• -Principe actif: tacrolimus.
• -Excipients: hypromellose, éthylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Gélules à libération prolongée à 0,5 mg (capsule jaune clair/orange), 1 mg (capsule blanche/orange), 3 mg (capsules orange/orange) et 5 mg (capsules gris rouge/orange).
• -Gélules de gélatine portant les inscriptions «0,5 mg» ou «1 mg» ou «3 mg» ou «5 mg» sur la coiffe de la gélule et respectivement «✶647», «✶677», «✶637» et «✶687» sur le corps orange de la gélule, contenant une poudre blanche.
• +Principes actifs
• +Tacrolimus.
• +Excipients
• +Hypromellose, éthylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge.
• +
• +Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. La posologie d'Advagraf doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous «Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total»). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.
• -Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. La posologie d'Advagraf doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous «Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total»). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.
• -Mode d'administration
• +Mode d'emploi
• -En général, Advagraf doit être pris à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir «Propriétés/Effets»). Une dose oubliée le matin doit être prise le plus rapidement possible le même jour. Une dose double ne doit pas être prise le matin suivant.
• -Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients
• -Insuffisants hépatiques
• +En général, Advagraf doit être pris à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir «Propriétés/Effets»).
• +Prise retardée
• +Une dose oubliée le matin doit être prise le plus rapidement possible le même jour. Une dose double ne doit pas être prise le matin suivant.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Insuffisants rénaux
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Ethnie
• +Appartenance ethnique
• -Lorsque des substances ayant un potentiel d'interaction (voir rubrique «Interactions») - particulièrement les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine) – sont associés au tacrolimus, les concentrations sanguines du tacrolimus doivent être surveillées afin d'ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire pour maintenir une concentration équivalente du tacrolimus dans le sang. De fortes réductions de dosage >90% peuvent être nécessaires chez certains patients, notamment en cas d'administration de télaprévir..
• +Lorsque des substances ayant un potentiel d'interaction - particulièrement les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine) – sont associés au tacrolimus, les concentrations sanguines du tacrolimus doivent être surveillées afin d'ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire pour maintenir une concentration équivalente du tacrolimus dans le sang. De fortes réductions de dosage > 90% peuvent être nécessaires chez certains patients, notamment en cas d'administration de télaprévir.
• +En cas d'administration simultanée avec des inhibiteurs du CYP3A4, une surveillance continue précoce et fréquente du taux de tacrolimus dans le sang est fortement recommandée dans les premiers jours d'utilisation concomitante. Il est également fortement recommandé de surveiller la fonction rénale ainsi que d'observer le patient afin de détecter une prolongation de l'intervalle QT lors de l'électrocardiogramme et d'autres effets secondaires (voir la section «Interactions»).
• -Perforations gastro-intestinales
• +Affections gastro-intestinales
• -Maladies cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Maladies lymphoproliphératives et malignomes
• +Syndromes lymphoproliphératives et malignomes
• -Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. L'utilisation concomitante de médicaments ou de produits à base de plantes connus comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines. En cas de prise concomitante de substances qui modifient le métabolisme du CYP3A4 ou peuvent influencer d'une autre manière le taux de tacrolimus dans le sang, il est vivement recommandé de surveiller de près le taux de tacrolimus dans le sang ainsi que l'intervalle QT à l'ECG, la fonction rénale et les indications concernant d'autres effets indésirables et d'interrompre ou d'adapter en conséquence la dose de tacrolimus pour maintenir une concentration de tacrolimus dans le sang équivalente (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. L'utilisation concomitante de médicaments ou de produits à base de plantes connus comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines. En cas de prise concomitante de substances qui modifient le métabolisme du CYP3A4 ou peuvent influencer d'une autre manière le taux de tacrolimus dans le sang, il est vivement recommandé de surveiller de près le taux de tacrolimus dans le sang ainsi que l'intervalle QT à l'ECG, la fonction rénale et les indications concernant d'autres effets indésirables et d'interrompre ou d'adapter en conséquence la dose de tacrolimus pour maintenir une concentration de tacrolimus dans le sang équivalente (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole et l'isavuconazol, l'antibiotique macrolide érythromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir), les inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir, et l'association d'ombitasvir et de paritaprévir avec du ritonavir [lors de l'utilisation avec ou sans dasabuvir]), l'antiviral du CMV létermovir, l'activateur pharmacocinétique cobicistat et les inhibiteurs de la tyrosine kinase nilotinib et imatinib.
