• -Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) [uniquement forme i.v.]
• +Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) [forme i.v. et s.c.]
• -Forme intraveineuse
• +Forme intraveineuse (i.v.)
• +La forme i.v. d'Actemra n'est pas destinée à être administrée par voie sous-cutanée.
• -Forme sous-cutanée
• -La forme s.c. d'Actemra est administrée à l'aide d'une seringue prête à l'emploi à usage unique comportant un système d'aiguille de sécurité. La première injection doit être faite sous la supervision de personnel médical spécialement formé à cet effet. On remettra aux patients la carte qui leur est destinée. Il convient également d'apprécier si le patient est en mesure de faire des injections s.c. à domicile. On demandera aux patients d'informer le personnel médical avant de procéder à l'administration de la dose suivante s'ils ont présenté de quelconques symptômes de réaction allergique grave (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Il convient de changer de site à chaque nouvelle injection (sites recommandés: abdomen, cuisses et bras) et d'éviter toute injection au niveau des nævi, des cicatrices ou des zones cutanées sensibles, traumatisées, hyperémiées, indurées ou non-intactes. Le tocilizumab dans sa forme galénique sous-cutanée n'est pas destiné à être administré par voie intraveineuse.
• +Forme sous-cutanée (s.c.)
• +La forme s.c. d'Actemra n'est pas destinée à être administrée par voie intraveineuse.
• +La forme s.c. d'Actemra est administrée à l'aide d'une seringue prête à l'emploi à usage unique comportant un système d'aiguille de sécurité. La première injection doit être faite sous la supervision de personnel médical spécialement formé à cet effet. On remettra aux patients la carte qui leur est destinée.
• +Les patients ne peuvent s'injecter eux-mêmes Actemra que si le médecin le juge opportun et si le patient accepte le suivi médical nécessaire et a été dûment formé à la technique d'injection correcte.
• +Il convient de changer de site à chaque nouvelle injection (sites recommandés: abdomen, cuisses et bras) et d'éviter toute injection au niveau des nævi, des cicatrices ou des zones cutanées sensibles, traumatisées, hyperémiées, indurées ou non-intactes. Les patients traités par le tocilizumab qui passent d'une administration i.v. à une administration s.c. doivent s'injecter la première dose s.c. au moment prévu de la dose i.v. suivante, sous la surveillance d'un professionnel de la santé formé à cet effet.
• +Pour l'administration s.c. à domicile, il convient d'évaluer l'aptitude du patient, des parents ou de l'aidant. Les patients, les parents ou les aidants doivent être avertis de la nécessité d'informer un professionnel de la santé avant d'administrer la dose suivante, s'ils présentent ou remarquent chez le patient des symptômes d'une réaction allergique. Les patients doivent consulter immédiatement un médecin s'ils développent des symptômes de réactions allergiques graves (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -La forme i.v. d'Actemra n'est pas destinée à une administration sous-cutanée.
• -Chez les patients qui passent de la forme intraveineuse à la forme sous-cutanée d'Actemra, la première dose par voie s.c. sera administrée au moment normalement prévu pour la prochaine dose i.v. et ceci sous la supervision de personnel médical spécialement formé à cet effet.
• -Enfants et adolescents: 2 à 18 ans (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)) [uniquement forme i.v.]
• -Chez les patients atteints d'AJIp, Actemra est administré sous forme de perfusions i.v.
• +Enfants et adolescents: 2 à 18 ans (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)) [forme i.v. und s.c.]
• +Chez les patients atteints d'AJIp, Actemra est administré sous forme de perfusions i.v. ou en injection s.c. La dose ne doit être modifiée qu'en cas de variation correspondante du poids corporel du patient au cours du temps. Le tocilizumab peut être administré seul ou en association avec du méthotrexate.
• +Posologie intraveineuse
• -Chez les patients de moins de 30 kg qui n'ont pas répondu, après 8 semaines, à la dose standard recommandée de 8 mg/kg, la dose peut être augmentée à 10 mg/kg. En cas de variations à long terme du poids corporel au cours de la croissance, la dose doit être ajustée.
• +Chez les patients de moins de 30 kg qui n'ont pas répondu, après 8 semaines, à la dose standard recommandée de 8 mg/kg, la dose peut être augmentée à 10 mg/kg.
• +Posologie sous-cutanée (voir «la mise en garde concernant l'utilisation sous-cutanée d'Actemra chez les enfants atteints d'AJIp»)
• +La dose recommandée est de 162 mg:
• +·une fois toutes les trois semaines chez les patients dont le poids corporel est <30 kg
• +·une fois toutes les deux semaines chez les patients dont le poids corporel est ≥30 kg.
• -Chez les patients dont les transaminases sont augmentées (ALAT ou ASAT supérieures à 1,5× ULN), le traitement par Actemra ne doit être instauré qu’avec la plus grande prudence. Actemra ne doit pas être administré aux patients présentant des taux d’ALAT ou d’ASAT >5× ULN.
