• -Après un avortement au 2ème trimestre de grossesse ou un accouchement
• +Après un avortement au 2e trimestre de grossesse ou un accouchement
• -La décision quant à la (re)prise d'un CHC tel que Qlaira après un avortement au 2ème trimestre de grossesse ou un accouchement doit tenir compte du risque accru d'accidents thromboemboliques veineux pendant la période puerpérale (jusqu'à 12 semaines après l' accouchement ou l'avortement; cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Dans tous les cas, après un accouchement ou un avortement au 2ème trimestre de grossesse, la prise de Qlaira doit débuter au plus tôt entre le 21ème et le 28ème jour. Si le traitement débute plus tard, il est recommandé d'appliquer des méthodes contraceptives supplémentaires non hormonales durant les 9 premiers jours de la prise. Si des rapports sexuels ont eu lieu entre-temps, il convient d'exclure l'éventualité d'une grossesse ou d'attendre les premières règles avant de débuter le traitement.
• +La décision quant à la (re)prise d'un CHC tel que Qlaira après un avortement au 2e trimestre de grossesse ou un accouchement doit tenir compte du risque accru d'accidents thromboemboliques veineux pendant la période puerpérale (jusqu'à 12 semaines après l'accouchement ou l'avortement; cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Dans tous les cas, après un accouchement ou un avortement au 2e trimestre de grossesse, la prise de Qlaira doit débuter au plus tôt entre le 21e et le 28e jour. Si le traitement débute plus tard, il est recommandé d'appliquer des méthodes contraceptives supplémentaires non hormonales durant les 9 premiers jours de la prise. Si des rapports sexuels ont eu lieu entre-temps, il convient d'exclure l'éventualité d'une grossesse ou d'attendre les premières règles avant de débuter le traitement.
• -·Présence ou risque de thromboembolie veineuse (TEV))
• -·Thromboembolie veineuse (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p.ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire)
• -·Facteurs de risque majeurs de thromboembolie veineuse tels qu'une prédisposition connue, héréditaire ou acquise, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S
• -·Présence simultanée de multiples facteurs de risque de thromboembolie veineuse, selon tableau «Mises en garde et précautions»
• -·Présence ou risque de thromboembolie artérielle (TEA)
• -·Thromboembolie artérielle, antécédents de TEA ou prodromes de TEA (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral)
• -·Facteurs de risque majeurs de TEA comme
• +·présence ou risque de thromboembolie veineuse (TEV)
• +·thromboembolie veineuse (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire)
• +·facteurs de risque majeurs de thromboembolie veineuse tels qu'une prédisposition connue, héréditaire ou acquise, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S
• +·présence simultanée de multiples facteurs de risque de thromboembolie veineuse, selon tableau «Mises en garde et précautions»
• +·présence ou risque de thromboembolie artérielle (TEA)
• +·thromboembolie artérielle, antécédents de TEA ou prodromes de TEA (p. ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral)
• +·facteurs de risque majeurs de TEA comme
• -·Présence simultanée de multiples facteurs de risque de TEA, selon tableau «Mises en garde et précautions»
• -·Affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatique sévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques
• -·Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) ou antécédent de tumeur hépatique
• -·Existence ou suspicion d'une pathologie maligne dépendante des hormones sexuelles au niveau de l'appareil génital et du sein
• -·Saignements vaginaux d'origine inconnue
• -·Grossesse confirmée ou suspicion de grossesse
• -·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de Qlaira
• +·présence simultanée de multiples facteurs de risque de TEA, selon tableau «Mises en garde et précautions»
• +·affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatique sévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques
• +·tumeur hépatique (bénigne ou maligne) ou antécédent de tumeur hépatique
• +·existence ou suspicion d'une pathologie maligne dépendante des hormones sexuelles au niveau de l'appareil génital et du sein
• +·saignements vaginaux d'origine inconnue
• +·grossesse confirmée ou suspicion de grossesse
• +·hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de Qlaira
• -La patiente doit en outre être informée qu'un CHC n'offre pas de protection contre les infections par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.
