• -Gélules de gélatine portant les inscriptions «0,5 mg» ou «1 mg» ou «3 mg» ou «5 mg» sur la coiffe de la gélule et respectivement «*647» , «*677», «*637» et «*687» sur le corps orange de la gélule, contenant une poudre blanche.
• +Gélules de gélatine portant les inscriptions «0,5 mg» ou «1 mg» ou «3 mg» ou «5 mg» sur la coiffe de la gélule et respectivement «✶647», «✶677», «✶637» et «✶687» sur le corps orange de la gélule, contenant une poudre blanche.
• -Substitution de Prograf sous condition d’une greffe stable après transplantation rénale ou hépatique.
• +Substitution de Prograf sous condition d'une greffe stable après transplantation rénale ou hépatique.
• -Advagraf est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par Advagraf nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l’expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d’instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.
• +Advagraf est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par Advagraf nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.
• -La substitution par Advagraf une fois par jour chez les patients transplantés maintenus à la posologie de Prograf gélules deux fois par jour, devra se faire sur la base d’une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg:mg). Advagraf doit être administré le matin.
• -Chez les patients stables convertis de Prograf (deux fois par jour) à Advagraf (une fois par jour) sur la base d’une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg:mg), l’exposition systémique au tacrolimus (ASC0-24) pour Advagraf était environ 10% inférieure à celle de Prograf. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l’exposition systémique (ASC0-24) pour Advagraf est similaire à celui de Prograf. Lors de la substitution des gélules de Prograf par Advagraf, les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées avant la substitution et au cours des deux semaines qui suivent la substitution. Des ajustements de la posologie doivent être réalisés afin de s’assurer qu’une exposition systémique similaire est maintenue.
• -Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu’à titre indicatif. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. La posologie d’Advagraf doit essentiellement reposer sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous «Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total»). En cas d’apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.
• -Mode d’administration
• +La substitution par Advagraf une fois par jour chez les patients transplantés maintenus à la posologie de Prograf gélules deux fois par jour, devra se faire sur la base d'une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg: mg). Advagraf doit être administré le matin.
• +Chez les patients stables convertis de Prograf (deux fois par jour) à Advagraf (une fois par jour) sur la base d'une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg: mg), l'exposition systémique au tacrolimus (ASC0-24) pour Advagraf était environ 10% inférieure à celle de Prograf. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l'exposition systémique (ASC0-24) pour Advagraf est similaire à celui de Prograf. Lors de la substitution des gélules de Prograf par Advagraf, les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées avant la substitution et au cours des deux semaines qui suivent la substitution. Des ajustements de la posologie doivent être réalisés afin de s'assurer qu'une exposition systémique similaire est maintenue.
• +Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. La posologie d'Advagraf doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous «Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total»). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.
• +Mode d'administration
• -Advagraf, gélules à libération prolongée doit être pris immédiatement après avoir été sorti de la plaquette thermoformée. Il convient d’avertir les patients de ne pas avaler le dessicant. Les gélules doivent être avalées avec un liquide (de l’eau de préférence).
• +Advagraf, gélules à libération prolongée doit être pris immédiatement après avoir été sorti de la plaquette thermoformée. Il convient d'avertir les patients de ne pas avaler le dessicant. Les gélules doivent être avalées avec un liquide (de l'eau de préférence).
• -Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n’est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
• +Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
• -Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d’adapter la posologie chez les patients âgés.
• +Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la posologie chez les patients âgés.
• -L’utilisation et la sécurité d’Advagraf chez les enfants et les adolescents n’ont pas été démontrées.
• +L'utilisation et la sécurité d'Advagraf chez les enfants et les adolescents n'ont pas été démontrées.
• -La posologie doit être basée essentiellement sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient à l’aide de la surveillance des concentrations résiduelles du tacrolimus sur sang total.
• -Afin d’aider à l’optimisation de la posologie, plusieurs techniques d’immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée.
• -Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d’immunodosage. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l’exposition systémique (ASC0-24) est similaire entre les deux formulations Advagraf et Prograf.
• -Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. Les taux sanguins d’Advagraf doivent donc être déterminés 24 heures environ après l’administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante.
• -Une surveillance fréquente des concentrations résiduelles au cours des deux premières semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant le traitement d’entretien. Les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent également être surveillées suite à la substitution de Prograf par Advagraf, à toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l’administration concomitante de substances susceptibles d’affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubrique «Interactions»).
• -La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l’état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d’ajustement de posologie, l’état d’équilibre d’Advagraf peut n’apparaître qu’après plusieurs jours.
• -L’analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l’état clinique du patient lors de l’interprétation des concentrations du produit dans le sang total.
• -En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d’entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.
• +La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient à l'aide de la surveillance des concentrations résiduelles du tacrolimus sur sang total.
• +Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée.