• +Chez les patients dont les transaminases sont augmentées (ALAT ou ASAT supérieures à 1,5× ULN), le traitement par Actemra ne doit être instauré qu'avec la plus grande prudence. Actemra ne doit pas être administré aux patients présentant des taux d'ALAT ou d'ASAT >5× ULN.
• -Chez les patients souffrant d’AJIp ou d’AJIs, les taux de transaminases doivent être contrôlés au moment de la deuxième perfusion, puis aussi souvent que le médecin traitant le juge utile.
• -En cas d’augmentation des taux d’ALAT ou d’ASAT >1 à 3× ULN, il est recommandé de procéder à un ajustement de la dose des DMARD, tels que MTX, léflunomide ou sulfasalazine, administrés en même temps qu’Actemra.
• +Chez les patients souffrant d'AJIp ou d'AJIs, les taux de transaminases doivent être contrôlés au moment de la deuxième administration, puis aussi souvent que le médecin traitant le juge utile.
• +En cas d'augmentation des taux d'ALAT ou d'ASAT >1 à 3× ULN, il est recommandé de procéder à un ajustement de la dose des DMARD, tels que MTX, léflunomide ou sulfasalazine, administrés en même temps qu'Actemra.
• -En cas d’augmentation supérieure à 1 à 3× ULN, persistante malgré ces mesures, un ajustement de la dose d’Actemra doit être entrepris afin d’obtenir la normalisation des taux d’ALAT/ASAT (réduction de la dose d’Actemra à 4 mg/kg ou interruption du traitement jusqu’à normalisation des taux d’ALAT/ASAT, puis reprise du traitement à raison de 4 mg/kg ou 8 mg/kg, si cela est possible du point de vue clinique).
• +En cas d'augmentation supérieure à 1 à 3× ULN, persistante malgré ces mesures, un ajustement de la dose d'Actemra doit être entrepris afin d'obtenir la normalisation des taux d'ALAT/ASAT (réduction de la dose d'Actemra à 4 mg/kg ou interruption du traitement jusqu'à normalisation des taux d'ALAT/ASAT, puis reprise du traitement à raison de 4 mg/kg ou 8 mg/kg, si cela est possible du point de vue clinique).
• -En cas de taux durablement augmenté à ce niveau, il convient de réduire le rythme des injections à une fois toutes les deux semaines ou d’interrompre le traitement par le tocilizumab jusqu’à normalisation des taux d’ALAT/ASAT. La reprise du traitement peut avoir lieu à raison d’une injection par semaine ou toutes les deux semaines si cela est possible du point de vue clinique.
• -En cas de taux d’ALAT/ASAT >3 à 5× ULN confirmés lors de plusieurs dosages, le traitement par Actemra doit être interrompu. Le traitement par Actemra peut être repris, à la dose de 4 mg/kg ou de 8 mg/kg de poids corporel, dès que les transaminases du patient ont à nouveau atteint des taux <3× ULN.
• -Patients avec neutrophiles ou thrombocytes abaissés
• +En cas de taux durablement augmenté à ce niveau, il convient de réduire le rythme des injections à une fois toutes les deux semaines ou d'interrompre le traitement par le tocilizumab jusqu'à normalisation des taux d'ALAT/ASAT. La reprise du traitement peut avoir lieu à raison d'une injection par semaine ou toutes les deux semaines si cela est possible du point de vue clinique.
• +En cas de taux d'ALAT/ASAT >3 à 5× ULN confirmés lors de plusieurs dosages, le traitement par Actemra doit être interrompu. Le traitement par Actemra peut être repris, à la dose de 4 mg/kg ou de 8 mg/kg de poids corporel, dès que les transaminases du patient ont à nouveau atteint des taux <3× ULN.
• +Patients avec neutrophiles ou thrombocytes abaissés:
• +Chez les patients atteints d'AJIp ou d'AJIs, les granulocytes neutrophiles doivent être contrôlés au moment de la deuxième administration, puis selon l'appréciation du médecin traitant.
• -Dès que le nombre de neutrophiles redevient supérieur à 1× 109/l, le traitement peut être repris au rythme d’une injection toutes les deux semaines, avec augmentation à une injection par semaine si cela est possible du point de vue clinique.
• +Dès que le nombre de neutrophiles redevient supérieur à 1× 109/l, le traitement peut être repris au rythme d'une injection toutes les deux semaines, avec augmentation à une injection par semaine si cela est possible du point de vue clinique.
• -Dès que le nombre de thrombocytes redevient supérieur à 100× 109/l, le traitement peut être repris au rythme d’une injection toutes les deux semaines, avec augmentation à une injection par semaine si cela est possible du point de vue clinique.
• +Dès que le nombre de thrombocytes redevient supérieur à 100× 109/l, le traitement peut être repris au rythme d'une injection toutes les deux semaines, avec augmentation à une injection par semaine si cela est possible du point de vue clinique.