• -On ne dispose d'aucune étude épidémiologique concernant l'effet des CHC qui contiennent de l'estradiol/du valérate d'estradiol. Toutes les mises en garde et précautions ci-après sont issues de données cliniques et épidémiologiques concernant des CHC qui contiennent de l'éthinylestradiol. On ignore dans quelle mesure elles s'appliquent aussi à Qlaira.
• +Les mises en garde et précautions mentionnées ci-après se basent sur des données cliniques et épidémiologiques concernant des CHC qui contiennent de l'éthinylestradiol. Dans la majorité des cas, on ignore dans quelle mesure ces données peuvent être extrapolées à un CHC contenant de l'estradiol ou du valérate d'estradiol (tel que Qlaira).
• -·Première apparition ou exacerbation de céphalées à type de migraine ou survenue fréquente de maux de tête inhabituellement intenses;
• +·première apparition ou exacerbation de céphalées à type de migraine ou survenue fréquente de maux de tête inhabituellement intenses;
• -·augmentation significative de la pression sanguine (lors de mesures répétées);
• +·augmentation cliniquement significative de la pression sanguine (lors de mesures répétées);
• -Le risque de TEV est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n'en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV lié à Qlaira par rapport à celui des CHC présentant le risque de TEV le plus bas n'est jusqu'à présent pas connu.
• +Le risque de TEV est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n'en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Des données limitées laissent supposer que Qlaira pourrait être associé à un risque de TEV du même ordre de grandeur. On ignore toutefois si Qlaira fait partie des CHC associés au risque de TEV le plus bas.
• -A partir des données épidémiologiques, il est possible d'estimer que 5 à 12 femmes sur 10'000 utilisant un CHC faiblement dosé (éthinylestradiol <50 µg) développeront une TEV au cours d'une année; ce nombre est estimé à 5 à 7 par année pour 10'000 femmes utilisant un CHC contenant du lévonorgestrel. Les données actuelles sont insuffisantes pour estimer le risque de TEV lié aux CHC contenant du diénogest par rapport au risque de TEV lié aux CHC contenant du lévonorgestrel.
• +À partir des données épidémiologiques, il est possible d'estimer que 5 à 7 femmes sur 10'000 utilisant un CHC contenant du lévonorgestrel développeront une TEV au cours d'une année. Des données épidémiologiques limitées laissent supposer que le risque de TEV lié à l'utilisation de Qlaira pourrait être du même ordre de grandeur que celui qui est associé aux autres CHC, y compris les CHC contenant du lévonorgestrel.
• -Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d'autres facteurs de risque sont présents, en particulier s'ils sont multiples (voir le tableau ci-dessous). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accident thromboembolique veineux en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Qlaira est contre-indiqué chez les femmes présentant simultanément de multiples facteurs de risque qui les exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.
• +Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d'autres facteurs de risque sont présents, surtout s'ils sont multiples (voir le tableau ci-dessous). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accident thromboembolique veineux en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Qlaira est contre-indiqué chez les femmes présentant simultanément de multiples facteurs de risque qui les exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.
• -Immobilisation prolongée, intervention chirurgicale majeure, toute intervention chirurgicale sur les jambes ou la hanche, neurochirurgie ou traumatisme majeur Dans ces situations, il est conseillé de suspendre l'utilisation du dispositif transdermique/de la pilule/de l'anneau (au moins quatre semaines à l'avance en cas de chirurgie programmée) et de ne reprendre le CHC que deux semaines au moins après la complète remobilisation. Une autre méthode de contraception doit être utilisée afin d'éviter une grossesse non désirée. Un traitement anti-thrombotique devra être envisagé si Qlaira n'a pas été interrompu à l'avance.