• +Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l'exposition systémique (ASC0-24) est similaire entre les deux formulations Advagraf et Prograf.
• +Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. Les taux sanguins d'Advagraf doivent donc être déterminés 24 heures environ après l'administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante.
• +Une surveillance fréquente des concentrations résiduelles au cours des deux premières semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant le traitement d'entretien. Les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent également être surveillées suite à la substitution de Prograf par Advagraf, à toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubrique «Interactions»).
• +La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d'ajustement de posologie, l'état d'équilibre d'Advagraf peut n'apparaître qu'après plusieurs jours.
• +L'analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations du produit dans le sang total.
• +En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.
• -Hypersensibilité au tacrolimus, à d’autres macrolides ou à l’un des excipients.
• +Hypersensibilité au tacrolimus, à d'autres macrolides ou à l'un des excipients.
• -Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Cela a entrainé des évènements indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d’autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d’une sous-exposition soit d’une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d’un spécialiste en transplantation.
• -L’expérience est limitée chez les patients non-caucasiens et chez les patients à risque immunologique élevé (par exemple retransplantation, présence d’anticorps anti HLA [PRA]).
• -Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d’autres immunosuppresseurs chez les patients adultes, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à libération prolongée Advagraf.
• -Pour la prévention du rejet en transplantation cardiaque et pour les greffes chez l’enfant, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à libération prolongée Advagraf.
• +Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l'absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Cela a entrainé des évènements indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d'une sous-exposition soit d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation.
• +L'expérience est limitée chez les patients non-caucasiens et chez les patients à risque immunologique élevé (par exemple retransplantation, présence d'anticorps anti HLA [PRA)).
• +Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les patients adultes, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à libération prolongée Advagraf.
• +Pour la prévention du rejet en transplantation cardiaque et pour les greffes chez l'enfant, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à libération prolongée Advagraf.
• -Lorsque des substances ayant un potentiel d’interaction (voir rubrique «Interactions») - particulièrement les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine) – sont associés au tacrolimus, les concentrations sanguines du tacrolimus doivent être surveillées afin d’ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire pour maintenir une exposition similaire au tacrolimus.
• -Certaines préparations de phytothérapie, notamment celles à base de millepertuis (Hypericum perforatum), doivent être évitées lors de la prise d’Advagraf en raison du risque d’interaction qui conduit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique (voir rubrique «Interactions»).
• +Lorsque des substances ayant un potentiel d'interaction (voir rubrique «Interactions») - particulièrement les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine) – sont associés au tacrolimus, les concentrations sanguines du tacrolimus doivent être surveillées afin d'ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire pour maintenir une concentration équivalente du tacrolimus dans le sang. De fortes réductions de dosage >90% peuvent être nécessaires chez certains patients, notamment en cas d'administration de télaprévir.
• +La prise concomitante de ciclosporine et de tacrolimus est à éviter. La prudence est de mise lors de l'administration de tacrolimus à des patients à la suite d'un traitement par ciclosporine (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +Certaines préparations de phytothérapie, notamment celles à base de millepertuis (Hypericum perforatum), doivent être évitées lors de la prise d'Advagraf en raison du risque d'interaction qui conduit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique (voir rubrique «Interactions»).
• +Perforations gastro-intestinales
• +Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez les patients sous traitement par tacrolimus. Pour tous les cas examinés, ces perforations ont été interprétées comme des complications lors d'une intervention chirurgicale (greffe) ou comme liées à la présence supplémentaire d'infections, de diverticules ou de néoplasmes malins. Dans la mesure où une perforation gastro-intestinale peut être fatale, des mesures médicales ou chirurgicales adaptées doivent immédiatement être prises.
• +
• -L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d’être prudent lors de l’administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
• -Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions chez les patients traités par Prograf et pourrait par conséquent être aussi observées avec Advagraf.
• -La plupart de ces cas étaient réversibles, se présentant lors des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les taux maximum recommandés. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d’apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l’utilisation de corticoïdes, l’hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes.
• -Par conséquent, les patients à haut risque recevant une immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que l’échocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à 3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d’anomalies, une diminution de la posologie d’Advagraf ou un changement du traitement immunosuppresseur doit être envisagé.
• -Le tacrolimus peut allonger l’espace QT mais actuellement il n’a pas été mis en évidence qu’il favorise la survenue de torsades de pointe. La prudence s’impose chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long diagnostiqué ou suspecté.
• +Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions chez les patients traités par Prograf – et notamment chez des enfants – et pourraient par conséquent être aussi observées avec Advagraf.
• +La plupart de ces cas étaient réversibles, se présentant lors des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les taux maximum recommandés. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d'apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l'utilisation de corticoïdes, l'hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes.
• +Par conséquent, les patients à haut risque – et en particulier les enfants – recevant une immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que l'échocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à 3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d'anomalies, une diminution de la posologie d'Advagraf ou un changement du traitement immunosuppresseur doit être envisagé.
