine, des cas isolés d'élévation marquée des enzymes hépatiques ont été rapportés, sans différence d'incidence entre le groupe traité et le groupe sous placebo. Le lien de causalité avec la fésotérodine est incertain.
• +Dans les études cliniques menées avec la fésotérodine, des cas isolés d'élévation marquée des enzymes hépatiques ont été signalés, sans différence d'incidence entre le groupe traité et le groupe sous placebo. Le lien de causalité avec la fésotérodine est incertain.
• +Sécurité au sein de la population pédiatrique
• +La sécurité de la fésotérodine a été étudiée chez un total de n=131 patients atteints de NDO et âgés de 6 à <18 ans (voir «Propriétés/Effets»). Dans l'ensemble, le profil de sécurité chez ces patients était similaire à celui observé chez les adultes atteints d'OAB. Les effets indésirables les plus fréquents parmi la population pédiatrique étaient la diarrhée, les infections des voies urinaires, la bouche sèche, la constipation, les douleurs abdominales, les nausées, la prise de poids et les céphalées. En outre, des cas de myopie et une augmentation asymptomatique de la fréquence cardiaque ont été observés, cette dernière étant plus importante sous 8 mg que sous 4 mg.
• +
• -Le surdosage d'antimuscariniques, comme la fésotérodine, peut entraîner des effets anticholinergiques sévères (par ex. tachycardie, vertiges, troubles visuels, bouche sèche).
• +Le surdosage d'agents antimuscariniques tels que la fésotérodine peut entraîner des effets anticholinergiques sévères (tels qu'une tachycardie, des étourdissements, des troubles visuels, une bouche sèche).
• -En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et des mesures de soutien générales doivent être instaurées. Il est recommandé d'assurer un contrôle de l'ECG, en particulier chez les patients présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT (par ex. bradycardie, hyperkaliémie, administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT); en effet, un allongement de l'intervalle QT ne peut être exclu en cas de surdosage.
• +En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et des mesures de soutien générales doivent être instaurées. Il est recommandé d'assurer un contrôle de l'ECG, en particulier chez les patients présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT (tel qu'une bradycardie, une hypokaliémie, l'administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT); en effet, un allongement de l'intervalle QT ne peut être exclu en cas de surdosage.
• -·effets anticholinergiques centraux sévères (par ex. hallucinations, excitation sévère): physostigmine (augmentation progressive de la dose jusqu'à obtention de l'effet thérapeutique souhaité)
• -·convulsions ou états d'excitation marquée: benzodiazépines
• -·insuffisance respiratoire: mise sous respiration artificielle
• -·tachycardie: bêtabloquants
• -·rétention urinaire: cathétérisation
• -·troubles sévères liés à une mydriase: installation du patient dans une pièce sombre, le cas échéant traitement par un collyre de pilocarpine.
• +·Effets anticholinergiques centraux sévères (tels que des hallucinations, une excitation sévère): physostigmine (augmentation progressive de la dose jusqu'à obtention de l'effet thérapeutique souhaité).
• +·Convulsions ou états d'excitation marquée: benzodiazépines.
• +·Insuffisance respiratoire: mise sous respiration artificielle.
• +·Tachycardie: bêtabloquants.
• +·Rétention urinaire: cathétérisation.
• +·Troubles sévères liés à une mydriase: installation du patient dans une pièce sombre, le cas échéant traitement par un collyre de pilocarpine.
