• -Principe actif: Valaciclovirum ut valacicloviri hydrochloridum.
• -Excipients: Excipiens pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 250 mg, à 500 mg et à 1000 mg.
• +Principes actifs
• +Valaciclovirum ut valacicloviri hydrochloridum.
• +Excipients
• +Excipiens pro compresso obducto.
• -Posologie usuelle chez l'adulte
• +Posologie usuelle
• +Adultes
• -Il faut instaurer le traitement aussi précocement que possible, c'est-à-dire, dans les récidives herpétiques, si possible au stade des prodromes ou dès l'apparition des premiers symptômes.
• +Il faut instaurer le traitement aussi précocement que possible, c'est-àdire, dans les récidives herpétiques, si possible au stade des prodromes ou dès l'apparition des premiers symptômes.
• -Adultes et adolescents de plus de 12 ans: 2 g de Valaciclovir Sandoz 4 fois par jour. Il convient d'instaurer le traitement aussi rapidement que possible après la transplantation et de réduire la dose en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Adultes et adolescents de plus de 12 ans: 2 g de Valaciclovir Sandoz 4 fois par jour. Il convient d'instaurer le traitement aussi rapidement que possible après la transplantation et de réduire la dose en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Instructions posologiques particulières»).
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Enfants
• -Comme il n'existe pas encore de données à ce propos, l'emploi de Valaciclovir Sandoz chez l'enfant ne peut pas être recommandé.
• -Patients âgés
• -Chez le patient âgé, il faut tenir compte d'une éventuelle insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en conséquence (cf. «Posologie en cas d'insuffisance rénale»).
• -Veiller à assurer un apport liquidien suffisant.
• -Insuffisance rénale
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Des études portant sur une dose unique de 1 g de valaciclovir montrent qu'un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire en cas de cirrhose légère ou modérée (avec maintien de la fonction de synthèse). D'après les données pharmacocinétiques, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas de cirrhose évoluée (diminution de la fonction de synthèse et signes de shunt porte), mais l'expérience clinique est limitée.
• +Pour les doses plus élevées, telles que celles préconisées pour la prévention des maladies à CMV, voir «Mises en garde et précautions».
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -En cas d'insuffisance rénale grave, ajuster la posologie de Valaciclovir Sandoz comme suit:
• +En cas d'insuffisance rénale importante, ajuster la posologie de Valaciclovir Sandoz comme suit:
• -30-49 ml/minute 1'000 mg 2 fois par jour
• -10-29 ml/minute 1'000 mg 1 fois par jour
• +30−49 ml/minute 1'000 mg 2 fois par jour
• +10−29 ml/minute 1'000 mg 1 fois par jour
• -50-74 ml/minute 1,5 g 4 fois par jour
• -25-49 ml/minute 1,5 g 3 fois par jour
• -10-24 ml/minute 1,5 g 2 fois par jour
• +50−74 ml/minute 1,5 g 4 fois par jour
• +25−49 ml/minute 1,5 g 3 fois par jour
• +10−24 ml/minute 1,5 g 2 fois par jour
• -Chez les patients traités par hémodialyse, l'administration de Valaciclovir Sandoz doit avoir lieu après l'hémodialyse
• +Chez les patients traités par hémodialyse, l'administration de Valaciclovir Sandoz doit avoir lieu après l'hémodialyse.
• -Insuffisance hépatique
• -Des études portant sur une dose unique de 1 g de valaciclovir montrent qu'un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire en cas de cirrhose légère ou modérée (avec maintien de la fonction de synthèse). D'après les données pharmacocinétiques, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas de cirrhose évoluée (diminution de la fonction de synthèse et signes de shunt porte), mais l'expérience clinique est limitée.
• -Pour les doses plus élevées, telles que celles préconisées pour la prévention des maladies à CMV, voir «Mises en garde et précautions».
• +Patients âgés
• +Chez le patient âgé, il faut tenir compte d'une éventuelle insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en conséquence (cf. «Instructions posologiques particulières - Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).
• +Veiller à assurer un apport liquidien suffisant.
• +Enfants et adolescents
• +Comme il n'existe pas encore de données à ce propos, l'emploi de Valaciclovir Sandoz chez l'enfant ne peut pas être recommandé.
