• -Principes actifs: Aliskirenum ut aliskireni hemifumaras, Hydrochlorothiazidum.
• -Excipients:
• +Principes actifs
• +Aliskirenum ut aliskireni hemifumaras, Hydrochlorothiazidum.
• +Excipients
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg
• -Comprimés pelliculés de 150 mg d'aliskirène et de 12.5 mg d'hydrochlorothiazide.
• -Rasilez HCT 150 mg/25 mg
• -Comprimés pelliculés de 150 mg d'aliskirène et de 25 mg d'hydrochlorothiazide.
• -Rasilez HCT 300 mg/12.5 mg
• -Comprimés pelliculés de 300 mg d'aliskirène et de 12.5 mg d'hydrochlorothiazide.
• -Rasilez HCT 300 mg/25 mg
• -Comprimés pelliculés de 300 mg d'aliskirène et de 25 mg d'hydrochlorothiazide.
• -L'association de Rasilez HCT et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) est contreindiquée chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) ainsi que chez les patients atteints d'insu&#xFB03;sance rénale (DFG<60 ml/min/1.73 m²) et n'est pas recommandée chez tous les autres patients.
• +L'association de Rasilez HCT et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) ainsi que chez les patients atteints d'insu&#xFB03;sance rénale (DFG<60 ml/min/1.73 m²) et n'est pas recommandée chez tous les autres patients.
• -Utilisation en cas d'insu&#xFB03;sance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Utilisation en cas d'insu&#xFB03;sance hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Utilisation chez les personnes âgées (plus de 65 ans)
• +Patients âgés
• -Utilisation chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans)
• -Rasilez HCT est contreindiqué chez les enfants de moins de 2 ans (voir «Contreindications», «Mises en garde et précautions», et «Données précliniques»).
• +Enfants et adolescents
• +Rasilez HCT est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», et «Données précliniques»).
• -Antécédents d'angiooedème sous aliskirène, angiooedème héréditaire ou idiopathique.
• +Antécédents d'angio-oedème sous aliskirène, angio-oedème héréditaire ou idiopathique.
• -La double inhibition du système rénineangiotensinealdostérone (SRAA) par l'association d'aliskirène et d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un ARA a entraîné une survenue plus fréquente d'hypotension, de syncopes, d'AVC, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (dont défaillance rénale aigüe). L'association de Rasilez HCT avec un inhibiteur de l'ECA ou un ARA est donc déconseillée. Chez certains patients, cette association est contreindiquée (cf. «Contreindications»).
• +La double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'association d'aliskirène et d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un ARA a entraîné une survenue plus fréquente d'hypotension, de syncopes, d'AVC, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (dont défaillance rénale aigüe). L'association de Rasilez HCT avec un inhibiteur de l'ECA ou un ARA est donc déconseillée. Chez certains patients, cette association est contreindiquée (cf. «Contreindications»).
• -Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer la survenue d'une hyponatrémie ou exacerber une hyponatrémie préexistante. Celleci peut être accompagnée de symptômes neurologiques (nausées, désorientation progressive, apathie). Le traitement par des diurétiques thiazidiques ne doit être instauré qu'après correction d'une hyponatrémie préexistante. Il convient de surveiller régulièrement la concentration sérique de sodium.
• +Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer la survenue d'une hyponatrémie ou exacerber une hyponatrémie préexistante. Celle-ci peut être accompagnée de symptômes neurologiques (nausées, désorientation progressive, apathie). Le traitement par des diurétiques thiazidiques ne doit être instauré qu'après correction d'une hyponatrémie préexistante. Il convient de surveiller régulièrement la concentration sérique de sodium.
• -Réactions anaphylactiques et angiooedèmes
• -Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénineangiotensinealdostérone (SRAA), des réactions d'hypersensibilité telles que des réactions anaphylactiques et des angiooedèmes ou des symptômes évoquant un angiooedème (gon&#xFB02;ement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont aussi été rapportés parmi les patients traités par l'aliskirène.
• -Certains de ces patients présentaient des antécédents d'angiooedème ou de symptômes d'angiooedème, dont une partie après la prise de médicaments pouvant déclencher un angiooedème, dont des inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l'ECA ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II), des réactions anaphylactiques (de fréquence inconnue) ont été rapportées après la commercialisation (cf. «E&#xFB00;ets indésirables»). Une prudence particulière est recommandée chez les patients présentant un risque élevé de réactions d'hypersensibilité.
• -Les patients présentant des antécédents d'angiooedème peuvent présenter un risque accru de développer un angiooedème pendant le traitement par l'aliskirène (cf. «Contreindications» et «E&#xFB00;ets indésirables»). Chez les patients ayant des antécédents d'angiooedème, la prescription de l'aliskirène doit donc se faire avec prudence et ces patients doivent être surveillés étroitement, notamment au début du traitement (cf. «E&#xFB00;ets indésirables»).
• -Si une réaction anaphylactique, une réaction d'hypersensibilité/un angiooedème surviennent ou dès l'apparition des premiers signes de ceuxci (en particulier des troubles respiratoires et des troubles de la déglutition, un gon&#xFB02;ement du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la langue), Rasilez HCT doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié ainsi qu'une surveillance doivent être mis en place jusqu'à la disparition complète et durable des signes et des symptômes. De l'adrénaline doit être administrée en cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures doivent être prises a&#xFB01;n de libérer les voies aériennes du patient.
• +Réactions anaphylactiques et angio-oedèmes
• +Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des réactions d'hypersensibilité telles que des réactions anaphylactiques et des angio-oedèmes ou des symptômes évoquant un angio-oedème (gon&#xFB02;ement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont aussi été rapportés parmi les patients traités par l'aliskirène.
• +Certains de ces patients présentaient des antécédents d'angio-oedème ou de symptômes d'angio-oedème, dont une partie après la prise de médicaments pouvant déclencher un angio-oedème, dont des inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l'ECA ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II), des réactions anaphylactiques (de fréquence inconnue) ont été rapportées après la commercialisation (cf. «E&#xFB00;ets indésirables»). Une prudence particulière est recommandée chez les patients présentant un risque élevé de réactions d'hypersensibilité.
• +Les patients présentant des antécédents d'angio-oedème peuvent présenter un risque accru de développer un angio-oedème pendant le traitement par l'aliskirène (cf. «Contre-indications» et «E&#xFB00;ets indésirables»). Chez les patients ayant des antécédents d'angio-oedème, la prescription de l'aliskirène doit donc se faire avec prudence et ces patients doivent être surveillés étroitement, notamment au début du traitement (cf. «E&#xFB00;ets indésirables»).
• +Si une réaction anaphylactique, une réaction d'hypersensibilité/un angio-oedème surviennent ou dès l'apparition des premiers signes de ceux-ci (en particulier des troubles respiratoires et des troubles de la déglutition, un gon&#xFB02;ement du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la langue), Rasilez HCT doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié ainsi qu'une surveillance doivent être mis en place jusqu'à la disparition complète et durable des signes et des symptômes. De l'adrénaline doit être administrée en cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures doivent être prises a&#xFB01;n de libérer les voies aériennes du patient.
• -D'autres principes actifs agissant sur le système rénineangiotensinealdostérone (SRAA) peuvent entraîner une altération de la fonction rénale chez ces patients. Une prudence particulière est donc recommandée chez ces patients et la fonction rénale doit être étroitement surveillée.
