• -Principes actifs: Valérate d’estradiol/diénogest.
• +Principes actifs: Valérate d'estradiol/diénogest.
• -Comprimés actifs: monohydrate de lactose, amidon de maïs, amidon de maïs prégélifié, povidone 25, stéarate de magnésium, hypromellose, macrogol 6000, talc, dioxyde de titanium (E171), pigment d’oxyde de fer jaune (E172) et/ou pigment d’oxyde de fer rouge (E172).
• -Comprimés placebo: monohydrate de lactose, amidon de maïs, povidone 25, stéarate de magnésium, hypromellose, talc, dioxyde de titanium (E171).
• +Comprimés pelliculés actifs: monohydrate de lactose, amidon de maïs, amidon de maïs prégélifié, povidone 25, stéarate de magnésium, hypromellose, macrogol 6000, talc, dioxyde de titanium (E171), pigment d'oxyde de fer jaune (E172) et/ou pigment d'oxyde de fer rouge (E172).
• +Comprimés pelliculés placebo: monohydrate de lactose, amidon de maïs, povidone 25, stéarate de magnésium, hypromellose, talc, dioxyde de titanium (E171).
• -Chaque emballage (28 comprimés pelliculés) contient dans l’ordre suivant:
• -2 comprimés jaune foncé à 3 mg de valérate d’estradiol chacun.
• -5 comprimés rouge moyen à 2 mg de valérate d’estradiol et 2 mg de diénogest chacun.
• -17 comprimés jaune clair à 2 mg de valérate d’estradiol et 3 mg de diénogest chacun.
• -2 comprimés rouge foncé à 1 mg de valérate d’estradiol chacun.
• -2 comprimés placebo blancs.
• +Chaque emballage (28 comprimés pelliculés) contient dans l'ordre suivant:
• +2 comprimés pelliculés jaune foncé à 3 mg de valérate d'estradiol chacun.
• +5 comprimés pelliculés rouge moyen à 2 mg de valérate d'estradiol et 2 mg de diénogest chacun.
• +17 comprimés pelliculés jaune clair à 2 mg de valérate d'estradiol et 3 mg de diénogest chacun.
• +2 comprimés pelliculés rouge foncé à 1 mg de valérate d'estradiol chacun.
• +2 comprimés pelliculés placebo blancs.
• -Contraception orale.
• -Traitement d’une hyperménorrhée chez les femmes qui ne présentent pas de pathologie organique et qui souhaitent une contraception orale.
• +Contraception hormonale.
• +Traitement d'une hyperménorrhée chez les femmes qui ne présentent pas de pathologie organique et qui souhaitent une contraception hormonale.
• +La décision de prescrire Qlaira doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thromboembolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à Qlaira en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Les comprimés doivent être pris dans l’ordre indiqué sur l’emballage, si possible toujours à la même heure, et de préférence avec un peu de liquide. Un comprimé doit être pris chaque jour durant 28 jours consécutifs. Chaque nouvelle plaquette doit être débutée le jour suivant la prise du dernier comprimé de la plaquette précédente. L’hémorragie de privation débute habituellement durant la prise des derniers comprimés d’une plaquette et peut se poursuivre alors que la plaquette suivante est déjà entamée. Chez certaines femmes, les saignements ne débutent qu’après la prise des premiers comprimés de la nouvelle plaquette.
• +Les CHC tels que Qlaira ne devraient être prescrits que par des médecins ayant l'expérience de ces traitements et qui sont en mesure, d'une part, de fournir aux patientes toutes les explications requises sur les avantages et inconvénients de toutes les méthodes contraceptives disponibles et, d'autre part, de procéder à un examen général et gynécologique.
• +La prescription d'un CHC doit en principe se faire conformément aux dernières recommandations de la Société Suisse de Gynécologie et d'Obstétrique (SSGO).
• +Les comprimés pelliculés doivent être pris dans l'ordre indiqué sur l'emballage, si possible toujours à la même heure, et de préférence avec un peu de liquide. Un comprimé pelliculé doit être pris chaque jour durant 28 jours consécutifs. Chaque nouvelle plaquette doit être débutée le jour suivant la prise du dernier comprimé pelliculé de la plaquette précédente. L'hémorragie de privation débute habituellement durant la prise des derniers comprimés pelliculés d'une plaquette et peut se poursuivre alors que la plaquette suivante est déjà entamée. Chez certaines femmes, les saignements ne débutent qu'après la prise des premiers comprimés pelliculés de la nouvelle plaquette.
• -Femmes n’ayant pas utilisé de contraceptif hormonal le mois précédent
• -Commencer la prise des comprimés le 1er jour du cycle normal de la femme (c’est-à-dire le premier jour des règles).
• -Passage d’un autre contraceptif hormonal combiné (COC), d’un anneau vaginal ou d’un patch transdermique
• -La prise de Qlaira doit commencer le jour après la prise du dernier comprimé actif du COC précédent. En cas d’utilisation d’un anneau vaginal ou d’un patch transdermique, la prise de Qlaira doit être débutée le jour du retrait.
• -Remplacement d’une préparation progestative pure (minipilule, injection, implant) ou d’un dispositif intra-utérin délivrant un progestatif (DIU)
• -Le remplacement de la minipilule peut se faire n’importe quel jour; le remplacement de l’implant ou du DIU délivrant un progestatif interviendra au plus tôt le jour de leur retrait; s’il s’agit d’une préparation injectable, son remplacement aura lieu le jour où était prévue l’injection suivante. Dans tous ces cas, il faudra utiliser en plus, durant les 9 premiers jours de la prise du comprimé, une méthode de contraception non hormonale.
• +Femmes n'ayant pas utilisé de contraceptif hormonal le mois précédent
• +Commencer la prise des comprimés pelliculés le 1er jour du cycle normal de la femme (c'est-à-dire le premier jour des règles).
• +Passage d'un autre contraceptif oral combiné (COC), d'un anneau vaginal ou d'un patch transdermique
• +La prise de Qlaira doit commencer le jour après la prise du dernier comprimé actif du COC précédent. En cas d'utilisation d'un anneau vaginal ou d'un patch transdermique, la prise de Qlaira doit être débutée le jour du retrait du dernier anneau ou du dernier patch.
• +Remplacement d'une préparation progestative pure (minipilule, injection, implant) ou d'un dispositif intra-utérin délivrant un progestatif (DIU)
• +Le remplacement de la minipilule peut se faire n'importe quel jour; le remplacement de l'implant ou du DIU délivrant un progestatif interviendra au plus tôt le jour de leur retrait; s'il s'agit d'une préparation injectable, son remplacement aura lieu le jour où était prévue l'injection suivante. Dans tous ces cas, il faudra utiliser en plus, durant les 9 premiers jours de la prise du comprimé pelliculé, une méthode de contraception non hormonale.
• -Après un avortement au deuxième trimestre ou un accouchement
• +Après un avortement au 2ème trimestre de grossesse ou un accouchement
• -A la suite d’un accouchement ou d’un avortement au 2e trimestre de la grossesse, la prise des comprimés devrait débuter entre le 21e et le 28e jour. Si le traitement débute plus tard, il est recommandé d’utiliser des méthodes contraceptives supplémentaires, non hormonales, durant les 9 premiers jours de la prise des comprimés. Si, entre-temps, il y a eu des rapports sexuels, il faudra exclure l’éventualité d’une grossesse ou attendre les premières règles avant de débuter la prise d’un COC.
• -Conduite à tenir en cas d’oubli d’un comprimé
• -Un oubli de la prise d’un comprimé placebo (blanc) peut être ignoré. Il devrait toutefois être jeté afin de ne pas allonger par erreur l’intervalle entre la prise des comprimés actifs.
• -Les recommandations suivantes ne s’appliquent qu’à l’oubli de comprimés actifs:
• -Si le comprimé est pris avec un retard de moins de 12 heures, l’efficacité du contraceptif n’est alors pas altérée. Le comprimé doit être pris immédiatement. Les comprimés suivants doivent à nouveau être pris à l’heure habituelle.
• -Si l’heure de prise habituelle est outrepassée de plus de 12 heures, l’efficacité du contraceptif oral pourra être réduite. Le comprimé doit être pris immédiatement, même si cela signifie la prise simultanée de deux comprimés. Les comprimés suivants seront pris à l’heure habituelle.
• -Selon le jour du cycle où la prise de comprimé a été oubliée, des méthodes contraceptives supplémentaires (non hormonales, comme un préservatif par ex.) doivent être appliquées selon les principes suivants:
• +La décision quant à la (re)prise d'un CHC tel que Qlaira après un avortement au 2ème trimestre de grossesse ou un accouchement doit tenir compte du risque accru d'accidents thromboemboliques veineux pendant la période puerpérale (jusqu'à 12 semaines après l' accouchement ou l'avortement; cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Dans tous les cas, après un accouchement ou un avortement au 2ème trimestre de grossesse, la prise de Qlaira doit débuter au plus tôt entre le 21ème et le 28ème jour. Si le traitement débute plus tard, il est recommandé d'appliquer des méthodes contraceptives supplémentaires non hormonales durant les 9 premiers jours de la prise. Si des rapports sexuels ont eu lieu entre-temps, il convient d'exclure l'éventualité d'une grossesse ou d'attendre les premières règles avant de débuter le traitement.
• +Conduite à tenir en cas d'oubli d'un comprimé
• +Un oubli de la prise d'un comprimé pelliculé placebo (blanc) peut être ignoré. Il devrait toutefois être jeté afin de ne pas allonger par erreur l'intervalle entre la prise des comprimés pelliculés actifs.
• +Les recommandations suivantes ne s'appliquent qu'à l'oubli de comprimés pelliculés actifs:
• +Si le comprimé pelliculé est pris avec un retard de moins de 12 heures, l'efficacité du contraceptif n'est alors pas altérée. Le comprimé pelliculé doit être pris immédiatement. Les comprimés pelliculés suivants doivent à nouveau être pris à l'heure habituelle.
• +Si l'heure de prise habituelle est outrepassée de plus de 12 heures, l'efficacité du contraceptif oral pourra être réduite. Le comprimé pelliculé doit être pris immédiatement, même si cela signifie la prise simultanée de deux comprimés pelliculés. Les comprimés pelliculés suivants seront pris à l'heure habituelle.
• +Selon le jour du cycle où la prise de comprimé pelliculé contenant du principe actif a été oubliée, des méthodes contraceptives supplémentaires (non hormonales, comme un préservatif par ex.) doivent être appliquées selon les principes suivants:
• -Le comprimé oublié doit être pris immédiatement – même s’il faut prendre, de ce fait, 2 comprimés le même jour. Les comprimés suivants doivent à nouveau être pris à l’heure habituelle. Pendant les 9 jours suivants, il faudra recourir en plus à une méthode de contraception non hormonale.
• +Le comprimé pelliculé oublié doit être pris immédiatement – même s'il faut prendre, de ce fait, 2 comprimés pelliculés le même jour. Les comprimés pelliculés suivants doivent à nouveau être pris à l'heure habituelle. Pendant les 9 jours suivants, il faudra recourir en plus à une méthode de contraception non hormonale.
• -Il faut cesser la prise de comprimés de la plaquette entamée et débuter immédiatement une nouvelle plaquette Qlaira. Les comprimés suivants doivent à nouveau être pris à l’heure habituelle. Pendant les 9 jours suivants, il faudra recourir en plus à une méthode de contraception non hormonale.
• +Il faut cesser la prise de comprimés pelliculés de la plaquette entamée et débuter immédiatement une nouvelle plaquette Qlaira. Les comprimés pelliculés suivants doivent à nouveau être pris à l'heure habituelle. Pendant les 9 jours suivants, il faudra recourir en plus à une méthode de contraception non hormonale.
• -Le comprimé oublié doit être pris immédiatement – même s’il faut prendre, de ce fait, 2 comprimés le même jour. Les comprimés suivants doivent à nouveau être pris à l’heure habituelle. Aucune méthode contraceptive supplémentaire n’est nécessaire.