• -Etat d'hydratation
• +État d'hydratation
• -A ce jour, on ne dispose pas de données concernant l'administration de doses fortes de valaciclovir (4 g ou plus par jour) aux patients présentant des maladies hépatiques. La prudence est donc de rigueur lorsque Valaciclovir Sandoz est utilisé à forte dose chez ces patients. Aucune étude spécifique n'a été menée avec valaciclovir chez des patients ayant subi une greffe du foie; toutefois, un traitement préventif par l'aciclovir à forte dose a permis de réduire la fréquence des infections et maladies à CMV.
• +À ce jour, on ne dispose pas de données concernant l'administration de doses fortes de valaciclovir (4 g par jour ou supérieures) chez les patients présentant des maladies hépatiques. La prudence est donc de rigueur lorsque Valaciclovir Sandoz est utilisé à haute dose chez ces patients. Aucune étude spécifique n'a été menée avec valaciclovir chez des patients ayant subi une greffe du foie; toutefois, un traitement préventif par l'aciclovir à haute dose a permis de réduire la fréquence des infections et maladies à CMV.
• -Aucune interaction cliniquement notable entre valaciclovir et les diurétiques n'a été constatée à ce jour.
• -L'aciclovir est essentiellement éliminé dans les urines sous forme inchangée, par sécrétion tubulaire active. C'est pourquoi les substances administrées en même temps que Valaciclovir Sandoz et qui entrent en concurrence avec ce mécanisme peuvent provoquer une augmentation des taux plasmatiques d'aciclovir.
• -Par le biais de ce mécanisme, la cimétidine et le probénécide, administrés en même temps que 1 g de Valaciclovir Sandoz, provoquent une augmentation de l'aire sous la courbe des concentrations d'aciclovir en fonction du temps, par suite d'une réduction de la clairance rénale; un ajustement posologique n'est cependant pas nécessaire car la marge de sécurité thérapeutique de l'aciclovir est large.
• -Chez les patients recevant de fortes doses de Valaciclovir Sandoz (4 g ou plus par jour) pour la prévention de l'infection à CMV, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'autres médicaments éliminés selon la même voie que l'aciclovir, car les taux plasmatiques d'aciclovir et/ou des autres substances ou de leurs métabolites risquent d'être augmentés. Ainsi, on a observé une augmentation de l'ASC plasmatique de l'aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil (un immunosuppresseur utilisé chez les patients greffés) après administration concomitante des deux substances.
• -Il faut également être prudent lorsque des doses fortes de Valaciclovir Sandoz sont administrées en même temps que des substances modifiant la physiologie rénale (par exemple ciclosporine, tacrolimus). Dans ces situations, il faut surveiller la fonction rénale.
• -On ne dispose encore d'aucune donnée sur d'éventuelles interactions avec d'autres substances.
• +Aucune interaction cliniquement significative entre valaciclovir et les diurétiques n'a été constatée à ce jour.
• +L'aciclovir est essentiellement éliminé dans les urines sous forme inchangée, par sécrétion tubulaire active. C'est pourquoi les substances administrées en même temps que Valaciclovir Sandoz et entrant en concurrence avec ce mécanisme peuvent provoquer une augmentation des taux plasmatiques d'aciclovir.
• +Après l'administration de 1 g de valaciclovir, la cimétidine et le probénécide provoquent par le biais de ce mécanisme une augmentation de l'aire sous la courbe des concentrations d'aciclovir en fonction du temps, par suite d'une réduction de la clairance rénale; un ajustement posologique n'est cependant pas nécessaire car la marge de sécurité thérapeutique de l'aciclovir est large.
• +Chez les patients recevant des doses élevées de Valaciclovir Sandoz (de 4 g par jour ou supérieures) pour la prévention de l'infection à CMV, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'autres médicaments éliminés selon la même voie que l'aciclovir, car les taux plasmatiques d'aciclovir et/ou des autres substances ou de leurs métabolites risquent d'être augmentés. Ainsi, on a observé une augmentation de l'ASC plasmatique de l'aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil (un immunosuppresseur utilisé chez les patients greffés) après administration concomitante des deux substances.