• +D'autres principes actifs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) peuvent entraîner une altération de la fonction rénale chez ces patients. Une prudence particulière est donc recommandée chez ces patients et la fonction rénale doit être étroitement surveillée.
• -L'administration simultanée de Rasilez HCT et d'inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P (p.ex. ciclosporine A, itraconazole) n'est pas recommandée, car celleci peut provoquer une augmentation de l'e&#xFB00;et de l'aliskirène (cf. «Interactions»).
• +L'administration simultanée de Rasilez HCT et d'inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P (p.ex. ciclosporine A, itraconazole) n'est pas recommandée, car celle-ci peut provoquer une augmentation de l'e&#xFB00;et de l'aliskirène (cf. «Interactions»).
• +Effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle
• +Les sulfonamides ainsi que les médicaments dérivés des sulfonamides peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique susceptible d'entraîner une effusion choroïdienne accompagnée d'une dégradation du champ visuel, d'une myopie passagère et d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle. Les symptômes comprennent une perte de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires aiguës et se manifestent généralement dans les heures à semaines qui suivent le début du traitement. Non traité, un glaucome aigu par fermeture de l'angle peut entraîner une perte d'acuité visuelle permanente.
• +Le traitement primaire consiste à arrêter immédiatement le médicament. Si la pression intraoculaire reste élevée, un traitement médical immédiat ou une intervention chirurgicale doivent être envisagés. Les facteurs de risque de développement d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle peuvent être des antécédents d'allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.
• +
• -L’aliskirène est un substrat de la glycoprotéine P (gp-P). Chez les enfants avec un système non mature du transporteur de l’agent actif gp-P, une surexposition à l’aliskirène est possible. L’âge auquel le système du transporteur est à maturité ne peut être déterminé (voir «E&#xFB03;cacité clinique» et «Données précliniques»). Par conséquent, Rasilez HTC est contreindiqué chez les enfants de moins de 2 ans et ne devrait pas être utilisé chez les enfants entre 2 et 6 ans (voir «Contreindications» et «Posologie/Mode d’emploi»).
• +L’aliskirène est un substrat de la glycoprotéine P (gp-P). Chez les enfants avec un système non mature du transporteur de l’agent actif gp-P, une surexposition à l’aliskirène est possible. L’âge auquel le système du transporteur est à maturité ne peut être déterminé (voir «E&#xFB03;cacité clinique» et «Données précliniques»). Par conséquent, Rasilez HTC est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans et ne devrait pas être utilisé chez les enfants entre 2 et 6 ans (voir «Contre-indications» et «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Antiin&#xFB02;ammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (inhibiteurs de la COX2)
• +Antiin&#xFB02;ammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX2)
• -La prise concomitante d'aliskirène et d'inhibiteurs de l'ECA ou d'ARA est contreindiquée chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) et chez les patients insu&#xFB03;sants rénaux (DFG <60 ml/min/1.73 m2) et est déconseillée pour tous les autres patients.
• -La double inhibition du système rénineangiotensinealdostérone (SRAA) par l'association d'aliskirène et d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un ARA a entraîné une survenue plus fréquente d'hypotension, de syncopes, d'AVC, d'hyperkaliémie et d'aggravation de l'insu&#xFB03;sance rénale (dont défaillance rénale aigüe) par rapport à la monothérapie.
• +La prise concomitante d'aliskirène et d'inhibiteurs de l'ECA ou d'ARA est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) et chez les patients insu&#xFB03;sants rénaux (DFG <60 ml/min/1.73 m2) et est déconseillée pour tous les autres patients.
• +La double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'association d'aliskirène et d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un ARA a entraîné une survenue plus fréquente d'hypotension, de syncopes, d'AVC, d'hyperkaliémie et d'aggravation de l'insu&#xFB03;sance rénale (dont défaillance rénale aigüe) par rapport à la monothérapie.
• -Les substances suivantes ont été étudiées dans des études cliniques de pharmacocinétique, sans que des interactions cliniquement signi&#xFB01;catives aient été constatées: acénocoumarol, aténolol, célécoxib, féno&#xFB01;brate, pioglitazone, allopurinol, 5mononitrate d'isosorbide, digoxine et hydrochlorothiazide. Il en découle qu'en cas d'administration conjointe de ces substances une adaptation posologique n'est pas nécessaire.
• +Les substances suivantes ont été étudiées dans des études cliniques de pharmacocinétique, sans que des interactions cliniquement signi&#xFB01;catives aient été constatées: acénocoumarol, aténolol, célécoxib, féno&#xFB01;brate, pioglitazone, allopurinol, 5-mononitrate d'isosorbide, digoxine et hydrochlorothiazide. Il en découle qu'en cas d'administration conjointe de ces substances une adaptation posologique n'est pas nécessaire.
• -L'administration conjointe d'aliskirène et des substances cidessous a provoqué une modi&#xFB01;cation de la Cmax ou de l'AUC de l'aliskirène de 20-30%: metformine (diminution de 28%), amlodipine (augmentation de 29%), cimétidine (augmentation de 19%).
• +L'administration conjointe d'aliskirène et des substances ci-dessous a provoqué une modi&#xFB01;cation de la Cmax ou de l'AUC de l'aliskirène de 20-30%: metformine (diminution de 28%), amlodipine (augmentation de 29%), cimétidine (augmentation de 19%).
• -Aucune interaction pertinente avec l'aténolol et la digoxine n'a été observée. Lors de l'administration d'atorvastatine (80 mg), l'AUC en steadystate et la Cmax de l'aliskirène (300 mg) se sont élevées de 50%.
• +Aucune interaction pertinente avec l'aténolol et la digoxine n'a été observée. Lors de l'administration d'atorvastatine (80 mg), l'AUC en steady-state et la Cmax de l'aliskirène (300 mg) se sont élevées de 50%.
• -L'administration simultanée de kétoconazole (200 mg) et d'aliskirène (300 mg) a provoqué une augmentation de 80% de la concentration plasmatique d'aliskirène (AUC et Cmax). Des études précliniques montrent que l'administration simultanée d'aliskirène et de kétoconazole renforce l'absorption gastrointestinale d'aliskirène et diminue l'excrétion biliaire. L'administration simultanée d'une dose unique de 300 mg d'aliskirène et de 240 mg de vérapamil a multiplié par deux l'AUC et la Cmax de l'aliskirène. En présence de kétoconazole ou de vérapamil, on s'attend à une modi&#xFB01;cation des taux plasmatiques d'aliskirène du même ordre que si la dose d'aliskirènen avait été doublée. Dans des études cliniques contrôlées, des doses d'aliskirène allant jusqu'à 600 mg (correspondant au double de la dose thérapeutique recommandée maximale) ont été bien supportées. Une adaptation de la posologie de l'aliskirène n'est donc pas nécessaire.