• +Le tacrolimus peut allonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes. La prudence est de mise chez les patients avec des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris chez les patients avec des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, d'insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmie et d'anomalies électrolytiques. La prudence est également de mise chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital diagnostiqué ou suspecté, présentant un allongement du QT ou en cas de prise concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT, provoquent des anomalies électrolytiques ou augmentent l'exposition au tacrolimus.
• -Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. L’utilisation d’immunosuppresseurs en association, tels qu’un traitement concomitant avec des anticorps antilymphocytaires augmente le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV.
• -Il a été rapporté que les patients séronégatifs à l’antigène de la capside virale (VCA) de l’EBV ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs. Une sérologie EBV-VCA doit donc être vérifiée chez ces patients avant d’instaurer le traitement par Advagraf. Une surveillance étroite avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n’indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.
• -Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l’exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l’utilisation d’un écran solaire à fort indice de protection.
• -Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique «Effets Indésirables»).
• -Les patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Advagraf, ont un risque accru d’infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Parmi ces états, on trouve des néphropathies associées au virus BK et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (PML) associées au virus JC.
• -Ces affections sont souvent liées à un degré d’immunosuppression élevé et peuvent conduire à des conditions sévères ou fatales que le médecin doit prendre en compte chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
• -Des patients traités avec le tacrolimus ont développé un syndrome d’encéphalite postérieure réversible (PRES). Si des patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes révélateurs du PRES tels que maux de tête, détérioration de l’état mental, crises épileptiques et troubles visuels, il faut procéder à un contrôle radiologique (par ex. IRM). Si un PRES est diagnostiqué, des mesures adéquates de la pression sanguine et les convulsions ainsi qu’un arrêt immédiat de l’administration systémique de tacrolimus sont préconisé. La plupart des patients récupèrent complètement après l’application de mesures appropriées.
• -Comme Advagraf gélules à libération prolongée contient du lactose, des précautions particulières doivent être prises chez les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
• +Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. L'utilisation d'immunosuppresseurs en association, tels qu'un traitement concomitant avec des anticorps antilymphocytaires augmente le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV.
• +Il a été rapporté que les patients séronégatifs à l'antigène de la capside virale (VCA) de l'EBV ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs. Une sérologie EBV-VCA doit donc être vérifiée chez ces patients avant d'instaurer le traitement par Advagraf. Une surveillance étroite avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.
• +Comme avec d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à fort indice de protection.
• +Comme avec d'autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique «Effets Indésirables»).
• +Infections opportunistes
• +Les patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Advagraf, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Parmi ces états, on trouve des néphropathies associées au virus BK et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (PML) associées au virus JC.
• +Ces affections sont souvent liées à un degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des conditions sévères ou fatales que le médecin doit prendre en compte chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
• +Des patients traités avec le tacrolimus ont développé un syndrome d'encéphalite postérieure réversible (PRES). Si des patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes révélateurs du PRES tels que maux de tête, détérioration de l'état mental, crises épileptiques et troubles visuels, il faut procéder à un contrôle radiologique (par ex. IRM). Si un PRES est diagnostiqué, des mesures adéquates de la pression sanguine et les convulsions ainsi qu'un arrêt immédiat de l'administration systémique de tacrolimus sont préconisé. La plupart des patients récupèrent complètement après l'application de mesures appropriées.
• +Vaccins
• +La réponse aux vaccins peut être altérée par des immunosuppresseurs et un vaccin effectué durant le traitement par tacrolimus peut se révéler moins efficace. Le recours à des vaccins vivants atténués doit idéalement être évité.
• +Incompatibilité
• +Comme Advagraf gélules à libération prolongée contient du lactose, des précautions particulières doivent être prises chez les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
• +Érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA)
• +Des cas de Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ont été rapportés chez des patients qui étaient sous tacrolimus. Il a été constaté chez tous les patients des facteurs de risque pour une PRCA telle qu'une infection au Parvovirus B19 ainsi que des pathologies sous-jacentes ou des traitements concomitants, associés à une PRCA.
• +
• -Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. L’utilisation concomitante de médicaments ou de produits à base de plantes connus comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines. Il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus, ainsi que la fonction rénale et les autres effets indésirables, lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A4 et d’interrompre la prise ou d’adapter la posologie du tacrolimus de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. L'utilisation concomitante de médicaments ou de produits à base de plantes connus comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines. En cas de prise concomitante de substances qui modifient le métabolisme du CYP3A4 ou peuvent influencer d'une autre manière le taux de tacrolimus dans le sang, il est vivement recommandé de surveiller de près le taux de tacrolimus dans le sang ainsi que l'intervalle QT à l'ECG, la fonction rénale et les indications concernant d'autres effets indésirables et d'interrompre ou d'adapter en conséquence la dose de tacrolimus pour maintenir une concentration de tacrolimus dans le sang équivalente (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• -Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole et le voriconazole, l’antibiotique macrolide érythromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir) ou les inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir).
