• -Principes actifs: Aliskirenum ut aliskireni hemifumaras, Hydrochlorothiazidum. Excipients: Excipiens pro compresso obducto.
• +Principes actifs: Aliskirenum ut aliskireni hemifumaras, Hydrochlorothiazidum.
• +Excipients:
• +Excipiens pro compresso obducto.
• -Rasilez HCT est indiqué chez les patients dont la tension artérielle n'est pas suffisamment bien contrôlée par une monothérapie.
• +Rasilez HCT est indiqué chez les patients dont la tension artérielle n'est pas suffisamment bien contrôlée par une monothérapie.
• -L'association de Rasilez HCT et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) est contre­indiquée chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) ainsi que chez les patients atteints d'insuffisance rénale (DFG<60 ml/min/1.73 m²) et n'est pas recommandée chez tous les autres patients.
• -Patients ayant une réponse insuffisante à une monothérapie
• -Les patients dont la tension artérielle est insuffisamment contrôlée par une monothérapie par l'aliskirène ou l'hydrochlorothiazide peuvent changer de traitement en faveur d'un traitement combiné de Rasilez HCT.
• +L'association de Rasilez HCT et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) est contreindiquée chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) ainsi que chez les patients atteints d'insu&#xFB03;sance rénale (DFG<60 ml/min/1.73 m²) et n'est pas recommandée chez tous les autres patients.
• +Patients ayant une réponse insu&#xFB03;sante à une monothérapie
• +Les patients dont la tension artérielle est insu&#xFB03;samment contrôlée par une monothérapie par l'aliskirène ou l'hydrochlorothiazide peuvent changer de traitement en faveur d'un traitement combiné de Rasilez HCT.
• -Si la pression artérielle n'est pas suffisamment abaissée après 2­4 semaines, la dose peut être augmentée jusqu'à la dose maximale de 300 mg/25 mg d'aliskirène/hydrochlorothiazide.
• +Si la pression artérielle n'est pas su&#xFB03;samment abaissée après 2-4 semaines, la dose peut être augmentée jusqu'à la dose maximale de 300 mg/25 mg d'aliskirène/hydrochlorothiazide.
• -Patients avec un contrôle suffisant de la tension artérielle au moyen de la prise distincte de comprimés d'aliskirène et d'hydrochlorothiazide
• +Patients avec un contrôle su&#xFB03;sant de la tension artérielle au moyen de la prise distincte de comprimés d'aliskirène et d'hydrochlorothiazide
• -Utilisation en cas d'insuffisance rénale
• -La posologie initiale ne doit pas être adaptée chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clearance de la créatinine ≥30 ml/min/1.73 m²) (cf. «Pharmacocinétique»). L'administration de Rasilez HCT à des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine <30 ml/min/1.73 m²) n'est pas recommandée.
• -Utilisation en cas d'insuffisance hépatique
• -La posologie initiale ne doit pas être adaptée chez les patients avec une insuffisance hépatique légère à modérée (cf. «Pharmacocinétique»). En raison de la présence de l'hydrochlorothiazide, il faut faire preuve d'une prudence particulière lors de l'administration de Rasilez HCT à des patients avec une insuffisance hépatique sévère (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Utilisation en cas d'insu&#xFB03;sance rénale
• +La posologie initiale ne doit pas être adaptée chez les patients ayant une insu&#xFB03;sance rénale légère à modérée (clearance de la créatinine ≥30 ml/min/1.73 m²) (cf. «Pharmacocinétique»). L'administration de Rasilez HCT à des patients ayant une insu&#xFB03;sance rénale sévère (clearance de la créatinine <30 ml/min/1.73 m²) n'est pas recommandée.
• +Utilisation en cas d'insu&#xFB03;sance hépatique
• +La posologie initiale ne doit pas être adaptée chez les patients avec une insu&#xFB03;sance hépatique légère à modérée (cf. «Pharmacocinétique»). En raison de la présence de l'hydrochlorothiazide, il faut faire preuve d'une prudence particulière lors de l'administration de Rasilez HCT à des patients avec une insu&#xFB03;sance hépatique sévère (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Rasilez HCT est contre­indiqué chez les enfants de moins de 2 ans (voir «Contre­indications», «Mises en garde et précautions», et «Données précliniques»).
• +Rasilez HCT est contreindiqué chez les enfants de moins de 2 ans (voir «Contreindications», «Mises en garde et précautions», et «Données précliniques»).
• -La sécurité et l’efficacité de Rasilez HCT n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Il n’existe aucune donnée à ce sujet. Rasilez HTC n’est donc pas recommandé chez les enfants et adolescents (de 6 à 17 ans) (voir «Pharmacocinétique»).
• +La sécurité et l’e&#xFB03;cacité de Rasilez HCT n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Il n’existe aucune donnée à ce sujet. Rasilez HTC n’est donc pas recommandé chez les enfants et adolescents (de 6 à 17 ans) (voir «Pharmacocinétique»).
• -Antécédents d'angio­oedème sous aliskirène, angio­oedème héréditaire ou idiopathique. Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• -Association avec des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) ainsi que chez les patients insuffisants rénaux (DFG<60 ml/min/1.73 m²).
• +Antécédents d'angiooedème sous aliskirène, angiooedème héréditaire ou idiopathique.
• +Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• +Association avec des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) ainsi que chez les patients insu&#xFB03;sants rénaux (DFG<60 ml/min/1.73 m²).
• -La double inhibition du système rénine­angiotensine­aldostérone (SRAA) par l'association d'aliskirène et d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un ARA a entraîné une survenue plus fréquente d'hypotension, de syncopes, d'AVC, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (dont défaillance rénale aigüe). L'association de Rasilez HCT avec un inhibiteur de l'ECA ou un ARA est donc déconseillée. Chez certains patients, cette association est contre­indiquée (cf. «Contreindications»).
• +La double inhibition du système rénineangiotensinealdostérone (SRAA) par l'association d'aliskirène et d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un ARA a entraîné une survenue plus fréquente d'hypotension, de syncopes, d'AVC, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (dont défaillance rénale aigüe). L'association de Rasilez HCT avec un inhibiteur de l'ECA ou un ARA est donc déconseillée. Chez certains patients, cette association est contreindiquée (cf. «Contreindications»).
• -Fonction rénale/Modifications des électrolytes sériques
• -L'utilisation de Rasilez HCT peut provoquer une altération de la fonction rénale et une augmentation de la kaliémie. Cet effet peut être renforcé par la prise concomitante par exemple d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) ou d'AINS dont les inhibiteurs de la COX2.
• -Ceci concerne particulièrement les patients atteints préalablement d'une insuffisance rénale, d'un diabète, d'une hypovolémie, d'une insuffisance cardiaque ou d'hépatopathies. Une surveillance attentive des électrolytes sériques et de la fonction rénale est nécessaire lors d'un traitement par Rasilez HTC.
• -Electrolytes Potassium
• +Fonction rénale/Modi&#xFB01;cations des électrolytes sériques
• +L'utilisation de Rasilez HCT peut provoquer une altération de la fonction rénale et une augmentation de la kaliémie. Cet e&#xFB00;et peut être renforcé par la prise concomitante par exemple d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) ou d'AINS dont les inhibiteurs de la COX2.
• +Ceci concerne particulièrement les patients atteints préalablement d'une insu&#xFB03;sance rénale, d'un diabète, d'une hypovolémie, d'une insu&#xFB03;sance cardiaque ou d'hépatopathies. Une surveillance attentive des électrolytes sériques et de la fonction rénale est nécessaire lors d'un traitement par Rasilez HTC.
• +Electrolytes
• +Potassium
• -Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer la survenue d'une hyponatrémie ou exacerber une hyponatrémie préexistante. Celle­ci peut être accompagnée de symptômes neurologiques (nausées, désorientation progressive, apathie). Le traitement par des diurétiques thiazidiques ne doit être instauré qu'après correction d'une hyponatrémie préexistante. Il convient de surveiller régulièrement la concentration sérique de sodium.
• +Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer la survenue d'une hyponatrémie ou exacerber une hyponatrémie préexistante. Celleci peut être accompagnée de symptômes neurologiques (nausées, désorientation progressive, apathie). Le traitement par des diurétiques thiazidiques ne doit être instauré qu'après correction d'une hyponatrémie préexistante. Il convient de surveiller régulièrement la concentration sérique de sodium.
• -Réactions anaphylactiques et angio­oedèmes
• -Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine­angiotensine­aldostérone (SRAA), des réactions d'hypersensibilité telles que des réactions anaphylactiques et des angiooedèmes ou des symptômes évoquant un angio­oedème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont aussi été rapportés parmi les patients traités par l'aliskirène.
• -Certains de ces patients présentaient des antécédents d'angio­oedème ou de symptômes d'angiooedème, dont une partie après la prise de médicaments pouvant déclencher un angiooedème, dont des inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l'ECA ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II), des réactions anaphylactiques (de fréquence inconnue) ont été rapportées après la commercialisation (cf. «Effets indésirables»). Une prudence particulière est recommandée chez les patients présentant un risque élevé de réactions d'hypersensibilité.
• -Les patients présentant des antécédents d'angio­oedème peuvent présenter un risque accru de développer un angio­oedème pendant le traitement par l'aliskirène (cf. «Contre­indications» et «Effets indésirables»). Chez les patients ayant des antécédents d'angio­oedème, la prescription de l'aliskirène doit donc se faire avec prudence et ces patients doivent être surveillés étroitement, notamment au début du traitement (cf. «Effets indésirables»).
• -Si une réaction anaphylactique, une réaction d'hypersensibilité/un angio­oedème surviennent ou dès l'apparition des premiers signes de ceux­ci (en particulier des troubles respiratoires et des troubles de la déglutition, un gonflement du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la langue), Rasilez HCT doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié ainsi qu'une surveillance doivent être mis en place jusqu'à la disparition complète et durable des signes et des symptômes. De l'adrénaline doit être administrée en cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures doivent être prises afin de libérer les voies aériennes du patient.
• -Insuffisance rénale
• -La prudence est recommandée lors du traitement de patients atteints d'insuffisance rénale. En cas d'insuffisance rénale sévère (DGF<30 ml/min), l'hydrochlorothiazide peut perdre son efficacité diurétique. En raison de la présence de l'aliskirène, l'administration de Rasilez HCT n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
• -Insuffisance hépatique
• -La prudence est recommandée lors du traitement de patients atteints d'insuffisance hépatique. Chez ces patients, l'hydrochlorothiazide peut provoquer des déséquilibres électrolytiques, des encéphalopathies hépatiques ainsi qu'un syndrome hépatorénal. Rasilez HCT ne doit donc être administré chez ces patients qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et sous surveillance étroite des paramètres cliniques et biologiques.