• +L'administration simultanée de kétoconazole (200 mg) et d'aliskirène (300 mg) a provoqué une augmentation de 80% de la concentration plasmatique d'aliskirène (AUC et Cmax). Des études précliniques montrent que l'administration simultanée d'aliskirène et de kétoconazole renforce l'absorption gastro-intestinale d'aliskirène et diminue l'excrétion biliaire. L'administration simultanée d'une dose unique de 300 mg d'aliskirène et de 240 mg de vérapamil a multiplié par deux l'AUC et la Cmax de l'aliskirène. En présence de kétoconazole ou de vérapamil, on s'attend à une modi&#xFB01;cation des taux plasmatiques d'aliskirène du même ordre que si la dose d'aliskirènen avait été doublée. Dans des études cliniques contrôlées, des doses d'aliskirène allant jusqu'à 600 mg (correspondant au double de la dose thérapeutique recommandée maximale) ont été bien supportées. Une adaptation de la posologie de l'aliskirène n'est donc pas nécessaire.
• -AINS et inhibiteurs sélectifs de COX-2: L'administration simultanée d'AINS (p.ex. dérivés de l'acide salicylique, indométacine) peut diminuer l'e&#xFB00;et diurétique et antihypertenseur de la composante thiazidique de Rasilez HCT. Une hypovolémie conjointe peut occasionner une insu&#xFB03;sance rénale aiguë.
• +AINS et inhibiteurs sélectifs de COX-2: L'administration simultanée d'AINS (p.ex. dérivés de l'acide salicylique, indométacine) peut diminuer l'e&#xFB00;et diurétique et anti-hypertenseur de la composante thiazidique de Rasilez HCT. Une hypovolémie conjointe peut occasionner une insu&#xFB03;sance rénale aiguë.
• -Anticholinergiques: La biodisponibilité des diurétiques thiazidiques peut être augmentée par les anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène), apparemment en raison d'une diminution de la motilité gastrointestinale et de la fréquence de la vidange gastrique. Inversement, les médicaments prokinétiques, tels que le cisapride, peuvent réduire la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.
• +Anticholinergiques: La biodisponibilité des diurétiques thiazidiques peut être augmentée par les anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène), apparemment en raison d'une diminution de la motilité gastro-intestinale et de la fréquence de la vidange gastrique. Inversement, les médicaments prokinétiques, tels que le cisapride, peuvent réduire la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• -Il n'existe pas de données appropriées sur l'utilisation de l'aliskirène chez la femme enceinte. L'aliskirène ne s'est pas avéré tératogène chez le rat et le lapin. Il existe cependant un lien entre d'autres substances agissant directement sur le système rénineangiotensinealdostérone (SRAA) et des malformations foetales sévères et des décès néonatals. Comme tous les autres médicaments agissant directement sur le SRAA, l'aliskirène ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes plani&#xFB01;ant une grossesse. Les spécialistes qui prescrivent des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.
• -L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. L'exposition intrautérine aux diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, est liée à un ictère foetal ou néonatal ou à une thrombocytopénie et peut être en relation avec d'autres e&#xFB00;ets indésirables survenus chez l'adulte.
• -Etant donné l'absence d'études cliniques spéci&#xFB01;ques avec cette combinaison, Rasilez HCT est contreindiqué durant la grossesse ou pour les femmes qui plani&#xFB01;ent une grossesse (cf. «Contreindications»). Si une grossesse est constatée au cours du traitement, il faut interrompre le plus rapidement possible la prise de Rasilez HCT.
• +Il n'existe pas de données appropriées sur l'utilisation de l'aliskirène chez la femme enceinte. L'aliskirène ne s'est pas avéré tératogène chez le rat et le lapin. Il existe cependant un lien entre d'autres substances agissant directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et des malformations foetales sévères et des décès néo-natals. Comme tous les autres médicaments agissant directement sur le SRAA, l'aliskirène ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes plani&#xFB01;ant une grossesse. Les spécialistes qui prescrivent des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.
• +L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. L'exposition intra-utérine aux diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, est liée à un ictère foetal ou néo-natal ou à une thrombocytopénie et peut être en relation avec d'autres e&#xFB00;ets indésirables survenus chez l'adulte.
• +Etant donné l'absence d'études cliniques spéci&#xFB01;ques avec cette combinaison, Rasilez HCT est contre-indiqué durant la grossesse ou pour les femmes qui plani&#xFB01;ent une grossesse (cf. «Contre-indications»). Si une grossesse est constatée au cours du traitement, il faut interrompre le plus rapidement possible la prise de Rasilez HCT.
• -La sécurité d'emploi de Rasilez HCT a été évaluée dans 9 études cliniques avec plus de 3'900 patients. De ceuxci, plus de 700 ont été traités pendant six mois et 190 plus d'une année. L'incidence des e&#xFB00;ets secondaires n'a pas montré de rapport avec le sexe, l'âge, l'indice de masse corporelle (BMI), la race ou l'ethnie. Pour des doses allant jusqu'à 300 mg/25 mg, le traitement par Rasilez HCT a montré pour tous les e&#xFB00;ets indésirables une incidence comparable à ceux du placebo. Les e&#xFB00;ets indésirables étaient en général légers et passagers et n'ont conduit que rarement à une interruption de traitement. L'e&#xFB00;et secondaire le plus fréquent avec aliskirène/hydrochlorothiazide était la diarrhée.
• +La sécurité d'emploi de Rasilez HCT a été évaluée dans 9 études cliniques avec plus de 3'900 patients. De ceux-ci, plus de 700 ont été traités pendant six mois et 190 plus d'une année. L'incidence des e&#xFB00;ets secondaires n'a pas montré de rapport avec le sexe, l'âge, l'indice de masse corporelle (BMI), la race ou l'ethnie. Pour des doses allant jusqu'à 300 mg/25 mg, le traitement par Rasilez HCT a montré pour tous les e&#xFB00;ets indésirables une incidence comparable à ceux du placebo. Les e&#xFB00;ets indésirables étaient en général légers et passagers et n'ont conduit que rarement à une interruption de traitement. L'e&#xFB00;et secondaire le plus fréquent avec aliskirène/hydrochlorothiazide était la diarrhée.
• -Diarrhée: La diarrhée est un e&#xFB00;et indésirable dosedépendant de l'aliskirène. Dans des études cliniques contrôlées, la fréquence des diarrhées chez des patients sous traitement de Rasilez HCT était faible et pas plus élevée que chez les patients sous aliskirène ou hydrochlorothiazide.
• +Diarrhée: La diarrhée est un e&#xFB00;et indésirable dose-dépendant de l'aliskirène. Dans des études cliniques contrôlées, la fréquence des diarrhées chez des patients sous traitement de Rasilez HCT était faible et pas plus élevée que chez les patients sous aliskirène ou hydrochlorothiazide.
• -Des angiooedèmes se sont produits au cours du traitement par l'aliskirène. Au cours des études cliniques contrôlées, un angiooedème s'est produit dans de rares cas (0,3%) dans le groupe traité par l'aliskirène. La fréquence était comparable avec celle dans les groupes hydrochlorothiazide (0,2%) et placebo (0,4%). Des cas d'angiooedèmes ou de symptômes d'angiooedème (gon&#xFB02;ement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont aussi été rapportés après la mise sur le marché (fréquence inconnue). Certains de ces patients avaient des antécédents d'angiooedème ou de symptômes d'angiooedème, dont une partie après la prise de médicaments pouvant déclencher un angiooedème, dont des inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l'ECA ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II). L'incidence de la toux chez les patients sous placebo (0,6%) a été comparable à celle chez les patients sous aliskirène (0,9%).
