• -1 Depotabs Fluvastatin-Mepha 80 retard contient: 80 mg Fluvastatinum.
• +1 Depotabs Fluvastatin-Mepha 80 retard contient: 80 mg Fluvastatinum
• -Le patient doit être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard avant de commencer le traitement par Fluvastatin-Mepha 80 retard. Le régime doit être poursuivi pendant le traitement médicamenteux. La dose recommandée est de 20 mg/jour, de 40 mg/jour ou de 80 mg/jour (1 comprimé retard de Fluvastatin-Mepha retard pour 80 mg/jour). Il convient de remplacer la dose de 20 mg/jour ou de 40 mg/jour par une préparation correspondante de fluvastatine à libération non retardée dosée à 20 mg ou à 40 mg (voir aussi «Remarques particulières»). La dose initiale doit être adaptée individuellement en fonction de la valeur initiale du cholestérol LDL et de la valeur cible.
• +Le patient doit être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard avant de commencer le traitement par Fluvastatin-Mepha 80 retard. Le régime doit être poursuivi pendant le traitement médicamenteux.
• +La dose journalière recommandée est de 20 mg, de 40 mg ou de 80 mg. 1 Depotabs de Fluvastatin-Mepha 80 retard correspond à la dose journalière de 80 mg. Pour les doses journalières de 20 mg ou 40 mg, une préparation correspondante doit être choisie. La dose initiale doit être adaptée individuellement en fonction de la valeur initiale du cholestérol LDL et de la valeur cible.
• -Des études ont démontré l'efficacité et la sûreté de la fluvastatine en association avec l'acide nicotinique, la cholestyramine ou les fibrates (cf. «Interactions»). Cependant une surveillance particulière des patients en ce qui concerne les myopathies est nécessaire.
• -Recommandations spéciales pour la posologie
• +Des études ont démontré l'efficacité et la sûreté de la fluvastatine en association avec l'acide nicotinique, la cholestyramine ou les fibrates (voir aussi «Interactions»). Cependant une surveillance particulière des patients en ce qui concerne les myopathies est nécessaire.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• -Dans les études cliniques, une dose initiale de 20 mg/j a été administrée. La dose recommandée est de 20 mg/jour, de 40 mg/jour ou de 80 mg/jour (1 comprimé retard de Fluvastatin-Mepha retard). Il convient de remplacer la dose de 20 mg/jour ou de 40 mg/jour par une préparation correspondante de fluvastatine à libération non retardée dosée à 20 mg ou à 40 mg (voir aussi «Remarques particulières»). L'administration simultanée de fluvastatine et d'acide nicotinique, de cholestyramine ou de fibrates n'a pas été étudiée chez l'enfant et l'adolescent.
• +Dans les études cliniques, une dose initiale de 20 mg/j a été administrée. La dose journalière recommandée est de 20 mg, de 40 mg ou de 80 mg. 1 Depotabs de Fluvastatin-Mepha 80 retard correspond à la dose journalière de 80 mg. Pour les doses journalières de 20 mg ou 40 mg, une préparation correspondante doit être choisie.
• +L'administration simultanée de fluvastatine et d'acide nicotinique, de cholestyramine ou de fibrates n'a pas été étudiée chez l'enfant et l'adolescent.
• -Fluvastatin-Mepha 80 retard est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique active ou une augmentation persistante et inexpliquée du taux sérique des transaminases (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Fluvastatin-Mepha 80 retard est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique active ou une augmentation persistante et inexpliquée du taux sérique des transaminases (voir aussi «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Affection hépatique active ou augmentation persistante et inexpliquée du taux sérique des transaminases (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Affection hépatique active ou augmentation persistante et inexpliquée du taux sérique des transaminases (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse et allaitement (voir aussi «Grossesse/Allaitement»).
• -Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été signalés chez des patients qui avaient reçu des préparations systémiques d'acide fusidique en association avec des statines (cf. «Interactions»).
• -Le traitement à la fluvastatine doit être interrompu pendant un traitement systémique indispensable à l'acide fusidique. Les patients devraient être informés du fait qu'ils doivent consulter immédiatement un médecin s'ils constatent des signes de faiblesse, de douleurs ou de sensibilité musculaires.
• +Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été signalés chez des patients qui avaient reçu des préparations systémiques d'acide fusidique en association avec des statines (voir aussi «Interactions»).