• +Il faut également être prudent lorsque des doses élevées de Valaciclovir Sandoz (de 4 g par jour ou supérieures) sont administrées en même temps que des substances modifiant la physiologie rénale (par exemple ciclosporine, tacrolimus). Dans ces situations, il faut surveiller la fonction rénale.
• +On ne dispose pas encore de données sur d'éventuelles interactions avec d'autres substances.
• -Dans un registre des grossesses, on a consigné les informations fournies librement par des femmes traitées par le valaciclovir ou l'aciclovir (métabolite actif du valaciclovir) pendant la grossesse. On a ainsi recueilli des données concernant 111 et respectivement 1246 naissances (dont 29 et 756 traitements au cours du premier trimestre, respectivement). Aucune augmentation des anomalies congénitales ou des anomalies individuelles présentant un tableau constant ou permettant de supposer une origine commune, n'a été constatée chez les enfants issus de femmes traitées par l'aciclovir. Le nombre de femmes traitées par le valaciclovir pendant la grossesse étant que limité, il est impossible de se prononcer sur la sécurité d'emploi de ce médicament chez la femme enceinte (voir «Pharmacocinétique»).
• -Concernant les effets tératogènes chez l'animal, voir la section «Données précliniques».
• +Dans un registre des grossesses, on a consigné les informations fournies librement par des femmes traitées par le valaciclovir ou l'aciclovir (métabolite actif du valaciclovir) pendant la grossesse. On a ainsi recueilli des données concernant 111 et 1246 naissances respectivement (dont 29 et 756 avec traitement au cours du premier trimestre, de la grossesse). Aucune augmentation des anomalies congénitales ou des anomalies individuelles présentant un tableau constant ou permettant de supposer une origine commune, n'a été constatée chez les enfants issus de femmes traitées par l'aciclovir. Le nombre de femmes traitées par le valaciclovir pendant la grossesse étant limité, il est impossible de se prononcer sur la sécurité d'emploi de ce médicament chez la femme enceinte (voir «Pharmacocinétique»).
• +Pour les effets tératogènes observés chez l'animal, voir la section «Données précliniques».
• -L'aciclovir passe dans le lait maternel. Après administration orale d'une dose de 500 mg de valaciclovir, les concentrations maximales (Cmax) d'aciclovir décelées dans le lait maternel étaient de 0,5 à 2,3 fois les concentrations sériques d'aciclovir correspondantes enregistrées chez la mère. La concentration médiane d'aciclovir dans le lait maternel était de 2,24 µg/ml (9,95 µM). Le rapport entre l'exposition (ASC) à l'aciclovir via le lait maternel et la concentration dans le sérum de la mère se situait entre 1,4 et 2,6. Une dose de valaciclovir de 500 mg prise deux fois par jour par la mère exposerait le nourrisson allaité à une dose orale quotidienne d'environ 0,61 mg/kg.
• -Par contre, l'aciclovir est utilisé par voie intraveineuse à raison de 30 mg/kilo/jour chez le nouveau-né pour le traitement de l'herpès. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir dans le lait maternel était similaire à celle notée dans le sérum.
• +L'aciclovir passe dans le lait maternel. Après administration orale d'une dose de 500 mg de valaciclovir, les concentrations maximales (Cmax) d'aciclovir décelées dans le lait maternel étaient de 0,5 à 2,3 fois les concentrations sériques d'aciclovir correspondantes enregistrées chez la mère. La concentration moyenne d'aciclovir dans le lait maternel était de 2,24 µg/ml (9,95 µM). Le rapport entre l'exposition (ASC) à l'aciclovir via le lait maternel et la concentration dans le sérum de la mère se situait entre 1,4 et 2,6. Une dose de valaciclovir de 500 mg prise deux fois par jour par la mère exposerait le nourrisson allaité à une dose orale quotidienne d'environ 0,61 mg/kg.
• +En revanche, l'aciclovir est utilisé par voie intraveineuse à raison de 30 mg/kilo/jour chez le nouveau-né pour le traitement de l'herpès. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir dans le lait maternel était similaire à celle notée dans le sérum.
• -Les effets indésirables observés ont été classés comme suit, en fonction de leur fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
• +Les effets indésirables observés ont été classés comme suit, en fonction de leur fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).