• +Immobilisation prolongée, intervention chirurgicale majeure, toute intervention chirurgicale sur les jambes ou la hanche, neurochirurgie ou traumatisme majeur Dans ces situations, il est conseillé de suspendre l'utilisation des comprimés (au moins quatre semaines à l'avance en cas de chirurgie programmée) et de ne reprendre le CHC que deux semaines au moins après la complète remobilisation. Une autre méthode de contraception doit être utilisée afin d'éviter une grossesse non désirée. Un traitement anti-thrombotique devra être envisagé si Qlaira n'a pas été interrompu à l'avance.
• -Hypertension artérielle
• +Hypertension artérielle
• -Dyslipoprotéinémie
• -Valvulopathie cardiaque
• -Fibrillation auriculaire
• +Dyslipoprotéinémie
• +Valvulopathie cardiaque
• +Fibrillation auriculaire
• +Diminution de l'efficacité
• +L'efficacité des CHC peut être diminuée lors de la survenue des événements suivants: oubli de la prise d'un comprimé pelliculé actif (voir rubrique «Conduite à tenir en cas d'oubli d'un comprimé»), troubles gastro-intestinaux durant la prise des comprimés pelliculés actifs (voir «Recommandations en cas de troubles gastro-intestinaux») ou d'un traitement conjoint avec d'autres médicaments (voir «Interactions»).
• +En raison de son schéma d'administration (préparation quadriphasique), Qlaira présente plus de risques d'erreurs de prise, pouvant conduire à une grossesse non désirée en fonction du cycle, que les CHC monophasiques. Qlaira doit donc être prescrit exclusivement à des patientes pour lesquelles on peut présumer une observance suffisante. Les patientes doivent être informées de l'importance du suivi correct des indications contenues dans l'information destinée aux patientes.
• +Contrôle du cycle
• +Tous les CHC peuvent entraîner une irrégularité des saignements génitaux (spotting ou métrorragies), notamment au cours des premiers mois du traitement. Il convient donc d'attendre la fin de la phase d'adaptation, qui est généralement de 3 cycles, avant de procéder à un bilan diagnostique d'une irrégularité des saignements génitaux.
• +En cas de persistance de l'irrégularité des saignements génitaux ou d'apparition d'une telle irrégularité chez une patiente qui présentait auparavant des cycles réguliers, il convient d'envisager une étiologie non hormonale. À cet égard, il convient de prendre les mesures diagnostiques adéquates, la réalisation d'un curetage le cas échéant, afin d'exclure une pathologie maligne ou une grossesse.
• +Chez certaines femmes, il est possible que les hémorragies de privation n'apparaissent pas au cours de la phase des comprimés pelliculés placebo. La survenue d'une grossesse est peu vraisemblable si le CHC a été pris conformément aux recommandations de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». L'éventualité d'une grossesse doit être exclue si le CHC n'a pas été pris conformément aux recommandations avant la première absence d'une hémorragie de privation ou en cas d'absence d'une hémorragie de privation au cours de deux cycles consécutifs.
• -Les estrogènes peuvent causer une rétention liquidienne. Pour cette raison, il faut surveiller soigneusement les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale. Les patientes avec une insuffisance rénale terminale doivent être contrôlées de manière étroite, puisque la quantité d'estrogènes circulants peut être plus élevée après l'utilisation de Qlaira.
• +Les estrogènes peuvent causer une rétention liquidienne. Pour cette raison, il faut surveiller soigneusement les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale. Les patientes avec une insuffisance rénale terminale doivent être contrôlées de manière étroite, puisque la quantité d'estrogènes circulants peut être plus élevée lors de l'utilisation de Qlaira.
• +La patiente doit en outre être informée qu'un CHC n'offre pas de protection contre les infections par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.
• +
• -Diminution de l'efficacité
• -L'efficacité des CHC peut être diminuée lors de la survenue des événements suivants: oubli de la prise d'un comprimé pelliculé actif (voir rubrique «Conduite à tenir en cas d'oubli d'un comprimé»), troubles gastro-intestinaux durant la prise des comprimés pelliculés actifs (voir «Recommandations en cas de troubles gastro-intestinaux») ou d'un traitement conjoint avec d'autres médicaments (voir «Interactions»).
