• -Arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) [uniquement forme i.v.]
• +Arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) [forme i.v. et s.c.]
• +Forme intraveineuse
• +Forme sous-cutanée
• +Traitement des enfants dès 1 an et des adolescents présentant une arthrite juvénile idiopathique systémique n'ayant pas suffisamment répondu à un précédent traitement par des antirhumatismaux non stéroïdiens et par des stéroïdes. Dans les études cliniques, Actemra a été administré en association avec des corticostéroïdes et des DMARD, méthotrexate inclus. Les expériences relatives à l'utilité d'une monothérapie par Actemra sans corticostéroïdes sont limitées.
• -Enfants et adolescents: 2 à 18 ans (arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs)) [uniquement forme i.v.]
• -Chez les patients atteints d'AJIs, Actemra est administré sous forme de perfusions i.v.
• -La dose recommandée est de:
• +Enfants et adolescents: de 2 à 18 ans [forme i.v.] et de 1 à 18 ans [forme s.c.] (arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs))
• +Chez les patients atteints d'AJIs, Actemra est administré sous forme de perfusions i.v. ou en injection s.c. Une modification de la dose ne doit reposer que sur une variation constante du poids corporel du patient au cours du temps. Le tocilizumab peut être administré seul ou en association avec du MTX.
• +Schéma posologique intraveineux
• +La dose recommandée de tocilizumab i.v. chez les patients atteints d'AJIs est de:
• +Schéma posologique sous-cutané
• +La dose recommandée de tocilizumab s.c. chez les patients atteints d'AJIs est de:
• +·162 mg une fois toutes les deux semaines chez les patients dont le poids est inférieur à 30 kg et au minimum de 10 kg
• +·162 mg une fois toutes les semaines chez les patients dont le poids est ≥30 kg.
• +
• -L'innocuité et l'efficacité d'Actemra n'ont pas été étudiées chez les enfants et chez les adolescents souffrant d'autres affections articulaires que l'AJIp ou l'AJIs. Les enfants de moins de deux ans n'ont pas fait l'objet d'études.
• +La sécurité et l'efficacité d'Actemra n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 2 ans atteints d'AJIp. La sécurité et l'efficacité d'Actemra i.v. n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 2 ans atteints d'AJIs et celles d'Actemra s.c. n'ont pas non plus été étudiées chez les patients de moins de 1 an atteints d'AJIs. Actemra n'a pas été étudié chez les enfants et chez les adolescents souffrant d'autres affections articulaires que l'AJIp ou l'AJIs.
• -En cas de PR, d’ACG, d’AJIp et d’AJIs les taux d’ALAT et d’ASAT doivent être contrôlés toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, puis toutes les 12 semaines.
• -En cas d’augmentation des taux d’ALAT ou d’ASAT >1 à 3× ULN, il est recommandé de procéder à un ajustement de la dose des DMARD, tels que MTX, léflunomide ou sulfasalazine, administrés en même temps qu’Actemra.
• +En cas de PR, d'ACG, d'AJIp et d'AJIs les taux d'ALAT et d'ASAT doivent être contrôlés toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, puis toutes les 12 semaines.
• +En cas d'augmentation des taux d'ALAT ou d'ASAT >1 à 3× ULN, il est recommandé de procéder à un ajustement de la dose des DMARD, tels que MTX, léflunomide ou sulfasalazine, administrés en même temps qu'Actemra.
• -Le traitement est déconseillé chez les patients présentant un nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l ou un nombre de thrombocytes <50× 109/l.
• +PR/ACG
• +Le traitement est déconseillé chez les patients présentant un nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l ou un nombre de thrombocytes <50× 109/l ou il convient d'interrompre le traitement par Actemra.
• -Chez les patients atteints d'AJIp ou d'AJIs, les granulocytes neutrophiles doivent être contrôlés au moment de la deuxième administration, puis selon l'appréciation du médecin traitant.
• -Patients traités par Actemra par voie intraveineuse:
• -Lorsque le nombre de neutrophiles devient inférieur à 1× 109/l, mais reste supérieur à 0,5× 109/l, le traitement doit être interrompu. Dès que le nombre de neutrophiles redevient supérieur à 1× 109/l, le traitement par Actemra peut être repris à la dose réduite de 4 mg/kg de poids corporel. Le retour à la dose de 8 mg/kg de poids corporel est recommandé si cela est possible du point de vue clinique.
• -Patients traités par Actemra par voie sous-cutanée:
• -Dès que le nombre de neutrophiles redevient supérieur à 1× 109/l, le traitement peut être repris au rythme d'une injection toutes les deux semaines, avec augmentation à une injection par semaine si cela est possible du point de vue clinique.
• +Lorsque le nombre de neutrophiles devient inférieur à 1× 109/l, mais reste supérieur à 0,5× 109/l, le traitement doit être interrompu.