• +Réactions anaphylactiques et angiooedèmes
• +Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénineangiotensinealdostérone (SRAA), des réactions d'hypersensibilité telles que des réactions anaphylactiques et des angiooedèmes ou des symptômes évoquant un angiooedème (gon&#xFB02;ement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont aussi été rapportés parmi les patients traités par l'aliskirène.
• +Certains de ces patients présentaient des antécédents d'angiooedème ou de symptômes d'angiooedème, dont une partie après la prise de médicaments pouvant déclencher un angiooedème, dont des inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l'ECA ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II), des réactions anaphylactiques (de fréquence inconnue) ont été rapportées après la commercialisation (cf. «E&#xFB00;ets indésirables»). Une prudence particulière est recommandée chez les patients présentant un risque élevé de réactions d'hypersensibilité.
• +Les patients présentant des antécédents d'angiooedème peuvent présenter un risque accru de développer un angiooedème pendant le traitement par l'aliskirène (cf. «Contreindications» et «E&#xFB00;ets indésirables»). Chez les patients ayant des antécédents d'angiooedème, la prescription de l'aliskirène doit donc se faire avec prudence et ces patients doivent être surveillés étroitement, notamment au début du traitement (cf. «E&#xFB00;ets indésirables»).
• +Si une réaction anaphylactique, une réaction d'hypersensibilité/un angiooedème surviennent ou dès l'apparition des premiers signes de ceuxci (en particulier des troubles respiratoires et des troubles de la déglutition, un gon&#xFB02;ement du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la langue), Rasilez HCT doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié ainsi qu'une surveillance doivent être mis en place jusqu'à la disparition complète et durable des signes et des symptômes. De l'adrénaline doit être administrée en cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures doivent être prises a&#xFB01;n de libérer les voies aériennes du patient.
• +Insu&#xFB03;sance rénale
• +La prudence est recommandée lors du traitement de patients atteints d'insu&#xFB03;sance rénale. En cas d'insu&#xFB03;sance rénale sévère (DGF<30 ml/min), l'hydrochlorothiazide peut perdre son e&#xFB03;cacité diurétique. En raison de la présence de l'aliskirène, l'administration de Rasilez HCT n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insu&#xFB03;sance rénale sévère.
• +Insu&#xFB03;sance hépatique
• +La prudence est recommandée lors du traitement de patients atteints d'insu&#xFB03;sance hépatique. Chez ces patients, l'hydrochlorothiazide peut provoquer des déséquilibres électrolytiques, des encéphalopathies hépatiques ainsi qu'un syndrome hépatorénal. Rasilez HCT ne doit donc être administré chez ces patients qu'après une évaluation soigneuse du rapport béné&#xFB01;ce/risque et sous surveillance étroite des paramètres cliniques et biologiques.
• -D'autres principes actifs agissant sur le système rénine­angiotensine­aldostérone (SRAA) peuvent entraîner une altération de la fonction rénale chez ces patients. Une prudence particulière est donc recommandée chez ces patients et la fonction rénale doit être étroitement surveillée.
• -Effets métaboliques
• +D'autres principes actifs agissant sur le système rénineangiotensinealdostérone (SRAA) peuvent entraîner une altération de la fonction rénale chez ces patients. Une prudence particulière est donc recommandée chez ces patients et la fonction rénale doit être étroitement surveillée.
• +E&#xFB00;ets métaboliques
• -C'est pourquoi l'utilisation de Rasilez HCT est déconseillée chez les patients présentant une hyperuricémie et/ou souffrant de goutte.
• -Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent modifier la tolérance au glucose et aggraver un diabète préexistant. Les taux sériques de cholestérol et de triglycérides peuvent augmenter lors de l'utilisation d'hydrochlorothiazide.
• +C'est pourquoi l'utilisation de Rasilez HCT est déconseillée chez les patients présentant une hyperuricémie et/ou sou&#xFB00;rant de goutte.
• +Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent modi&#xFB01;er la tolérance au glucose et aggraver un diabète préexistant. Les taux sériques de cholestérol et de triglycérides peuvent augmenter lors de l'utilisation d'hydrochlorothiazide.
• -Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide surviennent avec une plus grande probabilité chez les patients souffrant d'une allergie ou d'un asthme.
• -Rasilez HCT contient du lactose et ne devrait pas être prescrit aux patients présentant une intolérance au galactose (une affection rare et d'origine héréditaire), un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose­galactose.
• +Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide surviennent avec une plus grande probabilité chez les patients sou&#xFB00;rant d'une allergie ou d'un asthme.
• +Rasilez HCT contient du lactose et ne devrait pas être prescrit aux patients présentant une intolérance au galactose (une a&#xFB00;ection rare et d'origine héréditaire), un dé&#xFB01;cit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucosegalactose.
• -L'administration simultanée de Rasilez HCT et d'inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P (p.ex. ciclosporine A, itraconazole) n'est pas recommandée, car celle­ci peut provoquer une augmentation de l'effet de l'aliskirène (cf. «Interactions»).
• +L'administration simultanée de Rasilez HCT et d'inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P (p.ex. ciclosporine A, itraconazole) n'est pas recommandée, car celleci peut provoquer une augmentation de l'e&#xFB00;et de l'aliskirène (cf. «Interactions»).
• -Deux études épidémiologiques sur la base du registre national danois des cancers ont permis de constater une augmentation du risque de tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (NMSC) sous forme de carcinomes basocellulaires et spinocellulaires (BCC et SCC) lors d'une exposition cumulée accrue à l'hydrochlorothiazide (HCTZ). L'effet photosensibilisateur de l'HCTZ pourrait être un mécanisme potentiel impliqué dans le développement des NMSC.
• -Il convient d'expliquer le risque de NMSC aux patients traités par HCTZ et de leur demander de contrôler régulièrement leur peau pour signaler immédiatement toute lésion nouvelle et toute modification suspecte de la peau. Les patients doivent être informés des mesures préventives telles que l'exposition limitée au soleil et aux rayons UV et l'utilisation d'une protection solaire adéquate en cas d'exposition afin de réduire le risque de cancer de la peau. Les modifications suspectes de la peau doivent être examinées immédiatement, si nécessaire grâce à l'analyse histologique de biopsies. Chez les patients ayant des antécédents de NMSC, l'utilisation de l'HCTZ doit éventuellement être reconsidérée (voir également sous «Effets indésirables»).
• +Deux études épidémiologiques sur la base du registre national danois des cancers ont permis de constater une augmentation du risque de tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (NMSC) sous forme de carcinomes basocellulaires et spinocellulaires (BCC et SCC) lors d'une exposition cumulée accrue à l'hydrochlorothiazide (HCTZ). L'e&#xFB00;et photosensibilisateur de l'HCTZ pourrait être un mécanisme potentiel impliqué dans le développement des NMSC.
• +Il convient d'expliquer le risque de NMSC aux patients traités par HCTZ et de leur demander de contrôler régulièrement leur peau pour signaler immédiatement toute lésion nouvelle et toute modi&#xFB01;cation suspecte de la peau. Les patients doivent être informés des mesures préventives telles que l'exposition limitée au soleil et aux rayons UV et l'utilisation d'une protection solaire adéquate en cas d'exposition a&#xFB01;n de réduire le risque de cancer de la peau. Les modi&#xFB01;cations suspectes de la peau doivent être examinées immédiatement, si nécessaire grâce à l'analyse histologique de biopsies. Chez les patients ayant des antécédents de NMSC, l'utilisation de l'HCTZ doit éventuellement être reconsidérée (voir également sous «E&#xFB00;ets indésirables»).
• -L’aliskirène est un substrat de la glycoprotéine P (gp­P). Chez les enfants avec un système non mature du transporteur de l’agent actif gp­P, une surexposition à l’aliskirène est possible. L’âge auquel le système du transporteur est à maturité ne peut être déterminé (voir «Efficacité clinique» et «Données précliniques»). Par conséquent, Rasilez HTC est contre­indiqué chez les enfants de moins de 2 ans et ne devrait pas être utilisé chez les enfants entre 2 et 6 ans (voir «Contre­indications» et «Posologie/Mode d’emploi»).
• -L’utilisation de Rasilez HCT chez les enfants de 6 à 17 ans n’est pas recommandée, son efficacité n’ayant pas été prouvée.
• +L’aliskirène est un substrat de la glycoprotéine P (gp-P). Chez les enfants avec un système non mature du transporteur de l’agent actif gp-P, une surexposition à l’aliskirène est possible. L’âge auquel le système du transporteur est à maturité ne peut être déterminé (voir «E&#xFB03;cacité clinique» et «Données précliniques»). Par conséquent, Rasilez HTC est contreindiqué chez les enfants de moins de 2 ans et ne devrait pas être utilisé chez les enfants entre 2 et 6 ans (voir «Contreindications» et «Posologie/Mode d’emploi»).
• +L’utilisation de Rasilez HCT chez les enfants de 6 à 17 ans n’est pas recommandée, son e&#xFB03;cacité n’ayant pas été prouvée.
• -Anti­inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo­oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX2)
• -L'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX2 peut provoquer une diminution de l'effet antihypertenseur de Rasilez HCT. Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une déplétion volémique (aussi sous traitement diurétique), l'administration concomitante d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX2) et de Rasilez HCT peut augmenter le risque d'altération de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aigüe). La prudence est donc recommandée lors de l'association de ces médicaments chez ces patients et la fonction rénale doit être contrôlée.
• +Antiin&#xFB02;ammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (inhibiteurs de la COX2)
• +L'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX2 peut provoquer une diminution de l'e&#xFB00;et antihypertenseur de Rasilez HCT. Chez les patients âgés, les patients insu&#xFB03;sants rénaux et ceux présentant une déplétion volémique (aussi sous traitement diurétique), l'administration concomitante d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX2) et de Rasilez HCT peut augmenter le risque d'altération de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aigüe). La prudence est donc recommandée lors de l'association de ces médicaments chez ces patients et la fonction rénale doit être contrôlée.
• -La prise concomitante d'aliskirène et d'inhibiteurs de l'ECA ou d'ARA est contre­indiquée chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) et chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min/1.73 m2) et est déconseillée pour tous les autres patients.
• -La double inhibition du système rénine­angiotensine­aldostérone (SRAA) par l'association d'aliskirène et d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un ARA a entraîné une survenue plus fréquente d'hypotension, de syncopes, d'AVC, d'hyperkaliémie et d'aggravation de l'insuffisance rénale (dont défaillance rénale aigüe) par rapport à la monothérapie.
• +La prise concomitante d'aliskirène et d'inhibiteurs de l'ECA ou d'ARA est contreindiquée chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) et chez les patients insu&#xFB03;sants rénaux (DFG <60 ml/min/1.73 m2) et est déconseillée pour tous les autres patients.