• +Le traitement à la fluvastatine doit être interrompu pendant un traitement systémique indispensable à l'acide fusidique. Les patients devraient être informés du fait qu'ils doivent consulter immédiatement un médecin s'ils constatent une faiblesse, des douleurs ou une sensibilité musculaires.
• -Avant le traitement
• +Avant le traitement:
• -Un risque plus élevé de myopathie a été rapporté chez des patients traités par d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase en association à un immunosuppresseur (ciclosporine incluse), aux fibrates, à l'acide nicotinique, à l'érythromycine, ou à des dérivés azolés antifongiques en association avec la ciclosporine (cf. «Interactions»). Après l'introduction de fluvastatine sur le marché, des cas isolés de myopathie ont été rapportés chez des patients ayant reçu de la ciclosporine ou bien de la colchicine en même temps que la fluvastatine. C'est pourquoi la fluvastatine doit être administrée avec prudence chez ces patients (voir «Interactions»).
• +Un risque plus élevé de myopathie a été rapporté chez des patients traités par d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase en association à un immunosuppresseur (ciclosporine incluse), aux fibrates, à l'acide nicotinique, à l'érythromycine, ou à des dérivés azolés antifongiques en association avec la ciclosporine (voir aussi «Interactions»). Après l'introduction de fluvastatine sur le marché, des cas isolés de myopathie ont été rapportés chez des patients ayant reçu de la ciclosporine ou bien de la colchicine en même temps que la fluvastatine. C'est pourquoi la fluvastatine doit être administrée avec prudence chez ces patients (voir aussi «Interactions»).
• -La fluvastatine n'a été étudiée que chez les garçons âgés de 9 à 16 ans et les filles ayant eu leur première menstruation âgées de 10 à 16 ans, atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (cf. «Propriétés/Effets»).
• +La fluvastatine n'a été étudiée que chez les garçons âgés de 9 à 16 ans et les filles ayant eu leur première menstruation âgées de 10 à 16 ans, atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (voir aussi «Propriétés/Effets»).
• -Influence d'autres médicaments sur la fluvastatine
• -Dérivés de l'acide fibrique (fibrates) et de la niacine (acide nicotinique)
• +Influence d'autres médicaments sur la fluvastatine.
• +Dérivés de l'acide fibrique (fibrates) et de la niacine (acide nicotinique):
• -L'administration concomitante de bézafibrate et de fluvastatine retard augmente la biodisponibilité de la fluvastatine d'environ 50%. Etant donné qu'un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu simultanément d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec l'une de ces substances, ces associations doivent être utilisées avec prudence (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration concomitante de bézafibrate et de fluvastatine retard augmente la biodisponibilité de la fluvastatine d'environ 50%. Etant donné qu'un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu simultanément d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec l'une de ces substances, ces associations doivent être utilisées avec prudence (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Les résultats d'une autre étude, au cours de laquelle fluvastatine retard (fluvastatine 80 mg) était administré à des transplantés rénaux déjà stabilisés par la ciclosporine, ont montré que l'AUC et la Cmax de la fluvastatine étaient augmentées de plus du double par rapport aux données antérieures chez des sujets sains. C'est pourquoi cette association doit être utilisée avec prudence (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Les résultats d'une autre étude, au cours de laquelle la fluvastatine sous forme de comprimés retard (fluvastatine 80 mg) était administrée à des transplantés rénaux déjà stabilisés par la ciclosporine, ont montré que l'AUC et la Cmax de la fluvastatine étaient augmentées de plus du double par rapport aux données antérieures chez des sujets sains. C'est pourquoi cette association doit être utilisée avec prudence (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Médicaments cardiovasculaires: l'administration concomitante de fluvastatine avec le propanolol, le losartan, le clopidogrel, la digoxine ou l'amlodipine n'entraîne pas d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives. Si l'on s'en réfère aux études pharmacocinétiques, l'administration de fluvastatine avec l'une de ces substances ne nécessite pas de dosages (monitoring) ni d'ajustements posologiques.
• +Médicaments cardiovasculaires: l'administration concomitante de fluvastatine avec le propranolol, le losartan, le clopidogrel, la digoxine ou l'amlodipine n'entraîne pas d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives. Si l'on s'en réfère aux études pharmacocinétiques, l'administration de fluvastatine avec l'une de ces substances ne nécessite pas de dosages (monitoring) ni d'ajustements posologiques.