• -Chez les patients traités par des immunosuppresseurs tels qu'Actemra en raison d'une RA modérée à sévère, d'une AJIp, d'une AJIs ou d'une ACG il est recommandé de faire preuve de la plus grande vigilance afin de détecter à temps une infection grave, car les signes et les symptômes d'une inflammation aiguë peuvent être atténués suite à la suppression des réactifs de phase aiguë. Les patients (y compris les jeunes enfants qui peuvent être moins capables de faire part de leurs symptômes) et les parents/tuteurs des mineurs doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement un professionnel de la santé en cas de survenue de quelconques symptômes suggérant une infection, afin d'assurer une évaluation rapide et un traitement approprié.
• +Chez les patients traités par des immunosuppresseurs tels qu'Actemra en raison d'une RA modérée à sévère, d'une AJIp, d'une AJIs ou d'une ACG il est recommandé de faire preuve de la plus grande vigilance afin de détecter à temps une infection grave, car les signes et les symptômes d'une inflammation aiguë peuvent être atténués suite à la suppression des réactifs de phase aiguë. Lors de l'examen d'un patient chez qui l'on suspecte une infection, il faut penser aux effets de l'inhibition de l'IL-6 sur la protéine C réactive (CRP) et les neutrophiles. L'inhibition de l'IL-6 peut atténuer la réponse à l'infection en termes de concentration de CRP et de nombre de neutrophiles.Les patients (y compris les jeunes enfants qui peuvent être moins capables de faire part de leurs symptômes) et les parents/tuteurs des mineurs doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement un professionnel de la santé en cas de survenue de quelconques symptômes suggérant une infection, afin d'assurer une évaluation rapide et un traitement approprié.
• -Les recommandations relatives à l’ajustement posologique chez les patients avec transaminases augmentées sont indiquées au chapitre «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie».
• +Les recommandations relatives à l'ajustement posologique chez les patients avec transaminases augmentées sont indiquées au chapitre «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie».
• -Chez les patients présentant un faible nombre de granulocytes neutrophiles ou de thrombocytes (c’est-à-dire un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 2× 109/l resp. un nombre de thrombocytes inférieur à 100× 109/l), le traitement par Actemra doit être instauré avec prudence.
• -Les recommandations relatives à l’ajustement posologique chez les patients avec neutrophiles ou thrombocytes abaissés sont indiquées au chapitre «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie».
• +Chez les patients présentant un faible nombre de granulocytes neutrophiles ou de thrombocytes (c'est-à-dire un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 2× 109/l resp. un nombre de thrombocytes inférieur à 100× 109/l), le traitement par Actemra doit être instauré avec prudence.
• +Les recommandations relatives à l'ajustement posologique chez les patients avec neutrophiles ou thrombocytes abaissés sont indiquées au chapitre «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie».
• +Administration sous-cutanée chez les enfants atteints d'AJIp
• +Lors de l'administration sous-cutanée d'Actemra dans le cadre d'une étude exploratoire de phase 1b, menée auprès de 52 enfants atteints d'AJIp, l'incidence des neutropénies et des anticorps neutralisants a été plus élevée que lors de l'administration intraveineuse d'Actemra dans le cadre d'une étude de phase 3 menée auprès d'enfants atteints d'AJIp.
• +
• -Les concentrations de simvastatine, qui est métabolisée par le CYP3A4, étaient diminuées de 57% une semaine après une dose unique de tocilizumab. Pour cette raison, les patients qui prennent des médicaments dont la posologie est ajustée individuellement et qui sont métabolisés par le CYP450 3A4, 1A2 ou 2C9 (p.ex. l'atorvastatine, les bloqueurs des canaux calciques, la théophylline, la warfarine, la phénytoïne, la ciclosporine et les benzodiazépines) doivent être contrôlés au début et à la fin d'un traitement par le tocilizumab et la posologie de ces autres substances doit être ajustée si nécessaire. Compte tenu de la longue demi-vie d'élimination du tocilizumab, son effet sur l'activité des enzymes CYP450 peut persister pendant plusieurs semaines après la fin du traitement.
• +Les concentrations de simvastatine, qui est métabolisée par le CYP3A4, étaient diminuées de
• +57% une semaine après une dose unique de tocilizumab. Pour cette raison, les patients qui prennent des médicaments dont la posologie est ajustée individuellement et qui sont métabolisés par le CYP450 3A4, 1A2 ou 2C9 (p.ex. l'atorvastatine, les bloqueurs des canaux calciques, la théophylline, la warfarine, la phénytoïne, la ciclosporine et les benzodiazépines) doivent être contrôlés au début et à la fin d'un traitement par le tocilizumab et la posologie de ces autres substances doit être ajustée si nécessaire. Compte tenu de la longue demi-vie d'élimination du tocilizumab, son effet sur l'activité des enzymes CYP450 peut persister pendant plusieurs semaines après la fin du traitement.