• +Vessie hyperactive chez les adultes
• +
• -En fin de traitement, les patients traités par la fésotérodine ont présenté, en comparaison des patients sous placebo, une diminution moyenne statistiquement significative du nombre de mictions par 24 heures (4 mg de fésotérodine: -1.74 et -1.86; 8 mg de fésotérodine: -1.94 et -1.94). Par ailleurs, une réduction statistiquement significative des épisodes d'incontinence d'urgence par 24 heures a été observée en comparaison du placebo (4 mg de fésotérodine: -2.06 et -1.77; 8 mg de fésotérodine: -2.27 et -2.42). Le taux de réponse (proportion des patients rapportant une «forte amélioration» ou une «amélioration» de leur maladie sur une échelle d'évaluation du succès thérapeutique en 4 points) a été significativement plus élevé sous fésotérodine en comparaison du placebo (4 mg de fésotérodine: 74.7% et 63.7%; 8 mg de fésotérodine: 79% et 74.2%). De plus, la fésotérodine a permis d'augmenter le volume moyen éliminé à chaque miction (4 mg de fésotérodine: +27 ml et +17 ml; 8 mg de fésotérodine: +33 ml et +33 ml). Sous fésotérodine, le nombre de jours de continence par semaine a également augmenté (4 mg de fésotérodine: +2.8 jours et +2.4 jours; 8 mg de fésotérodine: +3.4 jours et +2.8 jours).
• +À la fin du traitement, les patients traités par la fésotérodine ont présenté, en comparaison des patients sous placebo, une réduction moyenne statistiquement significative du nombre de mictions par 24 heures par rapport à la valeur initiale dans les deux études (4 mg de fésotérodine: -1.74 et -1.86; 8 mg de fésotérodine: -1.94 et -1.94; placebo: -1.02 et -1.02). Le taux de réponse (proportion des patients rapportant une «forte amélioration» ou une «amélioration» de leur maladie sur une échelle d'évaluation du succès thérapeutique en 4 points) a été significativement plus élevé sous fésotérodine en comparaison du placebo (4 mg de fésotérodine: 74.7% et 63.7% respectivement; 8 mg de fésotérodine: 79% et 74.2% respectivement; placebo: 53.4% et 45.1% respectivement).
• +Hyperactivité du détrusor d'origine neurogène (NDO) chez les patients pédiatriques
• +L'efficacité et la sécurité de la fésotérodine chez les patients pédiatriques atteints de NDO ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III randomisée en ouvert. L'étude comportait une phase contrôlée activement d'une durée de 12 semaines destinée à évaluer l'efficacité, suivie d'une phase de prolongation non contrôlée de 12 semaines destinée à évaluer la sécurité.
• +Ont été inclus n=124 patients (69 garçons, 55 filles) âgés de 6 à <18 ans et présentant un poids corporel >25 kg en présence d'une NDO confirmée par l'urodynamique et d'une maladie neurologique stable. Les patients ont reçu une dose fixe de 4 mg (n=42) ou 8 mg (n=42) de fésotérodine une fois par jour ou des comprimés d'oxybutynine XL en tant que comparateur actif (n=40) pendant la durée totale de l'étude. Dans le groupe comparateur, le traitement a été initié avec 5 mg d'oxybutynine par jour, puis ajusté selon les recommandations posologiques approuvées en fonction de la réponse et de la tolérance. La dose maximale était fixée à 25 mg/jour. Après les 12 premières semaines, le traitement a été modifié dans le groupe oxybutynine pour passer aux comprimés de fésotérodine 4 mg ou 8 mg (à la discrétion de chaque investigateur).
• +La plupart des patients étaient blancs (52%) ou asiatiques (44%), leur âge moyen était de 11 ans et ils présentaient un poids moyen de 42.8 kg (fourchette de 25.1 à 96.0 kg).
• +Le critère d'évaluation primaire était défini par la variation moyenne de la capacité maximale cystométrique de la vessie (MCBC) à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale. Par ailleurs, d'autres paramètres urodynamiques ont été étudiés et le comportement mictionnel a été documenté dans un journal de bord du patient.
• +La fésotérodine a entraîné une amélioration dose-dépendante de la MCBC par rapport à la valeur initiale. Sous 4 mg de fésotérodine, celle-ci a augmenté de 58.1 ml (intervalle de confiance à 95%: 28.8-87.4 ml) jusqu'à la semaine 12, et de 83.4 ml sous 8 mg (IC à 95%: 54.2-112.5 ml). Les changements sous 8 mg de fésotérodine étaient comparables à ceux observés sous le comparateur actif. Pour la plupart des critères secondaires, une amélioration par rapport à la valeur de référence a également été observée sous les deux dosages de fésotérodine.