• +Ajustement de la dose d'Actemra i.v.
• +Dès que le nombre de neutrophiles redevient supérieur à 1× 109/l, le traitement par Actemra peut être repris à la dose réduite de 4 mg/kg de poids corporel. Le retour à la dose de 8 mg/kg de poids corporel est recommandé si cela est possible du point de vue clinique.
• +Ajustement de la dose d'Actemra s.c.
• +Lorsque le nombre de neutrophiles devient inférieur à 1× 109/l, mais reste supérieur à 0,5× 109/l, le traitement doit être interrompu. Dès que le nombre de neutrophiles redevient supérieur à 1× 109/l, le traitement peut être repris au rythme d'une injection toutes les deux semaines, avec augmentation à une injection par semaine si cela est possible du point de vue clinique.
• -Patients traités par Actemra par voie intraveineuse:
• +Ajustement de la dose d'Actemra i.v.
• -Patients traités par Actemra par voie sous-cutanée:
• +Ajustement de la dose d'Actemra s.c.
• +AJIp/AJIs
• +Le traitement est déconseillé chez les patients présentant un nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l ou un nombre de thrombocytes <50× 109/l ou il convient d'interrompre le traitement par Actemra. La décision d'interrompre le traitement par Actemra chez les patients atteints d'AJIp/AJIs en raison d'anomalies dans les analyses de laboratoire doit être prise sur la base de l'examen médical réalisé chez chaque patient.
• +Chez les patients atteints d'AJIp ou d'AJIs, les granulocytes neutrophiles doivent être contrôlés au moment de la deuxième administration, puis selon l'appréciation du médecin traitant.
• +Neutrophiles
• +Ajustement des doses d'Actemra i.v. et s.c.
• +Lorsque le nombre de neutrophiles devient inférieur à 1× 109/l, mais reste supérieur à 0,5× 109/l, le traitement doit être interrompu. Dès que le nombre de neutrophiles redevient supérieur à 1× 109/l, le traitement par Actemra peut être repris.
• +Thrombocytes
• +Lorsque le nombre de thrombocytes devient inférieur à 100× 109/l, mais reste supérieur à 50× 109/l, le traitement doit être interrompu.
• +La dose de MTX administrée simultanément doit également être ajustée.
• +Ajustement des doses d'Actemra i.v. et s.c.
• +Dès que le nombre de thrombocytes redevient supérieur à 100× 109/l, le traitement par Actemra peut être repris.
• -Chez les patients traités par des immunosuppresseurs tels qu'Actemra en raison d'une RA modérée à sévère, d'une AJIp, d'une AJIs ou d'une ACG il est recommandé de faire preuve de la plus grande vigilance afin de détecter à temps une infection grave, car les signes et les symptômes d'une inflammation aiguë peuvent être atténués suite à la suppression des réactifs de phase aiguë. Lors de l'examen d'un patient chez qui l'on suspecte une infection, il faut penser aux effets de l'inhibition de l'IL-6 sur la protéine C réactive (CRP) et les neutrophiles. L'inhibition de l'IL-6 peut atténuer la réponse à l'infection en termes de concentration de CRP et de nombre de neutrophiles.Les patients (y compris les jeunes enfants qui peuvent être moins capables de faire part de leurs symptômes) et les parents/tuteurs des mineurs doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement un professionnel de la santé en cas de survenue de quelconques symptômes suggérant une infection, afin d'assurer une évaluation rapide et un traitement approprié.
• +Chez les patients traités par des immunosuppresseurs tels qu'Actemra en raison d'une RA modérée à sévère, d'une AJIp, d'une AJIs ou d'une ACG il est recommandé de faire preuve de la plus grande vigilance afin de détecter à temps une infection grave, car les signes et les symptômes d'une inflammation aiguë peuvent être atténués suite à la suppression des réactifs de phase aiguë. Lors de l'examen d'un patient chez qui l'on suspecte une infection, il faut penser aux effets de l'inhibition de l'IL-6 sur la protéine C réactive (CRP) et les neutrophiles. L'inhibition de l'IL-6 peut atténuer la réponse à l'infection en termes de concentration de CRP et de nombre de neutrophiles.
• +Les patients (y compris les jeunes enfants qui peuvent être moins capables de faire part de leurs symptômes) et les parents/tuteurs des mineurs doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement un professionnel de la santé en cas de survenue de quelconques symptômes suggérant une infection, afin d'assurer une évaluation rapide et un traitement approprié.
• -Une augmentation des transaminases peut survenir pendant le traitement par Actemra, notamment en cas d’administration conjointe avec du MTX. Pour cette raison, la prudence est de rigueur lors du traitement par Actemra chez les patients présentant une hépatopathie active ou une insuffisance hépatique.