• +Des angio-oedèmes se sont produits au cours du traitement par l'aliskirène. Au cours des études cliniques contrôlées, un angio-oedème s'est produit dans de rares cas (0,3%) dans le groupe traité par l'aliskirène. La fréquence était comparable avec celle dans les groupes hydrochlorothiazide (0,2%) et placebo (0,4%). Des cas d'angio-oedèmes ou de symptômes d'angio-oedème (gon&#xFB02;ement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont aussi été rapportés après la mise sur le marché (fréquence inconnue). Certains de ces patients avaient des antécédents d'angio-oedème ou de symptômes d'angio-oedème, dont une partie après la prise de médicaments pouvant déclencher un angio-oedème, dont des inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l'ECA ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II). L'incidence de la toux chez les patients sous placebo (0,6%) a été comparable à celle chez les patients sous aliskirène (0,9%).
• -Une diminution minime de l'hémoglobine et de l'hématocrite (diminution moyenne d'environ 0.05 mmol/l ou de 0.16 pour cent en volume) a été observée. Aucun patient n'a dû interrompre le traitement à cause d'une anémie. Cet e&#xFB00;et est aussi observé avec d'autres substances agissant sur le système rénineangiotensine­ aldostérone (inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine).
• +Une diminution minime de l'hémoglobine et de l'hématocrite (diminution moyenne d'environ 0.05 mmol/l ou de 0.16 pour cent en volume) a été observée. Aucun patient n'a dû interrompre le traitement à cause d'une anémie. Cet e&#xFB00;et est aussi observé avec d'autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine­ aldostérone (inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine).
• -*avec manifestations cliniques et/ou biologiques
• +* avec manifestations cliniques et/ou biologiques
• -Fréquence inconnue: Insu&#xFB03;sance rénale aiguë, troubles de la fonction rénale, anémie aplasique, érythème multiforme, pyrexie, spasmes musculaires, asthénie, myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermé, tumeur maligne non mélanocytaire de la peau [NMSC] (carcinome basocellulaire [BCC] et carcinome spinocellulaire [SCC])
• +Fréquence inconnue: Insu&#xFB03;sance rénale aiguë, troubles de la fonction rénale, anémie aplasique, érythème multiforme, pyrexie, spasmes musculaires, asthénie, myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermé, tumeur maligne non mélanocytaire de la peau [NMSC] (carcinome basocellulaire [BCC] et carcinome spinocellulaire [SCC]), effusion choroïdienne
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: C09XA52
• +Code ATC
• +C09XA52
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Mécanisme d’action
• -L'aliskirène agit sur le système rénineangiotensinealdostérone (SRAA) en inhibant l'enzyme rénine, et en prévenant ainsi la conversion de l'angiotensinogène en angiotensine I. Ceci diminue ainsi les taux plasmatiques d'angiotensine I et d'angiotensine II. Des substances qui inhibent le SRAA (IEC et inhibiteurs du récepteur à l'angiotensine II) provoquent une élévation compensatoire de l'activité rénine plasmatique (ARP). Le traitement par aliskirène provoque une diminution de l'ARP chez les patients hypertendus de l'ordre de 50% à 80%. Des diminutions similaires ont été observées lorsque l'aliskirène était associé à d'autres médicaments antihypertenseurs. Une ARP élevée est associée à un risque cardiovasculaire élevé, chez les patients hypertendus comme chez les patients normotendus.
• -Chez les patients hypertendus, une administration monoquotidienne d'aliskirène à des doses de 150 mg et 300 mg a permis une baisse dosedépendante de la tension artérielle systolique et diastolique pendant tout l'intervalle de 24 heures entre les doses (le béné&#xFB01;ce étant encore présent au petit matin). Le rapport vallée­pic (Troughtopeak-Ratio) a été de 98% pour la pression diastolique, à une dose de 300 mg. 85 à 90% de l'e&#xFB00;et hypotenseur maximal ont été observés après deux semaines. L'e&#xFB00;et hypotenseur s'est maintenu chez les patients qui ont été traités au long cours (12 mois) et il était indépendant de l'âge, du sexe, de l'indice de masse corporelle (BMI) et de l'ethnie.
• +L'aliskirène agit sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) en inhibant l'enzyme rénine, et en prévenant ainsi la conversion de l'angiotensinogène en angiotensine I. Ceci diminue ainsi les taux plasmatiques d'angiotensine I et d'angiotensine II. Des substances qui inhibent le SRAA (IEC et inhibiteurs du récepteur à l'angiotensine II) provoquent une élévation compensatoire de l'activité rénine plasmatique (ARP). Le traitement par aliskirène provoque une diminution de l'ARP chez les patients hypertendus de l'ordre de 50% à 80%. Des diminutions similaires ont été observées lorsque l'aliskirène était associé à d'autres médicaments antihypertenseurs. Une ARP élevée est associée à un risque cardiovasculaire élevé, chez les patients hypertendus comme chez les patients normotendus.
• +Chez les patients hypertendus, une administration monoquotidienne d'aliskirène à des doses de 150 mg et 300 mg a permis une baisse dose-dépendante de la tension artérielle systolique et diastolique pendant tout l'intervalle de 24 heures entre les doses (le béné&#xFB01;ce étant encore présent au petit matin). Le rapport vallée­pic (Trough-topeak-Ratio) a été de 98% pour la pression diastolique, à une dose de 300 mg. 85 à 90% de l'e&#xFB00;et hypotenseur maximal ont été observés après deux semaines. L'e&#xFB00;et hypotenseur s'est maintenu chez les patients qui ont été traités au long cours (12 mois) et il était indépendant de l'âge, du sexe, de l'indice de masse corporelle (BMI) et de l'ethnie.
• -Des études de traitement combiné sont disponibles pour l'aliskirène en combinaison au diurétique hydrochlorothiazide, à l'IEC ramipril, à l'anticalcique amlodipine, à l'inhibiteur des récepteurs à l'angiotensine valsartan et au βbloqueur aténolol.
• -L'e&#xFB03;cacité et la tolérance du traitement par l'aliskirène ont été comparées au traitement par le ramipril au cours d'une étude de noninfériorité de 9 mois conduite chez 901 patients âgés (≥65 ans) présentant une hypertension artérielle systolique essentielle. 150 mg ou 300 mg par jour d'aliskirène ou 5 mg ou 10 mg par jour de ramipril ont été administrés pendant 36 semaines en association optionnelle à un traitement additionnel par l'hydrochlorothiazide (12,5 mg ou 25 mg) à la semaine 12, et par l'amlodipine (5 mg ou 10 mg) à la semaine 22. Au cours des 12 semaines, l'aliskirène en monothérapie a diminué la pression artérielle systolique/diastolique de 14,0/5,1 mmHg, en comparaison à 11,6/3,6 mmHg pour le ramipril, et les di&#xFB00;érences de pression artérielle systolique et diastolique étaient statistiquement signi&#xFB01;catives. Après 12 semaines, 46,3% des patients sous aliskirène ont nécessité un traitement additionnel par l'hydrochlorothiazide, contre 55,5% des patients traités par le ramipril. Après 22 semaines, 11,5% des patients traités par l'aliskirène ont nécessité un traitement additionnel par l'amlodipine, contre 15,7% des patients traités par le ramipril. La tolérance était comparable dans les deux groupes de traitement, cependant, la toux a été plus fréquemment rapportée avec le traitement par le ramipril qu'avec le traitement par l'aliskirène (14,2% vs. 4,4%), alors que la diarrhée a été plus fréquente avec le traitement par l'aliskirène qu'avec le traitement par le ramipril (6,6% vs. 5,0%).