• -Le profil de sécurité figurant dans ce paragraphe est établi sur la base de 4458 patients traités par le tocilizumab dans le cadre d'études cliniques; la plupart de ces patients ont participé à des études portant sur la PR (n=4009), tandis que les données restantes proviennent d'études portant sur l'AJIp (n=188), l'AJIs (n=112) et l'ACG (n=149). Le profil de sécurité du tocilizumab demeure similaire et indifférencié d'une indication à l'autre.
• +Le profil de sécurité figurant dans ce paragraphe est établi sur la base de 4510 patients traités par le tocilizumab dans le cadre d'études cliniques; la plupart de ces patients ont participé à des études portant sur la PR (n=4009), tandis que les données restantes proviennent d'études portant sur l'AJIp (n=240), l'AJIs (n=112) et l'ACG (n=149). Le profil de sécurité du tocilizumab demeure similaire et indifférencié d'une indication à l'autre.
• -Fréquents: œdème périphérique, réaction au niveau du site d'injection.
• +Très fréquents: réaction au niveau du site d'injection (28,8%).
• +Fréquents: œdème périphérique.
• -La sécurité d'Actemra par voie sous-cutanée chez les patients atteints de PR a été évaluée dans le cadre de l'étude SC-I (WA22762). Cette dernière a porté sur l'efficacité et la sécurité du tocilizumab à raison de 162 mg administrés une fois par semaine par rapport à 8 mg/kg en i.v. chez 1262 patients d'âge adulte atteints de PR. Tous les patients de cette étude ont reçu un traitement de fond constitué d'un ou de plusieurs DMARD non biologiques. La sécurité et l'immunogénicité observées avec le tocilizumab administré par voie s.c. a correspondu au profil de sécurité connu du tocilizumab administré par voie i.v. Aucun nouvel effet indésirable ni effet indésirable inattendu n'a été observé. Les réactions au site d'injection ont été observées avec une fréquence plus élevée dans les bras traités par le tocilizumab par voie s.c. que dans les bras traités par voie i.v. (voir «Efficacité clinique»).
• +La sécurité d'Actemra par voie sous-cutanée chez les patients atteints de PR a été évaluée dans le cadre de l'étude SC-I (WA22762). Cette dernière a porté sur l'efficacité et la sécurité du tocilizumab à raison de 162 mg administrés une fois par semaine par rapport à 8 mg/kg en i.v. chez 1262 patients d'âge adulte atteints de PR. Tous les patients de cette étude ont reçu un traitement de fond constitué d'un ou de plusieurs DMARD non biologiques. La sécurité et l'immunogénicité observées avec le tocilizumab administré par voie s.c. a correspondu au profil de sécurité connu du tocilizumab administré par voie i.v. Aucun nouvel effet indésirable ni effet indésirable inattendu n'a été observé. Les réactions au site d'injection ont été observées avec une fréquence plus élevée dans les bras traités par le tocilizumab par voie s.c. que lors des injections s.c. d'un placebo dans les bras traités par voie i.v. (voir «Efficacité clinique»).
• -Patients avec PR: application i.v.: des anticorps dirigés contre le tocilizumab ont été observés dans 1,6% des cas et des anticorps neutralisants dans 1,1% des cas, ces derniers n'ayant eu aucune influence sur l'efficacité.
• +Application i.v.: des anticorps dirigés contre le tocilizumab ont été observés dans 1,6% des cas et des anticorps neutralisants dans 1,1% des cas, ces derniers n'ayant eu aucune influence sur l'efficacité.
• -Patients avec AJIs: l'ensemble des 112 patients inclus dans les études cliniques pédiatriques ont fait l'objet d'une recherche d'anticorps anti-tocilizumab au moment de l'inclusion. Deux patients ont développé des anticorps anti-tocilizumab positifs; l'un d'entre eux a développé une réaction d'hypersensibilité qui a conduit à son exclusion de l'étude.
• -AJIp: un patient du groupe 10 mg/kg pesant moins de 30 kg a développé des anticorps anti-tocilizumab sans développement d'une réaction d'hypersensibilité, avec pour conséquence l'exclusion de l'étude.
• -Réactions au niveau du site d'injection:
• -Pendant la phase contrôlée de six mois de l'étude SC-I, la fréquence des réactions au niveau du site d'injection était de 10,1% (64/631) sous injections s.c. hebdomadaires d'Actemra contre 2,4% (15/631) sous injections s.c. hebdomadaires de placebo (groupe IC). Les réactions au niveau du site d'injection (comprenant un érythème, un prurit, des douleurs ou un hématome) étaient de grade de sévérité léger à modéré. La plupart de ces réactions ont cicatrisé sans traitement particulier et n'ont pas nécessité l'interruption du traitement par Actemra.
