• -Principe actif: Fesoterodini fumaras.
• -Excipients: Xylitolum, Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Glyceroli dibehenas, Polyalcohol vinylicus, Macrogolum (3350), Talcum, Lecithinum ex soja, Color.: Titanii dioxidum (E171), Indigotinum (E132).
• +Principe actif
• +Fesoterodini fumaras.
• +Excipients
• +Xylitolum, Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Glyceroli dibehenas, Polyalcohol vinylicus, Macrogolum (3350), Talcum, Lecithinum e soja, Color.: Titanii dioxidum (E171), Indigotinum (E132).
• -Comprimés retard (bleu clair, ovales, portent les lettres «FS» gravées d'un côté) à 4 mg de fumarate de fésotérodine (correspond à 3,1 mg de fésotérodine).
• -Comprimés retard (bleu, ovales, portent les lettres «FT» gravées d'un côté) à 8 mg de fumarate de fésotérodine (correspond à 6,2 mg de fésotérodine).
• +Comprimé à libération prolongée (bleu clair, ovales, portent les lettres «FS» gravées d'un côté) à 4 mg de fumarate de fésotérodine (correspond à 3.1 mg de fésotérodine).
• +Comprimé à libération prolongée (bleu, ovales, portent les lettres «FT» gravées d'un côté) à 8 mg de fumarate de fésotérodine (correspond à 6.2 mg de fésotérodine).
• -Les comprimés retard de Toviaz peuvent être administrés pendant ou en dehors des repas et doivent être avalés entiers (sans être croqués).
• -Recommandations posologiques spéciales
• +Les comprimés à libération prolongée de Toviaz peuvent être administrés pendant ou en dehors des repas et doivent être avalés entiers (sans être croqués).
• +Instructions spéciales pour la posologie
• -·rétention urinaire;
• -·myasthénie grave;
• -·glaucome à angle fermé non traité;
• -·ralentissement de la vidange gastrique;
• -·mégacôlon toxique;
• -·colite ulcéreuse grave;
• -·insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh);
• -·administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée à sévère;
• -·hypersensibilité à la fésotérodine ou à l'un des excipients, y compris les arachides, en raison d'un risque possible d'allergie croisée arachide-soja (voir «Excipients»).
• +·Rétention urinaire.
• +·Myasthénie grave.
• +·Glaucome à angle fermé non traité.
• +·Ralentissement de la vidange gastrique.
• +·Mégacôlon toxique.
• +·Colite ulcéreuse grave.
• +·Insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh).
• +·Administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée à sévère.
• +·Hypersensibilité à la fésotérodine ou à l'un des excipients, y compris les arachides, en raison d'un risque possible d'allergie croisée arachide-soja (voir «Excipients»).
• -Comme avec les autres antimuscariniques, la fésotérodine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT (p.ex. hypokaliémie, bradycardie ou administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT), ainsi que chez les patients présentant des maladies cardiaques préexistantes importantes (p.ex. ischémie myocardique, arythmie, insuffisance cardiaque) (cf. «Propriétés / Effets»).
• +Comme avec les autres antimuscariniques, la fésotérodine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT (p.ex. hypokaliémie, bradycardie ou administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT), ainsi que chez les patients présentant des maladies cardiaques préexistantes importantes (p.ex. ischémie myocardique, arythmie, insuffisance cardiaque) (cf. «Propriétés/Effets»).
• -·obstruction des voies urinaires avec risque de rétention urinaire;
• -·troubles gastro-intestinaux obstructifs (p.ex. sténose du pylore);
• -·motilité gastro-intestinale réduite;
• -·hernie hiatale;
• -·neuropathie autonome;
• -·glaucome à angle fermé traité;
• -·insuffisance rénale (cf. «Posologie / Mode d'emploi»);
• -·insuffisance hépatique (cf. «Posologie / Mode d'emploi»);
• -·utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (cf. «Posologie / Mode d'emploi»);
• -·utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (cf. «Interactions»);
• -·utilisation concomitante d'un inhibiteur du CYP2D6 (cf. «Interactions»).
• +·Obstruction des voies urinaires avec risque de rétention urinaire.