• -La biodisponibilité du métabolite actif est de 52%. Dans un intervalle posologique de 4 à 28 mg, la cinétique d'absorption est linéaire. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout d'environ 5 heures. Les concentrations plasmatiques thérapeutiques sont atteintes dès la première administration de fésotérodine. Il n'y a pas d'accumulation après administration de doses multiples. L'état d'équilibre est atteint au troisième jour de traitement. Il ressort des études cliniques une variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques de 30-40%.
• +La biodisponibilité du métabolite actif 5-hydroxyméthyl-toltérodine (5-HMT) est de 52%. Dans un intervalle posologique de 4 à 28 mg, la cinétique d'absorption est linéaire. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout d'environ 5 heures. Les concentrations plasmatiques thérapeutiques sont atteintes dès la première utilisation de fésotérodine. Il n'y a pas d'accumulation après administration de doses multiples. L'état d'équilibre est atteint au troisième jour de traitement. Il ressort des études cliniques une variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques de 30 à 40%.
• -La liaison aux protéines plasmatiques de la 5-HMT est faible, avec environ 50% de liaison à l'albumine et à la glycoprotéine acide alpha-1. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre après perfusion intraveineuse du métabolite actif était de 169 l.
• +La liaison aux protéines plasmatiques de la 5-HMT n'est que d'environ 50%, elle se lie aussi bien à l'albumine qu'à la glycoprotéine acide alpha-1. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre après perfusion intraveineuse du métabolite actif était de 169 l.
• -Après administration orale, la fésotérodine est rapidement et largement hydrolysée pour former son métabolite actif. Le métabolite actif est ensuite métabolisé dans le foie pour former les métabolites carboxy, carboxy-N-déisopropyl et N-déisopropyl avec l'intervention du CYP2D6 et du CYP3A4. Aucun de ces métabolites ne participe de façon significative à l'activité antimuscarinique de la fésotérodine. La Cmax moyenne et l'AUC du métabolite actif sont respectivement 1.7 et 2 fois supérieures chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, en comparaison des métaboliseurs rapides.
• +Après administration orale, la fésotérodine est rapidement et largement hydrolysée pour former son métabolite actif, la 5-HMT. La 5-HMT, est ensuite métabolisée dans le foie pour former les métabolites carboxy, carboxy-N-déisopropyl et N-déisopropyl avec l'intervention du CYP2D6 et du CYP3A4. Aucun de ces métabolites ne participe de façon significative à l'activité antimuscarinique de la fésotérodine.
• +La Cmax moyenne et l'AUC du métabolite actif sont respectivement 1.7 et 2 fois supérieures chez les métaboliseurs lents, en comparaison des métaboliseurs rapides du CYP2D6.
• +Enfants et adolescents
• +Pour les patients pédiatriques atteints de NDO (métaboliseurs rapides du CYP2D6) âgés de 6 à 17 ans et présentant un poids corporel de 35 kg, la moyenne de la clairance orale apparente, le volume de distribution et la constante du taux d'absorption de la 5-HMT ont été estimés dans une analyse de cinétique des populations à environ 72 l/h, 68 l et 0.09 h-1, respectivement. Le Tmax et la demi-vie de la 5-HMT ont été estimés à environ 2.55 h et 7.73 h respectivement. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'exposition estimée à la 5-HMT était environ deux fois plus élevée que chez les métaboliseurs rapides.
• +Le Tableau 1 résume les estimations post-hoc de l'exposition à la 5-HMT à l'état d'équilibre chez des patients atteints de NDO présentant un poids corporel >25 kg sous fésotérodine 4 mg et 8 mg une fois par jour.
• +Tableau 1: Résumé des moyennes géométriques [% du CV] des paramètres pharmacocinétiques du métabolite actif après dosage de la fésotérodine à l'état d'équilibre chez des patients pédiatriques atteints de NDO, âgés de 6 à 17 ans et présentant un poids corporel >25 kg.