• +Le comprimé pelliculé oublié doit être pris immédiatement – même s'il faut prendre, de ce fait, 2 comprimés pelliculés le même jour. Les comprimés pelliculés suivants doivent à nouveau être pris à l'heure habituelle. Aucune méthode contraceptive supplémentaire n'est nécessaire.
• -Le comprimé blanc oublié ne doit plus être pris et peut être jeté.
• -Aucune méthode contraceptive supplémentaire n’est nécessaire.
• -Il ne faut pas prendre plus de deux comprimés le même jour.
• -Si la patiente a oublié de débuter une nouvelle plaquette ou si elle a oublié la prise d’un comprimé durant les 3 à 9 premiers jours, il faut prendre en considération l’éventualité d’une grossesse, au cas où des rapports sexuels auraient eu lieu au cours des 7 jours précédents.
• -Plus le nombre de comprimés oubliés est important (comprimés contenant chacun les deux principes actifs des jours 3 à 24) et plus ces oublis sont proches de la phase des comprimés placebo, plus le risque d’une grossesse est élevé.
• -En cas d’oubli de la prise de comprimé et si aucune hémorragie de privation n’est apparue à la fin de la plaquette/au début de la nouvelle plaquette, il faudra prendre en compte la possibilité d’une grossesse.
• -La patiente doit être informée de la nécessité d’une prise quotidienne régulière de Qlaira pour une contraception fiable. En cas d’oubli d’un comprimé, les instructions de l’information destinée aux patientes concernant la poursuite de la prise des comprimés et de méthodes contraceptives supplémentaires potentiellement nécessaires doivent être suivies de manière stricte.
• -Recommandations en cas de troubles gastro-intestinaux
• -En cas de troubles gastro-intestinaux sévères, l’absorption peut être incomplète et des méthodes de contraception supplémentaires doivent être utilisées.
• -En cas de vomissements dans les 3 à 4 heures suivant la prise d’un comprimé, se conformer aux règles de base mentionnées au paragraphe «Conduite à tenir en cas d’oubli d’un comprimé». Afin que le schéma habituel de la prise puisse être conservé, la patiente devra prendre le comprimé supplémentaire d’une plaquette de réserve.
• +Le comprimé pelliculé blanc oublié ne doit plus être pris et peut être jeté.
• +Aucune méthode contraceptive supplémentaire n'est nécessaire.
• +Il ne faut pas prendre plus de deux comprimés pelliculés le même jour.
• +Si la patiente a oublié de débuter une nouvelle plaquette ou si elle a oublié la prise d'un comprimé pelliculé durant les 3 à 9 premiers jours, il faut prendre en considération l'éventualité d'une grossesse, au cas où des rapports sexuels auraient eu lieu au cours des 7 jours précédents.
• +Plus le nombre de comprimés pelliculés oubliés est important (comprimés pelliculés contenant chacun les deux principes actifs des jours 3 à 24) et plus ces oublis sont proches de la phase des comprimés pelliculés placebo, plus le risque d'une grossesse est élevé.
• +En cas d'oubli de la prise de comprimé pelliculé et si aucune hémorragie de privation n'est apparue à la fin de la plaquette/au début de la nouvelle plaquette, il faudra prendre en compte la possibilité d'une grossesse.
• +La patiente doit être informée de la nécessité d'une prise quotidienne régulière de Qlaira pour une contraception fiable. En cas d'oubli d'un comprimé pelliculé, les instructions de l'information destinée aux patientes concernant la poursuite de la prise des comprimés pelliculés et de méthodes contraceptives supplémentaires potentiellement nécessaires doivent être suivies de manière stricte.
• +Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux
• +En cas de troubles gastro-intestinaux sévères – quelle que soit leur cause (c.-à-d. aussi en cas de diarrhée d'origine médicamenteuse, etc.) – l'absorption peut être incomplète et des méthodes de contraception supplémentaires doivent être utilisées.
• +En cas de vomissements dans les 3 à 4 heures suivant la prise d'un comprimé pelliculé, se conformer aux règles de base mentionnées au paragraphe «Conduite à tenir en cas d'oubli d'un comprimé». Afin que le schéma habituel de la prise puisse être conservé, la patiente devra prendre le comprimé pelliculé supplémentaire d'une plaquette de réserve.
• -L’efficacité et la sécurité d’emploi de Qlaira ont été évaluées chez des femmes âgées de 18 ans et plus. Qlaira n’est pas indiqué avant la ménarche.
• -Dans l’indication contraception: chez les adolescentes, lorsque l’indication est posée, la même posologie que chez les adultes est recommandée.
• -Dans l’indication hyperménorrhée: en l’absence de données sur l’efficacité et la sécurité d’emploi dans ce groupe d’âge, l’utilisation n’est pas recommandée chez les adolescentes.
• -Patientes gériatriques
• -Qlaira n’est pas indiqué après la ménopause.
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de Qlaira ont été évaluées chez des femmes âgées de 18 ans et plus. Qlaira n'est pas indiqué avant la ménarche.
• +Dans l'indication contraception: chez les adolescentes, lorsque l'indication est posée, la même posologie que chez les adultes est recommandée.
• +Dans l'indication hyperménorrhée: en l'absence de données sur l'efficacité et la sécurité d'emploi dans ce groupe d'âge, l'utilisation n'est pas recommandée chez les adolescentes.
• +Patientes âgées
• +Qlaira n'est pas indiqué après la ménopause.
• -Qlaira n’a pas été évalué chez des femmes avec insuffisance rénale. La prudence est de rigueur lors du traitement chez des femmes avec insuffisance rénale modérée ou sévère.
• +Qlaira n'a pas été évalué chez des femmes avec insuffisance rénale. La prudence est de rigueur lors du traitement chez des femmes avec insuffisance rénale modérée ou sévère.
• -Les contraceptifs oraux combinés (COC) ne doivent être pris dans aucune des situations mentionnées ci-dessous. Au cas où l’une de ces situations apparaîtrait pour la première fois durant la prise d’un COC, le traitement doit être immédiatement interrompu:
• -– existence ou antécédent de thrombose veineuse ou artérielle ou de thromboembolie, p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, ainsi que des stades préliminaires à un événement thrombotique (p.ex. épisodes ischémiques transitoires, angine de poitrine);
• -– prédisposition génétique ou acquise aux thromboses veineuses ou artérielles comme la résistance APC, le déficit en antithrombine III, le déficit en protéine C ou S, l’hyperhomocystéinémie et les anticorps antiphospholipides (anticorps anticardiolipines, anticoagulant lupique);
• -– Présence d’un facteur de risque sévère ou d’une association de plusieurs facteurs de risque de thromboses veineuses ou artérielles (voir «Mises en garde et précautions»):
• -– diabète compliqué d’altérations vasculaires;
• -– hypertension artérielle sévère;
• -– trouble sévère du métabolisme lipidique;
• -– antécédents de migraine avec symptômes neurologiques focaux;
• -– existence ou antécédent de maladie hépatique grave, aussi longtemps que persistent des paramètres anormaux de la fonction hépatique;
• -– existence ou antécédent de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes);
• -– atteintes malignes connues ou suspectées dépendantes des hormones sexuelles (de l’appareil génital ou des seins par ex.);
• -– hémorragies vaginales anormales non expliquées;
• -– grossesse présumée ou établie;
• -– hypersensibilité à l’un des principes actifs ou à l’un des excipients selon la composition.
• -La présence d’un ou de plusieurs facteurs de risque de maladie vasculaire veineuse ou artérielle peut également constituer une contre-indication à l’utilisation d’un COC.
• +·Présence ou risque de thromboembolie veineuse (TEV))
• +·Thromboembolie veineuse (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p.ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire)
• +·Facteurs de risque majeurs de thromboembolie veineuse tels qu'une prédisposition connue, héréditaire ou acquise, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S
• +·Présence simultanée de multiples facteurs de risque de thromboembolie veineuse, selon tableau «Mises en garde et précautions»
• +·Présence ou risque de thromboembolie artérielle (TEA)
• +·Thromboembolie artérielle, antécédents de TEA ou prodromes de TEA (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral)
• +·Facteurs de risque majeurs de TEA comme
• +·diabète avec complications vasculaires
• +·hypertension artérielle sévère
• +·dyslipoprotéinémie sévère
• +·antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux
• +·prédisposition héréditaire ou acquise à la TEA, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique)
• +·Présence simultanée de multiples facteurs de risque de TEA, selon tableau «Mises en garde et précautions»
• +·Affection hépatique sévère ou antécédent d’affection hépatique sévère, en l’absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques
• +·Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) ou antécédent de tumeur hépatique
• +·Existence ou suspicion d'une pathologie maligne dépendante des hormones sexuelles au niveau de l'appareil génital et du sein
• +·Saignements vaginaux d’origine inconnue
• +·Grossesse confirmée ou suspicion de grossesse
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients de Qlaira
• -Examen médical/Suivi
• -La prescription ou la reprise de l’utilisation d’un COC doit être précédée d’une anamnèse complète et d’un examen somatique qui tiendront compte des contre-indications (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions») et qui seront répétés périodiquement. Une évaluation médicale régulière est importante aussi car des contre-indications (attaque ischémique transitoire p.ex.) ou des facteurs de risque (anamnèse familiale de thrombose artérielle ou veineuse) peuvent survenir pour la première fois pendant la prise du COC. La fréquence et le type de ces évaluations doivent se baser sur des directives pratiques établies et être adaptés à la situation de chaque patiente. De manière générale, il faut prêter une attention particulière à la tension artérielle, aux seins et aux organes abdominaux et pelviens, y compris à la cytologie cervicale.
• -En particulier avant la prescription de Qlaira dans l’indication hyperménorrhée, un examen vaginal et cervical au spéculum est indispensable, de même qu’une évaluation échographique de l’épaisseur et de la qualité de l’endomètre, afin d’exclure une origine organique des saignements.
• -Il faut informer les patientes que les contraceptifs oraux n’offrent aucune protection contre les infections à VIH (SIDA) et autres maladies sexuellement transmissibles.
• -En présence d’une situation/de facteurs de risque cités ci-après, il faut évaluer le rapport entre le bénéfice résultant de l’emploi du COC et le risque pour chaque patiente et en discuter avec elle avant de décider de l’emploi du contraceptif. Il faut demander à la patiente de consulter son médecin en cas de péjoration, d’exacerbation ou de première apparition d’une des situations/d’un des facteurs de risque cités plus bas. Le médecin décidera alors si la prise du contraceptif oral peut être poursuivie ou non.
• -On ne dispose d’aucune étude épidémiologique concernant l’effet des COC qui contiennent de l’estradiol/du valérate d’estradiol. Toutes les mises en garde et précautions ci-après sont issues de données cliniques et épidémiologiques concernant des COC qui contiennent de l’éthinylestradiol. On ignore dans quelle mesure elles s’appliquent aussi à Qlaira.
• -Raisons nécessitant un arrêt immédiat
• -– première apparition ou exacerbation de céphalées à type de migraine ou survenue fréquente de maux de tête inhabituellement intenses;
• -– troubles visuels, auditifs, de l’élocution ou autres troubles de la perception, d’apparition subite;
• -– premiers signes d’événements thromboemboliques (voir facteurs de risque vasculaire et complications);
• -– au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale programmée et lors d’une immobilisation (p.ex. après un accident ou une opération);
• -– augmentation significative de la pression sanguine (lors de mesures répétées);
• -– survenue d’un ictère, d’une hépatite, d’un prurit généralisé;
• -– intenses douleurs abdominales ou hépatomégalie;
• -– grossesse ou suspicion de grossesse.
• -Facteurs de risque et complications vasculaires
• -Des études épidémiologiques suggèrent une possible association entre la prise de COC et un risque accru de thromboses artérielles et veineuses ainsi que des affections thromboemboliques comme une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire, un infarctus du myocarde et un accident vasculaire cérébral. Ces événements surviennent rarement, mais ils peuvent avoir une issue fatale. Il faut tenir compte de ce risque lors de la prescription de COC, et ce en particulier en présence de facteurs de risque.