• +La double inhibition du système rénineangiotensinealdostérone (SRAA) par l'association d'aliskirène et d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un ARA a entraîné une survenue plus fréquente d'hypotension, de syncopes, d'AVC, d'hyperkaliémie et d'aggravation de l'insu&#xFB03;sance rénale (dont défaillance rénale aigüe) par rapport à la monothérapie.
• -L'administration d'aliskirène peut provoquer une augmentation de la kaliémie. Ce risque peut être augmenté lors de l'association de l'aliskirène avec différentes substances telles que notamment les AINS, y compris les inhibiteurs de la COX2, les inhibiteurs de l'ECA, les ARA, les diurétiques d'épargne potassique et les substituts de sel contenant du potassium.
• +L'administration d'aliskirène peut provoquer une augmentation de la kaliémie. Ce risque peut être augmenté lors de l'association de l'aliskirène avec di&#xFB00;érentes substances telles que notamment les AINS, y compris les inhibiteurs de la COX2, les inhibiteurs de l'ECA, les ARA, les diurétiques d'épargne potassique et les substituts de sel contenant du potassium.
• -L'administration concomitante d'aliskirène (300 mg/jour) et de furosémide (20 mg/jour) à des volontaires sains a réduit l'exposition au furosémide: l'AUC a diminué de 28% et la Cmax de 49%. La pharmacocinétique de l'aliskirène est restée inchangée. La dose de furosémide doit éventuellement être ajustée en cas d'administration concomitante d'aliskirène. Chez N=39 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique stable (fraction d'éjection moyenne de 35%, 90% de volontaires de sexe masculin), l'administration d'aliskirène (300 mg/jour) a réduit l'AUC (­17%) et la Cmax (­27%) du furosémide (60 mg/jour). L'excrétion de furosémide dans l'urine des 24 h a diminué de 29%. Aucune modification importante du volume urinaire et de la sécrétion rénale de sodium sur 24 h n'a été observée, lorsque le furosémide a été administré seul ou en association avec l'aliskirène. L'administration de furosémide avec ou sans aliskirène n'a pas eu d'influence importante sur le poids des volontaires.
• -Les substances suivantes ont été étudiées dans des études cliniques de pharmacocinétique, sans que des interactions cliniquement significatives aient été constatées: acénocoumarol, aténolol, célécoxib, fénofibrate, pioglitazone, allopurinol, 5­mononitrate d'isosorbide, digoxine et hydrochlorothiazide. Il en découle qu'en cas d'administration conjointe de ces substances une adaptation posologique n'est pas nécessaire.
• -L'administration concomitante d'aliskirène n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine, de la metformine et de l'amlodipine. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration simultanée de ces substances.
• -L'administration conjointe d'aliskirène et des substances ci­dessous a provoqué une modification de la Cmax ou de l'AUC de l'aliskirène de 20­30%: metformine (diminution de 28%), amlodipine (augmentation de 29%), cimétidine (augmentation de 19%).
• +L'administration concomitante d'aliskirène (300 mg/jour) et de furosémide (20 mg/jour) à des volontaires sains a réduit l'exposition au furosémide: l'AUC a diminué de 28% et la Cmax de 49%. La pharmacocinétique de l'aliskirène est restée inchangée. La dose de furosémide doit éventuellement être ajustée en cas d'administration concomitante d'aliskirène. Chez N=39 patients atteints d'insu&#xFB03;sance cardiaque chronique stable (fraction d'éjection moyenne de 35%, 90% de volontaires de sexe masculin), l'administration d'aliskirène (300 mg/jour) a réduit l'AUC (-17%) et la Cmax (-27%) du furosémide (60 mg/jour). L'excrétion de furosémide dans l'urine des 24 h a diminué de 29%. Aucune modi&#xFB01;cation importante du volume urinaire et de la sécrétion rénale de sodium sur 24 h n'a été observée, lorsque le furosémide a été administré seul ou en association avec l'aliskirène. L'administration de furosémide avec ou sans aliskirène n'a pas eu d'in&#xFB02;uence importante sur le poids des volontaires.
• +Les substances suivantes ont été étudiées dans des études cliniques de pharmacocinétique, sans que des interactions cliniquement signi&#xFB01;catives aient été constatées: acénocoumarol, aténolol, célécoxib, féno&#xFB01;brate, pioglitazone, allopurinol, 5mononitrate d'isosorbide, digoxine et hydrochlorothiazide. Il en découle qu'en cas d'administration conjointe de ces substances une adaptation posologique n'est pas nécessaire.
• +L'administration concomitante d'aliskirène n'a eu aucun e&#xFB00;et signi&#xFB01;catif sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine, de la metformine et de l'amlodipine. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration simultanée de ces substances.
• +L'administration conjointe d'aliskirène et des substances cidessous a provoqué une modi&#xFB01;cation de la Cmax ou de l'AUC de l'aliskirène de 20-30%: metformine (diminution de 28%), amlodipine (augmentation de 29%), cimétidine (augmentation de 19%).
• -Des études in vitro montrent que le MDR1/Mdr1a/1b (Pgp) est le principal transporteur d'efflux pour l'absorption et la distribution d'aliskirène.
• +Des études in vitro montrent que le MDR1/Mdr1a/1b (Pgp) est le principal transporteur d'e&#xFB04;ux pour l'absorption et la distribution d'aliskirène.
• -Aucune interaction pertinente avec l'aténolol et la digoxine n'a été observée. Lors de l'administration d'atorvastatine (80 mg), l'AUC en steady­state et la Cmax de l'aliskirène (300 mg) se sont élevées de 50%.
• +Aucune interaction pertinente avec l'aténolol et la digoxine n'a été observée. Lors de l'administration d'atorvastatine (80 mg), l'AUC en steadystate et la Cmax de l'aliskirène (300 mg) se sont élevées de 50%.
• -L'administration simultanée de kétoconazole (200 mg) et d'aliskirène (300 mg) a provoqué une augmentation de 80% de la concentration plasmatique d'aliskirène (AUC et Cmax). Des études précliniques montrent que l'administration simultanée d'aliskirène et de kétoconazole renforce l'absorption gastro­intestinale d'aliskirène et diminue l'excrétion biliaire. L'administration simultanée d'une dose unique de 300 mg d'aliskirène et de 240 mg de vérapamil a multiplié par deux l'AUC et la Cmax de l'aliskirène. En présence de kétoconazole ou de vérapamil, on s'attend à une modification des taux plasmatiques d'aliskirène du même ordre que si la dose d'aliskirènen avait été doublée. Dans des études cliniques contrôlées, des doses d'aliskirène allant jusqu'à 600 mg (correspondant au double de la dose thérapeutique recommandée maximale) ont été bien supportées. Une adaptation de la posologie de l'aliskirène n'est donc pas nécessaire.
• +L'administration simultanée de kétoconazole (200 mg) et d'aliskirène (300 mg) a provoqué une augmentation de 80% de la concentration plasmatique d'aliskirène (AUC et Cmax). Des études précliniques montrent que l'administration simultanée d'aliskirène et de kétoconazole renforce l'absorption gastrointestinale d'aliskirène et diminue l'excrétion biliaire. L'administration simultanée d'une dose unique de 300 mg d'aliskirène et de 240 mg de vérapamil a multiplié par deux l'AUC et la Cmax de l'aliskirène. En présence de kétoconazole ou de vérapamil, on s'attend à une modi&#xFB01;cation des taux plasmatiques d'aliskirène du même ordre que si la dose d'aliskirènen avait été doublée. Dans des études cliniques contrôlées, des doses d'aliskirène allant jusqu'à 600 mg (correspondant au double de la dose thérapeutique recommandée maximale) ont été bien supportées. Une adaptation de la posologie de l'aliskirène n'est donc pas nécessaire.
• -Une étude d'interaction médicamenteuse chez des volontaires sains, effectuée après administration de doses uniques, a montré que la ciclosporine A (200 et 600 mg) augmente la Cmax de l'aliskirène 75 mg d'environ 2,5 fois et l'AUC d'environ 5 fois. Chez des volontaires sains, l'itraconazole (100 mg) a augmenté l'ASC et la Cmax de l'aliskirène (150 mg) de respectivement 6,5 fois et de 5,8 fois.
• +Une étude d'interaction médicamenteuse chez des volontaires sains, e&#xFB00;ectuée après administration de doses uniques, a montré que la ciclosporine A (200 et 600 mg) augmente la Cmax de l'aliskirène 75 mg d'environ 2,5 fois et l'AUC d'environ 5 fois. Chez des volontaires sains, l'itraconazole (100 mg) a augmenté l'ASC et la Cmax de l'aliskirène (150 mg) de respectivement 6,5 fois et de 5,8 fois.
• -Autres antihypertenseurs: les thiazides potentialisent l'effet antihypertenseur d'autres médicaments hypotenseurs (p.ex. guanéthidine, méthyldopa, bêtabloquants, vasodilatateurs, inhibiteurs calciques, inhibiteurs de l'ECA, antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et inhibiteurs directs de la rénine (IDR)).
• -AINS et inhibiteurs sélectifs de COX­2: L'administration simultanée d'AINS (p.ex. dérivés de l'acide salicylique, indométacine) peut diminuer l'effet diurétique et anti­hypertenseur de la composante thiazidique de Rasilez HCT. Une hypovolémie conjointe peut occasionner une insuffisance rénale aiguë.
• -Myorelaxants: Les thiazides, y compris l'hydrochlorothiazide, renforcent l'effet des myorelaxants tels que les dérivés du curare.
• -Médicaments influençant le taux sérique de potassium: L'effet hypokaliémiant des diurétiques peut être augmenté par l'administration concomitante de diurétiques kaliurétiques, de corticostéroïdes, d'ACTH, d'amphotéricine, de carbénoxolone, de pénicilline G, de dérivés de l'acide salicylique ou d'antiarythmiques.
• -Médicaments influençant le taux sérique de sodium: l'hyponatrémie liée à la prise de diurétiques peut être aggravée par l'administration concomitante de médicaments tels que les antidépresseurs, antipsychotiques, antiépileptiques, etc. La prudence s'impose en cas d'administration prolongée de ce type de médicaments.
• -Digitaliques: Une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie induite par les thiazides peuvent survenir comme effets indésirables et favoriser ainsi la survenue d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques.
• +Autres antihypertenseurs: les thiazides potentialisent l'e&#xFB00;et antihypertenseur d'autres médicaments hypotenseurs (p.ex. guanéthidine, méthyldopa, bêtabloquants, vasodilatateurs, inhibiteurs calciques, inhibiteurs de l'ECA, antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et inhibiteurs directs de la rénine (IDR)).