• -Dans une étude de phase IV de 54 semaines randomisée selon un rapport de 1:1, en double aveugle, multicentrique, en groupes parallèles, on a comparé l'aliskirène (300 mg) et le ramipril (10 mg) quant à leur sécurité et leur tolérance gastrointestinale chez des patients âgés de 50 ans sou&#xFB00;rant d'hypertension essentielle. L'objectif de l'étude était d'évaluer la colopathie, dé&#xFB01;nie en tant que critère d'évaluation combiné (polypes hyperplasiques, polypes in&#xFB02;ammatoires, polypes adénomateux ou carcinomes). Au total, 1 118 patients ont été inclus, 774 patients ont participé à la phase en double aveugle, qui a été terminée par 578 patients avec une deuxième coloscopie.
• +Des études de traitement combiné sont disponibles pour l'aliskirène en combinaison au diurétique hydrochlorothiazide, à l'IEC ramipril, à l'anticalcique amlodipine, à l'inhibiteur des récepteurs à l'angiotensine valsartan et au β-bloqueur aténolol.
• +L'e&#xFB03;cacité et la tolérance du traitement par l'aliskirène ont été comparées au traitement par le ramipril au cours d'une étude de non-infériorité de 9 mois conduite chez 901 patients âgés (≥65 ans) présentant une hypertension artérielle systolique essentielle. 150 mg ou 300 mg par jour d'aliskirène ou 5 mg ou 10 mg par jour de ramipril ont été administrés pendant 36 semaines en association optionnelle à un traitement additionnel par l'hydrochlorothiazide (12,5 mg ou 25 mg) à la semaine 12, et par l'amlodipine (5 mg ou 10 mg) à la semaine 22. Au cours des 12 semaines, l'aliskirène en monothérapie a diminué la pression artérielle systolique/diastolique de 14,0/5,1 mmHg, en comparaison à 11,6/3,6 mmHg pour le ramipril, et les di&#xFB00;érences de pression artérielle systolique et diastolique étaient statistiquement signi&#xFB01;catives. Après 12 semaines, 46,3% des patients sous aliskirène ont nécessité un traitement additionnel par l'hydrochlorothiazide, contre 55,5% des patients traités par le ramipril. Après 22 semaines, 11,5% des patients traités par l'aliskirène ont nécessité un traitement additionnel par l'amlodipine, contre 15,7% des patients traités par le ramipril. La tolérance était comparable dans les deux groupes de traitement, cependant, la toux a été plus fréquemment rapportée avec le traitement par le ramipril qu'avec le traitement par l'aliskirène (14,2% vs. 4,4%), alors que la diarrhée a été plus fréquente avec le traitement par l'aliskirène qu'avec le traitement par le ramipril (6,6% vs. 5,0%).
• +Dans une étude de phase IV de 54 semaines randomisée selon un rapport de 1:1, en double aveugle, multicentrique, en groupes parallèles, on a comparé l'aliskirène (300 mg) et le ramipril (10 mg) quant à leur sécurité et leur tolérance gastro-intestinale chez des patients âgés de 50 ans sou&#xFB00;rant d'hypertension essentielle. L'objectif de l'étude était d'évaluer la colopathie, dé&#xFB01;nie en tant que critère d'évaluation combiné (polypes hyperplasiques, polypes in&#xFB02;ammatoires, polypes adénomateux ou carcinomes). Au total, 1 118 patients ont été inclus, 774 patients ont participé à la phase en double aveugle, qui a été terminée par 578 patients avec une deuxième coloscopie.
• -L'incidence des événements indésirables et des événements indésirables graves était généralement comparable dans les deux groupes de traitement. Par rapport au groupe sous aliskirène (3,7%), un plus grand nombre de patients a développé une toux dans le groupe sous ramipril (12,0%). Dans les deux groupes de traitement, l'incidence de la diarrhée était comparable. Sous aliskirène, les angiooedèmes ou les événéments de type angiooedème (y compris des oedèmes de la main) étaient plus fréquents que sous ramipril. Les événements colorectaux ayant une importance particulière, y compris des diarrhées hémorragiques (graves) et deux cas de sang dans les selles dans le groupe sous ramipril et des hémorragies rectales/anales ou hématochézie dans le groupe sous aliskirène, étaient plus fréquents dans le groupe sous aliskirène (2,1%) que dans le groupe sous ramipril (0,5%).
• +L'incidence des événements indésirables et des événements indésirables graves était généralement comparable dans les deux groupes de traitement. Par rapport au groupe sous aliskirène (3,7%), un plus grand nombre de patients a développé une toux dans le groupe sous ramipril (12,0%). Dans les deux groupes de traitement, l'incidence de la diarrhée était comparable. Sous aliskirène, les angio-oedèmes ou les événéments de type angio-oedème (y compris des oedèmes de la main) étaient plus fréquents que sous ramipril. Les événements colo-rectaux ayant une importance particulière, y compris des diarrhées hémorragiques (graves) et deux cas de sang dans les selles dans le groupe sous ramipril et des hémorragies rectales/anales ou hématochézie dans le groupe sous aliskirène, étaient plus fréquents dans le groupe sous aliskirène (2,1%) que dans le groupe sous ramipril (0,5%).
• -E&#xFB03;cacité clinique
• -Plus de 3'900 patients hypertendus ont reçu une dose quotidienne de Rasilez HCT dans le cadre d'études cliniques.
• -Chez les patients hypertendus, une administration monoquotidienne de Rasilez HCT à des doses de 150 mg et 300 mg a permis une baisse dosedépendante de la tension artérielle systolique et diastolique pendant tout l'intervalle de 24 heures entre les doses. L'e&#xFB00;et antihypertenseur est généralement obtenu en l'espace d'une semaine et l'e&#xFB00;et maximum est habituellement atteint en l'espace de 4 semaines.
• -L'e&#xFB00;et hypotenseur s'est maintenu chez les patients qui ont été traités au long cours et il était indépendant de l'âge, du sexe, de l'indice de masse corporelle (BMI) et de l'ethnicité. L'e&#xFB00;et antihypertenseur d'une dose unique de l'association a duré 24 heures. À l'arrêt du traitement d'aliskirène (avec ou sans hydrochlorothiazide), la pression artérielle est revenue lentement aux valeurs initiales (3-4 semaines) sans qu'il y ait eu de signes d'e&#xFB00;et rebond.
• -Rasilez HCT a été étudié dans le cadre d'une étude contrôlée par placebo chez 2'762 patients hypertendus avec une pression diastolique entre ≥95 mmHg et <110 mmHg (valeur tensionnelle initiale moyenne de 153.6/99.2 mmHg). Dans cette étude, Rasilez HCT administré à des doses allant de 150 mg/12.5 mg à 300 mg/25 mg a permis une diminution dosedépendante de la tension artérielle (systolique/diastolique) de 17.6/11.9 mmHg à 21.2/14.3 mmHg; 7.5/6.9 mmHg en comparaison au placebo. L'e&#xFB00;et hypotenseur plus marqué avec ces doses combinées était également signi&#xFB01;cativement plus important que celui de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide administrés de manière isolée. L'association d'aliskirène et d'hydrochlorothiazide a neutralisé l'élévation de l'ARP initiée par l'hydrochlorothiazide.