• +Réactions au niveau du site d'injection
• +Pendant la phase contrôlée de six mois de l'étude SC-I, la fréquence des réactions au niveau du site d'injection était de 10,1% (64/631) sous injections s.c. hebdomadaires d'Actemra contre 2,4% (15/631) sous injections s.c. hebdomadaires de placebo (groupe IC). Ces réactions au niveau du site d'injection (comprenant un érythème, un prurit, des douleurs ou un hématome) étaient de grade de sévérité léger à moyen. La plupart de ces réactions ont cicatrisé sans traitement particulier et n'ont pas nécessité l'interruption du traitement par Actemra.
• -L'innocuité du tocilizumab par voie intraveineuse a été étudiée chez 188 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans et souffrant d'AJIp. L'exposition globale dans la population de l'ensemble des patients exposés au tocilizumab était de 184,4 années-patients. La nature des effets indésirables chez les patients atteints d'AJIp était généralement comparable à celle des effets indésirables chez les patients atteints de PR ou d'AJIs (voir «Effets indésirables»). Des arrêts de traitement motivés par des raisons de sécurité d'emploi ont été observés chez un patient sur 28 du groupe 10 mg/kg (pesant moins de 30 kg), chez un patient sur 34 du groupe 8 mg/kg (pesant moins de 30 kg) et chez 3 patient sur 119 du groupe 8 mg/kg (>30 kg).
• +Le profil de sécurité du tocilizumab a été évalué chez 240 patients pédiatriques atteints d'AJIp. Lors de l'étude WA19977, 188 patients (âgés de 2 à 17 ans) ont été traités par le tocilizumab par voie i.v., et lors de l'étude WA28117, 52 patients (âgés de 1 à 17 ans) ont été traités par le tocilizumab par voie s.c. L'exposition globale dans la population de tous les patients atteints d'AJIp, exposés au tocilizumab était de 184,4 années-patients pour le tocilizumab i.v. et de 50,4 années-patients pour le tocilizumab s.c. Le profil de sécurité observé chez les patients atteints d'AJIp a généralement concordé avec le profil de sécurité connu du tocilizumab, à l'exception des réactions au site d'injection (voir Tableau 1); toutefois, quantitativement plus de cas de neutropénie et d'anticorps neutralisants ont été observés lors de l'administration sous-cutanée d'Actemra (voir également plus bas). Après des injections s.c. de tocilizumab, la fréquence des réactions au site d'injection était plus élevée chez les patients atteints d'AJIp que chez les patients adultes atteints de PR (voir «Effets indésirables»).
• -Dans la population de l'ensemble des patients exposés au tocilizumab, la fréquence des infections s'élevait à 163,7 pour 100 années-patients. Les événements les plus souvent observés étaient des rhinopharyngites et des infections des voies aériennes supérieures.
• -La fréquence des infections graves était numériquement plus élevée, de 12,2 pour 100 années-patients, avec 3 événements chez les patients pesant moins de 30 kg recevant 10 mg/kg de tocilizumab, que chez les patients pesant moins de 30 kg recevant 8 mg/kg de tocilizumab (3,7 pour 100 années-patients, pour 1 événement) et que chez les patients >30 kg recevant 8 mg/kg de tocilizumab (4,0 pour 100 années-patients, pour 1 événement). En outre, la proportion de patients présentant des infections ayant entraîné l'arrêt du traitement était numériquement plus élevée (21,4%) chez les patients <30 kg recevant 10 mg/kg de tocilizumab que chez les patients >30 kg recevant 8 mg/kg de tocilizumab (7,6%).
• +Les événements les plus fréquemment observés en cas d'AJIp étaient des infections.
• +Dans la population de tous les patients atteints d'AJIp et exposés au tocilizumab administré par voie i.v., le taux d'infections était de 163,7 pour 100 années-patients. Les événements les plus souvent observés étaient des rhinopharyngites et des infections des voies aériennes supérieures.
• +La fréquence des infections graves était numériquement plus élevée, de 12,2 pour 100 années-patients, avec 3 événements chez les patients pesant moins de 30 kg recevant 10 mg/kg de tocilizumab, que chez les patients pesant moins de 30 kg recevant 8 mg/kg de tocilizumab (3,7 pour 100 années-patients, pour 1 événement) et que chez les patients >30 kg recevant 8 mg/kg de tocilizumab (4,0 pour 100 années-patients, pour 1 événement). En outre, la proportion de patients présentant des infections ayant entraîné l'arrêt du traitement était numériquement plus élevée (21,4%) chez les patients <30 kg recevant 10 mg/kg de tocilizumab que chez les patients >30 kg recevant 8 mg/kg de tocilizumab (7,6%). Chez les patients atteints d'AJIp traités par le tocilizumab par voie s.c., le taux d'infections était comparable à celui observé chez les patients atteints d'AJIp traités par le tocilizumab par voie i.v.