• +AINS et inhibiteurs sélectifs de COX-2: L'administration simultanée d'AINS (p.ex. dérivés de l'acide salicylique, indométacine) peut diminuer l'e&#xFB00;et diurétique et antihypertenseur de la composante thiazidique de Rasilez HCT. Une hypovolémie conjointe peut occasionner une insu&#xFB03;sance rénale aiguë.
• +Myorelaxants: Les thiazides, y compris l'hydrochlorothiazide, renforcent l'e&#xFB00;et des myorelaxants tels que les dérivés du curare.
• +Médicaments in&#xFB02;uençant le taux sérique de potassium: L'e&#xFB00;et hypokaliémiant des diurétiques peut être augmenté par l'administration concomitante de diurétiques kaliurétiques, de corticostéroïdes, d'ACTH, d'amphotéricine, de carbénoxolone, de pénicilline G, de dérivés de l'acide salicylique ou d'antiarythmiques.
• +Médicaments in&#xFB02;uençant le taux sérique de sodium: l'hyponatrémie liée à la prise de diurétiques peut être aggravée par l'administration concomitante de médicaments tels que les antidépresseurs, antipsychotiques, antiépileptiques, etc. La prudence s'impose en cas d'administration prolongée de ce type de médicaments.
• +Digitaliques: Une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie induite par les thiazides peuvent survenir comme e&#xFB00;ets indésirables et favoriser ainsi la survenue d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques.
• -Anticholinergiques: La biodisponibilité des diurétiques thiazidiques peut être augmentée par les anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène), apparemment en raison d'une diminution de la motilité gastro­intestinale et de la fréquence de la vidange gastrique. Inversement, les médicaments prokinétiques, tels que le cisapride, peuvent réduire la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.
• +Anticholinergiques: La biodisponibilité des diurétiques thiazidiques peut être augmentée par les anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène), apparemment en raison d'une diminution de la motilité gastrointestinale et de la fréquence de la vidange gastrique. Inversement, les médicaments prokinétiques, tels que le cisapride, peuvent réduire la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.
• -Amines pressives: L'hydrochlorothiazide peut diminuer la réponse aux amines pressives telles que la noradrénaline. La pertinence clinique de cet effet est incertaine et n'est pas suffisante pour empêcher leur utilisation.
• +Amines pressives: L'hydrochlorothiazide peut diminuer la réponse aux amines pressives telles que la noradrénaline. La pertinence clinique de cet e&#xFB00;et est incertaine et n'est pas su&#xFB03;sante pour empêcher leur utilisation.
• -Diazoxide: Les diurétiques thiazidiques peuvent renforcer l'effet hyperglycémiant du diazoxide.
• -Amantadine: L'utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine.
• +Diazoxide: Les diurétiques thiazidiques peuvent renforcer l'e&#xFB00;et hyperglycémiant du diazoxide.
• +Amantadine: L'utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter le risque d'e&#xFB00;ets indésirables de l'amantadine.
• -Il n'existe pas de données appropriées sur l'utilisation de l'aliskirène chez la femme enceinte. L'aliskirène ne s'est pas avéré tératogène chez le rat et le lapin. Il existe cependant un lien entre d'autres substances agissant directement sur le système rénine­angiotensine­aldostérone (SRAA) et des malformations foetales sévères et des décès néo­natals. Comme tous les autres médicaments agissant directement sur le SRAA, l'aliskirène ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes planifiant une grossesse. Les spécialistes qui prescrivent des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.
• -L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. L'exposition intra­utérine aux diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, est liée à un ictère foetal ou néo­natal ou à une thrombocytopénie et peut être en relation avec d'autres effets indésirables survenus chez l'adulte.
• -Etant donné l'absence d'études cliniques spécifiques avec cette combinaison, Rasilez HCT est contre­ indiqué durant la grossesse ou pour les femmes qui planifient une grossesse (cf. «Contreindications»). Si une grossesse est constatée au cours du traitement, il faut interrompre le plus rapidement possible la prise de Rasilez HCT.
• +Il n'existe pas de données appropriées sur l'utilisation de l'aliskirène chez la femme enceinte. L'aliskirène ne s'est pas avéré tératogène chez le rat et le lapin. Il existe cependant un lien entre d'autres substances agissant directement sur le système rénineangiotensinealdostérone (SRAA) et des malformations foetales sévères et des décès néonatals. Comme tous les autres médicaments agissant directement sur le SRAA, l'aliskirène ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes plani&#xFB01;ant une grossesse. Les spécialistes qui prescrivent des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.
• +L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. L'exposition intrautérine aux diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, est liée à un ictère foetal ou néonatal ou à une thrombocytopénie et peut être en relation avec d'autres e&#xFB00;ets indésirables survenus chez l'adulte.
• +Etant donné l'absence d'études cliniques spéci&#xFB01;ques avec cette combinaison, Rasilez HCT est contreindiqué durant la grossesse ou pour les femmes qui plani&#xFB01;ent une grossesse (cf. «Contreindications»). Si une grossesse est constatée au cours du traitement, il faut interrompre le plus rapidement possible la prise de Rasilez HCT.
• -La sécurité d'emploi de Rasilez HCT a été évaluée dans 9 études cliniques avec plus de 3'900 patients. De ceux­ci, plus de 700 ont été traités pendant six mois et 190 plus d'une année. L'incidence des effets secondaires n'a pas montré de rapport avec le sexe, l'âge, l'indice de masse corporelle (BMI), la race ou l'ethnie. Pour des doses allant jusqu'à 300 mg/25 mg, le traitement par Rasilez HCT a montré pour tous les effets indésirables une incidence comparable à ceux du placebo. Les effets indésirables étaient en général légers et passagers et n'ont conduit que rarement à une interruption de traitement. L'effet secondaire le plus fréquent avec aliskirène/hydrochlorothiazide était la diarrhée.
• -Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, y compris les cas isolés. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000, «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), y compris les cas isolés. Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont classés par ordre décroissant de sévérité.
• -Affections gastrointestinales
• +La sécurité d'emploi de Rasilez HCT a été évaluée dans 9 études cliniques avec plus de 3'900 patients. De ceuxci, plus de 700 ont été traités pendant six mois et 190 plus d'une année. L'incidence des e&#xFB00;ets secondaires n'a pas montré de rapport avec le sexe, l'âge, l'indice de masse corporelle (BMI), la race ou l'ethnie. Pour des doses allant jusqu'à 300 mg/25 mg, le traitement par Rasilez HCT a montré pour tous les e&#xFB00;ets indésirables une incidence comparable à ceux du placebo. Les e&#xFB00;ets indésirables étaient en général légers et passagers et n'ont conduit que rarement à une interruption de traitement. L'e&#xFB00;et secondaire le plus fréquent avec aliskirène/hydrochlorothiazide était la diarrhée.
• +Les e&#xFB00;ets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, y compris les cas isolés.
• +Les fréquences sont dé&#xFB01;nies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000, «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), y compris les cas isolés. Dans chaque groupe de fréquence, les e&#xFB00;ets secondaires sont classés par ordre décroissant de sévérité.
• +A&#xFB00;ections gastro­intestinales
• -Diarrhée: La diarrhée est un effet indésirable dose­dépendant de l'aliskirène. Dans des études cliniques contrôlées, la fréquence des diarrhées chez des patients sous traitement de Rasilez HCT était faible et pas plus élevée que chez les patients sous aliskirène ou hydrochlorothiazide.
• -Kaliémie: Dans une grande étude clinique contrôlée par placebo, les effets opposés de l'aliskirène (150 mg ou 300 mg) et de l'hydrochlorothiazide (12.5 mg ou 25 mg) sur la kaliémie s'équilibraient à peu près pour de nombreux patients. Pour d'autres, l'un ou l'autre effet peut être prédominant.
• -Une surveillance étroite de la kaliémie doit être effectuée.
• +Diarrhée: La diarrhée est un e&#xFB00;et indésirable dosedépendant de l'aliskirène. Dans des études cliniques contrôlées, la fréquence des diarrhées chez des patients sous traitement de Rasilez HCT était faible et pas plus élevée que chez les patients sous aliskirène ou hydrochlorothiazide.
• +Kaliémie: Dans une grande étude clinique contrôlée par placebo, les e&#xFB00;ets opposés de l'aliskirène (150 mg ou 300 mg) et de l'hydrochlorothiazide (12.5 mg ou 25 mg) sur la kaliémie s'équilibraient à peu près pour de nombreux patients. Pour d'autres, l'un ou l'autre e&#xFB00;et peut être prédominant.
• +Une surveillance étroite de la kaliémie doit être e&#xFB00;ectuée.
• -Des effets indésirables rapportés antérieurement avec l'un des composants peuvent survenir avec Rasilez HCT même s'ils n'ont pas été observés dans les études cliniques.
• +Des e&#xFB00;ets indésirables rapportés antérieurement avec l'un des composants peuvent survenir avec Rasilez HCT même s'ils n'ont pas été observés dans les études cliniques.
• -Affections du système immunitaire
• +A&#xFB00;ections du système immunitaire
• -Affections gastrointestinales
• +A&#xFB00;ections gastro­intestinales
• -Affections de la peau et du tissu souscutané
• -Occasionnels: éruption cutanée, réactions cutanées graves y compris syndrome de Stevens­Johnson et nécrolyse épidermique toxique.
• +A&#xFB00;ections de la peau et du tissu sous­cutané
• +Occasionnels: éruption cutanée, réactions cutanées graves y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Occasionnel: altération de la fonction rénale.
• -Rare: défaillance rénale.
• -Affections du système nerveux
• +A&#xFB00;ections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnel: altération de la fonction rénale. Rare: défaillance rénale.
• +A&#xFB00;ections du système nerveux
• -Affections vasculaires
• +A&#xFB00;ections vasculaires
• -Des angio­oedèmes se sont produits au cours du traitement par l'aliskirène. Au cours des études cliniques contrôlées, un angio­oedème s'est produit dans de rares cas (0,3%) dans le groupe traité par l'aliskirène. La fréquence était comparable avec celle dans les groupes hydrochlorothiazide (0,2%) et placebo (0,4%). Des cas d'angio­oedèmes ou de symptômes d'angio­oedème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont aussi été rapportés après la mise sur le marché (fréquence inconnue).
• -Certains de ces patients avaient des antécédents d'angio­oedème ou de symptômes d'angio­oedème, dont une partie après la prise de médicaments pouvant déclencher un angio­oedème, dont des inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l'ECA ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II). L'incidence de la toux chez les patients sous placebo (0,6%) a été comparable à celle chez les patients sous aliskirène (0,9%).