• -Système nerveux central
• -Fréquents: maux de tête.
• -Appareil gastro-intestinal
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalée.
• +Affections gastro-intestinales
• -Sang et système lymphoïde
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Système immunitaire
• -Très rares: Anaphylaxie.
• -Troubles neurologiques et psychiatriques
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: anaphylaxie.
• +Affections psychiatriques
• -Les événements indésirables susmentionnés sont réversibles et ont généralement été observés chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants (cf. «Mises en garde et précautions»). Les réactions neurologiques ont été plus fréquentes chez les patients recevant de fortes doses de valaciclovir (8 g par jour) en prévention des infections à CMV après une greffe d'organe que chez les patients traités par des doses plus faibles.
• -Yeux
• +Les événements indésirables susmentionnés sont réversibles et ont généralement été observés chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants (cf. «Mises en garde et précautions»). Les réactions neurologiques ont été plus fréquentes chez les patients recevant de hautes doses de valaciclovir (8 g par jour) en prévention des infections à CMV après une greffe d'organe que chez les patients traités par des doses plus faibles.
• +Affections oculaires
• -Appareil respiratoire
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Appareil gastro-intestinal
• +Affections gastro-intestinales
• -Foie et bile
• +Affections hépatobiliaires
• -Peau et tissu sous-cutané
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très rares: urticaire, oedème de Quincke.
• -Reins et voies urinaires
• -Rares: perturbations de la fonction rénale.
• +Très rares: urticaire, angio-Å“dème.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Rares: troubles de la fonction rénale.
• -Dans les études cliniques portant sur des patients gravement immunodéprimés (essentiellement patients au stade évolué de l'infection par le VIH) traités pendant longtemps par de fortes doses de valaciclovir (8 g par jour), on a signalé des cas d'insuffisance rénale, d'anémie hémolytique micro-angiopathique et de thrombopénie (dans quelques cas, ces anomalies coexistaient). Ces phénomènes ont également été observés chez des patients se trouvant dans la même situation pathologique mais non traités par le valaciclovir.
• +Dans les études cliniques portant sur des patients gravement immunodéprimés (essentiellement patients au stade évolué de l'infection par le VIH) traités pendant longtemps par de hautes doses de valaciclovir (8 g par jour), on a signalé des cas d'insuffisance rénale, d'anémie hémolytique micro-angiopathique et de thrombopénie (dans quelques cas, ces anomalies coexistaient). Ces phénomènes ont également été observés chez des patients se trouvant dans la même situation pathologique mais non traités par le valaciclovir.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Symptômes et signes
• -Après un surdosage en valaciclovir, on a décrit des cas d'insuffisance rénale aiguë et des symptômes neurologiques, y compris hallucinations, confusion mentale, obnubilation, coma et agitation. Des nausées et des vomissements sont également possibles. Dans beaucoup des cas signalés, il s'agissait de patients souffrant d'insuffisance rénale ou de patients âgés, soumis à un surdosage répété en valaciclovir, faute d'une réduction adéquate de la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il faut donc prendre des mesures adaptées afin d'éviter tout surdosage accidentel.
• -Traitement du surdosage
• -Il faut surveiller les patients pour dépister tout signe de toxicité. L'hémodialyse accélère fortement l'élimination de l'aciclovir à partir du sang et peut donc être utilisée à titre thérapeutique en cas de surdosage symptomatique.
• +Signes et symptômes
• +Après un surdosage en valaciclovir, on a décrit des cas d'insuffisance rénale aiguë et des symptômes neurologiques, y compris hallucinations, confusion mentale, obnubilation, coma et agitation. Des nausées et des vomissements sont également possibles. Dans beaucoup des cas signalés, il s'agissait de patients souffrant d'insuffisance rénale préexistante ou de patients âgés, soumis à un surdosage répété en valaciclovir, faute d'une réduction adéquate de la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il faut donc prendre des mesures adaptées afin d'éviter tout surdosage accidentel.
• +Traitement
• +Il faut surveiller les patients pour dépister tout signe de toxicité. L'hémodialyse accélère significativement l'élimination de l'aciclovir à partir du sang et peut donc être utilisée à titre thérapeutique en cas de surdosage causant des symptômes.