• -Après avoir été administré comme traitement initial à des patients hypertendus chez qui un contrôle de la tension artérielle au moyen d'un seul principe actif était peu probable, Rasilez HCT aux doses de 150 mg/12.5 mg à 300 mg/25 mg a montré, dans une étude contrôlée par placebo, des taux signi&#xFB01;cativement plus élevés de tension artérielle systolique/diastolique contrôlée (<140/90 mm Hg) en comparaison aux monothérapies correspondantes. Dans ce groupe, Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg à 300 mg/25 mg a diminué de manière dose­ dépendante la tension artérielle systolique/diastolique de 20.6/12.4 mmHg à 24.8/14.5 mmHg et était ainsi signi&#xFB01;cativement supérieur aux monothérapies correspondantes. La sécurité d'emploi de l'association thérapeutique était comparable à celle des monothérapies correspondantes, indépendamment de la gravité de l'hypertension ou de la présence ou de l'absence d'un risque cardiovasculaire supplémentaire. Des cas occasionnels d'hypotension ou d'e&#xFB00;ets indésirables en relation avec l'hypotension sont survenus sous traitement combiné sans augmentation de la fréquence chez les patients âgés.
• -Dans une étude randomisée avec 880 patients qui n'ont pas répondu de manière su&#xFB03;sante à un traitement d'aliskirène 300 mg, l'association aliskirène/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg a permis d'obtenir des diminutions de la tension artérielle systolique/diastolique de 15.8/11.0 mmHg, signi&#xFB01;cativement plus marquées que sous aliskirène 300 mg en monothérapie.
• -Dans une étude randomisée avec 722 patients qui n'ont pas répondu de manière su&#xFB03;sante à un traitement d'hydrochlorothiazide 25 mg, l'association aliskirène/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg a permis d'obtenir des diminutions de la tension artérielle systolique/diastolique de 16.7/10.7 mmHg, signi&#xFB01;cativement plus marquées que sous hydrochlorothiazide 25 mg en monothérapie.
• -Dans une autre étude clinique, l'e&#xFB03;cacité et la sécurité d'emploi de Rasilez HCT ont aussi été testées chez 489 patients hypertendus et en surpoids qui n'ont pas répondu à un traitement d'hydrochlorothiazide 25 mg (tension artérielle systolique/diastolique initiale 149.4/96.8 mmHg). Dans ce groupe di&#xFB03;cile à traiter, Rasilez HCT a permis une diminution de la tension artérielle (systolique/diastolique) de 15.8/11.9 mmHg en comparaison à 15.4/11.3 mmHg sous irbésartan/hydrochlorothiazide, 13.6/10.3 mmHg sous amlodipine/hydrochlorothiazide et 8.6/7.9 mmHg sous hydrochlorothiazide en monothérapie, avec une sécurité d'emploi similaire à celle de la monothérapie d'hydrochlorothiazide.
• -Une étude randomisée de 183 patients avec une hypertension sévère (tension artérielle diastolique moyenne ≥105 mmHg et <120 mmHg) a permis de montrer qu'un régime thérapeutique à base d'aliskirène avec adjonction optionnelle d'hydrochlorothiazide était un moyen sûr et e&#xFB03;cace de diminuer la tension artérielle.
• -Dans l'étude en double aveugle, randomisée ALTITUDE, l'aliskirène a été évalué versus placebo chez N=8'606 patients atteints de diabète de type 2 et d'insu&#xFB03;sance rénale chronique (albuminurie et/ou DFG <60 ml/min/1.73 m²). Environ la moitié des patients étaient atteints d'une maladie cardiovasculaire préexistante. Tous les patients recevaient soit un inhibiteur de l'ECA soit un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) dans leur traitement médicamenteux standard. Le principal critère d'évaluation de l'étude était l'incidence des complications cardiovasculaires ou rénales. L'aliskirène a été administré à une dose de 150 mg (les 4 premières semaines de l'étude) ou de 300 mg/jour. L'étude a été interrompue prématurément, car l'aliskirène n'a pas montré de signes de supériorité par rapport au placebo (HR 1.09, IC à 95% 0.97-1.22). En outre, les données ont révélé une incidence accrue de complications rénales (aliskirène: 4.7% versus placebo: 3.3%), d'hyperkali��mie (36.9% versus 27.1%), d'hypotension (18.4% versus 14.6%) et d'AVC (2.7% versus 2.0%).
• -Tumeur maligne non mélanocytaire de la peau (NMSC):
• -d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose­dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC. Une étude comprenait une population de 71'553 patients atteints de BCC et 8'629 atteints de SCC, et de 1'430'883 et 172'462 témoins correspondants, respectivement. Une exposition élevée à l'HCTZ (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un odds ratio (OR) corrigé de 1,29 (IC 95%: 1,23­1,35) pour le BCC et 3,98 (IC 95%: 3,68­4,31) pour le SCC. Une relation dose­e&#xFB00;et cumulative claire a été observée à la fois pour le BCC et le SCC. Une autre étude a révélé une association possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome de la lèvre (SCC): 633 cas de carcinomes de la lèvre ont été comparés à 63'067 témoins correspondants grâce à un «Risk Set Sampling». Une relation dosee&#xFB00;et cumulative a été démontrée avec une augmentation de l'OR corrigé à 2,1 (IC 95%: 1,7­2,6) à 3,9 (IC 95%: 3,0­4,9) pour une dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et à 7,7 (IC 95%: 5,7­10,5) pour la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg). (Voir également sous «Mises en garde et précautions»).
• +Pharmacodynamique
• +Non pertinent.
• +Efficacité clinique
• +Über 3'900 hypertensive Patienten erhielten in klinischen Studien einmal täglich Rasilez HCT.
• +Bei hypertensiven Patienten kam es nach einmal täglicher Verabreichung von Rasilez HCT zu einer dosisabhängigen Senkung des systolischen und des diastolischen Blutdrucks, die über die ganze Zeitdauer von 24 Stunden anhielt. Die antihypertensive Wirkung zeigt sich meist innerhalb einer Woche und die maximale Wirksamkeit wird in der Regel innerhalb von 4 Wochen erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung blieb während der Langzeitbehandlung erhalten, und sie war unabhängig vom Alter, Geschlecht, Body­Mass­Index und Ethnizität. Die antihypertensive Wirkung einer Einzeldosis der Kombination hielt während 24 Stunden an. Nach Abbruch der Behandlung mit Aliskiren (mit oder ohne Hydrochlorothiazid) war die Rückkehr des Blutdrucks zu den Ausgangswerten schrittweise (3-4 Wochen) und ohne Anzeichen eines Rebound-Effektes.