• -Des thromboembolies veineuses (TEV), qui se manifestent sous forme de thromboses veineuses profondes et/ou d’embolies pulmonaires, peuvent survenir durant la prise de tout COC. Une grande étude prospective de cohorte à 3 bras (EURAS) a montré que, chez les femmes avec et sans facteurs de risque correspondant, l’incidence des thromboembolies veineuses (TEV) sous utilisation de COC faiblement dosés en oestrogènes (<0,05 mg d’éthinylestradiol) s’élève à 8 à 10 cas pour 10’000 années-femmes. L’incidence des TEV chez les non-utilisatrices qui ne sont pas enceintes est d’environ 4,4 cas pour 10’000 années-femmes, et, chez les femmes enceintes ou lors du post-partum, de 20 à 30 cas pour 10’000 années-femmes.
• -Dans 1 à 2% des cas, une TEV a une issue fatale.
• -Le risque de thromboembolies veineuses est le plus élevé durant la première année d’utilisation (en particulier au cours des 3 premiers mois). Une analyse intermédiaire suggère que ce risque élevé existe aussi bien lors de la première prise d’un COC que lors de la reprise du même ou d’un autre COC (après un intervalle sans pilule d’une durée d’au moins 4 semaines ou plus).
• -Dans plusieurs des nombreuse études épidémiologiques sur la fréquence des thromboses/embolies sous contraceptifs oraux chez des femmes en bonne santé sans facteurs de risque d’apparition de thromboses connus, un risque env. 2 fois plus élevé d’événements thromboemboliques a été observé sous préparations combinées contenant du gestogène ou du désogestrel (appelées pilules de 3e génération) par rapport aux pilules dites de 2e génération contenant du lévonorgestrel pour la même teneur en éthinylestradiol. Toutes les études n’ont pas confirmé ni analysé ce risque élevé.
• -A ce jour, on ne sait pas quels sont les effets du valérate d’estradiol en remplacement de l’éthinylestradiol en combinaison avec du diénogest, ni dans quel groupe Qlaira est à classer.
• -On a observé sous contraception orale des cas extrêmement rares de thromboses touchant d’autres vaisseaux sanguins, tels que les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes, ainsi que des cas de thromboses des sinus veineux chez des utilisatrices de COC. Un rapport causal avec la prise des COC n’a toutefois pas pu être établi.
• -Les symptômes d’une thrombose veineuse profonde peuvent être:
• -– tuméfaction unilatérale d’une jambe ou le long d’une veine de la jambe;
• -– sensation de tension ou douleurs dans une jambe, même si ces sensations ne sont perceptibles qu’en position debout ou à la marche;
• -– chaleur, rougeur ou coloration de la peau de la jambe concernée.
• -Les symptômes d’une embolie pulmonaire peuvent être:
• -– essoufflement subit inexpliqué, respiration rapide ou dyspnée, intolérance à l’effort;
• -– apparition soudaine d’une toux, parfois avec expectorations sanglantes;
• -– douleur thoracique intense et soudaine, qui s’aggrave parfois en respirant profondément;
• -– obnubilation marquée, vertiges ou sensation d’angoisse;
• -– tachycardie ou arythmies.
• -Les symptômes d’un accident vasculaire cérébral peuvent être:
• -– insensibilité ou faiblesse subite au niveau du visage, d’un bras ou d’une jambe, surtout d’une moitié du corps;
• -– confusion soudaine;
• -– élocution incompréhensible ou problèmes de compréhension;
• -– troubles visuels subits d’un ou des deux yeux;
• -– troubles de la marche d’apparition subite;
• -– vertiges;
• -– troubles de l’équilibre ou de la coordination;
• -– maux de tête d’apparition subite, intenses ou persistant longtemps, et d’origine inexpliquée;
• -– perte de connaissance ou accès de faiblesse avec ou sans convulsions.
• -Une augmentation de la fréquence ou de la sévérité d’une migraine sous COC peut être un signe précoce d’un accident vasculaire cérébral. Dans ce cas, le COC doit être arrêté immédiatement.
• -Les symptômes d’un infarctus du myocarde peuvent être:
• -– douleurs, malaise, sensation de pression, sensation de lourdeur, sensation d’oppression ou de tension au niveau du thorax, d’un bras ou derrière le sternum;
• -– douleurs irradiant vers le dos, la mâchoire, le cou, le bras ou l’estomac;
• -– sensation de réplétion, maux de ventre ou sensation d’étranglement;
• -– transpiration, nausées, vomissements ou vertiges;
• -– faiblesse extrême ou sensation d’angoisse intense, ou essoufflement marqué;
• -– tachycardie ou arythmies.
• -D’autres symptômes d’une obstruction vasculaire peuvent être:
• -– douleur soudaine, tuméfaction ou légère cyanose d’une extrémité;
• -– abdomen aigu.
• -Certains de ces symptômes (p.ex. l’essoufflement marqué ou la toux) ne sont pas spécifiques et peuvent être confondus avec des troubles fréquents ou moins graves (p.ex. des infections des voies aériennes).
• -La présence des facteurs suivants augmente le risque d’événements thrombotiques/thromboemboliques veineux ou artériels ou d’accident vasculaire cérébral:
• -– l’âge avancé;
• -– le tabagisme (le risque augmente d’autant plus en cas d’âge avancé et de tabagisme important, en particulier chez les femmes de plus de 35 ans);
• -– une anamnèse familiale positive (c’est-à-dire toute maladie thromboembolique veineuse ou artérielle dans la fratrie ou chez l’un des parents à un âge précoce). En cas de suspicion de prédisposition héréditaire, on demandera le conseil d’un spécialiste avant de débuter la prise d’un COC;
• -– une obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m²);
• -– une dyslipoprotéinémie;
• -– une hypertension artérielle;
• -– une migraine;
• -– une valvulopathie;
• -– la fibrillation auriculaire;
• -– une immobilisation prolongée, des interventions chirurgicales importantes, toute intervention au niveau des jambes ou blessure grave. Dans de tels cas, la prise du COC doit être interrompue (au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale prévue) et la reprise du contraceptif oral devra se faire au plus tôt 2 semaines après la remobilisation complète. Si la prise du COC n’a pas pu être interrompue à temps, il faut envisager la possibilité d’instaurer une prophylaxie des thromboses adéquate;
• -– une position assise prolongée, comme p.ex. lors de vols long-courriers.
• -Il n’existe pas de consensus au sujet d’un éventuel rôle des varices et d’une phlébite superficielle lors de la survenue initiale ou de l’évolution d’une thrombose veineuse.
• -Il faut être attentif au risque accru de maladies thromboemboliques pendant la période du post-partum.
• -D’autres affections pouvant être associées à des conditions circulatoires défavorables sont le diabète, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome hémolytique et urémique, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse) ainsi que la drépanocytose.
• -En cas de prédisposition, héréditaire ou acquise, aux complications thromboemboliques, un bilan de la coagulation peut, le cas échéant, être indiqué. Le programme de dépistage de l’hémostase peut comporter l’examen du fibrinogène, de l’homocystéine, de l’antithrombine III, de la protéine C et de la protéine S ainsi que des tests de la résistance APC (mutation du facteur V de Leiden) et la recherche des anticorps anti-phospholipides (y compris anticoagulant de type lupique et anticorps anti-cardiolipine).
• -Les utilisatrices de COC doivent en particulier être informées qu’elles doivent consulter leur médecin en cas de signes pouvant évoquer une thrombose. En cas de suspicion de thrombose ou de thrombose confirmée, la prise du COC doit être arrêtée.
• -Lors de l’évaluation du rapport bénéfices/risques concernant les complications vasculaires, il faut tenir compte du fait que le risque de thrombose lié à la coexistence de maladies peut être diminué par le traitement adapté de celles-ci et qu’une grossesse fait courir un risque plus élevé que la prise d’un COC faiblement dosé (<0,05 mg d’éthinylestradiol).
• -Affections tumorales
• -Le facteur de risque le plus important pour un cancer du col est la persistance d’une infection au papillomavirus humain (HPV). Plusieurs études épidémiologiques ont montré que la prise prolongée de COC pourrait également contribuer à cette élévation du risque. Il est toutefois discuté de manière controversée quelle part de l’augmentation du risque est à mettre sur le compte d’autres facteurs, comme par exemple le screening cervical, le comportement sexuel, y compris les contraceptifs non hormonaux.
• -Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque relatif (RR) de diagnostiquer un carcinome mammaire chez les femmes prenant un COC était faiblement augmenté (RR = 1,24). Ce risque diminue de manière continue durant les 10 ans après l’arrêt du COC. Le cancer du sein étant rare avant l’âge de 40 ans, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes qui prennent, ou ont pris jusqu’à récemment un COC est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Ces études ne fournissent aucun indice sur une éventuelle causalité. La hausse observée du risque peut être attribuée soit à un diagnostic plus précoce chez les utilisatrices de COC, soit aux effets biologiques des COC, soit à la combinaison de ces deux facteurs. Les cancers du sein avaient tendance à être moins avancés au moment du diagnostic chez les femmes sous COC que chez celles qui n’avaient jamais pris de COC.
• -Dans de rares cas, on a observé, chez des femmes sous COC, des tumeurs hépatiques bénignes, plus rarement malignes. Dans certains cas isolés, ces tumeurs ont occasionné des hémorragies intra-abdominales mettant la vie en danger. Si des douleurs épigastriques intenses, une hépatomégalie ou les signes d’une hémorragie intra-abdominale aiguë apparaissent, il faudra inclure l’éventualité d’une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel.
• -Autres situations
• -Chez les femmes souffrant d’hypertriglycéridémie ou celles chez qui une hypertriglycéridémie est connue anamnestiquement, l’utilisation d’un contraceptif hormonal peut augmenter le risque de pancréatite.
• -Bien qu’on ait signalé assez fréquemment une légère augmentation de la tension artérielle pendant la prise de COC, des valeurs élevées ayant une signification clinique sont rares. Si la prise d’un COC produit une augmentation cliniquement significative de la tension artérielle, la préparation devra être arrêtée et l’hypertension devra être traitée. Dans les cas où l’indication semble justifiée, on pourra envisager la reprise d’un COC, pour autant que la tension artérielle se soit normalisée (sous traitement).
• -Les affections suivantes peuvent survenir ou peuvent être influencées de façon négative pendant la grossesse tout comme pendant l’utilisation de COC; cependant, les données actuellement disponibles ne permettent pas d’imputer une relation de causalité avec la prise de COC pour les affections suivantes: ictère et/ou prurit cholestatique; cholélithiase; porphyrie; lupus érythémateux disséminé; syndrome hémolytique et urémique; chorée de Sydenham; herpès gestationis; surdité provoquée par l’otosclérose.
• -Chez les femmes souffrant d’angioedème héréditaire, l’administration d’oestrogènes exogènes peut induire un angioedème ou en renforcer les symptômes.
• -Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer un arrêt du COC jusqu’à ce que les valeurs hépatiques se soient normalisées. En cas de nouvelle survenue d’un ictère cholestatique étant apparu pour la première fois pendant une grossesse ou lors d’une prise antérieure d’hormones stéroïdiennes sexuelles, la prise du COC doit être arrêtée.
• -Bien que les COC puissent influencer la résistance périphérique à l’insuline et la tolérance au glucose, il n’existe généralement aucune raison de modifier le traitement de femmes diabétiques prenant un COC faiblement dosé (<0,05 mg d’éthinylestradiol). Les femmes diabétiques doivent toutefois être attentivement surveillées durant la prise d’un COC.
• -Des cas de péjoration de dépression, d’épilepsie, de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse ont été rapportés.
• -Un chloasma peut apparaître occasionnellement, surtout chez les femmes ayant une anamnèse de chloasma gravidique. Les patientes sous COC ayant une tendance au chloasma devraient s’abstenir de s’exposer au soleil ou au rayonnement ultraviolet.