• -Sont définies comme des réactions à la perfusion tous les événements qui surviennent pendant une perfusion ou au cours des 24 heures qui suivent. Dans la population de l'ensemble des patients exposés au tocilizumab, 11 patients (5,9%) ont présenté une réaction à la perfusion pendant celle-ci et 38 patients (20,2%) au cours des 24 heures suivantes. Les événements les plus fréquents survenus pendant la perfusion étaient des céphalées, des nausées et une hypotension; les événements survenus au cours des 24 heures après la perfusion les plus fréquents étaient des vertiges et une hypotension. De manière générale, la nature des effets indésirables observés pendant ou au cours des 24 heures après la perfusion était comparable à celle des effets indésirables chez les patients atteints de PR ou d'AJIs. Aucune hypersensibilité en relation avec le tocilizumab ayant nécessité un arrêt du traitement n'a été rapportée.
• +Sont définies comme des réactions à la perfusion tous les événements qui surviennent pendant une perfusion de tocilizumab par voie i.v. ou au cours des 24 heures qui suivent. Dans la population de l'ensemble des patients exposés au tocilizumab, 11 patients (5,9%) ont présenté une réaction à la perfusion pendant celle-ci et 38 patients (20,2%) au cours des 24 heures suivantes. Les événements les plus fréquents survenus pendant la perfusion étaient des céphalées, des nausées et une hypotension; les événements survenus au cours des 24 heures après la perfusion les plus fréquents étaient des vertiges et une hypotension. De manière générale, la nature des effets indésirables observés pendant ou au cours des 24 heures après la perfusion était comparable à celle des effets indésirables chez les patients atteints de PR ou d'AJIs. Aucune hypersensibilité en relation avec le tocilizumab ayant nécessité un arrêt du traitement n'a été rapportée.
• +Immunogénicité
• +Dans les trois études réalisées auprès de patients atteints d'AJIp, au total six patients (0,5% [1/188] dans l'étude i.v. WA19977 et 9,6% [5/52] dans les études s.c. WA28117 et WA29231) ont développé des anticorps anti-tocilizumab neutralisants; aucun de ces patients n'a présenté de réaction d'hypersensibilité grave ou cliniquement significative. Trois de ces six patients sont ensuite sortis de l'étude. Aucune corrélation n'a été établie entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou des événements indésirables.
• +Réactions au niveau du site d'injection (RSI)
• +Après l'administration s.c. de tocilizumab, des RSI sont survenues chez au total 28,8% (15/52) des patients atteints d'AJIp. Ces RSI ont été observées chez 44% des patients d'un poids >30 kg et chez 14,8% des patients d'un poids inférieur à 30 kg. Les RSI les plus fréquentes étaient: érythème, gonflement, hématome, douleurs et prurit au site d'injection. Toutes les RSI rapportées étaient des événements non graves de grade 1 et aucune des RSI n'a nécessité l'arrêt définitif ou temporaire du traitement.
• +
• -Une diminution du nombre des neutrophiles à moins de 1× 109/l a été constatée chez 3,7% des patients. Aucune relation claire entre la diminution du nombre des neutrophiles à moins de 1× 109/l et la survenue d'infections graves n'a été mise en évidence. 1% des patients a présenté une diminution du nombre des thrombocytes à ≤50× 109/l sans événement hémorragique associé. Des augmentations des ALAT ou des ASAT ≥3× ULN sont survenues chez 3,7% des patients resp. <1% des patients souffrant d'AJIp exposés au tocilizumab. Une augmentation du cholestérol total supérieure à 1,5-2× ULN est survenue chez un patient (0,5%) de même qu'une augmentation du cholestérol LDL supérieure à 1,5-2× ULN est survenue chez un patient (0,5%).
• +Les examens de laboratoire de routine réalisés dans la population de tous les patients exposés au tocilizumab ont révélé une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1× 109/l chez 3,7% des patients traités par le tocilizumab par voie i.v. et chez 15,4% des patients traités par le tocilizumab par voie s.c.
• +Le profil d'anomalies biologiques, observé chez les patients atteints d'AJIp, a été comparable à celui rapporté dans les autres études réalisées avec Actemra.
• -Non-progression radiographique n (%) (Modification du score mTSS ≤0 par rapport au niveau de départ) 226 (83)‡ 226 (82)‡ 194 (73)
• +Non-progression radiographique n (%)(Modification du score mTSS ≤0 par rapport au niveau de départ) 226 (83)‡ 226 (82)‡ 194 (73)
• +Une étude PC/PD et de sécurité, exploratoire, multicentrique, en ouvert, d'une durée de 52 semaines (WA28117) a été réalisée chez des patients pédiatriques atteints d'AJIp, âgés de 1 à 17 ans.