• -En raison de son schéma d'administration (préparation quadriphasique), Qlaira présente plus de risques d'erreurs de prise, pouvant conduire à une grossesse non désirée en fonction du cycle, que les CHC monophasiques. Qlaira doit donc être prescrit exclusivement à des patientes pour lesquelles ont peut présumer une observance suffisante. Les patientes doivent être informées de l'importance du suivi correct des indications contenues dans l'information destinée aux patientes.
• -Contrôle du cycle
• -Tous les CHC peuvent entraîner une irrégularité des saignements génitaux (spotting ou métrorragies), notamment au cours des premiers mois du traitement. Il convient donc d'attendre la fin de la phase d'adaptation, qui est généralement de 3 cycles, avant de procéder à un bilan diagnostique d'une irrégularité des saignements génitaux.
• -En cas de persistance de l'irrégularité des saignements génitaux ou d'apparition d'une telle irrégularité chez une patiente qui présentait auparavant des cycles réguliers, il convient d'envisager une étiologie non hormonale. A cet égard, il convient de prendre les mesures diagnostiques adéquates, la réalisation d'un curetage le cas échéant, afin d'exclure une pathologie maligne ou une grossesse.
• -Chez certaines femmes, il est possible que les hémorragies de privation n'apparaissent pas au cours de la phase des comprimés pelliculés placebo. La survenue d'une grossesse est peu vraisemblable si le CHC a été pris conformément aux recommandations de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». L'éventualité d'une grossesse doit être exclue si le CHC n'a pas été pris conformément aux recommandations avant la première absence d'une hémorragie de privation ou en cas d'absence d'une hémorragie de privation au cours de deux cycles consécutifs.
• -Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A comme les antifongiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les macrolides (clarithromycine, érythromycine), diltiazem, verapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des estrogènes et/ou des progestatifs et entraîner des effets indésirables plus nombreux.
• +Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A comme les antifongiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les macrolides (clarithromycine, érythromycine), diltiazem, vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des estrogènes et/ou des progestatifs et entraîner des effets indésirables plus nombreux.
• -Les contraceptifs hormonaux peuvent, par différents mécanismes d'interaction, influer également sur la pharmacocinétique de certains autres médicaments: ils peuvent inhiber les enzymes hépatiques microsomaux ou induire la conjugaison hépatique, en particulier la glucuroconjugaison. Les concentrations plasmatiques ou tissulaires d'autres médicaments peuvent par conséquent être soit augmentées (p.ex. la cyclosporine) soit diminuées (p.ex. la lamotrigine, voir ci-dessous). Par ailleurs, l'effet pharmacologique des groupes médicamenteux suivants peut également être influencé: analgésiques, antidépresseurs, antidiabétiques, antimalariques, certaines benzodiazépines, certains b��ta-bloquants, corticostéroïdes, anticoagulants oraux et théophylline. Les modifications des taux plasmatiques résultant de ces interactions ne sont pas toujours cliniquement pertinentes.
• +Les contraceptifs hormonaux peuvent, par différents mécanismes d'interaction, influer également sur la pharmacocinétique de certains autres médicaments: ils peuvent inhiber les enzymes hépatiques microsomaux ou induire la conjugaison hépatique, en particulier la glucuroconjugaison. Les concentrations plasmatiques ou tissulaires d'autres médicaments peuvent par conséquent être soit augmentées (p.ex. la cyclosporine) soit diminuées (p.ex. la lamotrigine, voir ci-dessous). Par ailleurs, l'effet pharmacologique des groupes médicamenteux suivants peut également être influencé: analgésiques, antidépresseurs, antidiabétiques, antimalariques, certaines benzodiazépines, certains b��ta-bloquants, corticostéroïdes, anticoagulants oraux et théophylline. Les modifications des taux plasmatiques résultant de ces interactions ne sont pas toujours cliniquement pertinentes.
• -Occasionnel: fatigue, oedèmes.
• +Occasionnel: fatigue, œdèmes.