• -Les oestrogènes peuvent causer une rétention liquidienne. Pour cette raison, il faut surveiller soigneusement les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale. Les patientes avec une insuffisance rénale terminale doivent être contrôlées de manière étroite, puisque la quantité d’oestrogènes circulants peut être plus élevée après l’utilisation de Qlaira.
• -Ce médicament contient une quantité inférieure ou égale à 50 mg de lactose par comprimé. Les patientes suivant un régime sans lactose et qui présentent des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de carence en lactase ou de syndrome de malabsorption du glucose-galactose doivent tenir compte de cette quantité.
• -Diminution de l’efficacité
• -L’efficacité des COC peut être diminuée lors de la survenue des événements suivants: oubli de la prise d’un comprimé actif (voir rubrique «Conduite à tenir en cas d’oubli d’un comprimé»), troubles gastro-intestinaux durant la prise des comprimés actifs (voir «Recommandations en cas de troubles gastro-intestinaux») ou d’un traitement conjoint avec d’autres médicaments (voir «Interactions»).
• -En raison de son schéma d’administration (préparation quadriphasique), Qlaira présente plus de risques d’erreurs de prise, pouvant conduire à une grossesse non désirée en fonction du cycle, que les COC monophasiques. Qlaira doit donc être prescrit exclusivement à des patientes pour lesquelles ont peut présumer une observance suffisante. Les patientes doivent être informées de l’importance du suivi correct des indications contenues dans l’information destinées aux patientes.
• +Le risque de thromboembolie veineuse (TEV) et de thromboembolie artérielle (TEA) est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n'en utilisent pas. Les mises en garde et précautions décrites ci-après doivent être prises en considération avant toute prescription (cf. «Risque de thromboembolie veineuse [TEV]» et «Risque de thromboembolie artérielle [TEA]»). Il est en outre important d'informer la patiente des risques d'accidents thromboemboliques veineux et artériels, des facteurs connus de risques vasculaires et en particulier des symptômes de TEV et de TEA ainsi que des mesures à prendre en présence de ces symptômes et de suspicion de thrombose (cf. «Les symptômes d'une TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Les symptômes d'une TEA»).
• +Avant de prescrire Qlaira, les bénéfices associés à son utilisation doivent être évalués par rapport aux maladies/risques détaillés ci-dessous. Le degré de gravité de chaque facteur individuel ainsi que la présence concomitante de plusieurs facteurs de risque doivent être pris en compte et discutés avec la patiente (cf. également «Contre-indications»). La patiente doit en outre être invitée à lire attentivement la notice d'emballage et à suivre les conseils qui y figurent.
• +Examen médical
• +Avant le début ou le renouvellement de l'utilisation d'un CHC tel que Qlaira, il est nécessaire de procéder à une anamnèse personnelle et familiale minutieuse ainsi qu'à un examen général et gynécologique approfondi en prenant en compte les «Contre-indications» et les «Mises en garde et précautions» afin de dépister les affections nécessitant un traitement ainsi que les états à risque, et de pouvoir exclure l'éventualité d'une grossesse. Ces examens comprennent généralement une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens (avec frottis cytologique du col) et les examens de laboratoire appropriés.
• +Les examens doivent être répétés à intervalle régulier pendant la durée d'utilisation des CHC. La fréquence et le type d'examen doivent toutefois être déterminés individuellement et se référer aux directives de la Société suisse de gynécologie et d'obstétrique (SSGO). Les contre-indications (p.ex. accident ischémique transitoire) et les facteurs de risque (p.ex. anamnèse familiale de thrombose veineuse ou artérielle; voir «Facteurs de risque de TEV» et «Facteurs de risque de TEA») peuvent apparaître pour la première fois en cours d'utilisation d'un CHC et doivent dès lors être recherchés lors de chaque contrôle.
• +En particulier avant la prescription de Qlaira dans l'indication hyperménorrhée, un examen vaginal et cervical au spéculum est indispensable, de même qu'une évaluation échographique de l'épaisseur et de la qualité de l'endomètre, afin d'exclure une origine organique des saignements.
• +La patiente doit en outre être informée qu'un CHC n'offre pas de protection contre les infections par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.
• +On ne dispose d'aucune étude épidémiologique concernant l'effet des CHC qui contiennent de l'estradiol/du valérate d'estradiol. Toutes les mises en garde et précautions ci-après sont issues de données cliniques et épidémiologiques concernant des CHC qui contiennent de l'éthinylestradiol. On ignore dans quelle mesure elles s'appliquent aussi à Qlaira.
• +Motifs imposant l'arrêt immédiat de la prise du médicament
• +La patiente doit être informée qu'en cas d'apparition de l'une des contre-indications précitées ou de l'une des situations suivantes, il lui faut consulter au plus vite un médecin, qui décidera de la poursuite ou de l'arrêt de l'utilisation du CHC:
• +·Première apparition ou exacerbation de céphalées à type de migraine ou survenue fréquente de maux de tête inhabituellement intenses;
• +·troubles visuels, auditifs, de l'élocution ou autres troubles de la perception, d'apparition subite;
• +·dès les premiers signes d'événements thromboemboliques (voir «Symptômes de TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire] » et « Symptômes de TEA»);
• +·4 semaines au moins avant une intervention chirurgicale programmée et pendant une immobilisation (p.ex. à la suite d'un accident ou d'une opération);
• +·augmentation significative de la pression sanguine (lors de mesures répétées);
• +·survenue d'un ictère, d'une hépatite, d'un prurit généralisé;
• +·intenses douleurs abdominales ou hépatomégalie;
• +·grossesse ou suspicion de grossesse.
• +Risque de thromboembolie veineuse (TEV)
• +Le risque de TEV est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n'en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV lié à Qlaira par rapport à celui des CHC présentant le risque de TEV le plus bas n'est jusqu'à présent pas connu.
• +La décision d'utiliser le médicament doit être prise uniquement après un entretien approfondi avec la patiente, afin de s'assurer qu'elle comprend:
• +·Le risque de TEV associé à Qlaira.
• +·Comment ses facteurs de risque personnels préexistants influent sur ce risque?
• +·Le risque plus élevé de développer une TEV pendant la première année d'utilisation (et en particulier pendant les 3 premiers mois).
• +·Les données disponibles indiquent que le risque de TEV est accru aussi bien lors de la première utilisation d'un CHC que lors de la réutilisation du même ou d'un autre CHC après une interruption d'au moins 4 semaines ou plus.
• +·Qlaira est un médicament. En cas d'accident ou d'intervention chirurgicale, la patiente doit informer les médecins traitants qu'elle prend Qlaira.
• +Environ 2 femmes sur 10'000 n'utilisant pas de CHC et qui ne sont pas enceintes développeront une TEV au cours d'une année. Le risque peut toutefois être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque individuels (voir ci-dessous).
• +A partir des données épidémiologiques, il est possible d'estimer que 5 à 12 femmes sur 10'000 utilisant un CHC faiblement dosé (éthinylestradiol <50 µg) développeront une TEV au cours d'une année; ce nombre est estimé à 5 à 7 par année pour 10'000 femmes utilisant un CHC contenant du lévonorgestrel. Les données actuelles sont insuffisantes pour estimer le risque de TEV lié aux CHC contenant du diénogest par rapport au risque de TEV lié aux CHC contenant du lévonorgestrel.
• +Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.
• +La TEV peut être fatale dans 1 à 2% des cas.
• +Très rarement, chez des utilisatrices de CHC, des cas de thrombose veineuse ont été signalés en dehors des membres (p.ex. thromboses des veines sinusales ou thromboses des veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes).
• +Facteurs de risque de TEV
• +Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d'autres facteurs de risque sont présents, en particulier s'ils sont multiples (voir le tableau ci-dessous). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accident thromboembolique veineux en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Qlaira est contre-indiqué chez les femmes présentant simultanément de multiples facteurs de risque qui les exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.
• +Tableau: Facteurs de risque de TEV
• +Facteur de risque Commentaire
• +Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m²) L'augmentation de l'IMC accroît considérablement le risque.Il est particulièrement important d'en prendre compte si d'autres facteurs de risque sont présents.
• +Immobilisation prolongée, intervention chirurgicale majeure, toute intervention chirurgicale sur les jambes ou la hanche, neurochirurgie ou traumatisme majeur Dans ces situations, il est conseillé de suspendre l'utilisation du dispositif transdermique/de la pilule/de l'anneau (au moins quatre semaines à l'avance en cas de chirurgie programmée) et de ne reprendre le CHC que deux semaines au moins après la complète remobilisation. Une autre méthode de contraception doit être utilisée afin d'éviter une grossesse non désirée.Un traitement anti-thrombotique devra être envisagé si Qlaira n'a pas été interrompu à l'avance.
• +Antécédents familiaux (chaque thromboembolie veineuse survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c.-à-d. avant 50 ans) En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l'utilisation de Qlaira.Si l'examen révèle une thrombophilie, l'utilisation de Qlaira est contreindiquée.
• +Autres affections médicales associées à un risque accru de TEV Lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique), drépanocytose, affections malignes
• +Âge En particulier au-delà de 35 ans
• +
• +Remarque: l'immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens >4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d'autres facteurs de risque.
• +Il n'existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l'apparition ou la progression d'une thrombose veineuse.
• +Le risque accru de thromboembolie pendant la période puerpérale doit être pris en compte. Certaines données indiquent en effet que le risque peut être encore augmenté jusqu'à 12 semaines après l'accouchement.
• +Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
• +La patiente doit être informée qu'en cas d'apparition d'un ou de plusieurs de ces symptômes, elle doit consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu'elle utilise Qlaira.
• +·Les symptômes de thrombose veineuse profonde des membres inférieurs peuvent inclure:
• +·gonflement unilatéral d'une jambe ou le long d'une veine de la jambe;
• +·sensation de tension ou douleur à une jambe, même si elle n'est ressentie qu'en position debout ou en marchant;
• +·sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.
• +·Les symptômes de l'embolie pulmonaire peuvent inclure:
• +·difficulté respiratoire subite et inexpliquée, respiration rapide ou détresse respiratoire, intolérance à l'effort;
• +·toux d'apparition soudaine, éventuellement accompagnée d'expectorations sanglantes;
• +·douleur aiguë et soudaine dans la poitrine pouvant s'amplifier à la respiration profonde;
• +·obnubilation sévère, vertiges ou sensation d'angoisse;
• +·tachycardie ou arythmie.
• +Certains de ces symptômes (p.ex. «essoufflement» ou «toux») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d'événements fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).
• +Risque de thromboembolie artérielle (TEA)
• +Des études épidémiologiques ont montré une association entre l'utilisation de contraceptifs hormonaux et l'augmentation du risque de thromboembolie artérielle (infarctus du myocarde, accident cérébrovasculaire ou accident ischémique transitoire). Avant de décider de prescrire Qlaira, la patiente doit être informée de ce risque et, surtout, du fait que des facteurs de risque individuels préexistants sont susceptibles d'aggraver ce risque.
• +De très rares cas de thromboses dans d'autres vaisseaux sanguins (tels que les artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes) ont été observés chez les utilisatrices.
• +Facteurs de risque de TEA
• +Le risque de complications thromboemboliques artérielles ou d'accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir tableau). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accident thromboembolique en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEA doit être pris en compte. Qlaira est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle.
• +Tableau: Facteurs de risque de TEA
• +Facteur de risque Commentaire
• +Âge En particulier au-delà de 35 ans
• +Tabagisme Il doit être conseillé aux femmes de ne pas fumer si elles souhaitent utiliser un CHC comme Qlaira. Une méthode de contraception différente doit être fortement conseillée aux femmes de plus de 35 ans qui continuent de fumer.
• +Hypertension artérielle
• +Diabète L'utilisation de CHC est contre-indiquée chez les femmes diabétiques qui présentent déjà des complications vasculaires.
• +Dyslipoprotéinémie
• +Valvulopathie cardiaque
• +Fibrillation auriculaire
• +Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2) L'augmentation de l'IMC accroît considérablement le risque.Il est particulièrement important d'en tenir compte si d'autres facteurs de risque sont présents.