• +Une augmentation des transaminases peut survenir pendant le traitement par Actemra, notamment en cas d'administration conjointe avec du MTX. Pour cette raison, la prudence est de rigueur lors du traitement par Actemra chez les patients présentant une hépatopathie active ou une insuffisance hépatique.
• -Lors de l’utilisation d’Actemra des atteintes hépatiques graves induites par les médicaments, incluant une défaillance hépatique aiguë, une hépatite et un ictère, ont été observées (voir «Effets indésirables»). Des atteintes hépatiques graves sont survenues entre 2 semaines et jusqu’à plus de 5 ans après le début de l’utilisation d’Actemra. Des cas de défaillance hépatique ayant nécessité une transplantation hépatique sont connus.
• -Les recommandations relatives à l’ajustement posologique, y compris l’interruption d’Actemra, chez les patients avec transaminases augmentées sont indiquées au chapitre «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie».
• +Lors de l'utilisation d'Actemra des atteintes hépatiques graves induites par les médicaments, incluant une défaillance hépatique aiguë, une hépatite et un ictère, ont été observées (voir «Effets indésirables»). Des atteintes hépatiques graves sont survenues entre 2 semaines et jusqu'à plus de 5 ans après le début de l'utilisation d'Actemra. Des cas de défaillance hépatique ayant nécessité une transplantation hépatique sont connus.
• +Les recommandations relatives à l'ajustement posologique, y compris l'interruption d'Actemra, chez les patients avec transaminases augmentées sont indiquées au chapitre «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie».
• -Dans l’étude WA25204 des élévations des taux d’ALAT, respectivement d’ASAT de >3× ULN se sont produites chez 5,3% et 2,2% des 1538 patients atteints de PR modérée à sévère sous traitement par Actemra. Un événement grave d’hépatite induite par les médicaments, avec hyperbilirubinémie, a été rapporté en lien avec le traitement par Actemra (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'étude WA25204 des élévations des taux d'ALAT, respectivement d'ASAT de >3× ULN se sont produites chez 5,3% et 2,2% des 1538 patients atteints de PR modérée à sévère sous traitement par Actemra. Un événement grave d'hépatite induite par les médicaments, avec hyperbilirubinémie, a été rapporté en lien avec le traitement par Actemra (voir «Mises en garde et précautions »).
• -Les examens de laboratoire de routine réalisés dans la population de tous les patients exposés au tocilizumab ont révélé une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1× 109/l chez 3,7% des patients traités par le tocilizumab par voie i.v. et chez 15,4% des patients traités par le tocilizumab par voie s.c.
• +Les examens de laboratoire de routine réalisés dans la population de tous les patients exposés au tocilizumab ont révélé une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1×109/l chez 3,7% des patients traités par le tocilizumab par voie i.v. et chez 15,4% des patients traités par le tocilizumab par voie s.c.
• -L'innocuité d'Actemra par voie intraveineuse dans l'AJIs a été étudiée chez 112 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans. Dans la phase contrôlée en double aveugle d'une durée de 12 semaines de l'étude clinique, 75 patients ont été traités par Actemra (8 ou 12 mg/kg en fonction du poids corporel). Après 12 semaines ou à la survenue d'un phénomène d'échappement dû à l'aggravation de la maladie, les patients ont été traités dans la phase d'extension ouverte en cours.
• +Le profil de sécurité du tocilizumab lors d'AJIs a été étudié chez 163 patients pédiatriques. L'étude WA18221 (étude d'une durée de 12 semaines comprenant un suivi à long terme) a inclus 112 patients (âgés de 2 à 17 ans) traités par le tocilizumab i.v., tandis que l'étude WA28118 (étude d'une durée de 52 semaines) a porté sur 51 patients (âgés de 1 à 17 ans) traités par le tocilizumab s.c.
• +Infections
• +Dans le cadre de l'étude contrôlée d'une durée de 12 semaines (étude WA18221), le taux d'infections global était de 344,7 pour 100 années-patients dans le groupe traité par le tocilizumab i.v., contre 287,0 pour 100 années-patients dans le groupe sous placebo.
• +Dans le cadre de l'étude contrôlée d'une durée de 12 semaines (étude WA18221), le taux d'infections graves était de 11,5 pour 100 années-patients dans le groupe traité par le tocilizumab i.v.
• +Le taux d'infections chez les patients atteints d'AJIs sous traitement par le tocilizumab s.c. était comparable à celui observé chez les patients atteints d'AJIs traités par le tocilizumab i.v.
• +Réaction à la perfusion
• +Chez les patients atteints d'AJIs, les réactions liées à la perfusion sont définies comme étant tous les événements survenant pendant une perfusion de tocilizumab par voie i.v. ou au cours des 24 heures qui la suivent. Lors de l'étude contrôlée d'une durée de 12 semaines (étude WA18221), quatre pour cent (4,0%) des patients du groupe sous tocilizumab ont présenté des événements de ce type au cours de la perfusion, un seul événement (angio-œdème) ayant été considéré comme grave et potentiellement fatal, si bien que le traitement à l'étude a été interrompu chez le patient concerné.