• -Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la posologie du tacrolimus en cas d’administration concomitante de ces substances. Les études pharmacocinétiques ont montré que l’augmentation des concentrations sanguines était principalement due à une augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus en raison de l’inhibition de son métabolisme gastro-intestinal. L’effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.
• -Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l’amiodarone, le danazol, l’éthinylestradiol, l’oméprazole et la néfazodone.
• +Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole et le voriconazole, l'antibiotique macrolide érythromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir) ou les inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir).
• +Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la posologie du tacrolimus en cas d'administration concomitante de ces substances. Les études pharmacocinétiques ont montré que l'augmentation des concentrations sanguines était principalement due à une augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus en raison de l'inhibition de son métabolisme gastro-intestinal. L'effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.
• +Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole, la néfazodone et des remèdes (chinois) à base de plantes contenant des extraits de Schisandra sphenanthera (également connu sous le nom de magnolia à grandes fleurs (en anglais, southern magnolia vine) ou baie aux cinq saveurs (en anglais, southern five-flavour-berry)).
• -Autres interactions susceptibles d’augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus
• -Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Des interactions possibles avec d’autres substances actives connues pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple AINS, anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux) doivent donc être prises en considération.
• -Les autres interactions potentielles pouvant augmenter l’exposition systémique du tacrolimus incluent des agents procinétiques (tels que le métoclopramide et le cisapride), la cimétidine et l’hydroxyde de magnésium – aluminium.
• +Autres interactions susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus
• +Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Des interactions possibles avec d'autres substances actives connues pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple AINS, anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux) doivent donc être prises en considération.
• +Les autres interactions potentielles pouvant augmenter l'exposition systémique du tacrolimus incluent des agents procinétiques (tels que le métoclopramide et le cisapride), la cimétidine et l'hydroxyde de magnésium – aluminium.
• -Des interactions fortes ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum) ce qui peut nécessiter une augmentation de la posologie du tacrolimus chez presque tous les patients. Des interactions cliniquement significatives ont également été rapportées avec le phénobarbital. Il a été observé que les doses d’entretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.
• -L’administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le traitement du rejet aigu est susceptible d’augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus.
• -La carbamazépine, le métamizole et l’isoniazide peuvent diminuer les concentrations de tacrolimus.
• -Effets du tacrolimus sur le métabolisme d’autres médicaments
• -Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4; par conséquent, l’utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.
• -La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d’administration concomitante avec le tacrolimus. En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire. Pour ces raisons, l’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n’est pas recommandée et il convient d’être prudent lors de l’administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Des interactions fortes ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum) ce qui peut nécessiter une augmentation de la posologie du tacrolimus chez presque tous les patients. Des interactions cliniquement significatives ont également été rapportées avec le phénobarbital. Il a été observé que les doses d'entretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.
• +L'administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le traitement du rejet aigu est susceptible d'augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus.
• +La carbamazépine, le métamizole et l'isoniazide peuvent diminuer les concentrations de tacrolimus.
• +Effets du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments
• +Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4; par conséquent, l'utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.
• +La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d'administration concomitante avec le tacrolimus. En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire. Pour ces raisons, l'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée et il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l’exposition hormonale, la prudence est recommandée lors du choix d’une méthode contraceptive.
• -Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines n’est quasiment pas modifiée en cas d’association avec le tacrolimus.
• -Les études chez l’animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbital et de l’antipyrine.
• -Autres interactions ayant compromis l’état clinique du patient
• -L’administration concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, cotrimoxazole, AINS, ganciclovir ou aciclovir).
• -Une néphrotoxicité accrue a été observée après l’administration concomitante d’amphotéricine B ou d’ibuprofène avec le tacrolimus.
• +Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l'exposition hormonale, la prudence est recommandée lors du choix d'une méthode contraceptive.
• +Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines n'est quasiment pas modifiée en cas d'association avec le tacrolimus.
• +Les études chez l'animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbital et de l'antipyrine.
• +Autres interactions ayant compromis l'état clinique du patient
• +L'administration concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, cotrimoxazole, AINS, ganciclovir ou aciclovir).
• +Une néphrotoxicité accrue a été observée après l'administration concomitante d'amphotéricine B ou d'ibuprofène avec le tacrolimus.
• -Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
• +Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
• -Les données observées chez l’homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées issues de patientes transplantées n’ont pas mis en évidence de risque accru d’événements indésirables sur le déroulement et l’issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs.
• -A ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s’il n’existe pas d’alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.