• +Des angiooedèmes se sont produits au cours du traitement par l'aliskirène. Au cours des études cliniques contrôlées, un angiooedème s'est produit dans de rares cas (0,3%) dans le groupe traité par l'aliskirène. La fréquence était comparable avec celle dans les groupes hydrochlorothiazide (0,2%) et placebo (0,4%). Des cas d'angiooedèmes ou de symptômes d'angiooedème (gon&#xFB02;ement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont aussi été rapportés après la mise sur le marché (fréquence inconnue). Certains de ces patients avaient des antécédents d'angiooedème ou de symptômes d'angiooedème, dont une partie après la prise de médicaments pouvant déclencher un angiooedème, dont des inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l'ECA ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II). L'incidence de la toux chez les patients sous placebo (0,6%) a été comparable à celle chez les patients sous aliskirène (0,9%).
• -Une diminution minime de l'hémoglobine et de l'hématocrite (diminution moyenne d'environ 0.05 mmol/l ou de 0.16 pour cent en volume) a été observée. Aucun patient n'a dû interrompre le traitement à cause d'une anémie. Cet effet est aussi observé avec d'autres substances agissant sur le système rénine­ angiotensine­aldostérone (inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine).
• +Une diminution minime de l'hémoglobine et de l'hématocrite (diminution moyenne d'environ 0.05 mmol/l ou de 0.16 pour cent en volume) a été observée. Aucun patient n'a dû interrompre le traitement à cause d'une anémie. Cet e&#xFB00;et est aussi observé avec d'autres substances agissant sur le système rénineangiotensine­ aldostérone (inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine).
• -La sécurité de l’aliskirène a été étudiée chez 267 patientes et patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 17 ans, dont 208 patientes et patients traités sur une période de 52 semaines (voir «Propriétés/Effets»). Les événements indésirables les plus fréquents chez les patientes et patients âgés de 6 à 17 ans étaient les céphalées, les infections des voies respiratoires supérieures et les infections virales. La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les patientes et patients âgés de 6 à 17 ans ressemblaient en général à ceux des adultes hypertendus.
• +La sécurité de l’aliskirène a été étudiée chez 267 patientes et patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 17 ans, dont 208 patientes et patients traités sur une période de 52 semaines (voir «Propriétés/E&#xFB00;ets»). Les événements indésirables les plus fréquents chez les patientes et patients âgés de 6 à 17 ans étaient les céphalées, les infections des voies respiratoires supérieures et les infections virales. La fréquence, le type et la gravité des e&#xFB00;ets indésirables chez les patientes et patients âgés de 6 à 17 ans ressemblaient en général à ceux des adultes hypertendus.
• -L'hydrochlorothiazide a été fréquemment utilisé pendant de nombreuses années, souvent à des doses plus élevées que celles de Rasilez HCT. Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients sous traitement de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, indépendamment de leur lien de causalité avec le médicament:
• +L'hydrochlorothiazide a été fréquemment utilisé pendant de nombreuses années, souvent à des doses plus élevées que celles de Rasilez HCT. Les e&#xFB00;ets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients sous traitement de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, indépendamment de leur lien de causalité avec le médicament:
• -Fréquents: Urticaire et autres formes d'éruption cutanée, diminution de l'appétit, légères nausées et vomissements, hypotension orthostatique qui peut s'aggraver sous l'effet de l'alcool, d'anesthésiques ou de sédatifs et impuissance, hyponatrémie, hypomagnésémie, hyperuricémie.
• +Fréquents: Urticaire et autres formes d'éruption cutanée, diminution de l'appétit, légères nausées et vomissements, hypotension orthostatique qui peut s'aggraver sous l'e&#xFB00;et de l'alcool, d'anesthésiques ou de sédatifs et impuissance, hyponatrémie, hypomagnésémie, hyperuricémie.
• -Très rares: Vasculite nécrosante et nécrolyse épidermique toxique, réactions cutanées de type lupus érythémateux, réactivation d'un lupus érythémateux cutané, pancréatite, leucopénie, agranulocytose, insuffisance médullaire, anémie hémolytique, réactions d'hypersensibilité, détresse respiratoire y compris pneumonite et oedème pulmonaire, alcalose hyperchlorémique.
• +Très rares: Vasculite nécrosante et nécrolyse épidermique toxique, réactions cutanées de type lupus érythémateux, réactivation d'un lupus érythémateux cutané, pancréatite, leucopénie, agranulocytose, insu&#xFB03;sance médullaire, anémie hémolytique, réactions d'hypersensibilité, détresse respiratoire y compris pneumonite et oedème pulmonaire, alcalose hyperchlorémique.
• -Fréquence inconnue: Insuffisance rénale aiguë, troubles de la fonction rénale, anémie aplasique, érythème multiforme, pyrexie, spasmes musculaires, asthénie, myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermé, tumeur maligne non mélanocytaire de la peau [NMSC] (carcinome basocellulaire [BCC] et carcinome spinocellulaire [SCC])
• -Description des effets indésirables sélectionnés
• +Fréquence inconnue: Insu&#xFB03;sance rénale aiguë, troubles de la fonction rénale, anémie aplasique, érythème multiforme, pyrexie, spasmes musculaires, asthénie, myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermé, tumeur maligne non mélanocytaire de la peau [NMSC] (carcinome basocellulaire [BCC] et carcinome spinocellulaire [SCC])
• +Description des e&#xFB00;ets indésirables sélectionnés
• -Tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (BCC et SCC): d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dosedépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC (voir également sous «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/effets»).
• +Tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (BCC et SCC): d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose­dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC (voir également sous «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/e&#xFB00;ets»).
• -On ne dispose pas de données sur des surdosages chez l'être humain. Étant donné l'effet antihypertenseur de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide, la manifestation la plus vraisemblable d'un surdosage est une hypotension. En cas de survenue d'une hypotension symptomatique, il faut instaurer un traitement adjuvant.
• +On ne dispose pas de données sur des surdosages chez l'être humain. Étant donné l'e&#xFB00;et antihypertenseur de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide, la manifestation la plus vraisemblable d'un surdosage est une hypotension. En cas de survenue d'une hypotension symptomatique, il faut instaurer un traitement adjuvant.
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique Aliskirène
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Aliskirène
• -L'aliskirène agit sur le système rénine­angiotensine­aldostérone (SRAA) en inhibant l'enzyme rénine, et en prévenant ainsi la conversion de l'angiotensinogène en angiotensine I. Ceci diminue ainsi les taux plasmatiques d'angiotensine I et d'angiotensine II. Des substances qui inhibent le SRAA (IEC et inhibiteurs du récepteur à l'angiotensine II) provoquent une élévation compensatoire de l'activité rénine plasmatique (ARP). Le traitement par aliskirène provoque une diminution de l'ARP chez les patients hypertendus de l'ordre de 50% à 80%. Des diminutions similaires ont été observées lorsque l'aliskirène était associé à d'autres médicaments antihypertenseurs. Une ARP élevée est associée à un risque cardiovasculaire élevé, chez les patients hypertendus comme chez les patients normotendus.
• -Chez les patients hypertendus, une administration monoquotidienne d'aliskirène à des doses de 150 mg et 300 mg a permis une baisse dose­dépendante de la tension artérielle systolique et diastolique pendant tout l'intervalle de 24 heures entre les doses (le bénéfice étant encore présent au petit matin). Le rapport vallée­pic (Trough­to­peak­Ratio) a été de 98% pour la pression diastolique, à une dose de 300 mg. 85 à 90% de l'effet hypotenseur maximal ont été observés après deux semaines. L'effet hypotenseur s'est maintenu chez les patients qui ont été traités au long cours (12 mois) et il était indépendant de l'âge, du sexe, de l'indice de masse corporelle (BMI) et de l'ethnie.
• -Il n'y avait pas de signe d'hypotension liée à la première dose et pas d'effet sur la fréquence du pouls chez les patients des études cliniques contrôlées. À l'arrêt du traitement, la pression artérielle est revenue lentement aux valeurs initiales en l'espace de quelques semaines sans qu'il y ait eu de signes d'effet rebond quant à la pression artérielle ou l'ARP.
• -Des études de traitement combiné sont disponibles pour l'aliskirène en combinaison au diurétique hydrochlorothiazide, à l'IEC ramipril, à l'anticalcique amlodipine, à l'inhibiteur des récepteurs à l'angiotensine valsartan et au β­bloqueur aténolol.
• -L'efficacité et la tolérance du traitement par l'aliskirène ont été comparées au traitement par le ramipril au cours d'une étude de non­infériorité de 9 mois conduite chez 901 patients âgés (≥65 ans) présentant une hypertension artérielle systolique essentielle. 150 mg ou 300 mg par jour d'aliskirène ou 5 mg ou 10 mg par jour de ramipril ont été administrés pendant 36 semaines en association optionnelle à un traitement additionnel par l'hydrochlorothiazide (12,5 mg ou 25 mg) à la semaine 12, et par l'amlodipine (5 mg ou 10 mg) à la semaine 22. Au cours des 12 semaines, l'aliskirène en monothérapie a diminué la pression artérielle systolique/diastolique de 14,0/5,1 mmHg, en comparaison à 11,6/3,6 mmHg pour le ramipril, et les différences de pression artérielle systolique et diastolique étaient statistiquement significatives. Après 12 semaines, 46,3% des patients sous aliskirène ont nécessité un traitement additionnel par l'hydrochlorothiazide, contre 55,5% des patients traités par le ramipril. Après 22 semaines, 11,5% des patients traités par l'aliskirène ont nécessité un traitement additionnel par l'amlodipine, contre 15,7% des patients traités par le ramipril. La tolérance était comparable dans les deux groupes de traitement, cependant, la toux a été plus fréquemment rapportée avec le traitement par le ramipril qu'avec le traitement par l'aliskirène (14,2% vs. 4,4%), alors que la diarrhée a été plus fréquente avec le traitement par l'aliskirène qu'avec le traitement par le ramipril (6,6% vs. 5,0%).
• -Dans une étude de phase IV de 54 semaines randomisée selon un rapport de 1:1, en double aveugle, multicentrique, en groupes parallèles, on a comparé l'aliskirène (300 mg) et le ramipril (10 mg) quant à leur sécurité et leur tolérance gastro­intestinale chez des patients âgés de 50 ans souffrant d'hypertension essentielle. L'objectif de l'étude était d'évaluer la colopathie, définie en tant que critère d'évaluation combiné (polypes hyperplasiques, polypes inflammatoires, polypes adénomateux ou carcinomes). Au total, 1 118 patients ont été inclus, 774 patients ont participé à la phase en double aveugle, qui a été terminée par 578 patients avec une deuxième coloscopie.
• -Les scores de l'hyperplasie des muqueuses et de la dysplasie, ainsi que le degré de gravité de l'inflammation, étaient bas en début d'étude et n'ont augmenté dans aucun des deux groupes de traitement. Le nombre de patients présentant des lésions en début d'étude était comparable dans les deux groupes (37,4% pour l'aliskirène et 38,2% pour le ramipril). Le risque relatif de survenue d'un résultat anormal était inférieur à 2 (RR = 1,03, p <0.0001) dans le groupe sous aliskirène par rapport au groupe sous ramipril.