• +Rasilez HCT wurde in einer Placebo-kontrollierten Studie mit 2'762 hypertensiven Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥95 mmHg und <110 mmHg (mittlerer Ausgangs-Blutdruck von 153.6/99.2 mmHg) untersucht. In dieser Studie bewirkte Rasilez HCT in Dosen zwischen 150 mg/12.5 mg und 300 mg/25 mg eine dosisabhängige Blutdrucksenkung (systolisch/diastolisch) von 17.6/11.9 mmHg bis 21.2/14.3 mmHg; im Vergleich zu Placebo 7.5/6.9 mmHg. Die stärkere Blutdrucksenkung mit diesen kombinierten Dosen war ebenfalls signifikant grösser im Vergleich zu den entsprechenden Dosen von Aliskiren und Hydrochlorothiazid nach alleiniger Gabe. Die Kombination von Aliskiren und Hydrochlorothiazid neutralisierte den von Hydrochlorothiazid ausgelösten reaktiven PRA-Anstieg.
• +Nach Gabe als Initialtherapie bei hypertensiven Patienten, bei denen eine Blutdruckkontrolle mit einer Einzelsubstanz nicht wahrscheinlich war, zeigte Rasilez HCT in einer Placebo­kontrollierten Studie in Dosen von 150 mg/12.5 mg bis 300 mg/25 mg signifikant grössere systolische/diastolische Blutdruckkontrollraten (<140/90 mmgHg) im Vergleich zu den entsprechenden Monotherapien. In dieser Gruppe senkte Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg bis 300 mg/25 mg dosisabhängig den systolischen/diastolischen Blutdruck von 20.6/12.4 mmHg bis zu 24.8/14.5 mmHg und war somit den entsprechenden Monotherapien signifikant überlegen. Die Sicherheit der Kombinationsbehandlung war ähnlich wie diejenige der entsprechenden Monotherapien, ungeachtet des Schweregrades der Hypertonie oder der Gegenwart oder des Fehlens eines weiteren kardiovaskulären Risikos. Unter der Kombinationsbehandlung gab es gelegentlich Hypotonie und Hypotonie-bezogene Nebenwirkungen ohne Anstieg der Häufigkeit bei älteren Patienten.
• +In einer Studie mit 880 randomisierten Patienten, die nicht ausreichend auf eine Behandlung mit Aliskiren 300 mg ansprachen, führte die Kombination Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg zu systolischen/diastolischen Blutdrucksenkungen von 15.8/11.0 mmHg, welche signifikant stärker waren als unter Aliskiren 300 mg Monotherapie.
• +In einer Studie mit 722 randomisierten Patienten, die nicht ausreichend auf eine Behandlung mit Hydrochlorothiazid 25 mg ansprachen, führte die Kombination Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg zu systolischen/diastolischen Blutdrucksenkungen von 16.7/10.7 mmHg, welche signifikant stärker waren als unter Hydro­chlorothiazid 25 mg Monotherapie.
• +In einer anderen klinischen Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Rasilez HCT auch bei 489 hypertensiven Patienten mit Übergewicht geprüft, die auf Hydrochlorothiazid 25 mg nicht ansprachen (Ausgangswert systolischer/diastolischer Blutdruck 149.4/96.8 mmHg). In dieser schwierig zu behandelnden Gruppe führte Rasilez HCT zu einer Blutdrucksenkung (systolisch/diastolisch) von 15.8/11.9 mmHg im Vergleich zu 15.4/11.3 mmHg unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid, 13.6/10.3 mmHg unter Amlodipin/Hydrochlorothiazid und 8.6/7.9 mmHg unter Hydrochlorothiazid-Monotherapie, bei ähnlicher Sicherheit wie unter der Hydrochlorothiazid-Monotherapie.
• +In einer Studie an 183 randomisierten Patienten mit schwerer Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck ≥105 mmHg und <120 mmHg) zeigte sich, dass ein Behandlungsregimen mit Aliskiren und optionaler Zugabe von Hydrochlorothiazid sicher und wirksam ist zur Senkung des Blutdrucks.
• +In der doppelblinden, randomisierten ALTITUDE Studie wurde Aliskiren versus Placebo bei N=8'606 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und chronischer Niereninsuffizienz (Albuminurie und/oder GFR <60 ml/min/1.73 m2) untersucht. Etwa die Hälfte der Patienten hatten eine vorbekannte kardiovaskuläre Erkrankung. Jeder Patient hatte entweder einen ACE-Hemmer oder Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB) in seiner Standardmedikation. Primärer Endpunkt der Studie war die Inzidenz von kardiovaskulären oder renalen Komplikationen. Aliskiren wurde in einer Dosis von 150 mg (erste 4 Studienwochen) bzw. 300 mg/Tag dosiert. Die Studie wurde frühzeitig abgebrochen, da sich keine Hinweise auf eine Überlegenheit von Aliskiren versus Placebo zeigten (HR 1.09, 95%-CI 0.97-1.22). Zudem wiesen die Daten auf eine erhöhte Inzidenz von renalen Komplikationen (Aliskiren: 4.7% versus Placebo: 3.3%), Hyperkali��mie (36.9% versus 27.1%), Hypotonie (18.4% versus 14.6%) und Schlaganfall (2.7% versus 2.0%) hin.
• +Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC):
• +Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥ 50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23-1,35) für BCC und bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68- 4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95-%-KI: 1 ,7-2,6) auf 3,9 (95-%KI: 3,0-4,9) bei hoher kumulativer Dosis(≥ 25'000 mg) und auf 7,7 (95-%-KI: 5,7-10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥ 1 00'000 mg). (Siehe auch Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• -Aliskirène
• +Aliskiren
• -Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de l'aliskirène ont été atteintes après 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue de l'aliskirène est de 2.6%. La prise d'aliments réduit la Cmax et l'exposition (AUC), mais n'a qu'une in&#xFB02;uence minime sur la pharmacodynamique, si bien que l'aliskirène peut être pris indépendamment des repas. Les concentrations plasmatiques au steadystate sont atteintes au bout de 5 à 7 jours lors d'une administration monoquotidienne et sont presque deux fois plus élevées que les taux mesurés après la première dose.
• +Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de l'aliskirène ont été atteintes après 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue de l'aliskirène est de 2.6%. La prise d'aliments réduit la Cmax et l'exposition (AUC), mais n'a qu'une in&#xFB02;uence minime sur la pharmacodynamique, si bien que l'aliskirène peut être pris indépendamment des repas. Les concentrations plasmatiques au steady-state sont atteintes au bout de 5 à 7 jours lors d'une administration monoquotidienne et sont presque deux fois plus élevées que les taux mesurés après la première dose.
• -L'aliskirène a une distribution systémique homogène après administration orale. Après administration intraveineuse, le volume de distribution moyen au steadystate est d'environ 135 l. Ceci montre que l'aliskirène di&#xFB00;use fortement dans les espaces extravasculaires. La liaison de l'aliskirène aux protéines plasmatiques est modérée (de 47 à 51%) et est indépendante de la concentration.
• +L'aliskirène a une distribution systémique homogène après administration orale. Après administration intraveineuse, le volume de distribution moyen au steady-state est d'environ 135 l. Ceci montre que l'aliskirène di&#xFB00;use fortement dans les espaces extravasculaires. La liaison de l'aliskirène aux protéines plasmatiques est modérée (de 47 à 51%) et est indépendante de la concentration.