• +Un événement est survenu dans les 24 heures qui ont suivi la perfusion chez 16% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. contre 5,4% chez les patients du groupe sous placebo. Dans le groupe sous tocilizumab, les événements comprenaient entre autres une éruption cutanée, une urticaire, des diarrhées, des troubles épigastriques, des arthralgies et des céphalées. L'un de ces événements (urticaire) a été considéré comme grave.
• +Des réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives liées au tocilizumab i.v. et ayant nécessité un arrêt du traitement ont été rapportées chez 1 patient sur 112 (moins de 1%) sous traitement par le tocilizumab i.v. lors de l'étude contrôlée et durant la phase ouverte de l'étude clinique.
• +Réactions au site d'injection
• +Dans le cadre de l'étude SC WA28118, au total 41,2% (21/51) des patients atteints d'AJIs ont présenté des RSI au tocilizumab s.c. Les RSI les plus fréquentes étaient les suivantes: érythème, prurit, douleurs et gonflement au site d'injection. La plupart des RSI étaient des événements de grade 1; aucune des RSI rapportées n'était grave et aucune des RSI n'a nécessité un arrêt du traitement ou une interruption de l'administration chez les patients concernés.
• +Paramètres de laboratoire dans la population de patients atteints d'AJIs exposée au tocilizumab
• +Neutrophiles:
• +Dans le cadre de la surveillance de routine des paramètres de laboratoire réalisée au cours de l'étude IV contrôlée d'une durée de 12 semaines (étude WA18221), une baisse des neutrophiles jusqu'à un taux inférieur à 1 × 109/l est survenue chez 7% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. et chez aucun des patients du groupe sous placebo.
• +Lors de l'étude d'extension ouverte (WA18221), 15% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. ont présenté une baisse des neutrophiles jusqu'à un taux inférieur à 1 × 109/l.
• +Lors de l'étude ouverte d'une durée de 52 semaines (étude WA28118), 23,5% des patients traités par le tocilizumab s.c. ont présenté une baisse des neutrophiles jusqu'à un taux inférieur à 1 × 109/l.
• +Thrombocytes:
• +Lors d'AJIs, la surveillance de routine des paramètres de laboratoire réalisée au cours de l'étude contrôlée d'une durée de 12 semaines (étude WA18221) a révélé une baisse des thrombocytes jusqu'à un taux ≤100 × 103/μl chez 3% des patients du groupe sous placebo et chez 1% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. Lors de l'étude d'extension ouverte (WA18221), 3% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. ont présenté une baisse des thrombocytes jusqu'à un taux inférieur à 100 × 103/μl, n'étant toutefois pas accompagnée d'événements hémorragiques. Lors de l'étude ouverte d'une durée de 52 semaines (étude WA28118), 2% des patients traités par le tocilizumab s.c. ont présenté une baisse des thrombocytes jusqu'à un taux inférieur à 100 × 103/μl.
• +Enzymes hépatiques:
• +Dans le cadre de la surveillance de routine des paramètres de laboratoire réalisée au cours de l'étude contrôlée d'une durée de 12 semaines (étude WA18221), respectivement 5% et 3% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. et 0% des patients du groupe sous placebo ont présenté une élévation des taux d'ALAT et d'ASAT jusqu'à un taux ≥3× LSN.
• +Lors de l'étude d'extension ouverte (WA18221), respectivement 12% et 4,0% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. ont présenté une élévation des taux d'ALAT et d'ASAT jusqu'à un taux ≥3× LSN.
• +Lors de l'étude ouverte d'une durée de 52 semaines (étude WA28118), respectivement 9,8% et 4,0% des patients traités par le tocilizumab s.c. ont présenté une élévation des taux d'ALAT et d'ASAT jusqu'à un taux ≥3× LSN.
• +Paramètres lipidiques:
• +Lors d'AJIs, la surveillance de routine des paramètres de laboratoire réalisée au cours de l'étude contrôlée d'une durée de 12 semaines (étude WA18221) a révélé chez 13,4% et 33,3% des patients une augmentation du cholestérol LDL jusqu'à un taux ≥130 mg/dl et une augmentation du cholestérol total à un taux ≥200 mg/dl. Lors de l'étude d'extension ouverte (WA18221), 13,2% et 27,7% des patients ont présenté respectivement une augmentation du cholestérol LDL jusqu'à un taux ≥130 mg/dl et une augmentation du cholestérol total jusqu'à un taux ≥200 mg/dl. Lors de l'étude ouverte d'une durée de 52 semaines (étude WA28118), 23,4% et 35,4% des patients ont présenté respectivement une augmentation du cholestérol LDL jusqu'à un taux ≥130 mg/dl et une augmentation du cholestérol total jusqu'à un taux ≥200 mg/dl.