• -L'incidence des événements indésirables et des événements indésirables graves était généralement comparable dans les deux groupes de traitement. Par rapport au groupe sous aliskirène (3,7%), un plus grand nombre de patients a développé une toux dans le groupe sous ramipril (12,0%). Dans les deux groupes de traitement, l'incidence de la diarrhée était comparable. Sous aliskirène, les angio­oedèmes ou les événéments de type angio­oedème (y compris des oedèmes de la main) étaient plus fréquents que sous ramipril. Les événements colorectaux ayant une importance particulière, y compris des diarrhées hémorragiques (graves) et deux cas de sang dans les selles dans le groupe sous ramipril et des hémorragies rectales/anales ou hématochézie dans le groupe sous aliskirène, étaient plus fréquents dans le groupe sous aliskirène (2,1%) que dans le groupe sous ramipril (0,5%).
• +L'aliskirène agit sur le système rénineangiotensinealdostérone (SRAA) en inhibant l'enzyme rénine, et en prévenant ainsi la conversion de l'angiotensinogène en angiotensine I. Ceci diminue ainsi les taux plasmatiques d'angiotensine I et d'angiotensine II. Des substances qui inhibent le SRAA (IEC et inhibiteurs du récepteur à l'angiotensine II) provoquent une élévation compensatoire de l'activité rénine plasmatique (ARP). Le traitement par aliskirène provoque une diminution de l'ARP chez les patients hypertendus de l'ordre de 50% à 80%. Des diminutions similaires ont été observées lorsque l'aliskirène était associé à d'autres médicaments antihypertenseurs. Une ARP élevée est associée à un risque cardiovasculaire élevé, chez les patients hypertendus comme chez les patients normotendus.
• +Chez les patients hypertendus, une administration monoquotidienne d'aliskirène à des doses de 150 mg et 300 mg a permis une baisse dosedépendante de la tension artérielle systolique et diastolique pendant tout l'intervalle de 24 heures entre les doses (le béné&#xFB01;ce étant encore présent au petit matin). Le rapport vallée­pic (Troughtopeak-Ratio) a été de 98% pour la pression diastolique, à une dose de 300 mg. 85 à 90% de l'e&#xFB00;et hypotenseur maximal ont été observés après deux semaines. L'e&#xFB00;et hypotenseur s'est maintenu chez les patients qui ont été traités au long cours (12 mois) et il était indépendant de l'âge, du sexe, de l'indice de masse corporelle (BMI) et de l'ethnie.
• +Il n'y avait pas de signe d'hypotension liée à la première dose et pas d'e&#xFB00;et sur la fréquence du pouls chez les patients des études cliniques contrôlées. À l'arrêt du traitement, la pression artérielle est revenue lentement aux valeurs initiales en l'espace de quelques semaines sans qu'il y ait eu de signes d'e&#xFB00;et rebond quant à la pression artérielle ou l'ARP.
• +Des études de traitement combiné sont disponibles pour l'aliskirène en combinaison au diurétique hydrochlorothiazide, à l'IEC ramipril, à l'anticalcique amlodipine, à l'inhibiteur des récepteurs à l'angiotensine valsartan et au βbloqueur aténolol.
• +L'e&#xFB03;cacité et la tolérance du traitement par l'aliskirène ont été comparées au traitement par le ramipril au cours d'une étude de noninfériorité de 9 mois conduite chez 901 patients âgés (≥65 ans) présentant une hypertension artérielle systolique essentielle. 150 mg ou 300 mg par jour d'aliskirène ou 5 mg ou 10 mg par jour de ramipril ont été administrés pendant 36 semaines en association optionnelle à un traitement additionnel par l'hydrochlorothiazide (12,5 mg ou 25 mg) à la semaine 12, et par l'amlodipine (5 mg ou 10 mg) à la semaine 22. Au cours des 12 semaines, l'aliskirène en monothérapie a diminué la pression artérielle systolique/diastolique de 14,0/5,1 mmHg, en comparaison à 11,6/3,6 mmHg pour le ramipril, et les di&#xFB00;érences de pression artérielle systolique et diastolique étaient statistiquement signi&#xFB01;catives. Après 12 semaines, 46,3% des patients sous aliskirène ont nécessité un traitement additionnel par l'hydrochlorothiazide, contre 55,5% des patients traités par le ramipril. Après 22 semaines, 11,5% des patients traités par l'aliskirène ont nécessité un traitement additionnel par l'amlodipine, contre 15,7% des patients traités par le ramipril. La tolérance était comparable dans les deux groupes de traitement, cependant, la toux a été plus fréquemment rapportée avec le traitement par le ramipril qu'avec le traitement par l'aliskirène (14,2% vs. 4,4%), alors que la diarrhée a été plus fréquente avec le traitement par l'aliskirène qu'avec le traitement par le ramipril (6,6% vs. 5,0%).
• +Dans une étude de phase IV de 54 semaines randomisée selon un rapport de 1:1, en double aveugle, multicentrique, en groupes parallèles, on a comparé l'aliskirène (300 mg) et le ramipril (10 mg) quant à leur sécurité et leur tolérance gastrointestinale chez des patients âgés de 50 ans sou&#xFB00;rant d'hypertension essentielle. L'objectif de l'étude était d'évaluer la colopathie, dé&#xFB01;nie en tant que critère d'évaluation combiné (polypes hyperplasiques, polypes in&#xFB02;ammatoires, polypes adénomateux ou carcinomes). Au total, 1 118 patients ont été inclus, 774 patients ont participé à la phase en double aveugle, qui a été terminée par 578 patients avec une deuxième coloscopie.
• +Les scores de l'hyperplasie des muqueuses et de la dysplasie, ainsi que le degré de gravité de l'in&#xFB02;ammation, étaient bas en début d'étude et n'ont augmenté dans aucun des deux groupes de traitement. Le nombre de patients présentant des lésions en début d'étude était comparable dans les deux groupes (37,4% pour l'aliskirène et 38,2% pour le ramipril). Le risque relatif de survenue d'un résultat anormal était inférieur à 2 (RR = 1,03, p <0.0001) dans le groupe sous aliskirène par rapport au groupe sous ramipril.
• +L'incidence des événements indésirables et des événements indésirables graves était généralement comparable dans les deux groupes de traitement. Par rapport au groupe sous aliskirène (3,7%), un plus grand nombre de patients a développé une toux dans le groupe sous ramipril (12,0%). Dans les deux groupes de traitement, l'incidence de la diarrhée était comparable. Sous aliskirène, les angiooedèmes ou les événéments de type angiooedème (y compris des oedèmes de la main) étaient plus fréquents que sous ramipril. Les événements colorectaux ayant une importance particulière, y compris des diarrhées hémorragiques (graves) et deux cas de sang dans les selles dans le groupe sous ramipril et des hémorragies rectales/anales ou hématochézie dans le groupe sous aliskirène, étaient plus fréquents dans le groupe sous aliskirène (2,1%) que dans le groupe sous ramipril (0,5%).
• -Les diurétiques thiazidiques agissent essentiellement au niveau du tubule rénal distal. Il a été démontré que dans le cortex rénal il existe un récepteur à haute affinité, site primaire de fixation des diurétiques thiazidiques. Il s'ensuit une inhibition du transport de NaCl dans le tubule distal. Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques est dû à une inhibition de ce cotransport du Na+Cl­, éventuellement par compétition sur le site du Cl­, ce qui influence le mécanisme de réabsorption des électrolytes. Cela amène une augmentation de l'élimination de sodium et de chlorure en proportions à peu près identiques et de manière indirecte par cet effet diurétique à une diminution du volume plasmatique, à l'augmentation de l'activité plasmatique de la rénine et de la sécrétion d'aldostérone, à la perte potassique urinaire et à la diminution du potassium dans le sérum.
• -Efficacité clinique
• +Les diurétiques thiazidiques agissent essentiellement au niveau du tubule rénal distal. Il a été démontré que dans le cortex rénal il existe un récepteur à haute a&#xFB03;nité, site primaire de &#xFB01;xation des diurétiques thiazidiques. Il s'ensuit une inhibition du transport de NaCl dans le tubule distal. Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques est dû à une inhibition de ce cotransport du Na+Cl-, éventuellement par compétition sur le site du Cl-, ce qui in&#xFB02;uence le mécanisme de réabsorption des électrolytes. Cela amène une augmentation de l'élimination de sodium et de chlorure en proportions à peu près identiques et de manière indirecte par cet e&#xFB00;et diurétique à une diminution du volume plasmatique, à l'augmentation de l'activité plasmatique de la rénine et de la sécrétion d'aldostérone, à la perte potassique urinaire et à la diminution du potassium dans le sérum.
• +E&#xFB03;cacité clinique
• -Chez les patients hypertendus, une administration monoquotidienne de Rasilez HCT à des doses de 150 mg et 300 mg a permis une baisse dose­dépendante de la tension artérielle systolique et diastolique pendant tout l'intervalle de 24 heures entre les doses. L'effet antihypertenseur est généralement obtenu en l'espace d'une semaine et l'effet maximum est habituellement atteint en l'espace de 4 semaines.
• -L'effet hypotenseur s'est maintenu chez les patients qui ont été traités au long cours et il était indépendant de l'âge, du sexe, de l'indice de masse corporelle (BMI) et de l'ethnicité. L'effet antihypertenseur d'une dose unique de l'association a duré 24 heures. À l'arrêt du traitement d'aliskirène (avec ou sans hydrochlorothiazide), la pression artérielle est revenue lentement aux valeurs initiales (3­4 semaines) sans qu'il y ait eu de signes d'effet rebond.
• -Rasilez HCT a été étudié dans le cadre d'une étude contrôlée par placebo chez 2'762 patients hypertendus avec une pression diastolique entre ≥95 mmHg et <110 mmHg (valeur tensionnelle initiale moyenne de 153.6/99.2 mmHg). Dans cette étude, Rasilez HCT administré à des doses allant de 150 mg/12.5 mg à 300 mg/25 mg a permis une diminution dose­dépendante de la tension artérielle (systolique/diastolique) de 17.6/11.9 mmHg à 21.2/14.3 mmHg; 7.5/6.9 mmHg en comparaison au placebo. L'effet hypotenseur plus marqué avec ces doses combinées était également significativement plus important que celui de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide administrés de manière isolée. L'association d'aliskirène et d'hydrochlorothiazide a neutralisé l'élévation de l'ARP initiée par l'hydrochlorothiazide.