• +Les patients ont reçu le tocilizumab à deux posologies différentes en fonction de leur poids corporel (PC); les patients d'un poids ≥30 kg (n = 25) ont reçu 162 mg de tocilizumab toutes les 2 semaines (Q2W) et les patients d'un poids inférieur à 30 kg (n = 27) 162 mg de tocilizumab toutes les 3 semaines (Q3W). Sur ces 52 patients, trente-sept (71%) n'avaient pas été prétraités par le tocilizumab; 15 (29%) avaient reçu le TCZ par voie i.v. et sont passés au début de l'étude au TCZ par voie s.c.
• +Les résultats d'efficacité de l'analyse exploratoire ont montré que le tocilizumab administré par voie s.c. permettait d'améliorer le Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 médian chez les patients naïfs de TCZ dans les deux groupes de poids (inférieur à 30 kg et ≥ 30 kg) pendant toute la durée de l'étude et de maintenir le JADAS-71 médian chez les patients passés d'un traitement i.v. à un traitement s.c par le TCZ. Toutefois, lors d'une exposition différente à Actemra, la réponse à 52 semaines (inactive disease, rémission clinique) a été plus élevée chez les plus petits patients d'un poids <30 kg que chez les enfants plus âgés d'un poids >30 kg. Inversement, les cas de neutropénie de grade 3 ont été plus nombreux chez les enfants d'un poids <30 kg.
• +
• -Après administration sous-cutanée à des patients atteints de PR, la demi-vie d'absorption était d'environ 4 jours. La biodisponibilité pour la formulation s.c. est de 0,8.
• +Après administration sous-cutanée à des patients atteints de PR, la demi-vie d'absorption était d'environ 4 jours. La biodisponibilité pour la formulation s.c. est de 0,8. Après administration s.c. à des patients atteints d'AJIp, la demi-vie d'absorption a été d'environ 2 jours. La biodisponibilité de la formulation s.c. dépend du poids corporel et atteint près de 100% chez les enfants présentant un indice de masse corporelle inférieur à 20 kg/m2.
• -Chez les enfants avec AJIp et AJIs, la t½ peut atteindre jusqu'à 23 resp. 16 jours.
• -Après administration sous-cutanée à des patients atteints de PR, la t½ dépendant de la concentration atteint jusqu'à 13 jours à l'état stationnaire pour une dose de 162 mg une fois par semaine et 5 jours pour une dose de 162 mg toutes les deux semaines. Après des doses de 162 mg s.c. une fois par semaine ou toutes les deux semaines, 90% de l'état stationnaire était atteint après la 12e et la 6e semaine respectivement.
• +Après administration sous-cutanée à des patients atteints de PR, la t1/2 dépendant de la concentration atteint jusqu'à 13 jours à l'état stationnaire pour une dose de 162 mg une fois par semaine et 5 jours pour une dose de 162 mg toutes les deux semaines. Après des doses de 162 mg s.c. une fois par semaine ou toutes les deux semaines, 90% de l'état stationnaire était atteint après la 12e et la 6e semaine respectivement.
• +À l'état d'équilibre, pendant un intervalle entre les doses, la demi-vie efficace du tocilizumab administré par voie i.v. atteint jusqu'à 17 jours chez les enfants atteints d'AJIp et jusqu'à 23 jours chez les enfants atteints d'AJIs, dans les deux catégories de poids corporel (8 mg/kg pour un poids corporel ≥30 kg et 10 mg/kg pour un poids corporel inférieur à 30 kg). À l'état d'équilibre, pendant un intervalle entre les doses, la demi-vie efficace du tocilizumab administré par voie sous-cutanée atteint jusqu'à 10 jours chez les patients atteints d'AJIp dans les deux catégories de poids corporel (schéma posologique toutes les deux semaines pour un poids corporel ≥30 kg et schéma posologique toutes les trois semaines pour un poids corporel inférieur à <30 kg).
• +
• -La pharmacocinétique du tocilizumab a été déterminée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population d'une banque de données issues de 75 patients souffrant d'arthrite juvénile systémique, qui ont été traités par 8 mg/kg (patients avec un poids corporel ≥30 kg) ou 12 mg/kg (patients avec un poids corporel inférieur à 30 kg) administrés une fois toutes les 2 semaines. Les valeurs moyennes attendues (± SD) de l'AUC2semaines, de la Cmax et de la Cmin du tocilizumab étaient de 32'200 ± 9'960 µg·h/ml, 245 ± 57,2 µg/ml et 57,5 ± 23,3 µg/ml. Le rapport d'accumulation pour la Cmin (semaine 12/semaine 2) était de 3,2 ± 1,3. La Cmin du tocilizumab était stabilisée à partir de la semaine 12. Les paramètres d'exposition moyens attendus du tocilizumab étaient comparables entre les deux groupes de poids corporel. Chez les enfants avec AJIs, la t½ du tocilizumab peut comporter jusqu'à 23 jours à la semaine 12 dans les deux classes de poids corporels (8 mg/kg pour un poids corporel ≥30 kg ou 12 mg/kg pour un poids corporel inférieur à 30 kg).