• +·Troubles gastro-intestinaux obstructifs (p.ex. sténose du pylore).
• +·Motilité gastro-intestinale réduite.
• +·Hernie hiatale.
• +·Neuropathie autonome.
• +·Glaucome à angle fermé traité.
• +·Insuffisance rénale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Insuffisance hépatique (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (cf. «Interactions»).
• +·Utilisation concomitante d'un inhibiteur du CYP2D6 (cf. «Interactions»).
• -Les comprimés retard de Toviaz contiennent du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant des maladies héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase (Lapp) ou de malabsorption du glucose et du galactose.
• +Les comprimés à libération prolongée de Toviaz contiennent du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant des maladies héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase (Lapp) ou de malabsorption du glucose et du galactose.
• -L'administration concomitante de fésotérodine et de 200 mg de kétoconazole deux fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUC du métabolite actif de la fésotérodine respectivement d'un facteur 2,0 et 2,5. La dose maximale de fésotérodine doit donc être limitée à 4 mg en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, nelfinavir, ritonavir (et tous les traitements par anti-protéases utilisant le ritonavir comme booster), saquinavir, télithromycine, voriconazole ou encore jus de pamplemousse) (cf. «Posologie / Mode d'emploi»).
• +L'administration concomitante de fésotérodine et de 200 mg de kétoconazole deux fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUC du métabolite actif de la fésotérodine respectivement d'un facteur 2.0 et 2.5. La dose maximale de fésotérodine doit donc être limitée à 4 mg en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, nelfinavir, ritonavir (et tous les traitements par anti-protéases utilisant le ritonavir comme booster), saquinavir, télithromycine, voriconazole ou encore jus de pamplemousse) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'interaction avec des inhibiteurs du CYP2D6 n'a pas fait l'objet d'études cliniques. La Cmax moyenne et l'AUC moyenne du métabolite actif sont respectivement 1,7 et 2 fois plus élevées chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 que chez les métaboliseurs rapides. L'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP2D6 peut entraîner une augmentation de l'exposition et des évènements indésirables. Une réduction de la posologie à 4 mg peut être nécessaire.
• +L'interaction avec des inhibiteurs du CYP2D6 n'a pas fait l'objet d'études cliniques. La Cmax moyenne et l'AUC moyenne du métabolite actif sont respectivement 1.7 et 2 fois plus élevées chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 que chez les métaboliseurs rapides. L'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP2D6 peut entraîner une augmentation de l'exposition et des évènements indésirables. Une réduction de la posologie à 4 mg peut être nécessaire.
• -L'administration concomitante de 8 mg de fésotérodine n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique d'un contraceptif oral combiné (0,03 mg d'éthinylestradiol, 0,15 mg de lévonorgestrel) et n'a été associée à aucune modification significative de la concentration plasmatique d'estradiol, de progestérone, de FSH et de LH. La fésotérodine ne diminue vraisemblablement pas l'efficacité des contraceptifs combinés ayant comme principes actifs l'éthinylestradiol et le lévonorgestrel. Aucun autre contraceptif n'a été étudié.
• +L'administration concomitante de 8 mg de fésotérodine n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique d'un contraceptif oral combiné (0.03 mg d'éthinylestradiol, 0.15 mg de lévonorgestrel) et n'a été associée à aucune modification significative de la concentration plasmatique d'estradiol, de progestérone, de FSH et de LH. La fésotérodine ne diminue vraisemblablement pas l'efficacité des contraceptifs combinés ayant comme principes actifs l'éthinylestradiol et le lévonorgestrel. Aucun autre contraceptif n'a été étudié.
• -Il n'y a pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la fésotérodine chez la femme enceinte. Chez l'animal, les études de toxicité sur la reproduction menées avec la fésotérodine ont montré une faible embryotoxicité (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. En conséquence, l'utilisation de Toviaz n'est pas recommandée au cours de la grossesse.