• -Ciclosporine: Les comprimés de fluvastatine retard (fluvastatine 80 mg), administrés simultanément avec de la ciclosporine n'ont pas influencé la biodisponibilité de cette dernière (voir aussi «Influence d'autres médicaments sur la fluvastatine»).
• -Colchicine: Il n'existe pas de données concernant une interaction pharmacocinétique entre la fluvastatine et la colchicine. Cependant on a enregistré des cas de myotoxicité, y compris myalgie et faiblesse musculaire, et de rhabdomyolyse lors d'administration concomitante de colchicine.
• +Ciclosporine: les capsules de fluvastatine (fluvastatine 40 mg) de même que les comprimés retard de fluvastatine (80 mg de fluvastatine), administrés simultanément avec de la ciclosporine n'ont pas influencé la biodisponibilité de cette dernière (voir aussi «Influence d'autres médicaments sur la fluvastatine»).
• +Colchicine: il n'existe pas de données concernant une interaction pharmacocinétique entre la fluvastatine et la colchicine. Cependant on a enregistré des cas de myotoxicité, y compris myalgie et faiblesse musculaire, et de rhabdomyolyse lors d'administration concomitante de colchicine.
• -Préparations systémiques d'acide fusidique: l'association de statines, y compris la fluvastatine, à l'acide fusidique, peut entraîner des rhabdomyolyses à évolution potentiellement fatale. Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques d'acide fusidique en association avec des statines (cf. «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.
• +Préparations systémiques d'acide fusidique: l'association de statines, y compris la fluvastatine, à l'acide fusidique, peut entraîner des rhabdomyolyses à évolution potentiellement fatale. Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques d'acide fusidique en association avec des statines (voir aussi «Mise en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.
• -Les fréquences ont été définies comme suit: «Très fréquent» (>1/10), «fréquent» (>1/100, <1/10), «occasionnel» (>1/1000, <1/100), «rare» (>1/10'000, <1/1000), «très rare» (<1/10'000).
• +Les fréquences ont été définies comme suit: «Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1'000), «rare» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rare» (<1/10'000).
• -Les effets indésirables suivants, décrits après la commercialisation, proviennent de rapports spontanés et de la littérature. Ces effets étant rapportés volontairement à partir d'une population de taille indéterminée, leur fréquence ne peut être estimée avec fiabilité (fréquence inconnue). Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA. Ils sont énumérés dans chaque classe de systèmes d'organes selon leur degré de sévérité.
• +Les effets indésirables suivants, décrits après la commercialisation de la fluvastatine, proviennent de rapports spontanés et de la littérature. Ces effets étant rapportés volontairement à partir d'une population de taille indéterminée, leur fréquence ne peut être estimée avec fiabilité (fréquence inconnue). Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA. Ils sont énumérés dans chaque classe de systèmes d'organes selon leur degré de sévérité.
• -Myopathie nécrosante immuno-médiée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Myopathie nécrosante immuno-médiée (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Examens de laboratoire: les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et d'autres substances hypolipémiantes ont été mis en rapport avec des modifications biochimiques de la fonction hépatique. Des augmentations confirmées des transaminases sériques, plus de trois fois supérieures à la limite normale supérieure, ont été relevées chez un petit nombre de patients (1–2%). Des augmentations marquées du taux de créatine phosphokinase, plus de cinq fois supérieures aux valeurs normales, ont été observées chez un très petit nombre de patients (0,3–1,0%).
• +Examens de laboratoire: les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et d'autres substances hypolipémiantes ont été mis en rapport avec des modifications biochimiques de la fonction hépatique. Des augmentations confirmées des transaminases sériques, plus de trois fois supérieures à la limite normale supérieure, ont été relevées chez un petit nombre de patients (1–2%). Des augmentations marquées du taux de créatine phosphokinase, plus de cinq fois la limite supérieure de la normale, ont été observées chez un très petit nombre de patients (0,3–1,0%).
• -Au cours d'une étude contrôlée par placebo menée chez 40 patients présentant une hypercholestérolémie, fluvastatine retard (comprimés retard à 80 mg) a été administré pendant 2 semaines à des doses allant jusqu'à 320 mg/j (n= 7 par groupe posologique) sans poser de problèmes de tolérance.