• -Toutes les comparaisons de l'efficacité vs placebo + MTX. *** p≤0.0001; ** p<0.001; * p<0.05;
• -‡ p <0.05 vs placebo + MTX.
• +Toutes les comparaisons de l'efficacité vs placebo + MTX. *** p≤0,0001; ** p<0,001; * p<0,05;
• +‡ p <0,05 vs placebo + MTX.
• -Différence pondérée (IC 95%) -1,8 (-7.5; 4.0)
• +Différence pondérée (IC 95%) -1,8 (-7,5; 4,0)
• -Semaine 24 38,4% 36.9%
• +Semaine 24 38,4% 36,9%
• -n.a. = non applicable
• +n. a. = non applicable
• -Les résultats d'efficacité de l'analyse exploratoire ont montré que le tocilizumab administré par voie s.c. permettait d'améliorer le Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 médian chez les patients naïfs de TCZ dans les deux groupes de poids (inférieur à 30 kg et ≥ 30 kg) pendant toute la durée de l'étude et de maintenir le JADAS-71 médian chez les patients passés d'un traitement i.v. à un traitement s.c par le TCZ. Toutefois, lors d'une exposition différente à Actemra, la réponse à 52 semaines (inactive disease, rémission clinique) a été plus élevée chez les plus petits patients d'un poids <30 kg que chez les enfants plus âgés d'un poids >30 kg. Inversement, les cas de neutropénie de grade 3 ont été plus nombreux chez les enfants d'un poids <30 kg.
• +Les résultats d'efficacité de l'analyse exploratoire ont montré que le tocilizumab administré par voie s.c. permettait d'améliorer le Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 médian chez les patients naïfs de TCZ dans les deux groupes de poids (inférieur à 30 kg et ≥30 kg) pendant toute la durée de l'étude et de maintenir le JADAS-71 médian chez les patients passés d'un traitement i.v. à un traitement s.c par le TCZ. Toutefois, lors d'une exposition différente à Actemra, la réponse à 52 semaines (inactive disease, rémission clinique) a été plus élevée chez les plus petits patients d'un poids <30 kg que chez les enfants plus âgés d'un poids >30 kg. Inversement, les cas de neutropénie de grade 3 ont été plus nombreux chez les enfants d'un poids <30 kg.
• +Une étude multicentrique ouverte de PC/PD et de sécurité d'une durée de 52 semaines (WA28118) a été menée chez des patients pédiatriques atteints d'AJIs âgés de 1 à 17 ans. Lors de cette étude, deux schémas posologiques s.c. différents ont été étudiés en fonction d'un poids corporel <30 kg ou >30 kg.
• +Les patients appropriés ont reçu une dose de TCZ adaptée au poids corporel (PC); les patients dont le poids était ≥30 kg (n = 26) ayant reçu 162 mg de TCZ une fois par semaine (qw) et les patients dont le poids était inférieur à 30 kg (n = 25) ayant reçu 162 mg de TCZ tous les 10 jours (q10d) (n = 8) ou toutes les 2 semaines (q2w) (n = 17), à chaque fois durant 52 semaines. Sur ces 51 patients, 26 (51%) n'avaient jamais reçu précédemment de traitement par le TCZ et 25 (49%) avaient précédemment reçu du TCZ i.v. et étaient passés au TCZ s.c. à l'inclusion dans l'étude.
• +Les résultats exploratoires de l'étude concernant l'efficacité ont montré que l'administration de tocilizumab s.c. avait pour effet d'améliorer tous les paramètres d'efficacité exploratoires chez les patients n'ayant jamais reçu précédemment de traitement par le TCZ, y compris l'indice d'activité de la maladie lors d'arthrite juvénile (Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS71) et que tous les effets exploratoires ont été maintenus chez les patients passés du TCZ i.v. au TCZ s.c. Ces observations ont été constatées sur toute la durée de l'étude et chez des patients des deux groupes de poids corporel (moins de 30 kg et ≥30 kg).
• +
• -Lors de l'analyse pharmacocinétique de population, le poids corporel a été identifié comme étant une covariable significative influençant la pharmacocinétique du tocilizumab. Après administration intraveineuse, les personnes dont le poids corporel est ≥100 kg devraient donc présenter des concentrations moyennes à l'état d'équilibre (sur la base de mg/kg) supérieures aux valeurs moyennes de la population de patients. Il convient donc de ne pas administrer de doses de tocilizumab supérieures à 800 mg par perfusion aux patients dont le poids est ≥ 100 kg (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Étant donné qu'une posologie standard est utilisée lors de l'administration s. c. du tocilizumab, aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de ce type d'utilisation.