• +Il n'y a pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la fésotérodine chez la femme enceinte. Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur la reproduction (fœtotoxicité, cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. Toviaz ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
• +Fertilité
• +Aucune étude clinique n'a été réalisée sur les effets de la fésotérodine sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal ont suggéré un effet négatif sur la fertilité féminine (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. En conséquence, les femmes en âge de procréer doivent être informées de l'absence de données sur la fertilité humaine et Toviaz ne doit pas être utilisé à moins d'une nécessité absolue.
• -Le profil de sécurité décrit ci-dessous se base sur quatre études de phase 2/3 sur un total de 2859 patients, dont 782 ont reçu de la fésotérodine à 4 mg et 785 de la fésotérodine à 8 mg. La majorité des effets indésirables sont apparus au cours du premier mois de traitement. L'effet indésirable le plus fréquent observé dans les études cliniques était une sécheresse buccale dose-dépendante (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
• -Ci-après, les effets indésirables sont classés par système organique et par les fréquences qui ont été observées dans les essais cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance. Les fréquences sont indiquées comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents <1/10, ≥1/100)) occasionnels <1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• -Infections
• +Le profil de sécurité décrit ci-dessous se base sur quatre études de phase 2/3 sur un total de 2'859 patients, dont 782 ont reçu de la fésotérodine à 4 mg et 785 de la fésotérodine à 8 mg. La majorité des effets indésirables sont apparus au cours du premier mois de traitement. L'effet indésirable le plus fréquent observé dans les études cliniques était une sécheresse buccale dose-dépendante (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
• +Ci-après, les effets indésirables sont classés par système organique et par les fréquences qui ont été observées dans les essais cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance. Les fréquences sont indiquées comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100) occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• +Infections et infestations
• -Système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Yeux
• +Affections oculaires
• -Oreille et oreille interne
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Cœur
• +Affections cardiaques
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Foie et vésicule biliaire
• +Affections hépatobiliaires
• -Peau
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Reins et voies urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -·troubles visuels sévères liés à une mydriase: installation du patient dans une pièce sombre, le cas échéant traitement par un collyre de pilocarpine.
• +·troubles visuels sévères liés à une mydriase: installation du patient dans une pièce sombre, le cas échéant traitement par un collyre de pilocarpine
• -Des électrocardiogrammes ont été réalisés chez 782 patients traités par 4 mg de fésotérodine, 785 patients traités par 8 mg de fésotérodine, 222 patients traités par 12 mg de fésotérodine et 780 patients sous placebo. L'intervalle QT corrigé chez les patients sous fésotérodine n'a pas été différent de celui observé chez les patients sous placebo. L'incidence d'un intervalle QTc ≥500 ms après le début du traitement ou d'une augmentation de l'intervalle QTc ≥60 ms était de 1,9% (sous 4 mg de fésotérodine), de 1,3% (sous 8 mg de fésotérodine), de 1,4% (sous 12 mg de fésotérodine) et de 1,5% (sous placebo). L'importance clinique de ces résultats dépend des facteurs de risque individuels et de la sensibilité de chaque patient.
• +Des électrocardiogrammes ont été réalisés chez 782 patients traités par 4 mg de fésotérodine, 785 patients traités par 8 mg de fésotérodine, 222 patients traités par 12 mg de fésotérodine et 780 patients sous placebo. L'intervalle QT corrigé chez les patients sous fésotérodine n'a pas été différent de celui observé chez les patients sous placebo. L'incidence d'un intervalle QTc ≥500 ms après le début du traitement ou d'une augmentation de l'intervalle QTc ≥60 ms était de 1.9% (sous 4 mg de fésotérodine), de 1.3% (sous 8 mg de fésotérodine), de 1.4% (sous 12 mg de fésotérodine) et de 1.5% (sous placebo). L'importance clinique de ces résultats dépend des facteurs de risque individuels et de la sensibilité de chaque patient.
• -L'efficacité des doses fixes de 4 mg et 8 mg de fésotérodine a été évaluée dans le cadre de deux études randomisées de phase III, menées auprès de 1903 patients au total, en double aveugle, contrôlées contre placebo, sur 12 semaines. Les patients recrutés (79% de femmes, 21% d'hommes) étaient âgés en moyenne de 58 ans (allant de 19 à 91 ans). Dans l'ensemble, 33% des patients étaient âgés de ≥65 ans et 11% de ≥75 ans.