• +Antécédents familiaux (thromboembolie artérielle survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c.-à-d. avant 50 ans) En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l'utilisation de Qlaira.Si l'examen révèle une thrombophilie, l'utilisation de Qlaira est contre-indiquée.
• +Migraine L'accroissement de la fréquence ou de la sévérité des migraines lors de l'utilisation de Qlaira (qui peut être le prodrome d'un événement cérébrovasculaire) peut constituer un motif d'arrêt immédiat de Qlaira.
• +Autres affections médicales associées à un risque accru de TEA Hyperhomocystéinémie, Lupus érythémateux disséminé, drépanocytose, affections malignes
• +
• +Symptômes de TEA
• +Les femmes doivent être informées qu'en cas d'apparition d'un ou de plusieurs de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu'elles utilisent Qlaira.
• +·Les symptômes d'un accident cérébrovasculaire peuvent inclure:
• +·perte soudaine de sensibilité ou de force au niveau du visage, d'un bras ou d'une jambe, touchant notamment une moitié du corps;
• +·confusion soudaine;
• +·élocution incompréhensible ou difficulté de compréhension;
• +·troubles subits de la vision d'un ou des deux yeux;
• +·troubles subits de la marche;
• +·vertiges;
• +·troubles de l'équilibre ou de la coordination;
• +·céphalées soudaines et sévères, ou de durée inhabituelle, de cause inconnue;
• +·perte de connaissance ou évanouissement avec ou sans épisode convulsif.
• +·Les symptômes de l'infarctus du myocarde peuvent inclure:
• +·douleurs, malaise, sensation de pression, sensation de pesanteur, sensation de serrement ou de tension dans la poitrine, le bras ou derrière le sternum;
• +·douleurs irradiant dans le dos, la mâchoire, le cou, le bras ou l'estomac;
• +·sensation de réplétion, troubles gastriques ou effort de vomissement;
• +·sueurs, nausées, vomissements ou vertiges;
• +·sensation de grande faiblesse, d'angoisse ou essoufflement;
• +·tachycardie ou arythmies.
• +·L'occlusion d'un vaisseau peut engendrer d'autres symptômes:
• +·douleur soudaine, tuméfaction ou cyanose discrète d'une extrémité;
• +·abdomen aigu.
• +Suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thromboemboliques
• +En cas de suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thromboemboliques, un examen de la coagulation sanguine doit être effectué par un spécialiste, qui peut le cas échéant demander une analyse de certains paramètres hémostatiques.
• +Maladies tumorales
• +Un risque augmenté de cancer du col de l'utérus a été rapporté lors d'une utilisation au long cours des CHC (>5 ans) dans quelques études épidémiologiques. Néanmoins, ceci est toujours en discussion de façon controversée dans la mesure où ce résultat est influencé par d'autres facteurs, comme une infection par des papillomavirus humains (HPV) (facteur de risque le plus puissant), par la fréquence de la participation au screening du col de l'utérus ou par le comportement sexuel.
• +Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque relatif (RR) de diagnostiquer un carcinome mammaire chez les femmes prenant un CHC était faiblement augmenté (RR = 1,24). Ce risque diminue de manière continue durant les 10 ans après l'arrêt du CHC. Le cancer du sein étant rare avant l'âge de 40 ans, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes qui utilisent, ou ont utilisé jusqu'à récemment un CHC est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Ces études ne fournissent aucun indice sur une éventuelle causalité. La hausse observée du risque peut être attribuée soit à un diagnostic plus précoce chez les utilisatrices de CHC, soit aux effets biologiques des CHC, soit à la combinaison de ces deux facteurs. Les cancers du sein avaient tendance à être moins avancés au moment du diagnostic chez les femmes ayant utilisé un CHC que chez celles qui n'avaient jamais utilisé de CHC.
• +Dans de rares cas, on a observé, chez des femmes sous CHC, des tumeurs hépatiques bénignes, plus rarement malignes. Dans certains cas isolés, ces tumeurs ont occasionné des hémorragies intra-abdominales mettant la vie en danger. Si des douleurs épigastriques intenses, une hépatomégalie ou les signes d'une hémorragie intra-abdominale aiguë apparaissent, il faudra inclure l'éventualité d'une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel.
• +Autres précautions
• +Les femmes utilisant un contraceptif hormonal ne doivent pas être traitées simultanément par des préparations à base de millepertuis (Hypericum), car celui-ci peut diminuer l'action contraceptive. Des saignements intermenstruels et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (voir aussi «Interactions»).
• +Chez les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d'hypertriglycéridémie, l'utilisation de CHC peut augmenter le risque de pancréatite.
• +Les oestrogènes peuvent causer une rétention liquidienne. Pour cette raison, il faut surveiller soigneusement les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale. Les patientes avec une insuffisance rénale terminale doivent être contrôlées de manière étroite, puisque la quantité d'oestrogènes circulants peut être plus élevée après l'utilisation de Qlaira.
• +Bien qu'une légère augmentation de la tension artérielle pendant l'utilisation de CHC ait été assez fréquemment rapportée, des valeurs élevées cliniquement significatives sont rares. Si l'utilisation du CHC conduit à une augmentation cliniquement significative de la tension artérielle (confirmée par des mesures répétées), l'utilisation du CHC devra être arrêtée. Dans les cas où l'indication semble justifiée, on pourra envisager la réutilisation d'un CHC, pour autant que la tension artérielle se soit normalisée (sous traitement).
• +L'utilisation de CHC peut entraîner une diminution de la tolérance au glucose. Les femmes diabétiques et celles ayant une tolérance au glucose réduite doivent donc toutes être attentivement surveillées, particulièrement au cours des premiers mois, lors de l'utilisation d'un CHC. Sauf exception, il n'existe toutefois aucune raison de modifier le traitement antidiabétique.
• +Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer un arrêt du CHC, jusqu'à ce que les valeurs hépatiques se soient normalisées.
• +La récidive d'un ictère cholestatique apparu pour la première fois pendant une grossesse ou lors d'une utilisation antérieure d'hormones stéroïdiennes sexuelles, doit faire arrêter l'utilisation du CHC.
• +Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la vésicule biliaire. Des cas de cholélithiase et d'autres affections de la vésicule biliaire (p.ex. cholécystite) ont été rapportés chez des femmes sous contraceptifs hormonaux.
• +Chez les femmes atteintes d'un angioœdème héréditaire et/ou acquis, des estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes.
• +Les affections suivantes peuvent survenir ou être aggravées pendant la grossesse ou l'utilisation d'un CHC, même si les données actuellement disponibles ne permettent pas d'imputer une relation de causalité claire avec l'utilisation d'un CHC: ictère et/ou prurit cholestatique; cholélithiase; porphyrie; lupus érythémateux disséminé; syndrome hémolytique et urémique; chorée mineure; herpes gestationis; surdité due à une otosclérose. L'utilisation de CHC a en outre été associée à des cas de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse.
• +Chez les femmes prédisposées, l'utilisation de CHC peut occasionnellement provoquer un chloasma, qui est encore renforcé par une exposition intense aux rayons solaires. Les femmes présentant une tendance au chloasma ne devraient donc pas s'exposer à des rayonnements UV importants.
• +La prise régulière d'acide folique avant et pendant une grossesse contribue à prévenir les défauts de fermeture du tube neural (Spina bifida, anencéphalie). Hormis une alimentation riche en acide folique, une supplémentation continue de 0,4 mg par jour (p.ex. par une préparation polyvitaminée) est dès lors recommandée pour toutes les femmes à l'arrêt de la contraception hormonale s'il y a souhait ou possibilité de grossesse.
• +Ce médicament contient une quantité d'environ 50 mg de lactose par comprimé pelliculé. Les patientes souffrant d'une intolérance au galactose, maladie héréditaire rare, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'une malabsorption du glucose et du galactose, et qui suivent un régime sans lactose, doivent tenir compte de cette quantité.
• +Diminution de l'efficacité
• +L'efficacité des CHC peut être diminuée lors de la survenue des événements suivants: oubli de la prise d'un comprimé pelliculé actif (voir rubrique «Conduite à tenir en cas d'oubli d'un comprimé»), troubles gastro-intestinaux durant la prise des comprimés pelliculés actifs (voir «Recommandations en cas de troubles gastro-intestinaux») ou d'un traitement conjoint avec d'autres médicaments (voir «Interactions»).
• +En raison de son schéma d'administration (préparation quadriphasique), Qlaira présente plus de risques d'erreurs de prise, pouvant conduire à une grossesse non désirée en fonction du cycle, que les CHC monophasiques. Qlaira doit donc être prescrit exclusivement à des patientes pour lesquelles ont peut présumer une observance suffisante. Les patientes doivent être informées de l'importance du suivi correct des indications contenues dans l'information destinées aux patientes.
• -Tous les contraceptifs oraux combinés peuvent entraîner une irrégularité des saignements génitaux (spotting ou métrorragies), notamment au cours des premiers mois du traitement. Il convient donc d’attendre la fin de la phase d’adaptation, qui est généralement de 3 cycles, avant de procéder à un bilan diagnostique d’une irrégularité des saignements génitaux.
• -En cas de persistance de l’irrégularité des saignements génitaux ou d’apparition d’une telle irrégularité chez une patiente qui présentait auparavant des cycles réguliers, il convient d’envisager une étiologie non hormonale. A cet égard, il convient de prendre les mesures diagnostiques adéquates, la réalisation d’un curetage le cas échéant, afin d’exclure une pathologie maligne ou une grossesse.
• -Chez certaines femmes, il est possible que les hémorragies de privation n’apparaissent pas au cours de la phase des comprimés placebo. La survenue d’une grossesse est peu vraisemblable si le contraceptif oral combiné a été pris conformément aux recommandations de la rubrique «Posologie/Mode d’emploi». L’éventualité d’une grossesse doit être exclue si le contraceptif oral combiné n’a pas été pris conformément aux recommandations avant la première absence d’une hémorragie de privation ou en cas d’absence d’une hémorragie de privation au cours de deux cycles consécutifs.
• +Tous les CHC peuvent entraîner une irrégularité des saignements génitaux (spotting ou métrorragies), notamment au cours des premiers mois du traitement. Il convient donc d'attendre la fin de la phase d'adaptation, qui est généralement de 3 cycles, avant de procéder à un bilan diagnostique d'une irrégularité des saignements génitaux.
• +En cas de persistance de l'irrégularité des saignements génitaux ou d'apparition d'une telle irrégularité chez une patiente qui présentait auparavant des cycles réguliers, il convient d'envisager une étiologie non hormonale. A cet égard, il convient de prendre les mesures diagnostiques adéquates, la réalisation d'un curetage le cas échéant, afin d'exclure une pathologie maligne ou une grossesse.
• +Chez certaines femmes, il est possible que les hémorragies de privation n'apparaissent pas au cours de la phase des comprimés pelliculés placebo. La survenue d'une grossesse est peu vraisemblable si le CHC a été pris conformément aux recommandations de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». L'éventualité d'une grossesse doit être exclue si le CHC n'a pas été pris conformément aux recommandations avant la première absence d'une hémorragie de privation ou en cas d'absence d'une hémorragie de privation au cours de deux cycles consécutifs.
• -Influence d’autres médicaments sur Qlaira
• -Certaines interactions entre les contraceptifs oraux et d’autres médicaments peuvent entraîner des hémorragies de privation et/ou compromettre l’efficacité contraceptive. Les interactions suivantes ont été décrites de manière générale dans la littérature pour les COC ou ont été analysées dans des études cliniques avec Qlaira.
• -Métabolisme hépatique: des interactions peuvent survenir avec des médicaments induisant les enzymes microsomiaux (enzymes du cytochrome P450 p.ex.) ce qui peut entraîner une augmentation de la clairance des hormones sexuelles (la phénytoïne, les barbituriques, la primidone, la carbamazépine, la rifampicine et éventuellement l’oxcarbazépine, le topiramate, le felbamate, la griséofulvine et les préparations à base de millepertuis). De plus, des inhibiteurs de la protéase VIH (p.ex. le ritonavir) et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p.ex. la névirapine) ainsi que des combinaisons des deux produits peuvent éventuellement influencer le métabolisme hépatique.