• +Posologie N Cmax,ss (ng/ml) AUCtau,ss (ng*h/ml)
• +4 mg 1x/jour 32 4.88 (48.2) 59.1 (51.7)
• +8 mg 1x/jour 39 8.47 (41.6) 103 (46.2)
• +
• +CV = coefficient de variation; Cmax,ss = concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre, AUCtau,ss = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps à l'état d'équilibre sur l'intervalle d'administration de 24 heures, N = nombre de patients disposant de données pharmacocinétiques.
• +La pharmacocinétique de Toviaz n'a pas été étudiée chez les enfants <6 ans ni chez les enfants présentant un PC ≤25 kg).
• +Patients âgés
• +La pharmacocinétique de la fésotérodine ne diffère pas de manière significative entre les sujets jeunes (âge moyen de 30 ans) et les sujets âgés (âge moyen de 68 ans) de sexe masculin en bonne santé.
• +
• -Âge et sexe
• -La pharmacocinétique de la fésotérodine n'a pas été influencée significativement par l'âge et le sexe.
• -Enfants et adolescents
• -La pharmacocinétique de la fésotérodine chez les enfants et les adolescents âgés de plus de 6 ans ne différait pas de manière significative de celle des adultes. Dans une analyse cinétique de la population, le poids corporel s'est avéré un facteur d'influence important sur l'exposition. La fésotérodine n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 6 ans (ni chez les patients présentant un PC ≤25 kg).
• +Sexe
• +La pharmacocinétique de la fésotérodine ne diffère pas de manière significative entre les sujets masculins et féminins.
• -À des doses allant jusqu'à 45 mg/kg/jour, la fésotérodine n'a eu aucun effet toxique sur la fonction reproductive masculine ni la fertilité chez la souris. À des doses de 45 mg/kg/jour, ce qui correspond à l'administration d'environ 5 à 19 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain (DMRH), un nombre réduit de corps jaunes, de sites d'implantation et de fœtus viables a été observé chez les souris femelles qui avaient reçu de la fésotérodine pendant 2 semaines avant l'accouplement et jusqu'au 7e jour de gestation. La dose sans effet observable (No-Observed-Effect-Level - NOEL) chez les mères et la NOEL pour les effets sur la reproduction et le développement embryonnaire précoce étaient de 15 mg/kg/jour, ce qui correspond, chez la souris, à une exposition environ 0.6 à 1.5 fois supérieure à la DMRH. Dans des études de reproduction animale, l'administration orale de fésotérodine à des souris et des lapines gravides pendant l'organogenèse, à une exposition maternelle de 6 ou 3 fois la DMRH, a entraîné une faible embryotoxicité/fœtotoxicité (augmentation du nombre de résorptions, de pertes pré-implantatoires et post-implantatoires). Dans l'ensemble, la fésotérodine n'a eu aucun effet tératogène chez la souris et le lapin à aucune des doses testées.
• +À des doses allant jusqu'à 45 mg/kg/jour, la fésotérodine n'a eu aucun effet toxique sur la fonction reproductive masculine ni la fertilité chez la souris. À des doses de 45 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition d'environ 5 à 19 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain (DMRH), un nombre réduit de corps jaunes, de sites d'implantation et de fœtus viables a été observé chez les souris femelles qui avaient reçu de la fésotérodine pendant 2 semaines avant l'accouplement et jusqu'au 7e jour de gestation. La dose sans effet observable (No-Observed-Effect-Level - NOEL) chez les mères et la NOEL pour les effets sur la reproduction et le développement embryonnaire précoce étaient de 15 mg/kg/jour, ce qui correspond, chez la souris, à une exposition environ 0.6 à 1.5 fois supérieure à la DMRH. Dans des études de reproduction animale, l'administration orale de fésotérodine à des souris et des lapines gravides pendant l'organogenèse, à une exposition maternelle de 6 ou 3 fois la DMRH, a entraîné une faible embryotoxicité/fœtotoxicité (augmentation du nombre de résorptions, de pertes pré-implantatoires et post-implantatoires). Dans l'ensemble, la fésotérodine n'a eu aucun effet tératogène chez la souris et le lapin à aucune des doses testées.
• -Tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Août 2023.
• -LLD V015
• +Novembre 2023.
• +LLD V016