• +La pharmacocinétique du tocilizumab a été déterminée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population d'une banque de données issues de 75 patients souffrant d'arthrite juvénile systémique, qui ont été traités par 8 mg/kg (patients avec un poids corporel ≥30 kg) ou 12 mg/kg (patients avec un poids corporel inférieur à 30 kg) administrés une fois toutes les 2 semaines. Les valeurs moyennes attendues (± ET) pour l'AUC2 semaines, la Cmax et la Ctrough du tocilizumab étaient respectivement de 32 200 ± 9960 µg⋅h/ml, 245 ±57,2 µg/ml et 57,5 ± 23,3 µg/ml. Le rapport d'accumulation pour la Ctrough (semaine 12/semaine 2) était de 3,2 ± 1,3. La Ctrough du tocilizumab était stabilisée à partir de la semaine 12. Les paramètres d'exposition moyens attendus du tocilizumab étaient comparables entre les deux groupes de poids corporel. Chez les enfants avec AJIs, la t1/2 du tocilizumab peut comporter jusqu'à 23 jours à la semaine 12 dans les deux classes de poids corporels (8 mg/kg pour un poids corporel ≥30 kg ou 12 mg/kg pour un poids corporel inférieur à 30 kg).
• -La pharmacocinétique du tocilizumab a été déterminée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population incluant 188 patients avec AJIp.
• -Les paramètres suivants sont valables pour une dose de 8 mg/kg de tocilizumab (patients avec un poids corporel ≥30 kg) administrée une fois toutes les quatre semaines. Les valeurs moyennes attendues (± SD) de l'AUC4semaines, de la Cmax et de la Cmin du tocilizumab étaient de 29500 ± 8660 µg h/ml, 182 ± 37 µg/ml resp. 7,49 ± 8,2 µg/ml.
• -Les paramètres suivants sont valables pour une dose de 10 mg/kg (patients avec un poids corporel inférieur à 30 kg) administrée une fois toutes les quatre semaines. Les valeurs moyennes attendues (± SD) de l'AUC4semaines, de la Cmax et de la Cmin du tocilizumab étaient de 23200 ± 6100 µg h/ml, 175 ± 32 µg/ml resp. 2,35 ± 3,59 µg/ml.
• +Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab chez les patients atteints d'AJIp ont été déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population regroupant 237 patients traités par 8 mg/kg par voie i.v. toutes les 4 semaines (patients d'un poids corporel ≥30 kg) ou par 10 mg/kg par voie i.v. toutes les 4 semaines (patients d'un poids corporel inférieur à 30 kg), ou par 162 mg par voie s.c. toutes les 2 semaines (patients d'un poids corporel ≥30 kg) ou par 162 mg par voie s.c. toutes les 3 semaines (patients d'un poids corporel inférieur à 30 kg).
• +Tableau 6: Paramètres PC attendus (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre après administration i.v. ou s.c. chez les patients atteints d'AJIp
• + i.v. s.c.
• +Paramètres PC du TCZ 8 mg/kg toutes les 4 semaines ≥30 kg 10 mg/kg toutes les 4 semaines inférieur à 30 kg 162 mg toutes les 2 semaines ≥30 kg 162 mg toutes les 3 semaines inférieur à 30 kg
• +Cmax (µg/ml) 183 ± 42,3 168 ± 24,8 29,4 ± 13,5 75,5 ± 24,1
• +Ctrough (µg/ml) 6,55 ± 7.93 1,47 ± 2.44 11,8 ± 7,08 18,4 ± 12,9
• +Cmoyenne (µg/ml) 42,2 ± 13,4 31,6 ± 7,84 21,7 ± 10,4 45,5 ± 19,8
• +Rapport d'accumulation pour la Cmax 1,04 1,01 1,72 1,32
• +Rapport d'accumulation pour la Ctrough 2,22 1,43 3,58 2,08
• +Rapport d'accumulation pour la Cmoyenne ou l'AUCτ * 1,16 1,05 2,04 1,46
• +
• +*τ = 4 semaines dans le schéma posologique i.v. et 2 semaines ou 3 semaines dans le schéma posologique s.c.
• -5.Les médicaments destinés à l'administration par voie parentérale devraient faire l'objet d'un contrôle visuel à la recherche de particules ou de modifications de la coloration.Seules des solutions claires ou opalescentes, incolores ou jaune clair et sans particules en suspension peuvent être utilisées pour les perfusions.
• +5.Les médicaments destinés à l'administration par voie parentérale devraient faire l'objet d'un contrôle visuel à la recherche de particules ou de modifications de la coloration. Seules des solutions claires ou opalescentes, incolores ou jaune clair et sans particules en suspension peuvent être utilisées pour les perfusions.
• -Octobre 2018.
• +Novembre 2018.