• -Code ATC: J05AB11
• -Classe pharmacothérapeutique
• -Le valaciclovir est l'ester de la L-valine et de l'aciclovir, analogue de nucléoside purique (guaninique).
• -
• +Code ATC
• +J05AB11
• -Chez l'homme, le valaciclovir est rapidement et presque entièrement transformé en aciclovir et valine, probablement sous l'effet de l'enzyme valaciclovir-hydrolase. L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des virus herpétiques qui agit in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) de types I et II, le virus varicelle-zona (VZV), le cytomégalovirus (CMV), le virus d'Epstein-Barr (EBV) et l'herpès virus humain 6 (HHV-6).
• +Le valaciclovir est l'ester de la L-valine de l'aciclovir, un analogue de nucléoside purique (guanidique).
• +Chez l'homme, le valaciclovir est rapidement et presque entièrement transformé en aciclovir et valine, probablement sous l'effet de l'enzyme valaciclovir-hydrolase. L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des virus herpétiques qui agit in vitro sur les virus Herpès simplex (HSV) de types I et II, le virus varicelle-zona (VZV), le cytomégalovirus (CMV), le virus d'Epstein-Barr (EBV) et l'herpès virus humain 6 (HHV-6).
• -Des tests approfondis pratiqués sur des isolats cliniques de HSV et de VZV provenant de patients recevant de l'aciclovir à titre thérapeutique ou préventif ont démontré que les virus présentant une sensibilité réduite à l'aciclovir étaient extrêmement rares chez les patients immunocompétents et qu'ils survenaient occasionnellement en cas d'immunosuppression sévère (par exemple à la suite d'une greffe d'organe ou de moelle osseuse) chez les patients recevant une chimiothérapie motivée par des affections malignes et chez les patients infectés par le VIH. La résistance est habituellement imputable à un phénotype à thymidine-kinase déficiente, en rapport avec une sélection très défavorable chez l'hôte.
• +Des tests approfondis pratiqués sur des isolats cliniques de HSV et de VZV provenant de patients recevant de l'aciclovir à titre thérapeutique ou préventif ont démontré que les virus présentant une sensibilité réduite à l'aciclovir étaient extrêmement rares chez les patients immunocompétents et qu'ils survenaient occasionnellement en cas d'immunodépression sévère (par exemple à la suite d'une greffe d'organe ou de moelle osseuse) chez les patients recevant une chimiothérapie contre un cancer et les patients infectés par le VIH. La résistance est habituellement imputable à un phénotype à thymidine-kinase déficiente, en rapport avec une sélection très défavorable chez l'hôte.
• -Etudes cliniques
• +Pharmacodynamique
• +Sans objet.
• +Efficacité clinique
• -Dans toutes les études dont le principal critère d'évaluation était la maladie à cytomégalovirus (CMV), le valaciclovir a prévenu cette maladie de façon statistiquement significative. Chez des patients à la suite d'une greffe du rein qui étaient exposés à un risque élevé d'infection à CMV (D+R-), on a constaté une réduction de 78% du risque d'infection (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 16% des patients traités par le valaciclovir ont développé une maladie à CMV, contre 45% des patients (D+R-) sous placebo (p <0,001). Chez des patients à la suite d'une greffe du rein qui étaient exposés à un risque modéré de maladie à CMV (D+R+), une diminution de 82% de ce risque a été observée (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 1% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints, contre 6% des patients (D+R+) sous placebo (p= 0,03). Une réduction significative de la fréquence des réactions aiguës de rejet, constatées cliniquement (p= 0,004) et confirmées par la biopsie (p= 0,001), n'a été observée que dans le groupe D+R-; tandis que la réduction des réactions aiguës de rejet n'était pas significative dans la configuration D+R+. Une étude portant sur un faible effectif de patients ayant subi une transplantation cardiaque (n= 27) a montré une réduction de 81% du risque de maladie à CMV (critère secondaire) (risque relatif): 8% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints d'une maladie à CMV, contre 33% de ceux recevant de l'aciclovir (0,8 g/jour) (p= 0,09).