• +Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole et l'isavuconazol, les antibiotiques macrolides érythromycine et clarithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir), les inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir, et l'association d'ombitasvir et de paritaprévir avec du ritonavir [lors de l'utilisation avec ou sans dasabuvir]), l'antiviral du CMV létermovir, l'activateur pharmacocinétique cobicistat et les inhibiteurs de la tyrosine kinase nilotinib et imatinib.
• -Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole, la néfazodone et des remèdes (chinois) à base de plantes contenant des extraits de Schisandra sphenanthera (également connu sous le nom de magnolia à grandes fleurs (en anglais, southern magnolia vine) ou baie aux cinq saveurs (en anglais, southern five-flavour-berry)).
• +Une administration simultanée avec des inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation très rapide du taux sanguin de tacrolimus. Des cas d'augmentation marquée et très rapide du taux de tacrolimus dans les 1 à 3 jour(s) suivant l'utilisation simultanée d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, comme la clarithromycine, ont été signalés et ce malgré une réduction immédiate de la dose de tacrolimus. C'est pourquoi il est fortement recommandé, dès les premiers jours d'une utilisation simultanée, de surveiller fréquemment et continuellement le taux de tacrolimus dans le sang, de surveiller la fonction rénale ainsi que d'observer le patient afin de déceler tout allongement de l'intervalle QT lors de l'électrocardiogramme et la survenue d'autres effets secondaires.
• +Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole, la néfazodone et des remèdes (chinois) à base de plantes contenant des extraits de Schisandra sphenanthera (également connu sous le nom de magnolia à grandes fleurs (en anglais, southern magnolia vine) ou baie aux cinq saveurs (en anglais, southern five-flavour-berry)).
• +Effet d'un médicament antiviral à action directe (AAD): au cours d'un traitement par AAD, la pharmacocinétique du tacrolimus peut être influencée par une altération de la fonction hépatique liée à la clairance du virus de l'hépatite C. Une surveillance étroite et d'éventuels ajustements posologiques du tacrolimus sont nécessaires afin de garantir une efficacité et une sécurité continues.
• +
• -Autres interactions ayant compromis l'état clinique du patient
• +Autres interactions susceptibles d'altérer l'état clinique du patient
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +
• -En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des événements indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier, effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (<37 semaines). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié (incidence de 8 nouveau-nés sur 111, c'est-à-dire 7,2%).
• +En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des événements indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier, effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié (incidence de 8 nouveau-nés sur 111, c'est-à-dire 7,2%).
• -Chez le rat, le tacrolimus a altéré la fertilité des mâles (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Fertilité
• +Le tracrolimus a modifié la fertilité des rats mâles (voir la rubrique «Données précliniques»).
• -Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d'apparition: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d'apparition: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000); très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Inconnus: Érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia), agranulocytose, anémie hémolytique.
• +Fréquence indéterminée: Érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia), agranulocytose, anémie hémolytique, neutropénie fébrile.
• -Rare: hirsutisme.
• +Rares: hirsutisme.
• -Rare: hypertonie musculaire.
• -Très rare: myasthénie.
• +Rares: hypertonie musculaire.
• +Très rares: myasthénie.
• +Fréquence indéterminée: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES).
• +
• -Rare: cécité.
• +Rares: cécité.
• -Fréquent: acouphènes.
• -Occasionnel: hypoacousie.
• -Rare: surdité neurosensorielle.
• -Très rare: troubles de l'audition.
• +Fréquents: acouphènes.
• +Occasionnels: hypoacousie.
• +Rares: surdité neurosensorielle.
• +Très rares: troubles de l'audition.