• -Etudes cliniques
• +Études cliniques
• -L'efficacité contraceptive de Qlaira a été analysée dans trois études cliniques en Europe, au Canada et aux Etats-Unis, sur un total de n= 2266 femmes en âge de procréer. Au moyen des données regroupées de ces études, les indices de Pearl suivants ont été calculés:
• +L'efficacité contraceptive de Qlaira a été analysée dans trois études cliniques en Europe, au Canada et aux États-Unis, sur un total de n= 2266 femmes en âge de procréer. Au moyen des données regroupées de ces études, les indices de Pearl suivants ont été calculés:
• -Echec de la méthode: 0,42 (limite supérieure 95% IC 0,77).
• +Échec de la méthode: 0,42 (limite supérieure 95% IC 0,77).
• -Echec de la méthode: 0,51 (limite supérieure 95% IC 0,97).
• +Échec de la méthode: 0,51 (limite supérieure 95% IC 0,97).
• -10% du diénogest circulant sont présents sous forme libre et environ 90% sont liés de manière non spécifique à l'albumine. Le diénogest ne se lie pas aux protéines de transport spécifiques SHBG et CBG. A l'état d'équilibre (Vd, ss), le volume de distribution du diénogest est de 46 l après administration intraveineuse de 0.085 mg de 3H-diénogest.
• +10% du diénogest circulant sont présents sous forme libre et environ 90% sont liés de manière non spécifique à l'albumine. Le diénogest ne se lie pas aux protéines de transport spécifiques SHBG et CBG. À l'état d'équilibre (Vd, ss), le volume de distribution du diénogest est de 46 l après administration intraveineuse de 0.085 mg de 3H-diénogest.
• -Elimination
• +Élimination
• -La pharmacocinétique du diénogest n'est pas influencée par les taux de SHBG. Un état d'équilibre est atteint après 3 jours d'administration de la même dose de 3 mg de diénogest associés à 2 mg de valérate d'estradiol. A l'état d'équilibre, les taux résiduels, les concentrations sériques maximales et moyennes du diénogest sont de respectivement 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml et 33,7 ng/ml. La détermination du taux d'accumulation moyen de l'AUC (0–24 h) a révélé une valeur de 1,24.
• +La pharmacocinétique du diénogest n'est pas influencée par les taux de SHBG. Un état d'équilibre est atteint après 3 jours d'administration de la même dose de 3 mg de diénogest associés à 2 mg de valérate d'estradiol. À l'état d'équilibre, les taux résiduels, les concentrations sériques maximales et moyennes du diénogest sont de respectivement 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml et 33,7 ng/ml. La détermination du taux d'accumulation moyen de l'AUC (0–24 h) a révélé une valeur de 1,24.
• -Elimination
• +Élimination
• -La pharmacocinétique de l'estradiol est influencée par les taux de SHBG. Les taux sérique d'estradiol mesurés se composent de l'estradiol endogène et de l'estradiol généré par Qlaira. Durant la phase de traitement avec 2 mg de valérate d'estradiol + 3 mg de diénogest, les concentrations sériques maximales et moyennes d'estradiol étaient de respectivement 66,0 pg/ml et 51,6 pg/ml à l'état d'équilibre. Durant le cycle de 28 jours, des concentrations d'estradiol minimales stables ont pu être mesurées de manière continue dans un domaine de 28,7 pg/ml à 64,7 pg/ml.
• +La pharmacocinétique de l'estradiol est influencée par les taux de SHBG. Les taux sériques d'estradiol mesurés se composent de l'estradiol endogène et de l'estradiol généré par Qlaira. Durant la phase de traitement avec 2 mg de valérate d'estradiol + 3 mg de diénogest, les concentrations sériques maximales et moyennes d'estradiol étaient de respectivement 66,0 pg/ml et 51,6 pg/ml à l'état d'équilibre. Durant le cycle de 28 jours, des concentrations d'estradiol minimales stables ont pu être mesurées de manière continue dans un domaine de 28,7 pg/ml à 64,7 pg/ml.
• -Février 2018.
• +Mai 2019.