• +Lors de l'analyse pharmacocinétique de population, le poids corporel a été identifié comme étant une covariable significative influençant la pharmacocinétique du tocilizumab. Après administration intraveineuse, les personnes dont le poids corporel est ≥100 kg devraient donc présenter des concentrations moyennes à l'état d'équilibre (sur la base de mg/kg) supérieures aux valeurs moyennes de la population de patients. Il convient donc de ne pas administrer de doses de tocilizumab supérieures à 800 mg par perfusion aux patients dont le poids est ≥100 kg (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Étant donné qu'une posologie standard est utilisée lors de l'administration s. c. du tocilizumab, aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de ce type d'utilisation.
• +Après administration s.c. à des patients atteints d'AJIs, la demi-vie d'absorption était d'environ 2 jours et la biodisponibilité de 95%.
• +
• -Le volume de répartition en steady state était de 6,4 l chez les patients adultes avec PR, de 2,54 l chez les patients avec AJIs et de 4,08 l chez les patients avec AJIp.
• +Le volume de répartition en steady state était de 6,4 l chez les patients adultes avec PR, de 4,01 l chez les patients avec AJIs et de 4,08 l chez les patients avec AJIp.
• -La clairance est dépendante de la concentration et comprend une part linéaire et une part non linéaire. A des concentrations >50 µg/ml, la clairance non linéaire est saturée et c'est essentiellement la clairance linéaire qui détermine la clairance. La clairance linéaire estimée est de 12,5 ml/h chez les patients adultes avec PR, de 6,7 ml/h chez les patients avec ACG et respectivement de 7,1 ml/h et 5,8 ml/h chez les patients pédiatriques avec AJIs et AJIp.
• +La clairance est dépendante de la concentration et comprend une part linéaire et une part non linéaire. A des concentrations >50 µg/ml, la clairance non linéaire est saturée et c'est essentiellement la clairance linéaire qui détermine la clairance. La clairance linéaire estimée est de 12,5 ml/h chez les patients adultes avec PR, de 6,7 ml/h chez les patients avec ACG et respectivement de 5,7 ml/h et 5,8 ml/h chez les patients pédiatriques avec AJIs et AJIp.
• -Après administration sous-cutanée à des patients atteints de PR, la t1/2 dépendant de la concentration atteint jusqu'à 13 jours à l'état stationnaire pour une dose de 162 mg une fois par semaine et 5 jours pour une dose de 162 mg toutes les deux semaines. Après des doses de 162 mg s.c. une fois par semaine ou toutes les deux semaines, 90% de l'état stationnaire était atteint après la 12e et la 6e semaine respectivement.
• +Après administration sous-cutanée à des patients atteints de PR, la t½ dépendant de la concentration atteint jusqu'à 13 jours à l'état stationnaire pour une dose de 162 mg une fois par semaine et 5 jours pour une dose de 162 mg toutes les deux semaines. Après des doses de 162 mg s.c. une fois par semaine ou toutes les deux semaines, 90% de l'état stationnaire était atteint après la 12e et la 6e semaine respectivement.
• -À l'état d'équilibre, pendant un intervalle entre les doses, la demi-vie efficace du tocilizumab administré par voie i.v. atteint jusqu'à 17 jours chez les enfants atteints d'AJIp et jusqu'à 23 jours chez les enfants atteints d'AJIs, dans les deux catégories de poids corporel (8 mg/kg pour un poids corporel ≥30 kg et 10 mg/kg pour un poids corporel inférieur à 30 kg). À l'état d'équilibre, pendant un intervalle entre les doses, la demi-vie efficace du tocilizumab administré par voie sous-cutanée atteint jusqu'à 10 jours chez les patients atteints d'AJIp dans les deux catégories de poids corporel (schéma posologique toutes les deux semaines pour un poids corporel ≥30 kg et schéma posologique toutes les trois semaines pour un poids corporel inférieur à <30 kg).
• +À l'état d'équilibre, pendant un intervalle entre les doses, la demi-vie efficace du tocilizumab administré par voie i.v. atteint jusqu'à 17 jours chez les enfants atteints d'AJIp et jusqu'à 23 jours chez les enfants atteints d'AJIs, dans les deux catégories de poids corporel (8 mg/kg pour un poids corporel ≥30 kg et 10 mg/kg pour un poids corporel inférieur à 30 kg). À l'état d'équilibre, pendant un intervalle entre les doses, la demi-vie efficace du tocilizumab administré par voie sous-cutanée atteint jusqu'à 10 jours chez les patients atteints d'AJIp dans les deux catégories de poids corporel (schéma posologique toutes les deux semaines pour un poids corporel ≥30 kg et schéma posologique toutes les trois semaines pour un poids corporel inférieur à <30 kg). Après administration sous-cutanée, la t½ effective du tocilizumab chez les patients présentant une AJIs au cours d'un intervalle posologique à l'état d'équilibre atteint jusqu'à 14 jours aussi bien lors de l'administration de 162 mg une fois par semaine que lors de l'administration de 162 mg une fois toutes les deux semaines.