• -En fin de traitement, les patients traités par la fésotérodine ont présenté, en comparaison des patients sous placebo, une diminution moyenne statistiquement significative du nombre de mictions par 24 heures (4 mg de fésotérodine: -1,74 et -1,86; 8 mg de fésotérodine: -1,94 et -1,94). Par ailleurs, une réduction statistiquement significative des épisodes d'incontinence d'urgence par 24 heures a été observée en comparaison du placebo (4 mg de fésotérodine: -2,06 et -1,77; 8 mg de fésotérodine: -2,27 et -2,42). Le taux de réponse (proportion des patients rapportant une «forte amélioration» ou une «amélioration» de leur état de santé sur une échelle d'évaluation des bénéfices thérapeutiques en 4 points) a été significativement plus élevé sous fésotérodine que sous placebo (4 mg de fésotérodine: 74,7% et 63,7%; 8 mg de fésotérodine: 79% et 74,2%). De plus, la fésotérodine a amélioré le volume éliminé moyen à chaque miction (4 mg de fésotérodine: +27 ml et +17 ml; 8 mg de fésotérodine: +33 ml et +33 ml). Sous fésotérodine, le nombre de jours de continence par semaine a également augmenté (4 mg de fésotérodine: +2,8 jours et +2,4 jours; 8 mg de fésotérodine: +3,4 jours et +2,8 jours).
• +L'efficacité des doses fixes de 4 mg et 8 mg de fésotérodine a été évaluée dans le cadre de deux études randomisées de phase III, menées auprès de 1'903 patients au total, en double aveugle, contrôlées contre placebo, sur 12 semaines. Les patients recrutés (79% de femmes, 21% d'hommes) étaient âgés en moyenne de 58 ans (allant de 19 à 91 ans). Dans l'ensemble, 33% des patients étaient âgés de ≥65 ans et 11% de ≥75 ans.
• +En fin de traitement, les patients traités par la fésotérodine ont présenté, en comparaison des patients sous placebo, une diminution moyenne statistiquement significative du nombre de mictions par 24 heures (4 mg de fésotérodine: -1.74 et -1.86; 8 mg de fésotérodine: -1.94 et -1.94). Par ailleurs, une réduction statistiquement significative des épisodes d'incontinence d'urgence par 24 heures a été observée en comparaison du placebo (4 mg de fésotérodine: -2.06 et -1.77; 8 mg de fésotérodine: -2.27 et -2.42). Le taux de réponse (proportion des patients rapportant une «forte amélioration» ou une «amélioration» de leur état de santé sur une échelle d'évaluation des bénéfices thérapeutiques en 4 points) a été significativement plus élevé sous fésotérodine que sous placebo (4 mg de fésotérodine: 74.7% et 63.7%; 8 mg de fésotérodine: 79% et 74.2%). De plus, la fésotérodine a amélioré le volume éliminé moyen à chaque miction (4 mg de fésotérodine: +27 ml et +17 ml; 8 mg de fésotérodine: +33 ml et +33 ml). Sous fésotérodine, le nombre de jours de continence par semaine a également augmenté (4 mg de fésotérodine: +2.8 jours et +2.4 jours; 8 mg de fésotérodine: +3.4 jours et +2.8 jours).
• -Après administration orale, la fésotérodine est rapidement et largement hydrolysée pour former son métabolite actif. Le métabolite actif est ensuite métabolisé dans le foie pour former les métabolites carboxy, carboxy-N-déisopropyl et N-déisopropyl avec l'intervention du CYP2D6 et du CYP3A4. Aucun de ces métabolites ne participe de façon significative à l'activité antimuscarinique de la fésotérodine. La Cmax moyenne et l'AUC du métabolite actif sont respectivement 1,7 et 2 fois supérieures chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, en comparaison des métaboliseurs rapides.
• +Après administration orale, la fésotérodine est rapidement et largement hydrolysée pour former son métabolite actif. Le métabolite actif est ensuite métabolisé dans le foie pour former les métabolites carboxy, carboxy-N-déisopropyl et N-déisopropyl avec l'intervention du CYP2D6 et du CYP3A4. Aucun de ces métabolites ne participe de façon significative à l'activité antimuscarinique de la fésotérodine. La Cmax moyenne et l'AUC du métabolite actif sont respectivement 1.7 et 2 fois supérieures chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, en comparaison des métaboliseurs rapides.