• -Très fréquent: hypertension (22%).
• +Très fréquents: hypertension (22%).
• -Rare: syndrome de détresse respiratoire aiguë.
• +Rares: syndrome de détresse respiratoire aiguë.
• -Rare: érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell).
• -Très rare: syndrome de Stevens-Johnson.
• +Rares: érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell).
• +Très rares: syndrome de Stevens-Johnson.
• -Rare: diminution de la mobilité.
• +Rares: diminution de la mobilité.
• -Très rare: augmentation du tissu adipeux.
• -Fréquence indéterminée: neutropénie fébrile.
• -
• +Très rares: augmentation du tissu adipeux.
• -Fréquent: dysfonction primaire du greffon.
• -Description d'une sélection d'effets indésirables
• +Fréquents: dysfonction primaire du greffon.
• +Description de certains effets indésirables
• -Etant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n'est pas dialysable.
• +Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n'est pas dialysable.
• -Code ATC: L04AD02.
• +Code ATC
• +L04AD02
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action
• +Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l'interféron-γ) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
• +Pharmacodynamique
• -Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l'interféron-γ) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
• -Dans une étude ayant inclus 638 patients transplantés rénaux, les traitements primaires Advagraf vs Prograf vs Neoral ont été associés au mycophénolate mofétil et à des stéroïdes, et comparés. Au niveau du critère d'évaluation combiné «taux de réfractaires au traitement» au bout d'un an (décès, rejet de la greffe, rejet aigu confirmé par biopsie et perdus de vue), on a constaté pour Prograf et Advagraf un risque similaire à celui de Neoral (15,1% et 14.0% vs 17.0% [RR 0.89 vs. 0.83]). L'équivalence entre Advagraf et Prograf était également démontrée. En revanche, on a constaté un plus grand nombre de réactions de rejet aigu confirmées par biopsies avec Advagraf qu'avec Prograf (22 vs 16). Les chiffres concernant des évènements tels que la survie du greffon et la survie du patient étaient plus mauvais.
• +Efficacité clinique
• +Dans une étude ayant inclus 638 patients transplantés rénaux, les traitements primaires Advagraf vs Prograf vs Neoral ont été associés au mycophénolate mofétil et à des stéroïdes, et comparés. Au niveau du critère d'évaluation combiné «taux de réfractaires au traitement» au bout d'un an (décès, rejet de la greffe, rejet aigu confirmé par biopsie et perdus de vue), on a constaté pour Prograf et Advagraf un risque similaire à celui de Neoral (15,1% et 14.0% vs 17.0% [RR 0,89 vs. 0,83]). L'équivalence entre Advagraf et Prograf était également démontrée. En revanche, on a constaté un plus grand nombre de réactions de rejet aigu confirmées par biopsies avec Advagraf qu'avec Prograf (22 vs 16). Les chiffres concernant des évènements tels que la survie du greffon et la survie du patient étaient plus mauvais.
• -Elimination
• +Élimination
• +Stabilité après ouverture
• +
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +En raison des effets immunosuppresseurs, pendant la préparation, évitez l'inhalation ou le contact direct de parties du corps tels que la peau ou les muqueuses avec la poudre ou les granulés contenus dans la formulation à injecter de tacrolimus. En cas de contact, lavez la peau ou rincez les yeux.
• +
• -50 gélules à libération prolongée de 0,5 mg (A)
• -50 gélules à libération prolongé de 1 mg (A)
• -50 gélules à libération prolongé de 3 mg (A)
• -50 gélules à libération prolongé de 5 mg (A)
• +ADVAGRAF 0,5 mg, gélules à libération prolongée: blister de 50 gélules à libération prolongée (A)
• +ADVAGRAF 1 mg, gélules à libération prolongée: blister de 50 gélules à libération prolongée (A)
• +ADVAGRAF 3 mg, gélules à libération prolongée: blister de 50 gélules à libération prolongée (A)
• +ADVAGRAF 5 mg, gélules à libération prolongée: blister de 50 gélules à libération prolongée (A)
• -Janvier 2020.
• +Novembre 2020.