• -La pharmacocinétique du tocilizumab a été déterminée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population d'une banque de données issues de 75 patients souffrant d'arthrite juvénile systémique, qui ont été traités par 8 mg/kg (patients avec un poids corporel ≥30 kg) ou 12 mg/kg (patients avec un poids corporel inférieur à 30 kg) administrés une fois toutes les 2 semaines. Les valeurs moyennes attendues (± ET) pour l'AUC2 semaines, la Cmax et la Ctrough du tocilizumab étaient respectivement de 32 200 ± 9960 µg⋅h/ml, 245 ±57,2 µg/ml et 57,5 ± 23,3 µg/ml. Le rapport d'accumulation pour la Ctrough (semaine 12/semaine 2) était de 3,2 ± 1,3. La Ctrough du tocilizumab était stabilisée à partir de la semaine 12. Les paramètres d'exposition moyens attendus du tocilizumab étaient comparables entre les deux groupes de poids corporel. Chez les enfants avec AJIs, la t1/2 du tocilizumab peut comporter jusqu'à 23 jours à la semaine 12 dans les deux classes de poids corporels (8 mg/kg pour un poids corporel ≥30 kg ou 12 mg/kg pour un poids corporel inférieur à 30 kg).
• +La pharmacocinétique du tocilizumab a été déterminée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population d'une banque de données issues de 140 patients atteints d'arthrite juvénile systémique ayant été traités soit par 8 mg/kg (patients avec un poids corporel ≥30 kg) ou par 12 mg/kg (patients avec un poids corporel inférieur à 30 kg) administrés par voie intraveineuse toutes les 2 semaines, soit par 162 mg administrés par voie sous-cutanée toutes les semaines (patients avec un poids corporel ≥30 kg) ou par 162 mg administrés par voie sous-cutanée tous les 10 jours ou toutes les deux semaines (patients avec un poids inférieur à 30 kg).
• +Tableau 6: Paramètres PC prévus (moyenne ± écart-type) à l'état d'équilibre après administration i.v. ou s.c. lors d'AJIs
• + i.v. s.c.
• +Paramètres PC du TCZ 8 mg/kg q2w ≥30 kg 12 mg/kg q2w inférieur à 30 kg 162 mg qw ≥30 kg 162 mg q2w inférieur à 30 kg
• +Cmax (µg/ml) 256 ± 60,8 274 ± 63,8 99,8 ± 46,2 134 ± 58,6
• +Cmin (µg/ml) 69,7 ± 29,1 68,4 ± 30,0 79,2 ± 35,6 65,9 ± 31,3
• +Cmoyenne (µg/ml) 119 ± 36,0 123 ± 36,0 91,3 ± 40,4 101 ± 43,2
• +Accumulation pour la Cmax 1,42 1,37 3,66 1,88
• +Accumulation pour la Cmin 3,20 3,41 4,39 3,21
• +Accumulation pour la Cmoyenne ou l'AUCτ * 2,01 1,95 4,28 2,27
• +
• +*τ = 2 semaines pour le schéma i.v., 1 semaine ou 2 semaines pour les deux schémas s.c.
• +Sous traitement i.v. aussi bien par 12 mg/kg que par 8 mg/kg q2w, environ 90% de l'état d'équilibre étaient atteints à la semaine 8. Sous traitement s.c. par 162 mg aussi bien qw que q2w, environ 90% de l'état d'équilibre étaient atteints à la semaine 12.
• -Tableau 6: Paramètres PC attendus (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre après administration i.v. ou s.c. chez les patients atteints d'AJIp
• +Tableau 7: Paramètres PC attendus (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre après administration i.v. ou s.c. chez les patients atteints d'AJIp
• -*τ = 4 semaines dans le schéma posologique i.v. et 2 semaines ou 3 semaines dans le schéma posologique s.c.
• +* τ = 4 semaines dans le schéma posologique i.v. et 2 semaines ou 3 semaines dans le schéma posologique s.c.
• -Les données précliniques disponibles montrent que l'IL-6 intervient dans la progression et la résistance à l'apoptose de différents types de tumeurs, suggérant ainsi qu'en cas de traitement par le tocilizumab, le risque d'une initiation tumorale et/ou de croissance tumorale ne peut être formellement exclu. Lors d'une étude de toxicité de 6 mois sur des singes Rhésus ainsi que sur des souris knock-out pour l'IL-6, aucune lésion proliférative n'a été mise en évidence.