• -Aucune recommandation spécifique pour le traitement d'un surdosage ne peut être donnée. Le traitement d'un surdosage sera symptomatique et sera accompagné des mesures de soutien usuelles. Les paramètres de la fonction hépatique et les taux sériques de la créatine phosphokinase doivent être surveillés.
• +Au cours d'une étude contrôlée par placebo menée chez 40 patients présentant une hypercholestérolémie, la fluvastatine sous forme de comprimés retard (80 mg de fluvastatine) a été administrée pendant 2 semaines à des doses allant jusqu'à 320 mg/j (n= 7 par groupe posologique) sans poser de problèmes de tolérance.
• +Aucune recommandation spécifique pour le traitement d'un surdosage ne peut être donnée. Le traitement d'un surdosage sera symptomatique et sera accompagné des mesures de soutien usuelles. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués et les taux sériques de la créatine phosphokinase surveillés.
• -Dans ces études, les capsules de fluvastatine ainsi que les comprimés retard ont tous deux entraîné, après 24 semaines de traitement, une baisse significative du cholestérol total, du LDL-C, de l'apolipoprotéine B et des triglycérides ainsi qu'une augmentation du HDL-C proportionnelle à la dose (voir tableau 2).
• +Dans ces études, les capsules de fluvastatine ainsi que les comprimés retard ont tous deux entraîné, après 24 semaines de traitement, une baisse significative du cholestérol total, du LDL-C, de l'apolipoprotéine B et des triglycérides ainsi qu'une augmentation du HDL-C proportionnelle à la dose (voir aussi tableau 2).
• -Capsules de fluvastatine(40 mg, 1×/j) -17% -25% +6% +10% -18% -12%
• +Capsules de fluvastatine (40 mg, 1×/j) -17% -25% +6% +10% -18% -12%
• -Parmi les 857 patients randomisés dans le groupe comprimés retard de fluvastatine, le taux de triglycérides s'est abaissé de 25% en moyenne chez 271 patients présentant une dyslipidémie primaire mixte (type IIb selon Fredrickson) et des valeurs initiales ≥200 mg/dl. En outre, les comprimés retard de fluvastatine ont entraîné chez ces patients une augmentation significative du HDL-C de 13%. Cet effet s'est avéré être encore plus prononcé, avec une augmentation du HDL-C de 16% en moyenne, chez les patients présentant des valeurs initiales de HDL-C très basses (par ex. <35 mg/dl). De plus, une réduction significative du cholestérol total, du LDL-C et de l'apo B a été enregistrée (cf. tableau 3). (Les patients présentant des concentrations de triglycérides >400 mg/dl ont été exclus de ces études.)
• +Parmi les 857 patients randomisés dans le groupe fluvastatine comprimés retard, la médiane des taux de triglycérides s'est abaissée de 25% chez 271 patients présentant une dyslipidémie primaire mixte (type IIb selon Fredrickson) défini par des valeurs initiales ≥200 mg/dl. En outre, les comprimés retard de fluvastatine ont entraîné chez ces patients une augmentation significative du HDL-C de 13%. Cet effet s'est avéré être encore plus prononcé, avec une augmentation du HDL-C de 16% en moyenne, chez les patients présentant des valeurs initiales de HDL-C très basses (c.-à-d. <35 mg/dl). De plus, une réduction significative du cholestérol total, du LDL-C et de l'apo B a été enregistrée (voir aussi tableau 3). (Les patients présentant des concentrations de triglycérides >400 mg/dl ont été exclus de ces études.)
• -Les principaux critères d'exclusion ont été les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote; les formes secondaires de dyslipoproteinémie; les taux sériques de triglycérides >600 mg/dl; ALAT, ASAT ou créatininémie >1,5× ULN (limite supérieure de la normale); CK sérique ou TSH sérique >2× ULN; indice de masse corporelle (BMI) >30 kg/m².
• +Les principaux critères d'exclusion ont été: les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote; les formes secondaires de dyslipoproteinémie; les taux sériques de triglycérides >600 mg/dl; ALAT, ASAT ou créatininémie >1,5× ULN (limite supérieure de la normale); CK sérique ou TSH sérique >2× ULN; indice de masse corporelle (BMI) >30 kg/m².