• -L’induction enzymatique maximale est généralement observée dans les 2 à 3 semaines et peut persister au moins 4 semaines ou plus après l’arrêt de ces médicaments.
• -Le diénogest est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A4. L’effet de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a été étudié chez des femmes saines ménopausées. L’administration concomitante de rifampicine et de comprimés de valérate d’estradiol/diénogest a provoqué une diminution significative des concentrations à l’état d’équilibre ainsi que de l’exposition systémique au diénogest et à l’estradiol. L’exposition systémique au diénogest et à l’estradiol à l’état d’équilibre, mesurée au moyen de l’AUC (0–24 h), était diminuée de respectivement 83% et 44%.
• -Les femmes traitées par des antibiotiques ou par des médicaments inducteurs d’enzymes microsomiaux doivent provisoirement utiliser des méthodes de contraception non hormonales en complément de leur COC ou choisir une autre méthode de contraception. La méthode barrière doit être utilisée pendant toute la comédication et poursuivie pendant les 28 jours suivant leur arrêt.
• -Les inhibiteurs connus du CYP3A4 comme les antifongiques azolés, la cimétidine, le vérapamil, les macrolides, le diltiazem, les antidépresseurs et le jus de pamplemousse peuvent accroitre les taux plasmatiques du diénogest.
• -Dans une étude sur l’effet des inhibiteurs du CYP3A4 (kétoconazole, érythromycine), les taux plasmatiques du diénogest et de l’estradiol étaient élevés à l’état d’équilibre. L’administration concomitante du kétoconazole, un inhibiteur puissant, a provoqué à l’état d’équilibre une augmentation de 186% de l’AUC (0–24 h) du diénogest et de 57% de celle de l’estradiol. Avec l’administration concomitante d’érythromycine, un inhibiteur moyennement puissant, les AUC (0–24 h) du diénogest et de l’estradiol étaient augmentées de respectivement 62% et 33%. L’importance clinique de ces interactions n’est pas connue.
• -Interférence avec la circulation entérohépatique
• -Certaines études cliniques laissent supposer que la circulation entérohépatique des oestrogènes est diminuée lors d’une comédication par certains antibiotiques (p.ex. les pénicillines et les tétracyclines), ce qui peut réduire la concentration plasmatique d’estradiol.
• -Les femmes traitées par des antibiotiques ou par des médicaments inducteurs d’enzymes microsomiaux doivent provisoirement utiliser des méthodes de contraception non hormonales en complément de leur COC ou choisir une autre méthode de contraception. La méthode barrière doit être utilisée pendant toute la comédication et être poursuivie pendant les 28 jours suivant leur arrêt.
• -Influence de Qlaira sur d’autres médicaments
• -Les contraceptifs oraux peuvent avoir une influence sur le métabolisme d’autres principes actifs et induire par conséquent une augmentation (p.ex. ciclosporine) ou une diminution (p.ex. lamotrigine) des concentrations plasmatique ou tissulaires. Au vu des données in vitro, l’inhibition des enzymes du CYP par Qlaira aux doses thérapeutiques est toutefois peu probable.
• -Remarque: l’information professionnelle des autres médicaments pris concomitamment doit être consultée pour identifier des interactions potentielles.
• +Afin de connaître les éventuelles interactions, il est recommandé de consulter également l'information professionnelle des médicaments co-administrés.
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux
• +Inducteurs enzymatiques
• +L'estradiol et le diénogest sont des substrats du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Des interactions peuvent survenir entre contraceptifs hormonaux et médicaments induisant les enzymes microsomales, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles, à une diminution de l'effet contraceptif et à des saignements intermenstruels. Ceci vaut par exemple pour les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
• +L'effet de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a été étudié chez des femmes saines ménopausées. L'administration concomitante de rifampicine et de comprimés de valérate d'estradiol/diénogest a provoqué une diminution significative des concentrations à l'état d'équilibre ainsi que de l'exposition systémique au diénogest et à l'estradiol. L'exposition systémique au diénogest et à l'estradiol à l'état d'équilibre, mesurée au moyen de l'AUC (0–24 h), était diminuée de respectivement 83% et 44%.
• +Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours seulement et persister pendant au moins 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments. Les femmes traitées sur une courte période par un de ces médicaments doivent provisoirement utiliser une méthode de contraception non hormonale en complément au CHC ou choisir une autre méthode contraceptive. Une méthode de contraception mécanique doit être poursuivie pendant toute la prise concomitante des médicaments et encore pendant 28 jours après l'arrêt du traitement. Lorsque la prise concomitante d'un inducteur enzymatique dure au-delà de la fin de l'emballage du CHC, il faut passer immédiatement après la prise du dernier comprimé pelliculé contenant du principe actif à l'emballage suivant, c'est-à-dire qu'il ne faut pas prendre les 2 comprimés pelliculés placebo.
• +En cas de traitement de longue durée avec des médicaments qui entraînent une induction enzymatique hépatique, il convient d'utiliser des méthodes contraceptives non hormonales fiables.
• +On sait en outre que différents inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse peuvent entraîner une baisse ou une augmentation des concentrations plasmatiques en estrogènes et progestatifs. Ces modifications peuvent être cliniquement significatives dans certains cas.
• +Les inhibiteurs des protéases en particulier, tels que le ritonavir ou le nelfinavir (y compris leurs associations) sont connus comme étant des inhibiteurs puissants du CYP3A4, mais en cas de co-administration avec des hormones stéroïdiennes, ils peuvent entraîner une induction enzymatique et provoquer une baisse des concentrations plasmatiques en estrogènes et progestatifs.
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A comme les antifongiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les macrolides (clarithromycine, érythromycine), diltiazem, verapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des estrogènes et/ou des progestatifs et entraîner des effets indésirables plus nombreux.
• +L'administration concomitante du kétoconazole, un inhibiteur puissant, a provoqué à l'état d'équilibre une augmentation de l'AUC (0–24 h) du diénogest d'un facteur 2.86 et celle de l'estradiol d'un facteur 1.57. Avec l'administration concomitante d'érythromycine, un inhibiteur moyennement puissant, les AUC (0–24 h) du diénogest et de l'estradiol étaient augmentées respectivement d'un facteur 1.62 et 1.33. L'importance clinique de ces interactions n'est pas connue.
• +Les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase atorvastatine et rosuvastatine sont eux aussi susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques des hormones sexuelles (augmentation d'environ 20 à 30% de l'AUC des composantes œstrogénique et progestative) et, dans certaines circonstances, d'accroître ainsi la survenue des effets indésirables.
• +Interférence avec le métabolisme entéro-hépatique
• +En cas de prise simultanée et sur une courte durée (jusqu'à 10 jours) d'antibiotiques qui n'interagissent pas avec le système enzymatique du CYP3A4, aucune interaction pharmacocinétique n'est à prévoir. Il est cependant nécessaire d'avertir la patiente que dans certains cas, la maladie (p.ex. maladie vénérienne) contre laquelle l'antibiotique est utilisé peut nécessiter en complément l'utilisation d'une méthode contraceptive mécanique.
• +En cas de co-médication de longue durée avec des antibiotiques (p.ex. en cas d'ostéomyélite ou de borréliose), les données d'interaction actuellement disponibles sont insuffisantes. Pour exclure avec certitude toute grossesse, il est dans de tels cas recommandé d'utiliser en complément une méthode contraceptive mécanique pendant la durée de l'antibiothérapie et pendant les 7 jours qui suivent la fin de ce traitement.
• +En cas d'apparition de diarrhées et/ou de vomissements sous traitement antibiotique, se référer aux indications dans le paragraphe «Comportement lors de troubles gastro-intestinaux» dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Influence des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Les contraceptifs hormonaux peuvent, par différents mécanismes d'interaction, influer également sur la pharmacocinétique de certains autres médicaments: ils peuvent inhiber les enzymes hépatiques microsomaux ou induire la conjugaison hépatique, en particulier la glucuroconjugaison. Les concentrations plasmatiques ou tissulaires d'autres médicaments peuvent par conséquent être soit augmentées (p.ex. la cyclosporine) soit diminuées (p.ex. la lamotrigine, voir ci-dessous). Par ailleurs, l'effet pharmacologique des groupes médicamenteux suivants peut également être influencé: analgésiques, antidépresseurs, antidiabétiques, antimalariques, certaines benzodiazépines, certains béta-bloquants, corticostéroïdes, anticoagulants oraux et théophylline. Les modifications des taux plasmatiques résultant de ces interactions ne sont pas toujours cliniquement pertinentes.
• +Au vu des données in vitro, l'inhibition des enzymes du CYP par Qlaira aux doses thérapeutiques est peu probable.
• +Lamotrigine
• +Une étude sur l'interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (0.03 mg d'éthinylestradiol/0.15 mg de lévonorgestrel) a montré une hausse significative de la clairance de la lamotrigine et une diminution significative des taux plasmatiques de lamotrigine lorsque ces médicaments sont administrés en même temps. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. On ignore cependant dans quelle mesure ces résultats sont transposables à d'autres contraceptifs combinés avec d'autres composants progestatifs ou oestrogéniques. Mais on peut partir du principe que ces préparations présentent un profil d'interactions comparable.
• +Lorsqu'un traitement par Qlaira est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, une adaptation de la dose de lamotrigine peut donc être nécessaire, et les concentrations de lamotrigine devraient être surveillées étroitement au début du traitement. En l'occurrence, il peut y avoir une hausse significative du taux de lamotrigine (selon les cas jusqu'à un niveau toxique) lors de l'arrêt de la prise du contraceptif hormonal (ainsi dans certains cas pendant la période de 2 jours sans utilisation).
• -Grossesse
• -La prise de Qlaira est contre-indiquée durant la grossesse. Il convient d’exclure une grossesse avant le début du traitement. Si une grossesse survient ou est suspectée lors de l’utilisation de Qlaira, la prise du médicament doit être arrêtée immédiatement et un médecin doit être consulté.
• -Toutefois, la plupart des études épidémiologiques réalisées à ce jour n’ont pas clairement indiqué l’existence d’un effet embryotoxique ou tératogène lors d’une utilisation accidentelle d’association d’oestrogènes et de progestatifs pendant la grossesse.
• -Allaitement
• -Le médicament ne devrait pas être utilisé durant l’allaitement, étant donné qu’il peut diminuer la sécrétion lactée, altérer la qualité du lait et que de faibles concentrations des principes actifs peuvent être décelées dans le lait maternel. Dans la mesure du possible, des méthodes de contraception non hormonale devraient être appliquées jusqu’à ce que la mère ait complètement cessé d’allaiter.
• +La prise de Qlaira est contre-indiquée pendant la grossesse. Il faut donc exclure toute grossesse avant le début du traitement. Si une grossesse survient ou est suspectée lors de l'utilisation de Qlaira, la prise du médicament doit être arrêtée immédiatement et le médecin consulté.
• +Des études expérimentales animales suggèrent des risques pour le fœtus (voir aussi «Données précliniques»).
• +La plupart des études épidémiologiques réalisées jusqu'ici n'ont toutefois montré aucun indice en faveur d'un effet embryotoxique ou tératogène lors de l'utilisation accidentelle de CHC pendant la grossesse.
• +Le médicament ne doit pas être pris pendant l'allaitement, car il peut réduire la production de lait et modifier sa qualité; d'autre part, de faibles concentrations du principe actif peuvent être mesurées dans le lait. Des méthodes de contraception non hormonales devront si possible être utilisées jusqu'à ce que la mère ait complètement cessé d'allaiter.
• +Concernant le risque d'événements thromboemboliques chez la mère pendant la période puerpérale, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +
• -Aucune étude n’a été effectuée pour évaluer les effets sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines.
• +Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer les effets sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables graves en rapport avec la prise de contraceptifs oraux combinés sont décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Les effets indésirables les plus souvent rapportés lors de l’utilisation de Qlaira dans le cadre d’études cliniques étaient les nausées, les douleurs mammaires et les menstruations irrégulières. Ces effets indésirables ont été observés chez >2% des utilisatrices.