• -Après avoir été administré comme traitement initial à des patients hypertendus chez qui un contrôle de la tension artérielle au moyen d'un seul principe actif était peu probable, Rasilez HCT aux doses de 150 mg/12.5 mg à 300 mg/25 mg a montré, dans une étude contrôlée par placebo, des taux significativement plus élevés de tension artérielle systolique/diastolique contrôlée (<140/90 mm Hg) en comparaison aux monothérapies correspondantes. Dans ce groupe, Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg à 300 mg/25 mg a diminué de manière dose­dépendante la tension artérielle systolique/diastolique de 20.6/12.4 mmHg à 24.8/14.5 mmHg et était ainsi significativement supérieur aux monothérapies correspondantes. La sécurité d'emploi de l'association thérapeutique était comparable à celle des monothérapies correspondantes, indépendamment de la gravité de l'hypertension ou de la présence ou de l'absence d'un risque cardiovasculaire supplémentaire. Des cas occasionnels d'hypotension ou d'effets indésirables en relation avec l'hypotension sont survenus sous traitement combiné sans augmentation de la fréquence chez les patients âgés.
• -Dans une étude randomisée avec 880 patients qui n'ont pas répondu de manière suffisante à un traitement d'aliskirène 300 mg, l'association aliskirène/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg a permis d'obtenir des diminutions de la tension artérielle systolique/diastolique de 15.8/11.0 mmHg, significativement plus marquées que sous aliskirène 300 mg en monothérapie.
• -Dans une étude randomisée avec 722 patients qui n'ont pas répondu de manière suffisante à un traitement d'hydrochlorothiazide 25 mg, l'association aliskirène/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg a permis d'obtenir des diminutions de la tension artérielle systolique/diastolique de 16.7/10.7 mmHg, significativement plus marquées que sous hydrochlorothiazide 25 mg en monothérapie.
• -Dans une autre étude clinique, l'efficacité et la sécurité d'emploi de Rasilez HCT ont aussi été testées chez 489 patients hypertendus et en surpoids qui n'ont pas répondu à un traitement d'hydrochlorothiazide 25 mg (tension artérielle systolique/diastolique initiale 149.4/96.8 mmHg). Dans ce groupe difficile à traiter, Rasilez HCT a permis une diminution de la tension artérielle (systolique/diastolique) de 15.8/11.9 mmHg en comparaison à 15.4/11.3 mmHg sous irbésartan/hydrochlorothiazide, 13.6/10.3 mmHg sous amlodipine/hydrochlorothiazide et 8.6/7.9 mmHg sous hydrochlorothiazide en monothérapie, avec une sécurité d'emploi similaire à celle de la monothérapie d'hydrochlorothiazide.
• -Une étude randomisée de 183 patients avec une hypertension sévère (tension artérielle diastolique moyenne ≥105 mmHg et <120 mmHg) a permis de montrer qu'un régime thérapeutique à base d'aliskirène avec adjonction optionnelle d'hydrochlorothiazide était un moyen sûr et efficace de diminuer la tension artérielle.
• -Dans l'étude en double aveugle, randomisée ALTITUDE, l'aliskirène a été évalué versus placebo chez N=8'606 patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale chronique (albuminurie et/ou DFG <60 ml/min/1.73 m²). Environ la moitié des patients étaient atteints d'une maladie cardio­vasculaire préexistante. Tous les patients recevaient soit un inhibiteur de l'ECA soit un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) dans leur traitement médicamenteux standard. Le principal critère d'évaluation de l'étude était l'incidence des complications cardio­vasculaires ou rénales. L'aliskirène a été administré à une dose de 150 mg (les 4 premières semaines de l'étude) ou de 300 mg/jour. L'étude a été interrompue prématurément, car l'aliskirène n'a pas montré de signes de supériorité par rapport au placebo (HR 1.09, IC à 95% 0.97­1.22). En outre, les données ont révélé une incidence accrue de complications rénales (aliskirène: 4.7% versus placebo: 3.3%), d'hyperkaliémie (36.9% versus 27.1%), d'hypotension (18.4% versus 14.6%) et d'AVC (2.7% versus 2.0%).
• -Tumeur maligne non mélanocytaire de la peau (NMSC): d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dosedépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC. Une étude comprenait une population de 71'553 patients atteints de BCC et 8'629 atteints de SCC, et de 1'430'883 et 172'462 témoins correspondants, respectivement. Une exposition élevée à l'HCTZ (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un odds ratio (OR) corrigé de 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) pour le BCC et 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31) pour le SCC. Une relation doseeffet cumulative claire a été observée à la fois pour le BCC et le SCC. Une autre étude a révélé une association possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome de la lèvre (SCC): 633 cas de carcinomes de la lèvre ont été comparés à 63'067 témoins correspondants grâce à un «Risk Set Sampling». Une relation doseeffet cumulative a été démontrée avec une augmentation de l'OR corrigé à 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6) à 3,9 (IC 95%: 3,0-4,9) pour une dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et à 7,7 (IC 95%: 5,7-10,5) pour la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg). (Voir également sous «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients hypertendus, une administration monoquotidienne de Rasilez HCT à des doses de 150 mg et 300 mg a permis une baisse dosedépendante de la tension artérielle systolique et diastolique pendant tout l'intervalle de 24 heures entre les doses. L'e&#xFB00;et antihypertenseur est généralement obtenu en l'espace d'une semaine et l'e&#xFB00;et maximum est habituellement atteint en l'espace de 4 semaines.
• +L'e&#xFB00;et hypotenseur s'est maintenu chez les patients qui ont été traités au long cours et il était indépendant de l'âge, du sexe, de l'indice de masse corporelle (BMI) et de l'ethnicité. L'e&#xFB00;et antihypertenseur d'une dose unique de l'association a duré 24 heures. À l'arrêt du traitement d'aliskirène (avec ou sans hydrochlorothiazide), la pression artérielle est revenue lentement aux valeurs initiales (3-4 semaines) sans qu'il y ait eu de signes d'e&#xFB00;et rebond.
• +Rasilez HCT a été étudié dans le cadre d'une étude contrôlée par placebo chez 2'762 patients hypertendus avec une pression diastolique entre ≥95 mmHg et <110 mmHg (valeur tensionnelle initiale moyenne de 153.6/99.2 mmHg). Dans cette étude, Rasilez HCT administré à des doses allant de 150 mg/12.5 mg à 300 mg/25 mg a permis une diminution dosedépendante de la tension artérielle (systolique/diastolique) de 17.6/11.9 mmHg à 21.2/14.3 mmHg; 7.5/6.9 mmHg en comparaison au placebo. L'e&#xFB00;et hypotenseur plus marqué avec ces doses combinées était également signi&#xFB01;cativement plus important que celui de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide administrés de manière isolée. L'association d'aliskirène et d'hydrochlorothiazide a neutralisé l'élévation de l'ARP initiée par l'hydrochlorothiazide.
• +Après avoir été administré comme traitement initial à des patients hypertendus chez qui un contrôle de la tension artérielle au moyen d'un seul principe actif était peu probable, Rasilez HCT aux doses de 150 mg/12.5 mg à 300 mg/25 mg a montré, dans une étude contrôlée par placebo, des taux signi&#xFB01;cativement plus élevés de tension artérielle systolique/diastolique contrôlée (<140/90 mm Hg) en comparaison aux monothérapies correspondantes. Dans ce groupe, Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg à 300 mg/25 mg a diminué de manière dose­ dépendante la tension artérielle systolique/diastolique de 20.6/12.4 mmHg à 24.8/14.5 mmHg et était ainsi signi&#xFB01;cativement supérieur aux monothérapies correspondantes. La sécurité d'emploi de l'association thérapeutique était comparable à celle des monothérapies correspondantes, indépendamment de la gravité de l'hypertension ou de la présence ou de l'absence d'un risque cardiovasculaire supplémentaire. Des cas occasionnels d'hypotension ou d'e&#xFB00;ets indésirables en relation avec l'hypotension sont survenus sous traitement combiné sans augmentation de la fréquence chez les patients âgés.
• +Dans une étude randomisée avec 880 patients qui n'ont pas répondu de manière su&#xFB03;sante à un traitement d'aliskirène 300 mg, l'association aliskirène/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg a permis d'obtenir des diminutions de la tension artérielle systolique/diastolique de 15.8/11.0 mmHg, signi&#xFB01;cativement plus marquées que sous aliskirène 300 mg en monothérapie.
• +Dans une étude randomisée avec 722 patients qui n'ont pas répondu de manière su&#xFB03;sante à un traitement d'hydrochlorothiazide 25 mg, l'association aliskirène/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg a permis d'obtenir des diminutions de la tension artérielle systolique/diastolique de 16.7/10.7 mmHg, signi&#xFB01;cativement plus marquées que sous hydrochlorothiazide 25 mg en monothérapie.
• +Dans une autre étude clinique, l'e&#xFB03;cacité et la sécurité d'emploi de Rasilez HCT ont aussi été testées chez 489 patients hypertendus et en surpoids qui n'ont pas répondu à un traitement d'hydrochlorothiazide 25 mg (tension artérielle systolique/diastolique initiale 149.4/96.8 mmHg). Dans ce groupe di&#xFB03;cile à traiter, Rasilez HCT a permis une diminution de la tension artérielle (systolique/diastolique) de 15.8/11.9 mmHg en comparaison à 15.4/11.3 mmHg sous irbésartan/hydrochlorothiazide, 13.6/10.3 mmHg sous amlodipine/hydrochlorothiazide et 8.6/7.9 mmHg sous hydrochlorothiazide en monothérapie, avec une sécurité d'emploi similaire à celle de la monothérapie d'hydrochlorothiazide.
• +Une étude randomisée de 183 patients avec une hypertension sévère (tension artérielle diastolique moyenne ≥105 mmHg et <120 mmHg) a permis de montrer qu'un régime thérapeutique à base d'aliskirène avec adjonction optionnelle d'hydrochlorothiazide était un moyen sûr et e&#xFB03;cace de diminuer la tension artérielle.
• +Dans l'étude en double aveugle, randomisée ALTITUDE, l'aliskirène a été évalué versus placebo chez N=8'606 patients atteints de diabète de type 2 et d'insu&#xFB03;sance rénale chronique (albuminurie et/ou DFG <60 ml/min/1.73 m²). Environ la moitié des patients étaient atteints d'une maladie cardiovasculaire préexistante. Tous les patients recevaient soit un inhibiteur de l'ECA soit un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) dans leur traitement médicamenteux standard. Le principal critère d'évaluation de l'étude était l'incidence des complications cardiovasculaires ou rénales. L'aliskirène a été administré à une dose de 150 mg (les 4 premières semaines de l'étude) ou de 300 mg/jour. L'étude a été interrompue prématurément, car l'aliskirène n'a pas montré de signes de supériorité par rapport au placebo (HR 1.09, IC à 95% 0.97-1.22). En outre, les données ont révélé une incidence accrue de complications rénales (aliskirène: 4.7% versus placebo: 3.3%), d'hyperkaliémie (36.9% versus 27.1%), d'hypotension (18.4% versus 14.6%) et d'AVC (2.7% versus 2.0%).