• -La fluvastatine a diminué significativement les concentrations plasmatiques de cholestérol total, de LDL-C, de triglycérides (TG) et d'apo B et a augmenté le HDL-C pendant la période d'observation de 2 ans (cf. tableau 4).
• +La fluvastatine a diminué significativement les concentrations plasmatiques de cholestérol total, de LDL-C, de triglycérides (TG) et d'apo B et a augmenté le HDL-C pendant la période d'observation de 2 ans (voir tableau 4).
• -Après la prise à jeun d'une solution par des volontaires sains, la fluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98%). Après la prise orale de comprimés retard de fluvastatine retard, la vitesse d'absorption est ralentie par rapport aux capsules (tmax de fluvastatine retard environ 3 h, tmax de fluvastatine environ 1 h), tandis que la durée moyenne du séjour (mean residence time) de la fluvastatine est prolongée d'environ 4 h. Après un repas, la substance active est absorbée plus lentement. Après administration d'une capsule de fluvastatine, le pic plasmatique est atteint après environ 1 h. Les concentrations plasmatiques maximales sont d'environ 140 ng/ml et 365 ng/ml, respectivement.
• -Le fait que la fluvastatine soit administrée au moment d'un repas vespéral pauvre en lipides ou 4 h plus tard n'a aucune incidence sur l'AUC. La biodisponibilité absolue de fluvastatine, établie d'après les concentrations sanguines systémiques, s'élève à 24%. Après un repas riche en lipides, la biodisponibilité augmente d'environ 50%. La pharmacocinétique de la fluvastatine n'est pas linéaire; le doublement de la dose de 40 mg à 80 mg (1 capsule de fluvastatine à 40 mg 2×/j.) conduit à une augmentation de l'AUC et de la Cmax d'environ 50% (effet de premier passage saturable).
• -Après la prise de fluvastatine retard, l'AUC et la Cmax sont nettement diminuées par rapport à fluvastatine (effet de premier passage plus marqué en raison de la libération retardée de la fluvastatine). La biodisponibilité de fluvastatine retard (80 mg) s'élève à environ 25% de celle de fluvastatine (2 capsules à 40 mg).
• +Après la prise à jeun d'une solution par des volontaires sains, la fluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98%).
• +Après la prise orale de fluvastatine comprimés retard, la vitesse d'absorption est ralentie par rapport aux capsules (tmax de fluvastatine comprimés retard environ 3 h, tmax de fluvastatine capsules environ 1 h), tandis que la durée moyenne du séjour (mean residence time) de la fluvastatine est prolongée d'environ 4 h. Après un repas, la substance active est absorbée plus lentement. Après administration d'une capsule de fluvastatine de 20 mg resp. de 40 mg, le pic plasmatique est atteint après environ 1 h. Les concentrations plasmatiques maximales sont d'environ 140 ng/ml et 365 ng/ml, respectivement.
• +Le fait que la fluvastatine soit administrée au moment d'un repas vespéral pauvre en lipides ou 4 h plus tard n'a aucune incidence sur l'AUC. La biodisponibilité absolue de la fluvastatine sous forme de capsules de 20 mg ou 40 mg, établie d'après les concentrations sanguines systémiques, s'élève à 24%. Après un repas riche en lipides, la biodisponibilité augmente d'environ 50%. La pharmacocinétique de la fluvastatine n'est pas linéaire; le doublement de la dose de 40 mg à 80 mg (1 capsule de fluvastatine à 40 mg 2×/j.) conduit à une augmentation de l'AUC et de la Cmax d'environ 50% (effet de premier passage saturable).
• +Après la prise de fluvastatine comprimés retard, l'AUC et la Cmax sont nettement diminuées par rapport à fluvastatine capsules (effet de premier passage plus marqué en raison de la libération retardée de la fluvastatine). La biodisponibilité de fluvastatine comprimés retard (80 mg) s'élève à environ 25% de celle de fluvastatine capsules (2 capsules à 40 mg).
• -Il existe plusieurs voies de dégradation alternatives par le cytochrome P 450 (CYP450). Néanmoins, le métabolisme de la fluvastatine réagit assez faiblement à l'inhibition du CYP450, raison principale de nombreuses interactions médicamenteuses.