• +Dans toutes les études dont le principal critère d'évaluation était la maladie à cytomégalovirus (CMV), le valaciclovir a prévenu cette maladie de façon statistiquement significative. Chez des patients à la suite d'une greffe du rein qui étaient exposés à un risque élevé d'infection à CMV (D+R-), on a constaté une réduction de 78% du risque d'infection (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 16% des patients traités par le valaciclovir ont développé une maladie à CMV, contre 45% des patients (D+R-) sous placebo (p<0,001). Chez des patients à la suite d'une greffe du rein qui étaient exposés à un risque modéré de maladie à CMV (D+R+), une diminution de 82% de ce risque a été observée (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 1% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints, contre 6% des patients (D+R+) sous placebo (p=0,03). Une réduction significative de la fréquence des réactions aiguës de rejet, constatées cliniquement (p=0,004) et confirmées par la biopsie (p=0,001), n'a été observée que dans le groupe D+R-, tandis que la réduction des réactions aiguës de rejet n'était pas significative dans la configuration D+R+. Une étude portant sur un faible effectif de patients ayant subi une transplantation cardiaque (n=27) a montré une réduction de 81% du risque de maladie à CMV (critère secondaire) (risque relatif): 8% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints d'une maladie à CMV, contre 33% de ceux recevant de l'aciclovir (0,8 g/jour) (p=0,09).
• -Métabolisme/Elimination
• -Après administration orale, le valaciclovir est transformé en aciclovir et en L-valine dans le cadre du métabolisme intestinal et/ou du premier passage hépatique. L'aciclovir est en faible mesure transformé par l'alcool déshydrogénase et l'aldéhyde déshydrogénase en 9-(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG), et par l'aldéhyde oxydase en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV). L'aciclovir contribue en proportion de 88% à l'exposition plasmatique totale, tandis que la CMMG à contribue à 11% et le 8-OH-ACV à 1%. Ni le valaciclovir ni l'aciclovir n'est dégradé par les enzymes du cytochrome P450.
• +Métabolisme
• +Après administration orale, le valaciclovir est transformé en aciclovir et en L-valine dans le cadre du métabolisme intestinal et/ou du premier passage hépatique. L'aciclovir est en faible mesure transformé par l'alcool déshydrogénase et l'aldéhyde déshydrogénase en 9-(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG), et par l'aldéhyde oxydase en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV). L'aciclovir contribue en proportion de 88% à l'exposition plasmatique totale, tandis que la CMMG contribue à 11% et le 8-OH-ACV à 1%. Ni le valaciclovir ni l'aciclovir ne sont dégradés par les enzymes du cytochrome P450.
• +Élimination
• +
• -Patients âgés:
• -L'excrétion diminue parallèlement à la clairance de la créatinine; la demi-vie est peu affectée mais l'ASC est significativement augmentée (35 à 50%).
• -Insuffisance rénale:
• -L'excrétion d'aciclovir corrèle avec la fonction rénale; l'exposition à l'aciclovir augmente par conséquent avec le degré d'insuffisance rénale. Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale présentent une augmentation de la Cmax (1,8×) et de l'ASC (6,5×); la demi-vie moyenne d'élimination de l'aciclovir administré sous forme de valaciclovir est alors d'environ 14 heures, par rapport à 3 heures chez les personnes sans insuffisance rénale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'exposition à l'aciclovir et à ses métabolites CMMG et 8-OH-ACV dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été examinée à l'état d'équilibre après administration de doses multiples de valaciclovir chez 6 personnes sans insuffisance rénale (clairance moyenne de la créatinine: 111 ml/min [entre 91 et 144 ml/min]) auxquelles des doses de 2'000 mg ont été administrées à intervalles de 6 heures, ainsi que chez 3 patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr de 26 ml/min [entre 17 et 31 ml/min]) auxquels des doses de 1'500 mg ont été administrées à intervalles de 12 heures. Les concentrations dans le plasma et dans le LCR des patients atteints d'insuffisance rénale sévère étaient 2 fois (aciclovir), 4 fois (CMMG) et 5 à 6 fois (8-OH-ACV) plus élevées que chez les sujets sans insuffisance rénale. Aucune différence n'a été constatée entre les deux populations en ce qui concerne le degré de pénétration dans le LCR (rapport entre l'ASC dans le LCR et l'ASC dans le plasma) (cf. «Pharmacocinétique – Distribution»).