• -En cas d’exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des événements indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier, effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (<37 semaines). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié (incidence de 8 nouveau-nés sur 111, c'est-à-dire 7,2%).
• -Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l’embryon et le fœtus ont été observés à des doses materno-toxiques (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Les données observées chez l'homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées issues de patientes transplantées n'ont pas mis en évidence de risque accru d'événements indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs.
• +A ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.
• +En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des événements indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier, effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (<37 semaines). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié (incidence de 8 nouveau-nés sur 111, c'est-à-dire 7,2%).
• +Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fœtus ont été observés à des doses materno-toxiques (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Les données chez l’homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Advagraf.
• +Les données chez l'homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Advagraf.
• -Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l’utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.
• +Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.
• -Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d’apparition: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1’000, <1/100); rare (≥1/10’000, <1/1’000); très rare (<1/10’000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• - Troubles cardiaques
• - Fréquents: coronaropathies ischémiques, tachycardie
• - Occasionnels: insuffisance cardiaque, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies supraventriculaires, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, palpitations, anomalies de l’ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque
• - Rares: épanchements péricardiques
• - Très rares: anomalies de l’échocardiogramme
• - Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• - Fréquents: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, anomalies érythrocytaires
• - Occasionnels: coagulopathies, anomalies de la coagulation et du temps de saignement, pancytopénie, neutropénie
• - Rares: purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie
• - Troubles du système nerveux
• - Très fréquents: tremblements (26%), céphalées (16%)
• - Fréquents: convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, altération de l’écriture, troubles du système nerveux
• - Occasionnels: coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de l’élocution et du langage, amnésie
• - Rare: hypertonie musculaire
• - Très rare: myasthénie
• - Troubles oculaires
• - Fréquents: vision trouble, augmentation de la sensibilité à la lumière
• - Occasionnels: cataracte
• - Rare: cécité
• - Troubles de l’oreille et du conduit auditif
• - Fréquent: acouphènes
• - Occasionnel: hypoacousie
• - Rare: surdité neurosensorielle
• - Très rare: troubles de l’audition
• - Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• - Fréquents: dyspnée, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion et inflammations nasales
• - Occasionnels: insuffisance respiratoire, infiltrations pulmonaires, asthme
• - Rare: syndrome de détresse respiratoire aiguë
• - Troubles gastro-intestinaux
• - Très fréquents: diarrhées (17%), nausées (11%)
• - Fréquents: signes et symptômes gastro-intestinaux, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, inflammations gastro-intestinales, hémorragies gastro-intestinales, ulcérations et perforation des voies digestives, ascite, stomatite et ulcération, signes et symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, météorisme et ballonnements, selles molles
• - Occasionnels iléus paralytique, péritonite, pancréatite aiguë et chronique, hyperamylasémie, reflux gastro-œsophagien, altération de la vidange gastrique
• - Rares: subiléus, pseudokyste pancréatique
• - Troubles rénaux et urinaux
• - Très fréquents: anomalies de la fonction rénale (12 %)
• - Fréquents: insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, troubles urinaires, symptômes vésicaux et urétraux
• - Occasionnels: anurie, syndrome hémolytique et urémique
• - Très rares: néphropathie, cystite hémorragique
• - Troubles cutanés et des tissus sous-cutané
• - Fréquents: prurit, rash, alopécie, acné, hypersudation
• - Occasionnels: dermatite, photosensibilité
• - Rare: érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell)
• - Très rare: syndrome de Stevens-Johnson
• - Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• - Fréquents: arthralgies, crampes musculaires, douleurs dans les membres, dorsalgies
• - Occasionnels: troubles articulaires
• - Troubles endocriniens
• - Rare: hirsutisme
• - Troubles du métabolisme et de la nutrition
• - Très fréquents: hyperglycémie (15%), diabète sucré, hyperkaliémie
• - Fréquents: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l’appétit, anorexie, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, autres anomalies électrolytiques
• - Occasionnels: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie
• - Infections et infestations
• - Comme avec d’autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d’infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L’évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer. Des cas de néphropathie associés à la présence du virus BK ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales progressives (PML) associés à la présence de virus JC ont été rapportés chez des patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Advagraf.
• - Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• - Fréquent: dysfonction primaire du greffon.
• - Néoplasmes bénignes, malignes et non précisées
• - Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.