• -L'effet inhibiteur potentiel de la fluvastatine sur les isoenzymes CYP les plus connus a fait l'objet de plusieurs études in vitro approfondies. Il s'est avéré que la fluvastatine est un puissant inhibiteur du CYP2C9, et influence ainsi le métabolisme des substances métabolisées par le CYP2C9. Bien que ces essais aient démontré l'existence d'un potentiel d'interactions compétitives entre la fluvastatine et les substrats du CYP2C9, tels que le diclofénac, la phénytoïne, le tolbutamide et la warfarine, les données cliniques suggèrent que des interactions sont peu probables (voir «Interactions»).
• +Il existe plusieurs voies de dégradation alternatives par le cytochrome P 450 (CYP450). C'est pourquoi le métabolisme de la fluvastatine réagit assez faiblement à l'inhibition du CYP450, raison principale de nombreuses interactions médicamenteuses.
• +L'effet inhibiteur potentiel de la fluvastatine sur les isoenzymes CYP les plus connus a fait l'objet de plusieurs études in vitro approfondies. Il s'est avéré que la fluvastatine est un puissant inhibiteur du CYP2C9, et influence ainsi le métabolisme des substances métabolisées par le CYP2C9. Bien que ces essais aient démontré l'existence d'un potentiel d'interactions compétitives entre la fluvastatine et les substrats du CYP2C9, tels que le diclofénac, la phénytoïne, le tolbutamide et la warfarine, les données cliniques suggèrent que des interactions sont peu probables (voir aussi «Interactions»).
• -Étant donné que la fluvastatine est éliminée en priorité par la voie biliaire et subit un métabolisme pré-systémique important, une accumulation de la substance chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique ne peut pas être exclue (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Étant donné que la fluvastatine est éliminée en priorité par la voie biliaire et subit un métabolisme pré-systémique important, une accumulation de la substance chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique ne peut pas être exclue (voir «Contreindications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Chez le rat, pour des taux plasmatiques de fluvastatine qui étaient entre 9, 13, 26 ou 35 fois plus élevés que chez l'homme après administration orale de 40 mg de fluvastatine, on a observé la survenue dans le vestibule gastro-oesophagien des papillomes squameux ainsi que à la dose de 24 mg/kg/jour celle d'un carcinome. Cette manifestation a été interprétée comme étant la conséquence d'une hyperplasie de longue durée due au contact direct avec la fluvastatine, plutôt que comme un effet systémique (génotoxique) du produit. De plus, l'incidence des adénomes folliculaires et des carcinomes de la thyroïde était augmentée chez le rat mâle, traité en premier lieu par 18 mg/kg/jour pendant une année suivis de 24 mg/kg/jour pendant une année supplémentaire. L'augmentation de ces néoformations chez le rat mâle sous fluvastatine concorde avec les résultats spécifiques de l'espèce observés avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Aucun adénome ou carcinome du foie n'a été observé sous fluvastatine.
• +Chez le rat, pour des taux plasmatiques de fluvastatine qui étaient entre 9, 13, 26 ou 35 fois plus élevés que chez l'homme après administration orale de 40 mg de fluvastatine, on a observé la survenue de papillomes squameux dans le préestomac ainsi qu'à la dose de 24 mg/kg/jour celle d'un carcinome dans le préestomac. Cette manifestation a été interprétée comme étant la conséquence d'une hyperplasie de longue durée due au contact direct avec la fluvastatine, plutôt que comme un effet systémique (génotoxique) du produit. De plus, l'incidence des adénomes folliculaires et des carcinomes de la thyroïde était augmentée chez le rat mâle, traité en premier lieu par 18 mg/kg/jour pendant une année suivis de 24 mg/kg/jour pendant une année supplémentaire. L'augmentation de ces néoformations chez le rat mâle sous fluvastatine concorde avec les résultats spécifiques de l'espèce observés avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Aucun adénome ou carcinome du foie n'a été observé sous fluvastatine.
• -Il convient de remplacer la dose de 20 mg/jour ou de 40 mg/jour par une préparation correspondante de fluvastatine à libération non retardée dosée à 20 mg ou à 40 mg.
• -Ne pas conserver audessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine. Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine. Tenir hors de portée des enfants.
• -Mai 2016.
• -Numéro de version interne: 1.2
• +Avril 2018.
• +Numéro de version interne: 3.1