• -Insuffisance hépatique:
• -Lors d'insuffisance hépatique, on observe une réduction du taux de transformation de valaciclovir en aciclovir, mais aucune réduction l'ampleur de cette transformation. L'excrétion du valaciclovir n'est pas modifiée, bien que la Cmax et l'ASC soient augmentées. La demi-vie de l'aciclovir n'est pas influencée.
• -Grossesse:
• +Grossesse
• -Infection à VIH:
• +Infection par le VIH
• -Greffe d'organe:
• +Greffe d'organe
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Lors d'insuffisance hépatique, on observe une réduction du taux de transformation de valaciclovir en aciclovir, mais aucune réduction l'ampleur de cette transformation. L'excrétion du valaciclovir n'est pas modifiée, bien que la Cmax et l'ASC soient augmentées. La demi-vie de l'aciclovir n'est pas influencée.
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'excrétion d'aciclovir est corrélée avec la fonction rénale; l'exposition à l'aciclovir augmente par conséquent avec le degré d'insuffisance rénale. Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale présentent une augmentation de la Cmax (1,8×) et de l'ASC (6,5×); la demi-vie moyenne d'élimination de l'aciclovir administré sous forme de valaciclovir est alors d'environ 14 heures, par rapport à 3 heures chez les personnes sans insuffisance rénale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'exposition à l'aciclovir et à ses métabolites CMMG et 8-OH-ACV dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été examinée à l'état d'équilibre après administration de doses multiples de valaciclovir chez 6 personnes sans insuffisance rénale (clairance moyenne de la créatinine: 111 ml/min [entre 91 et 144 ml/min]) auxquelles des doses de 2'000 mg ont été administrées à intervalles de 6 heures, ainsi que chez 3 patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr de 26 ml/min [entre 17 et 31 ml/min]) auxquels des doses de 1'500 mg ont été administrées à intervalles de 12 heures. Les concentrations dans le plasma et dans le LCR des patients atteints d'insuffisance rénale sévère étaient 2 fois (aciclovir), 4 fois (CMMG) et 5 à 6 fois (8-OH-ACV) plus élevées que chez les sujets sans insuffisance rénale. Aucune différence n'a été constatée entre les deux populations en ce qui concerne le degré de pénétration dans le LCR (rapport entre l'ASC dans le LCR et l'ASC dans le plasma) (cf. «Pharmacocinétique – Distribution»).
• +Patients âgés
• +L'excrétion diminue parallèlement à la clairance de la créatinine; la demi-vie est peu affectée mais l'ASC est significativement augmentée (35 à 50%).
• -Tératogénicité
• -Le valaciclovir est presque complètement transformé en aciclovir. Chez le rat et le lapin, les tests validés à l'échelle internationale n'ont pas montré d'effet tératogène après l'injection sous-cutanée d'aciclovir. Dans des études complémentaires, on a observé des malformations foetales chez le rat après l'injection sous-cutanée de doses faisant apparaître des taux plasmatiques de 100 µg/ml et provoquant une toxicité maternelle.
• -A ce jour, les résultats des tests de mutagénicité réalisés in vitro et in vivo avec le valaciclovir n'ont pas mis en évidence de risque génétique pour l'homme.
• -Cancérogénicité
• +À ce jour, les résultats des tests de mutagénicité réalisés in vitro et in vivo avec le valaciclovir n'ont pas mis en évidence de risque génétique pour l'homme.
• +Carcinogénicité
• -Toxicologie de la reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• +Le valaciclovir est presque complètement transformé en aciclovir. Chez le rat et le lapin, les tests validés à l'échelle internationale n'ont pas montré d'effet tératogène après l'injection sous-cutanée d'aciclovir. Dans des études complémentaires, on a observé des malformations fÅ“tales chez le rat après l'injection sous-cutanée de doses faisant apparaître des taux plasmatiques de 100 µg/ml et provoquant une toxicité maternelle.
• -Ne pas utiliser Valaciclovir Sandoz au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage après la mention «EXP».
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15-25°C) et hors de la portée des enfants.
• -58922 (Swissmedic).
• +58922 (Swissmedic)
• -Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
• -Avril 2014.
• +Octobre 2019