• -L’incidence des effets indésirables rapportés dans des études cliniques de phases 2 et 3 avec Qlaira comme contraceptif oral (n= 2’423) ou pour le traitement d’une hyperménorrhée chez les femmes sans pathologie organique désirant une contraception (n= 264), sont résumés ci-dessous conformément à la classification MedDRA.
• -Les fréquences sont définies comme suit: fréquent (de ≥1/100 à < 1/10), occasionnel (de ≥1/1’000 à < 1/100) et rare (de ≥1/10’000 à <1/1’000).
• +Les effets indésirables les plus graves en rapport avec l'utilisation de CHC sont décrits sous la rubrique « Mises en garde et précautions » (voir la rubrique). Les effets indésirables sérieux incluent en particulier des thromboembolies artérielles et veineuses.
• +Les effets indésirables les plus souvent rapportés lors de l'utilisation de Qlaira dans le cadre d'études cliniques étaient les nausées, les douleurs mammaires et les menstruations irrégulières. Ces effets indésirables ont été observés chez >2% des utilisatrices.
• +L'incidence des effets indésirables rapportés dans des études cliniques de phases 2 et 3 avec Qlaira comme contraceptif oral (n= 2'423) ou pour le traitement d'une hyperménorrhée chez les femmes sans pathologie organique désirant une contraception (n= 264), sont résumés ci-dessous conformément à la classification MedDRA.
• +Les fréquences sont définies comme suit: fréquent (de ≥1/100 à <1/10), occasionnel (de ≥1/1'000 à <1/100) et rare (de ≥1/10'000 à <1/1'000).
• -Infections
• -Occasionnel: mycoses vaginales (infections à Candida incluses).
• +Infections et infestations
• +Occasionnel: mycoses vaginales (p.ex. infections à Candida).
• -Métabolisme et nutrition
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Rare: néoplasies mammaires bénignes, carcinome mammaire in situ.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Occasionnel: augmentation de l’appétit, perte pondérale.
• +Occasionnel: augmentation de l'appétit, perte pondérale.
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Rare: nervosité, agitation, troubles de l’attention, dysphorie, sensation d’angoisse, augmentation de la libido agressivité.
• -Système nerveux
• +Rare: nervosité, agitation, troubles de l'attention, dysphorie, sensation d'angoisse, augmentation de la libido, agressivité.
• +Affections du système nerveux
• -Yeux
• +Affections oculaires
• -Coeur/vaisseaux
• +Affections cardiaques/Affections vasculaires
• -Rare: palpitations, hypotension, événements thromboemboliques veineux et artériels (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, AVC).
• -Tube digestif
• +Rare: palpitations, hypotension, thromboembolie veineuse (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), thromboembolie artérielle (p.ex. accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde).
• +Affections gastro-intestinales
• -Foie/vésicule biliaire
• +Affections hépatobiliaires
• -Peau
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Système musculosquelettiques
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Système de reproduction et seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Rare: néoplasies mammaires bénignes, galactorrhée, carcinome mammaire in situ, polypes cervicaux, odeur vaginale.
• +Rare: galactorrhée, polypes cervicaux, odeur vaginale.
• -Par ailleurs, chez les patientes utilisant d’autres COC, les effets indésirables suivants ont été rapportés (cf. «Mises en garde et précautions»). Ces rapports sont essentiellement issus de l’expérience avec des COC contenant de l’éthinylestradiol. Toutefois, la survenue de ces effets n’est pas exclue au cours d’un traitement par Qlaira. Dans la plupart des cas, une relation de causalité avec la prise de COC n’est pas certaine:
• -réactions d’hypersensibilité;
• -érythème noueux, érythème polymorphe;
• -tumeurs hépatiques;
• -apparition ou péjoration des maladies suivantes: épilepsie, chorée de Sydenham, otosclérose, maladie de Crohn, colite ulcéreuse, affections de la vésicule biliaire (p.ex. ictère cholestatique), porphyrie, syndrome hémolytique et urémique, herpès gravidique, lupus érythémateux disséminé.
• -Chez les femmes souffrant d’un angioedème héréditaire, les oestrogènes exogènes peuvent provoquer ou péjorer les symptômes d’un angioedème.
• +Par ailleurs, chez les patientes utilisant d'autres CHC, les effets indésirables suivants ont été rapportés (cf. «Mises en garde et précautions»): réactions d'hypersensibilité, modifications de la tolérance au glucose, pancréatite, lithiase biliaire, ictère cholestatique, tumeurs hépatiques, érythème noueux, érythème polymorphe, aggravation d'un lupus érythémateux disséminé ou d'une chorée de Sydenham.
• +Ces rapports sont essentiellement issus de l'expérience avec des CHC contenant de l'éthinylestradiol. Toutefois, la survenue de ces effets n'est pas exclue au cours d'un traitement par Qlaira. Dans la plupart des cas, une relation de causalité avec la prise de CHC n'est pas certaine.
• -Aucune conséquence sévère d’un surdosage n’a été rapportée à ce jour. Les symptômes d’un surdosage de comprimés actifs sont: nausées, vomissements, ainsi qu’un léger saignement vaginal chez les jeunes filles.
• -Il n’existe pas d’antidote et un traitement symptomatique est indiqué.
• +Aucune conséquence sévère d'un surdosage n'a été rapportée à ce jour. Les symptômes d'un surdosage de comprimés pelliculés actifs sont: nausées, vomissements, ainsi qu'un léger saignement vaginal chez les jeunes filles.
• +Il n'existe pas d'antidote et un traitement symptomatique est indiqué.
• -Comme composante oestrogénique, Qlaira contient du valérate d’estradiol, qui est transformé dans l’organisme en 17β-estradiol naturel humain. Ainsi la composante oestrogénique contenue dans ce COC se distingue des oestrogènes synthétiques habituellement utilisés pour les COC, tel l’éthinylestradiol, qui possède un groupe éthinyl en position 17α.
• -Comme composante progestative, Qlaira contient le diénogest, un dérivé de la noréthistérone sans activité androgénique et avec une faible activité anti-androgénique. Le diénogest se fixe au récepteur des progestatifs dans l’utérus humain avec une affinité relative à celle de la progestérone de 10% uniquement. Malgré sa faible affinité pour le récepteur à la progestérone, le diénogest possède un puissant effet progestatif in vivo. Le diénogest ne possède pas de propriétés androgéniques, glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes significatives in vivo.
• -Mécanisme d’action
• -L’action contraceptive des contraceptifs oraux combinés repose sur l’interaction de divers facteurs, dont les plus importants sont le blocage de l’ovulation, la modification de la glaire cervicale et les modifications de l’endomètre.
• -Outre leur activité contraceptive, les contraceptifs oraux combinés se caractérisent par plusieurs propriétés favorables, qui sont à mettre en balance avec les éventuels effets indésirables (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables») dans le choix de la technique de contraception. Les cycles sont plus réguliers, les règles généralement moins douloureuses et moins abondantes. D’autre part, il semble qu’il existe une diminution du risque de carcinome de l’endomètre et de l’ovaire. Par ailleurs, sous des contraceptifs oraux combinés plus fortement dosés (0,05 mg d’éthinylestradiol), il existe une diminution de l’incidence des kystes ovariens, des maladies inflammatoires pelviennes, des affections bénignes des seins et des grossesses ectopiques. On ignore si cela s’applique également aux COC qui contiennent du valérate d’estradiol.
• +Comme composante oestrogénique, Qlaira contient du valérate d'estradiol, qui est transformé dans l'organisme en 17β-estradiol naturel humain. Ainsi la composante oestrogénique contenue dans ce CHC se distingue des oestrogènes synthétiques habituellement utilisés pour les CHC, tel l'éthinylestradiol, qui possède un groupe éthinyl en position 17α.
• +Comme composante progestative, Qlaira contient le diénogest, un dérivé de la noréthistérone sans activité androgénique et avec une faible activité anti-androgénique. Le diénogest se fixe au récepteur des progestatifs dans l'utérus humain avec une affinité relative à celle de la progestérone de 10% uniquement. Malgré sa faible affinité pour le récepteur à la progestérone, le diénogest possède un puissant effet progestatif in vivo. Le diénogest ne possède pas de propriétés androgéniques, glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes significatives in vivo.
• +Mécanisme d'action
• +Comme pour tous les contraceptifs hormonaux combinés (CHC), l'action contraceptive de Qlaira repose sur différents facteurs dont les plus importants sont le blocage de l'ovulation et la modification de la glaire cervicale. En outre, l'endomètre offre des conditions défavorables à une nidation en raison des altérations morphologiques et enzymatiques qu'il subit. Enfin, du fait des modifications hormonales induites par le CHC, les cycles deviennent plus réguliers et les saignements moins abondants.
• -L’efficacité contraceptive de Qlaira a été analysée dans trois études cliniques en Europe, au Canada et aux Etats-Unis, sur un total de n= 2266 femmes en âge de procréer. Au moyen des données regroupées de ces études, les indices de Pearl suivants ont été calculés:
• -Pour l’ensemble de la population de l’étude (âge 18–50 ans)
• +Contraception
• +L'efficacité contraceptive de Qlaira a été analysée dans trois études cliniques en Europe, au Canada et aux Etats-Unis, sur un total de n= 2266 femmes en âge de procréer. Au moyen des données regroupées de ces études, les indices de Pearl suivants ont été calculés:
• +Pour l'ensemble de la population de l'étude (âge 18–50 ans)
• -Erreurs d’utilisation et échec de la méthode: 0,79 (limite supérieure 95% IC 1,23).
• +Erreurs d'utilisation et échec de la méthode: 0,79 (limite supérieure 95% IC 1,23).
• -Erreurs d’utilisation et échec de la méthode: 1,01 (limite supérieure 95% IC 1,59).
• -Un examen cytologique de l’endomètre effectué dans un sous-groupe de femmes (n= 218) au cours d’une étude clinique après 20 cycles de traitement n’a pas livré de résultats anormaux.
• -L’efficacité et la sécurité d’emploi de Qlaira dans le traitement des saignements utérins dysfonctionnels (DUB; c.-à-d. des saignements menstruels plus importants et/ou prolongés sans pathologie organique) ont été évaluées au cours de deux études randomisées en double aveugle et contrôlées par placebo, de conception identique, portant chaque fois sur 7 cycles. En tout, 269 patientes ont reçu Qlaira et 152, un placebo. Le critère d’efficacité principal était la proportion de patientes pour lesquelles les symptômes avaient complètement disparu et qui avait rempli tous les critères de succès thérapeutique pertinents au cours des 90 jours de la période d’observation (en comparaison avec toutes les patientes qui avaient présenté, au cours des 90 jours de la phase de run-in, au moins un symptôme de DUB).
• +Erreurs d'utilisation et échec de la méthode: 1,01 (limite supérieure 95% IC 1,59).
• +Un examen cytologique de l'endomètre après 20 cycles de traitement effectué dans un sous-groupe de 218 femmes n'a pas livré de résultats anormaux.
• +Hyperménorrhée idiopathique
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de Qlaira dans le traitement des saignements utérins dysfonctionnels (DUB; c.-à-d. des saignements menstruels plus importants et/ou prolongés sans pathologie organique) ont été évaluées au cours de deux études randomisées en double aveugle et contrôlées par placebo, de conception identique, portant chaque fois sur 7 cycles. En tout, 269 patientes ont reçu Qlaira et 152, un placebo. Le critère d'efficacité principal était la proportion de patientes pour lesquelles les symptômes avaient complètement disparu et qui avait rempli tous les critères de succès thérapeutique pertinents au cours des 90 jours de la période d'observation (en comparaison avec toutes les patientes qui avaient présenté, au cours des 90 jours de la phase de run-in, au moins un symptôme de DUB).