• - Troubles vasculaires
• - Très fréquent: hypertension (22%)
• - Fréquents: hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladie vasculaire périphérique, troubles vasculaires hypotensifs
• - Occasionnels: thrombose veineuse profonde d’un membre, collapsus, infarctus
• - Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• - Fréquents: asthénie, fièvre, œdème, douleur et gêne, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, prise de poids, altérations de la perception de la température corporelle
• - Occasionnels: défaillance multiviscérale, état pseudo-grippal, intolérance au chaud et au froid, sensation d’énervement, sensation d’oppression et de constriction thoracique, impression de ne pas être dans son état normal, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, perte de poids
• - Rares: soif, chutes, oppression thoracique, diminution de la mobilité, ulcères
• - Très rare: augmentation du tissu adipeux
• - Troubles du système immunitaire
• - Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• - Troubles hépato-biliaires
• - Fréquents: anomalies des enzymes et de la fonction hépatiques, cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite
• - Rares: thrombose de l’artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique
• - Très rares: insuffisance hépatique, sténose des canaux biliaires
• - Troubles des organes de reproduction et des seins
• - Occasionnels: dysménorrhées et saignements utérins
• - Troubles psychiatriques
• - Très fréquents: insomnies (14%)
• - Fréquents: signes d’anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles de l’humeur, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux
• - Occasionnels: troubles psychotiques
• -
• +Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d'apparition: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Troubles cardiaques
• +Fréquents: coronaropathies ischémiques, tachycardie.
• +Occasionnels: insuffisance cardiaque, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies supraventriculaires, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, palpitations, anomalies de l'ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque.
• +Rares: épanchements péricardiques.
• +Très rares: anomalies de l'échocardiogramme, allongement de l'intervalle QT à l'ECG, torsades de pointes.
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Fréquents: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, anomalies érythrocytaires.
• +Occasionnels: coagulopathies, anomalies de la coagulation et du temps de saignement, pancytopénie, neutropénie.
• +Rares: purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie.
• +Inconnus: Érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia), agranulocytose, anémie hémolytique.
• +Troubles du système nerveux
• +Très fréquents: tremblements (26%), céphalées (16%).
• +Fréquents: convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, altération de l'écriture, troubles du système nerveux.
• +Occasionnels: coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de l'élocution et du langage, amnésie.
• +Rare: hypertonie musculaire.
• +Très rare: myasthénie.
• +Troubles oculaires
• +Fréquents: vision trouble, augmentation de la sensibilité à la lumière.
• +Occasionnels: cataracte.
• +Rare: cécité.
• +Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• +Fréquent: acouphènes.
• +Occasionnel: hypoacousie.
• +Rare: surdité neurosensorielle.
• +Très rare: troubles de l'audition.
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Fréquents: dyspnée, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion et inflammations nasales.
• +Occasionnels: insuffisance respiratoire, infiltrations pulmonaires, asthme.
• +Rare: syndrome de détresse respiratoire aiguë.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquents: diarrhées (17%), nausées (11%).
• +Fréquents: signes et symptômes gastro-intestinaux, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, inflammations gastro-intestinales, hémorragies gastro-intestinales, ulcérations et perforation des voies digestives, ascite, stomatite et ulcération, signes et symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, météorisme et ballonnements, selles molles.
• +Occasionnels: iléus paralytique, péritonite, pancréatite aiguë et chronique, hyperamylasémie, reflux gastro-œsophagien, altération de la vidange gastrique.
• +Rares: subiléus, pseudokyste pancréatique.
• +Troubles rénaux et urinaux
• +Très fréquents: anomalies de la fonction rénale (12%).
• +Fréquents: insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, troubles urinaires, symptômes vésicaux et urétraux.
• +Occasionnels: anurie, syndrome hémolytique et urémique.
• +Très rares: néphropathie, cystite hémorragique.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutané
• +Fréquents: prurit, rash, alopécie, acné, hypersudation.
• +Occasionnels: dermatite, photosensibilité.
• +Rare: érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell).
• +Très rare: syndrome de Stevens-Johnson.
• +Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Fréquents: arthralgies, crampes musculaires, douleurs dans les membres, dorsalgies.
• +Occasionnels: troubles articulaires.
• +Troubles endocriniens
• +Rare: hirsutisme.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: hyperglycémie (15%), diabète sucré, hyperkaliémie.
• +Fréquents: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l'appétit, anorexie, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, autres anomalies électrolytiques.
• +Occasionnels: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie.
• +Infections et infestations
• +Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.
• +Des cas de néphropathie associés à la présence du virus BK ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales progressives (PML) associés à la présence de virus JC ont été rapportés chez des patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Advagraf.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Fréquent: dysfonction primaire du greffon
• +Néoplasmes bénignes, malignes et non précisées
• +Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.
• +Troubles vasculaires
• +Très fréquent: hypertension (22%).
• +Fréquents: hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladie vasculaire périphérique, troubles vasculaires hypotensifs.
• +Occasionnels: thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus, infarctus.
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Fréquents: asthénie, fièvre, œdème, douleur et gêne, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, prise de poids, altérations de la perception de la température corporelle.
• +Occasionnels: défaillance multiviscérale, état pseudo-grippal, intolérance au chaud et au froid, sensation d'énervement, sensation d'oppression et de constriction thoracique, impression de ne pas être dans son état normal, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, perte de poids.