• -Elimination
• -La demivie d'élimination moyenne est d'environ 40 heures (de 34 à 41 heures). L'aliskirène est excrété en grande partie sous forme inchangée par les fèces (78%). Environ 0.6% de la dose apparaît dans les urines après une administration orale. Après une administration intraveineuse, la clearance plasmatique moyenne est d'environ 9 l/h.
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 40 heures (de 34 à 41 heures). L'aliskirène est excrété en grande partie sous forme inchangée par les fèces (78%). Environ 0.6% de la dose apparaît dans les urines après une administration orale. Après une administration intraveineuse, la clearance plasmatique moyenne est d'environ 9 l/h.
• -Elimination
• +Élimination
• -La cinétique d'élimination est décrite comme fonction dégressive biexponentielle avec une demivie terminale de 6-15 heures.
• +La cinétique d'élimination est décrite comme fonction dégressive bi-exponentielle avec une demi-vie terminale de 6-15 heures.
• -Patients atteints d'une insu&#xFB03;sance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Patients atteints d'une insu&#xFB03;sance rénale
• +Troubles de la fonction rénale
• -En cas de troubles de la fonction rénale, les concentrations plasmatiques maximales moyennes et l'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées et l'excrétion urinaire est réduite. Chez les patients avec une insu&#xFB03;sance rénale légère à modérée, la demivie d'élimination moyenne est presque doublée: la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est considérablement réduite si on la compare à la clairance rénale de personnes dont la fonction rénale est normale (clairance rénale d'environ 300 ml/min).
• +En cas de troubles de la fonction rénale, les concentrations plasmatiques maximales moyennes et l'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées et l'excrétion urinaire est réduite. Chez les patients avec une insu&#xFB03;sance rénale légère à modérée, la demi-vie d'élimination moyenne est presque doublée: la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est considérablement réduite si on la compare à la clairance rénale de personnes dont la fonction rénale est normale (clairance rénale d'environ 300 ml/min).
• -•En cas de dialyse 48 heures après la prise d'aliskirène: une augmentation de l'AUC d'env. 60%, une augmentation de la Cmax d'env. 17% et une augmentation de la demivie de 38 à 42 h.
• -•En cas de dialyse une heure après la prise d'aliskirène: une augmentation de l'AUC d'env. 40%, une diminution de la Cmax d'env. 16% et une demivie presque inchangée de 38 h.
• +·En cas de dialyse 48 heures après la prise d'aliskirène: une augmentation de l'AUC d'env. 60%, une augmentation de la Cmax d'env. 17% et une augmentation de la demi-vie de 38 à 42 h.
• +·En cas de dialyse une heure après la prise d'aliskirène: une augmentation de l'AUC d'env. 40%, une diminution de la Cmax d'env. 16% et une demi-vie presque inchangée de 38 h.
• -Les résultats d’une étude in vitro sur MDR1 (gp-P) sur du tissu humain indiquent un modèle de dépendance à l’âge et au tissu de la maturation de MDR1. On a observé une haute variabilité interindividuelle de l’expression de l’ARNm (jusqu’à 600 fois). L’expression de l’ARNm de MDR1 dans le foie était signi&#xFB01;cativement plus faible dans les échantillons de foetus, de nouveaunés et de petits enfants jusqu’à 23 mois.
• +Les résultats d’une étude in vitro sur MDR1 (gp-P) sur du tissu humain indiquent un modèle de dépendance à l’âge et au tissu de la maturation de MDR1. On a observé une haute variabilité interindividuelle de l’expression de l’ARNm (jusqu’à 600 fois). L’expression de l’ARNm de MDR1 dans le foie était signi&#xFB01;cativement plus faible dans les échantillons de foetus, de nouveau-nés et de petits enfants jusqu’à 23 mois.
• -Des études de sécurité pharmacologique avec de l'aliskirène n'ont pas montré d'e&#xFB00;ets indésirables sur la fonction du système nerveux central, respiratoire ou cardiovasculaire. Les résultats d'études toxicologiques chez l'animal se rapportaient au potentiel irritatif déjà connu et à l'e&#xFB00;et pharmacologique attendu d'aliskirène. Aucun potentiel carcinogène n'a été constaté au cours d'une étude sur deux ans chez le rat et de six mois chez la souris transgénique. Un cas d'adénome du côlon et un cas d'adénocarcinome du caecum chez le rat traité à une dose de 1500 mg/kg/jour n'ont pas été statistiquement signi&#xFB01;catifs. Les résultats d'une étude de toxicité orale approfondie, de 104 semaines, menée chez des singes de la famille des Callitrichidae ont mis en évidence l'absence de toute modi&#xFB01;cation (induite par le traitement) histopathologique dans le tube digestif, mais ont mis en évidence de légers e&#xFB00;ets sur les reins (y compris hypertension de l'artère corticale, hyperplasie juxtaglomérulaire et hématopoïèse extramédullaire rénale) à des doses de 10 et 20 mg/kg/jour. L'aliskirène n'a présenté aucun potentiel mutagène, ni de toxicité embryofoetale ou de tératogénicité. La fertilité, le développement préet postnatal chez les rats n'ont pas été in&#xFB02;uencés.
• +Des études de sécurité pharmacologique avec de l'aliskirène n'ont pas montré d'e&#xFB00;ets indésirables sur la fonction du système nerveux central, respiratoire ou cardiovasculaire. Les résultats d'études toxicologiques chez l'animal se rapportaient au potentiel irritatif déjà connu et à l'e&#xFB00;et pharmacologique attendu d'aliskirène. Aucun potentiel carcinogène n'a été constaté au cours d'une étude sur deux ans chez le rat et de six mois chez la souris transgénique. Un cas d'adénome du côlon et un cas d'adénocarcinome du caecum chez le rat traité à une dose de 1500 mg/kg/jour n'ont pas été statistiquement signi&#xFB01;catifs. Les résultats d'une étude de toxicité orale approfondie, de 104 semaines, menée chez des singes de la famille des Callitrichidae ont mis en évidence l'absence de toute modi&#xFB01;cation (induite par le traitement) histopathologique dans le tube digestif, mais ont mis en évidence de légers e&#xFB00;ets sur les reins (y compris hypertension de l'artère corticale, hyperplasie juxtaglomérulaire et hématopoïèse extramédullaire rénale) à des doses de 10 et 20 mg/kg/jour. L'aliskirène n'a présenté aucun potentiel mutagène, ni de toxicité embryofoetale ou de tératogénicité. La fertilité, le développement pré- et post-natal chez les rats n'ont pas été in&#xFB02;uencés.
• -L'association aliskirènehydrochlorothiazide a été de manière générale bien tolérée par les rats. Il n'y a pas eu de résultats toxicologiques cliniquement signi&#xFB01;catifs. Les résultats des études de toxicologie sur deux ou treize semaines se ramenaient aux e&#xFB00;ets pharmacologiques de chaque composant individuel.
• +L'association aliskirène-hydrochlorothiazide a été de manière générale bien tolérée par les rats. Il n'y a pas eu de résultats toxicologiques cliniquement signi&#xFB01;catifs. Les résultats des études de toxicologie sur deux ou treize semaines se ramenaient aux e&#xFB00;ets pharmacologiques de chaque composant individuel.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date &#xFB01;gurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date &#xFB01;gurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Ne pas conserver audessus de 25 °C. Conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de l'humidité.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de l'humidité.
• -Juillet 2019.
• +Septembre 2020