• +Les données précliniques disponibles montrent que l'IL-6 intervient dans la progression et la résistance à l'apoptose de différents types de tumeurs, suggérant ainsi qu'en cas de traitement par le tocilizumab, le risque d'une initiation tumorale et/ou de croissance tumorale ne peut être formellement exclu. Lors d'une étude de toxicité de 6 mois sur des singes Rhésus ainsi que sur des souris knockout pour l'IL-6, aucune lésion proliférative n'a été mise en évidence.
• -La seringue prête à l’emploi et le stylo prérempli doivent être retirés du réfrigérateur avant l’emploi, sortis de leur emballage et entreposés à température ambiante (15-25 °C) durant au moins 25 à 30 minutes pour la seringue prête à l’emploi et au moins 45 minutes pour le stylo prérempli. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Une fois retirée du réfrigérateur, la solution pour injection doit être administrée dans les 8 heures.
• +La seringue prête à l'emploi et le stylo prérempli doivent être retirés du réfrigérateur avant l'emploi, sortis de leur emballage et entreposés à température ambiante (15-25 °C) durant au moins 25 à 30 minutes pour la seringue prête à l'emploi et au moins 45 minutes pour le stylo prérempli. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Une fois retirée du réfrigérateur, la solution pour injection doit être administrée dans les 8 heures.
• -La notice d’emballage (information destinée aux patients) contient un mode d’emploi détaillé pour la seringue prête à l’emploi et pour le stylo prérempli.
• -Ne pas utiliser si la solution a un aspect trouble, si elle contient des particules, si elle présente une dyscoloration (par ex. si elle n’est pas incolore ou jaunâtre) ou si une partie quelconque de la seringue prête à l’emploi, du dispositif de sécurité de l’aiguille ou du stylo prérempli semble abîmée.
• -Seringue prête à l’emploi:
• -Une fois que le capuchon protecteur a été retiré de l’aiguille, l’injection doit être effectuée immédiatement (dans les 5 minutes au maximum).
• +La notice d'emballage (information destinée aux patients) contient un mode d'emploi détaillé pour la seringue prête à l'emploi et pour le stylo prérempli.
• +Ne pas utiliser si la solution a un aspect trouble, si elle contient des particules, si elle présente une dyscoloration (par ex. si elle n'est pas incolore ou jaunâtre) ou si une partie quelconque de la seringue prête à l'emploi, du dispositif de sécurité de l'aiguille ou du stylo prérempli semble abîmée.
• +Seringue prête à l'emploi:
• +Une fois que le capuchon protecteur a été retiré de l'aiguille, l'injection doit être effectuée immédiatement (dans les 5 minutes au maximum).
• -Le stylo prérempli ne doit pas être secoué. L’injection doit être débutée dans les 3 minutes suivant le retrait du capuchon de protection.
• -Si l’indicateur violet ne se déplace pas après avoir appuyé sur le bouton d’activation, le stylo prérempli doit être éliminé. Il ne faut pas essayer de réutiliser le stylo prérempli.
• +Le stylo prérempli ne doit pas être secoué. L'injection doit être débutée dans les 3 minutes suivant le retrait du capuchon de protection.
• +Si l'indicateur violet ne se déplace pas après avoir appuyé sur le bouton d'activation, le stylo prérempli doit être éliminé. Il ne faut pas essayer de réutiliser le stylo prérempli.
• -Il convient de rendre attentifs les patients au fait qu’ils doivent impérativement se conformer aux points suivants concernant l’utilisation et l’élimination de la seringue prête à l’emploi et du dispositif de sécurité de l’aiguille ainsi que du stylo prérempli:
• -·Les seringues prêtes à l’emploi et les stylos préremplis ne doivent pas être réutilisés.
• -·Toutes les seringues prêtes à l’emploi et tous les stylos préremplis usagé(e)s doivent être jeté(e)s dans un container spécial (conteneur de sécurité à voie unique et imperçable).
• +Il convient de rendre attentifs les patients au fait qu'ils doivent impérativement se conformer aux points suivants concernant l'utilisation et l'élimination de la seringue prête à l'emploi et du dispositif de sécurité de l'aiguille ainsi que du stylo prérempli:
• +·Les seringues prêtes à l'emploi et les stylos préremplis ne doivent pas être réutilisés.
• +·Toutes les seringues prêtes à l'emploi et tous les stylos préremplis usagé(e)s doivent être jeté(e)s dans un container spécial (conteneur de sécurité à voie unique et imperçable).
• -Pour une utilisation à domicile, les patients devront se procurer un conteneur de sécurité imperçable destiné à l’élimination des seringues prêtes à l’emploi et des stylos préremplis usagés.
• +Pour une utilisation à domicile, les patients devront se procurer un conteneur de sécurité imperçable destiné à l'élimination des seringues prêtes à l'emploi et des stylos préremplis usagés.
• -Mai 2019.
• +Juin 2019.