• +Rares: soif, chutes, oppression thoracique, diminution de la mobilité, ulcères.
• +Très rare: augmentation du tissu adipeux.
• +Troubles du système immunitaire
• +Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles hépato-biliaires
• +Fréquents: anomalies des enzymes et de la fonction hépatiques, cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite.
• +Rares: thrombose de l'artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique.
• +Très rares: insuffisance hépatique, sténose des canaux biliaires.
• +Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Occasionnels: dysménorrhées et saignements utérins.
• +Troubles psychiatriques
• +Très fréquents: insomnies (14%).
• +Fréquents: signes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles de l'humeur, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux.
• +Occasionnels: troubles psychotiques.
• -L’expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus, et les symptômes suivants ont été observés : tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des alanine-aminotransférases.
• -Aucun antidote spécifique du tacrolimus n’est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitement symptomatique.
• -Etant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n’est pas dialysable.
• -Chez certains patients présentant des concentrations sanguines très élevées, l’hémofiltration ou l’hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d’intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l’utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon activé) peuvent être efficaces s’ils sont administrés rapidement après l’ingestion du médicament.
• +L'expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus, et les symptômes suivants ont été observés: tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des alanine-aminotransférases.
• +Aucun antidote spécifique du tacrolimus n'est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitement symptomatique.
• +Etant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n'est pas dialysable.
• +Chez certains patients présentant des concentrations sanguines très élevées, l'hémofiltration ou l'hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d'intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon activé) peuvent être efficaces s'ils sont administrés rapidement après l'ingestion du médicament.
• -Mécanisme d’action/pharmacodynamique
• -Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l’accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12tacrolimus se lie à, et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, en empêchant ainsi la transcription d’une partie des gènes des lymphokines.
• -Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l’activité a été démontrée in vitro et in vivo.
• -Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l’activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l’interféron- γ) et l’expression du récepteur de l’interleukine-2.
• -Dans une étude ayant inclus 638 patients transplantés rénaux, les traitements primaires Advagraf vs Prograf vs Neoral ont été associés au mycophénolate mofétil et à des stéroïdes, et comparés. Au niveau du critère d’évaluation combiné «taux de réfractaires au traitement» au bout d’un an (décès, rejet de la greffe, rejet aigu confirmé par biopsie et perdus de vue), on a constaté pour Prograf et Advagraf un risque similaire à celui de Neoral (15,1% et 14.0% vs 17.0% [RR 0.89 vs. 0.83]). L’équivalence entre Advagraf et Prograf était également démontrée. En revanche, on a constaté un plus grand nombre de réactions de rejet aigu confirmées par biopsies avec Advagraf qu’avec Prograf (22 vs 16). Les chiffres concernant des évènements tels que la survie du greffon et la survie du patient étaient plus mauvais.
• -Le traitement des réactions de rejet cliniques était plus fréquent (39 vs 25) avec Advagraf. Alors qu’à ce niveau, Prograf était statistiquement bien meilleur que Neoral, Advagraf ne présentait pas d’avantage par rapport à Neoral.
• -Pour les patients ayant subi une transplantation hépatique, on ne dispose que de données issues d’une étude de phase II non comparative ayant porté sur 109 patients et dont les résultats étaient comparables pour Advagraf et Prograf.
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12tacrolimus se lie à, et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, en empêchant ainsi la transcription d'une partie des gènes des lymphokines.
• +Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée in vitro et in vivo.
• +Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l'interféron-γ) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
• +Dans une étude ayant inclus 638 patients transplantés rénaux, les traitements primaires Advagraf vs Prograf vs Neoral ont été associés au mycophénolate mofétil et à des stéroïdes, et comparés. Au niveau du critère d'évaluation combiné «taux de réfractaires au traitement» au bout d'un an (décès, rejet de la greffe, rejet aigu confirmé par biopsie et perdus de vue), on a constaté pour Prograf et Advagraf un risque similaire à celui de Neoral (15,1% et 14.0% vs 17.0% [RR 0.89 vs. 0.83]). L'équivalence entre Advagraf et Prograf était également démontrée. En revanche, on a constaté un plus grand nombre de réactions de rejet aigu confirmées par biopsies avec Advagraf qu'avec Prograf (22 vs 16). Les chiffres concernant des évènements tels que la survie du greffon et la survie du patient étaient plus mauvais.
• +Le traitement des réactions de rejet cliniques était plus fréquent (39 vs 25) avec Advagraf. Alors qu'à ce niveau, Prograf était statistiquement bien meilleur que Neoral, Advagraf ne présentait pas d'avantage par rapport à Neoral.
• +Pour les patients ayant subi une transplantation hépatique, on ne dispose que de données issues d'une étude de phase II non comparative ayant porté sur 109 patients et dont les résultats étaient comparables pour Advagraf et Prograf.