• -En cas d'insuffisance rénale légère à modérée (TFG de 30-80 ml/min), la Cmax et l'AUC du métabolite actif augmentent respectivement jusqu'à 1,5 et 1,8 fois, en comparaison de sujets sains. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (TFG <30 ml/min), la Cmax et l'AUC augmentent respectivement de 2,0 et 2,3 fois.
• +En cas d'insuffisance rénale légère à modérée (TFG de 30-80 ml/min), la Cmax et l'AUC du métabolite actif augmentent respectivement jusqu'à 1.5 et 1.8 fois, en comparaison de sujets sains. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (TFG <30 ml/min), la Cmax et l'AUC augmentent respectivement de 2.0 et 2.3 fois.
• -En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la Cmax et l'AUC du métabolite actif augmentent respectivement de 1,4 et 2,1 fois, en comparaison de sujets sains. La pharmacocinétique de la fésotérodine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou sévère (Child-Pugh C).
• +En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la Cmax et l'AUC du métabolite actif augmentent respectivement de 1.4 et 2.1 fois, en comparaison de sujets sains. La pharmacocinétique de la fésotérodine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou sévère (Child-Pugh C).
• -Les études précliniques de sécurité pharmacologique, de toxicité générale, de génotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas révélé d'effets cliniquement pertinents, à l'exception des effets liés à l'action pharmacologique du principe actif. Chez la souris, la fésotérodine, à des doses non toxiques pour la mère, n'a eu aucun effet toxique sur la fonction reproductive, la fertilité ou le développement embryonnaire précoce du fœtus.
• -Les études de reproduction ont montré une embryotoxicité mineure à des doses proches des doses toxiques pour la mère (augmentation du nombre de résorptions, de pertes pré-implantatoires et post-implantatoires).
• +Les études précliniques de sécurité pharmacologique, de toxicité générale, de génotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas révélé d'effets cliniquement pertinents, à l'exception des effets liés à l'action pharmacologique du principe actif.
• +Toxicité sur la reproduction:
• +À des doses allant jusqu'à 45 mg/kg/jour, la fésotérodine n'a eu aucun effet toxique sur la fonction reproductive masculine ni la fertilité chez la souris. À des doses de 45 mg/kg/jour, ce qui correspond à l'administration d'environ 5 à 19 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain (DMRH), un nombre réduit de corps jaunes, de sites d'implantation et de fœtus viables a été observé chez les souris femelles qui avaient reçu de la fésotérodine pendant 2 semaines avant l'accouplement et jusqu'au 7e jour de gestation. La dose sans effet observable (No-Observed-Effect-Level - NOEL) chez les mères et la NOEL pour les effets sur la reproduction et le développement embryonnaire précoce étaient de 15 mg/kg/jour, ce qui correspond, chez la souris, à une exposition de 0.6 à 1.5 fois supérieure à la DMRH. Dans des études de reproduction animale, l'administration orale de fésotérodine à des souris et des lapines gravides pendant l'organogenèse, à une exposition maternelle de 6 ou 3 fois la DMRH, a entraîné une faible embryotoxicité/fœtotoxicité (augmentation du nombre de résorptions, de pertes pré-implantatoires et post-implantatoires). Dans l'ensemble, la fésotérodine n'a eu aucun effet tératogène chez la souris et le lapin à aucune des doses testées.
• -Conservation
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage avec la mention «EXP».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C. À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver dans l'emballage d'origine, pour protéger le contenu de l'humidité.
• -Toviaz 4 mg comprimés retard: 14 ou 84. [B]
• -Toviaz 8 mg comprimés retard: 14 ou 84. [B]
• +Toviaz 4 mg comprimés à libération prolongée: 14 ou 84. [B]
• +Toviaz 8 mg comprimés à libération prolongée: 14 ou 84. [B]
• -Avril 2014
• -LLD V007
• +Août 2017.
• +LLD V009