• -Les résultats concernant les critères d’évaluation secondaires étaient en concordance avec ceux du critère principal. Ainsi, les deux études sous Qlaira ont mis en évidence une diminution statistiquement significative (p <0,0001) et cliniquement pertinente des pertes sanguines menstruelles par rapport au placebo: sous Qlaira, elles étaient réduites de 74% contre seulement 21% sous placebo.
• +Les résultats concernant les critères d'évaluation secondaires étaient en concordance avec ceux du critère principal. Ainsi, les deux études sous Qlaira ont mis en évidence une diminution statistiquement significative (p <0,0001) et cliniquement pertinente des pertes sanguines menstruelles par rapport au placebo: sous Qlaira, elles étaient réduites de 74% contre seulement 21% sous placebo.
• -Le diénogest administré par voie orale est absorbé rapidement et presque entièrement. Des concentrations sériques maximales de 90,5 ng/ml sont obtenues environ une heure après administration orale d’un comprimé de Qlaira à 2 mg de valérate d’estradiol + 3 mg de diénogest. La biodisponibilité est d’environ 91%. La pharmacocinétique du diénogest est proportionnelle à la dose pour un intervalle posologique compris entre 1 et 8 mg.
• -Une prise concomitante de nourriture n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la quantité et l’ampleur de la résorption du diénogest.
• +Le diénogest administré par voie orale est absorbé rapidement et presque entièrement. Des concentrations sériques maximales de 90,5 ng/ml sont obtenues environ une heure après administration orale d'un comprimé pelliculé de Qlaira à 2 mg de valérate d'estradiol + 3 mg de diénogest. La biodisponibilité est d'environ 91%. La pharmacocinétique du diénogest est proportionnelle à la dose pour un intervalle posologique compris entre 1 et 8 mg.
• +Une prise concomitante de nourriture n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la quantité et l'ampleur de la résorption du diénogest.
• -10% du diénogest circulant sont présents sous forme libre et environ 90% sont liés de manière non spécifique à l’albumine. Le diénogest ne se lie pas aux protéines de transport spécifiques SHBG et CBG. A l’état d’équilibre (Vd, ss), le volume de distribution du diénogest est de 46 l après administration intraveineuse de 85 µg de 3H-diénogest.
• +10% du diénogest circulant sont présents sous forme libre et environ 90% sont liés de manière non spécifique à l'albumine. Le diénogest ne se lie pas aux protéines de transport spécifiques SHBG et CBG. A l'état d'équilibre (Vd, ss), le volume de distribution du diénogest est de 46 l après administration intraveineuse de 0.085 mg de 3H-diénogest.
• -Le diénogest est presque entièrement métabolisé par les voies métaboliques connues pour les stéroïdes (hydroxylation, conjugaison), principalement par le CYP3A4, avec la formation de métabolites n’ayant généralement pas d’activité endocrine. Les métabolites sont éliminés très rapidement, de telle sorte que la fraction plasmatique principale est composée de diénogest inchangé. Après administration intraveineuse de 3H-diénogest, la clairance totale calculée était de 5,1 l/h.
• +Le diénogest est presque entièrement métabolisé par les voies métaboliques connues pour les stéroïdes (hydroxylation, conjugaison), principalement par le CYP3A4, avec la formation de métabolites n'ayant généralement pas d'activité endocrine. Les métabolites sont éliminés très rapidement, de telle sorte que la fraction plasmatique principale est composée de diénogest inchangé. Après administration intraveineuse de 3H-diénogest, la clairance totale calculée était de 5,1 l/h.
• -La demi-vie plasmatique du diénogest est d’environ 11 heures. Le diénogest est presque entièrement métabolisé, seul 1% du principe actif est éliminé de manière inchangée. Après administration orale de 0,1 mg/kg de diénogest, les métabolites sont éliminés dans un rapport urine:selles d’environ 3:1. Après administration orale, 42% de la dose sont éliminés par voie rénale durant les premières 24 h et 63% en l’espace de 6 jours. Au total, 86% de la dose sont éliminés par l’urine ou les selles après 6 jours.
• -Conditions à l’état d’équilibre
• -La pharmacocinétique du diénogest n’est pas influencée par les taux de SHBG. Un état d’équilibre est atteint après 3 jours d’administration de la même dose de 3 mg de diénogest associés à 2 mg de valérate d’estradiol. A l’état d’équilibre, les taux résiduels, les concentrations sériques maximales et moyennes du diénogest sont de respectivement 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml et 33,7 ng/ml. La détermination du taux d’accumulation moyen de l’AUC (0–24 h) a révélé une valeur de 1,24.
• -Valérate d’estradiol
• +La demi-vie sérique du diénogest est d'environ 11 heures. Le diénogest est presque entièrement métabolisé, seul 1% du principe actif est éliminé de manière inchangée. Après administration orale de 0,1 mg/kg de diénogest, les métabolites sont éliminés dans un rapport urine:selles d'environ 3:1. Après administration orale, 42% de la dose sont éliminés par voie rénale durant les premières 24 h et 63% en l'espace de 6 jours. Au total, 86% de la dose sont éliminés par l'urine ou les selles après 6 jours.
• +Conditions à l'état d'équilibre
• +La pharmacocinétique du diénogest n'est pas influencée par les taux de SHBG. Un état d'équilibre est atteint après 3 jours d'administration de la même dose de 3 mg de diénogest associés à 2 mg de valérate d'estradiol. A l'état d'équilibre, les taux résiduels, les concentrations sériques maximales et moyennes du diénogest sont de respectivement 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml et 33,7 ng/ml. La détermination du taux d'accumulation moyen de l'AUC (0–24 h) a révélé une valeur de 1,24.
• +Valérate d'estradiol
• -Après administration orale, le valérate d’estradiol est complètement absorbé. La scission en estradiol et en acide valérique a lieu durant la résorption par la muqueuse intestinale ou lors du premier passage hépatique. Cela conduit à une augmentation de l’estradiol et de ses métabolites estrone et estriol. Des concentrations sériques maximales d’estradiol de 70,6 pg/ml sont atteintes le premier jour, entre 1,5 et 12 heures après la prise d’un comprimé contenant 3 mg de valérate d’estradiol.
• +Après administration orale, le valérate d'estradiol est complètement absorbé. La scission en estradiol et en acide valérique a lieu durant la résorption par la muqueuse intestinale ou lors du premier passage hépatique. Cela conduit à une augmentation de l'estradiol et de ses métabolites estrone et estriol. Des concentrations sériques maximales d'estradiol de 70,6 pg/ml sont atteintes le premier jour, entre 1,5 et 12 heures après la prise d'un comprimé pelliculé contenant 3 mg de valérate d'estradiol.
• -Dans le serum, 38% de l’estradiol sont liés à la SHBG, 60% à l’albumine et 2 à 3% circulent sous forme libre. L’estradiol peut légèrement augmenter, de manière dose-dépendante, les concentrations sériques de SHBG. Au 21e jour du cycle de traitement, elles se sont élevées à environ 148% de la valeur initiale et elles ont diminué jusqu’au 28e jour (fin de la phase placebo) à environ 141% de la valeur initiale. Après administration i.v., le volume de distribution apparent est d’environ 1,2 l/kg.
• +Dans le serum, 38% de l'estradiol sont liés à la SHBG, 60% à l'albumine et 2 à 3% circulent sous forme libre. L'estradiol peut légèrement augmenter, de manière dose-dépendante, les concentrations sériques de SHBG. Au 21e jour du cycle de traitement, elles se sont élevées à environ 148% de la valeur initiale et elles ont diminué jusqu'au 28e jour (fin de la phase placebo) à environ 141% de la valeur initiale. Après administration i.v., le volume de distribution apparent est d'environ 1,2 l/kg.
• -L’acide valérique est très rapidement métabolisé. Après une prise orale, environ 3% de la dose sont biodisponibles directement sous forme d’estradiol. L’estradiol est soumis à un important effet de premier passage et une quantité considérable de la dose administrée est déjà métabolisée dans la muqueuse gastro-intestinale. Conjointement au métabolisme présystémique dans le foie, environ 95% de la dose administrée oralement sont métabolisés avant d’atteindre la circulation systémique. Les métabolites principaux sont l’estrone, le sulfate d’estrone et le glucuronide d’estrone.
• +L'acide valérique est très rapidement métabolisé. Après une prise orale, environ 3% de la dose sont biodisponibles directement sous forme d'estradiol. L'estradiol est soumis à un important effet de premier passage et une quantité considérable de la dose administrée est déjà métabolisée dans la muqueuse gastro-intestinale. Conjointement au métabolisme présystémique dans le foie, environ 95% de la dose administrée oralement sont métabolisés avant d'atteindre la circulation systémique. Les métabolites principaux sont l'estrone, le sulfate d'estrone et le glucuronide d'estrone.
• -La demi-vie plasmatique de l’estradiol circulant est d’environ 90 minutes. Après administration orale, en raison du grand pool circulant de sulfates et de glucuronides d’oestrogène ainsi que de la recirculation entéro-hépatique, la demi-vie terminale de l’estradiol représente toutefois une combinaison de paramètres dépendante de tous ces éléments et se situe aux alentours de 13–20 h.
• -L’estradiol et ses métabolites sont principalement éliminés par voie urinaire, seuls 10% environ sont éliminés dans les selles.
• -Conditions à l’état d’équilibre
• -La pharmacocinétique de l’estradiol est influencée par les taux de SHBG. Les taux plasmatiques d’estradiol mesurés se composent de l’estradiol endogène et de l’estradiol généré par Qlaira. Durant la phase de traitement avec 2 mg de valérate d’estradiol + 3 mg de diénogest, les concentrations sériques maximales et moyennes d’estradiol étaient de respectivement 66,0 pg/ml et 51,6 pg/ml à l’état d’équilibre. Durant le cycle de 28 jours, des concentrations d’estradiol minimales stables ont pu être mesurées de manière continue dans un domaine de 28,7 pg/ml à 64,7 pg/ml.
• +La demi-vie plasmatique de l'estradiol circulant est d'environ 90 minutes. Après administration orale, en raison du grand pool circulant de sulfates et de glucuronides d'oestrogène ainsi que de la recirculation entéro-hépatique, la demi-vie terminale de l'estradiol représente toutefois une combinaison de paramètres dépendante de tous ces éléments et se situe aux alentours de 13–20 h.
• +L'estradiol et ses métabolites sont principalement éliminés par voie urinaire, seuls 10% environ sont éliminés dans les selles.
• +Conditions à l'état d'équilibre
• +La pharmacocinétique de l'estradiol est influencée par les taux de SHBG. Les taux sérique d'estradiol mesurés se composent de l'estradiol endogène et de l'estradiol généré par Qlaira. Durant la phase de traitement avec 2 mg de valérate d'estradiol + 3 mg de diénogest, les concentrations sériques maximales et moyennes d'estradiol étaient de respectivement 66,0 pg/ml et 51,6 pg/ml à l'état d'équilibre. Durant le cycle de 28 jours, des concentrations d'estradiol minimales stables ont pu être mesurées de manière continue dans un domaine de 28,7 pg/ml à 64,7 pg/ml.
• -La pharmacocinétique de Qlaira n’a pas été étudiée chez des patientes avec une insuffisance rénale ou hépatique.
• +La pharmacocinétique de Qlaira n'a pas été étudiée chez des patientes avec une insuffisance rénale ou hépatique.
• -Les études précliniques effectuées avec les contraceptifs oraux combinés sur la toxicité après administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n’ont montré aucun indice clair de risques particuliers pour l’être humain. On sait toutefois que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.
• +Les études précliniques effectuées avec les contraceptifs oraux combinés sur la toxicité après administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n'ont montré aucun indice clair de risques particuliers pour l'être humain. On sait toutefois que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.
• -Qlaira cpr pell 1 × 28. (B)
• -Qlaira cpr pell 3 × 28. (B)
• -Qlaira cpr pell 6 × 28. (B)
• +Qlaira cpr pell 1× 28. (B)
• +Qlaira cpr pell 3× 28. (B)
• +Qlaira cpr pell 6× 28. (B)
• -Février 2012.
• +Octobre 2015.