• -Les études chez l’homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal. Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé.
• -Advagraf est une forme à libération prolongée de tacrolimus entraînant un profil d’absorption oral prolongé avec une Cmax atteinte en moyenne en environ 2 heures (tmax).
• -L’absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (établie avec la formulation Prograf) est comprise entre 20% et 25% (valeurs individuelles allant de 6% à 43% chez les patients adultes).
• -La biodisponibilité orale d’Advagraf est réduite lorsqu’il est administré après un repas. La vitesse et le taux d’absorption d’Advagraf sont diminués en présence d’aliments.
• -La bile ne modifie pas l’absorption du tacrolimus et par conséquent le traitement par Advagraf peut débuter par voie orale.
• -Il existe une corrélation entre l’ASC et les concentrations résiduelles sur sang total à l’état d’équilibre pour Advagraf. Le suivi thérapeutique des concentrations résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimation de l’exposition systémique.
• +Les études chez l'homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal. Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé.
• +Advagraf est une forme à libération prolongée de tacrolimus entraînant un profil d'absorption oral prolongé avec une Cmax atteinte en moyenne en environ 2 heures (tmax).
• +L'absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (établie avec la formulation Prograf) est comprise entre 20% et 25% (valeurs individuelles allant de 6% à 43% chez les patients adultes).
• +La biodisponibilité orale d'Advagraf est réduite lorsqu'il est administré après un repas. La vitesse et le taux d'absorption d'Advagraf sont diminués en présence d'aliments.
• +La bile ne modifie pas l'absorption du tacrolimus et par conséquent le traitement par Advagraf peut débuter par voie orale.
• +Il existe une corrélation entre l'ASC et les concentrations résiduelles sur sang total à l'état d'équilibre pour Advagraf. Le suivi thérapeutique des concentrations résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimation de l'exposition systémique.
• -Chez l’homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.
• -Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d’environ 20 pour 1.
• -Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (>98,8%) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine sérique et à la α-1glycoprotéine acide.
• -Le tacrolimus est largement distribué dans l’organisme. A l’état d’équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d’environ 1300 l (sujets sains). La valeur correspondante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l en moyenne.
• +Chez l'homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.
• +Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d'environ 20 pour 1.
• +Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (>98,8%) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique et à la α-1glycoprotéine acide.
• +Le tacrolimus est largement distribué dans l'organisme. A l'état d'équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d'environ 1300 l (sujets sains). La valeur correspondante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l en moyenne.
• -Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont été respectivement observées. Des facteurs tels que de faibles taux d’hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu’une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l’augmentation des taux de clairance observés après transplantation.
• -Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par le cytochrome P450-3A4) et dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus, les autres métabolites ne présentant qu’une activité immunosuppressive faible voire nulle.
• -Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l’activité pharmacologique du tacrolimus.
• -La demi-vie d’élimination du tacrolimus est longue et variable. Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d’environ 43 heures.
• +Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont été respectivement observées. Des facteurs tels que de faibles taux d'hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu'une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l'augmentation des taux de clairance observés après transplantation.
• +Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par le cytochrome P450-3A4) et dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus, les autres métabolites ne présentant qu'une activité immunosuppressive faible voire nulle.
• +Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
• +La demi-vie d'élimination du tacrolimus est longue et variable. Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures.
• -Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la plupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2% de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1% du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d’être éliminé principalement par voie biliaire.
• +Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la plupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2% de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1% du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d'être éliminé principalement par voie biliaire.
• -Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l’œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.
• +Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l'œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.
• -Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris la parturition ont été altérées aux doses toxiques.
• -Il a été observé une diminution de la viabilité, de la croissance et du poids de naissance de la descendance.
• -La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d’une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes.
• +Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris la parturition ont été altérées aux doses toxiques. Il a été observé une diminution de la viabilité, de la croissance et du poids de naissance de la descendance.
• +La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d'une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes.
• -Le tacrolimus n’est pas compatible avec le PVC. Les tubulures, seringues et autres équipements utilisés pour préparer une suspension à partir du contenu de la gélule d’Advagraf ne doivent pas contenir de PVC.
• +Le tacrolimus n'est pas compatible avec le PVC. Les tubulures, seringues et autres équipements utilisés pour préparer une suspension à partir du contenu de la gélule d'Advagraf ne doivent pas contenir de PVC.
• -Conserver dans l’emballage original à température ambiante (15-25 °C), à l’abri de l’humidité et hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage original à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• -Advagraf, gélules à libération prolongée doit être pris immédiatement après avoir été sorti de la plaquette thermoformée. Il convient d’avertir les patients de ne pas avaler le dessicant.
• +Advagraf, gélules à libération prolongée doit être pris immédiatement après avoir été sorti de la plaquette thermoformée. Il convient d'avertir les patients de ne pas avaler le dessicant.
• -Octobre 2013.
• +Mars 2016.