• +Tumeur maligne non mélanocytaire de la peau (NMSC): d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose­dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC. Une étude comprenait une population de 71'553 patients atteints de BCC et 8'629 atteints de SCC, et de 1'430'883 et 172'462 témoins correspondants, respectivement. Une exposition élevée à l'HCTZ (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un odds ratio (OR) corrigé de 1,29 (IC 95%: 1,23­1,35) pour le BCC et 3,98 (IC 95%: 3,68­4,31) pour le SCC. Une relation dose­e&#xFB00;et cumulative claire a été observée à la fois pour le BCC et le SCC. Une autre étude a révélé une association possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome de la lèvre (SCC): 633 cas de carcinomes de la lèvre ont été comparés à 63'067 témoins correspondants grâce à un «Risk Set Sampling». Une relation dosee&#xFB00;et cumulative a été démontrée avec une augmentation de l'OR corrigé à 2,1 (IC 95%: 1,7­2,6) à 3,9 (IC 95%: 3,0­4,9) pour une dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et à 7,7 (IC 95%: 5,7­10,5) pour la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg). (Voir également sous «Mises en garde et précautions»).
• -Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de l'aliskirène ont été atteintes après 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue de l'aliskirène est de 2.6%. La prise d'aliments réduit la Cmax et l'exposition (AUC), mais n'a qu'une influence minime sur la pharmacodynamique, si bien que l'aliskirène peut être pris indépendamment des repas. Les concentrations plasmatiques au steady­state sont atteintes au bout de 5 à 7 jours lors d'une administration monoquotidienne et sont presque deux fois plus élevées que les taux mesurés après la première dose.
• +Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de l'aliskirène ont été atteintes après 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue de l'aliskirène est de 2.6%. La prise d'aliments réduit la Cmax et l'exposition (AUC), mais n'a qu'une in&#xFB02;uence minime sur la pharmacodynamique, si bien que l'aliskirène peut être pris indépendamment des repas. Les concentrations plasmatiques au steadystate sont atteintes au bout de 5 à 7 jours lors d'une administration monoquotidienne et sont presque deux fois plus élevées que les taux mesurés après la première dose.
• -Les études précliniques montrent que MDR1/Mdr1a/1b (gp­P) est le système d’efflux le plus important, qui participe à l’absorption intestinale et à l’excrétion biliaire de l’aliskirène.
• +Les études précliniques montrent que MDR1/Mdr1a/1b (gp-P) est le système d’e&#xFB04;ux le plus important, qui participe à l’absorption intestinale et à l’excrétion biliaire de l’aliskirène.
• -L'aliskirène a une distribution systémique homogène après administration orale. Après administration intraveineuse, le volume de distribution moyen au steady­state est d'environ 135 l. Ceci montre que l'aliskirène diffuse fortement dans les espaces extravasculaires. La liaison de l'aliskirène aux protéines plasmatiques est modérée (de 47 à 51%) et est indépendante de la concentration.
• +L'aliskirène a une distribution systémique homogène après administration orale. Après administration intraveineuse, le volume de distribution moyen au steadystate est d'environ 135 l. Ceci montre que l'aliskirène di&#xFB00;use fortement dans les espaces extravasculaires. La liaison de l'aliskirène aux protéines plasmatiques est modérée (de 47 à 51%) et est indépendante de la concentration.
• -La demi­vie d'élimination moyenne est d'environ 40 heures (de 34 à 41 heures). L'aliskirène est excrété en grande partie sous forme inchangée par les fèces (78%). Environ 0.6% de la dose apparaît dans les urines après une administration orale. Après une administration intraveineuse, la clearance plasmatique moyenne est d'environ 9 l/h.
• -Linéarité/nonlinéarité
• +La demivie d'élimination moyenne est d'environ 40 heures (de 34 à 41 heures). L'aliskirène est excrété en grande partie sous forme inchangée par les fèces (78%). Environ 0.6% de la dose apparaît dans les urines après une administration orale. Après une administration intraveineuse, la clearance plasmatique moyenne est d'environ 9 l/h.
• +Linéarité/non-linéarité
• -L'élévation de l'AUC moyenne est linéaire dans la zone thérapeutique et proportionnelle à la dose. Il n'y a pas de modification de la cinétique de l'hydrochlorothiazide après des prises répétées et l'accumulation est minimale lors d'une prise par jour.
• +L'élévation de l'AUC moyenne est linéaire dans la zone thérapeutique et proportionnelle à la dose. Il n'y a pas de modi&#xFB01;cation de la cinétique de l'hydrochlorothiazide après des prises répétées et l'accumulation est minimale lors d'une prise par jour.
• -L'absorption de l'hydrochlorothiazide est rapide après administration orale (Tmax environ 2 heures). Après administration orale, la biodisponibilité absolue est de 70%. Il a été observé que l'administration conjointe de nourriture pouvait aussi bien augmenter que diminuer la biodisponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide par rapport à celle lors de la prise à jeun. Ces variations sont peu importantes et de faible signification sur le plan clinique.
• +L'absorption de l'hydrochlorothiazide est rapide après administration orale (Tmax environ 2 heures). Après administration orale, la biodisponibilité absolue est de 70%. Il a été observé que l'administration conjointe de nourriture pouvait aussi bien augmenter que diminuer la biodisponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide par rapport à celle lors de la prise à jeun. Ces variations sont peu importantes et de faible signi&#xFB01;cation sur le plan clinique.
• -Le volume apparent de distribution est de 4­8 l/kg. L'hydrochlorothiazide circulant est lié à des protéines sériques (40­70%), surtout à l'albumine sérique. L'hydrochlorothiazide s'accumule en outre dans les érythrocytes où sa concentration correspond approximativement au triple de celle que l'on mesure dans le plasma.
• +Le volume apparent de distribution est de 4-8 l/kg. L'hydrochlorothiazide circulant est lié à des protéines sériques (40-70%), surtout à l'albumine sérique. L'hydrochlorothiazide s'accumule en outre dans les érythrocytes où sa concentration correspond approximativement au triple de celle que l'on mesure dans le plasma.
• -La cinétique d'élimination est décrite comme fonction dégressive bi­exponentielle avec une demi­vie terminale de 6­15 heures.
• +La cinétique d'élimination est décrite comme fonction dégressive biexponentielle avec une demivie terminale de 6-15 heures.
• -Après administration orale de Rasilez HCT, la Tmax médiane pour aliskirène s'établit vers 1 heure et vers 2,5 heures pour l'hydrochlorothiazide.
• -Le taux d'absorption d'aliskirène et d'hydrochlorothiazide issus de Rasilez HCT est équivalent à la biodisponibilité de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide administrés en tant que monothérapies individuelles. Un effet de la nourriture similaire à celui observé pour les monothérapies individuelles a été observé pour Rasilez HCT.
• +Après administration orale de Rasilez HCT, la Tmax médiane pour aliskirène s'établit vers 1 heure et vers 2,5 heures pour l'hydrochlorothiazide.
• +Le taux d'absorption d'aliskirène et d'hydrochlorothiazide issus de Rasilez HCT est équivalent à la biodisponibilité de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide administrés en tant que monothérapies individuelles. Un e&#xFB00;et de la nourriture similaire à celui observé pour les monothérapies individuelles a été observé pour Rasilez HCT.
• -Patients atteints d'une insuffisance hépatique
• -La pharmacocinétique de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide n'est pas modifiée de manière significative en cas de pathologie hépatique légère à modérée. Il n'existe pas de données concernant les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère et traités par Rasilez HCT.
• -Patients atteints d'une insuffisance rénale
• -La pharmacocinétique de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide n'est pas modifiée de manière significative en cas d'insuffisance rénale légère à modérée. On ne dispose d'aucunes données concernant l'emploi de Rasilez HCT chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine <30 ml/min).
• +Patients atteints d'une insu&#xFB03;sance hépatique
• +La pharmacocinétique de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide n'est pas modi&#xFB01;ée de manière signi&#xFB01;cative en cas de pathologie hépatique légère à modérée. Il n'existe pas de données concernant les patients atteints d'une insu&#xFB03;sance hépatique sévère et traités par Rasilez HCT.
• +Patients atteints d'une insu&#xFB03;sance rénale
• +La pharmacocinétique de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide n'est pas modi&#xFB01;ée de manière signi&#xFB01;cative en cas d'insu&#xFB03;sance rénale légère à modérée. On ne dispose d'aucunes données concernant l'emploi de Rasilez HCT chez les patients avec une insu&#xFB03;sance rénale sévère (clearance de la créatinine <30 ml/min).
• -En cas de troubles de la fonction rénale, les concentrations plasmatiques maximales moyennes et l'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées et l'excrétion urinaire est réduite. Chez les patients avec une insuffisance rénale légère à modérée, la demi­vie d'élimination moyenne est presque doublée: la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est considérablement réduite si on la compare à la clairance rénale de personnes dont la fonction rénale est normale (clairance rénale d'environ 300 ml/min).
• +En cas de troubles de la fonction rénale, les concentrations plasmatiques maximales moyennes et l'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées et l'excrétion urinaire est réduite. Chez les patients avec une insu&#xFB03;sance rénale légère à modérée, la demivie d'élimination moyenne est presque doublée: la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est considérablement réduite si on la compare à la clairance rénale de personnes dont la fonction rénale est normale (clairance rénale d'environ 300 ml/min).
• -La pharmacocinétique de l'aliskirène a été évaluée chez des patients atteints d'insuffisance rénale de différents degrés de sévérité. Après une dose unique et à l'état d'équilibre, l'AUC et la Cmax de l'aliskirène étaient 0.8 à 2 fois plus élevées chez les personnes présentant des troubles de la fonction rénale que chez les personnes saines. Les modifications observées n'étaient toutefois pas corrélées avec le degré d'insuffisance rénale. La pharmacocinétique de l'aliskirène a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique, sous dialyse. L'administration orale d'une dose unique de 300 mg d'aliskirène a entraîné chez ces patients par rapport aux volontaires ayant une fonction rénale normale:
• -•En cas de dialyse 48 heures après la prise d'aliskirène: une augmentation de l'AUC d'env. 60%, une augmentation de la Cmax d'env. 17% et une augmentation de la demi­vie de 38 à 42 h.
• -•En cas de dialyse une heure après la prise d'aliskirène: une augmentation de l'AUC d'env. 40%, une diminution de la Cmax d'env. 16% et une demi­vie presque inchangée de 38 h.
• +La pharmacocinétique de l'aliskirène a été évaluée chez des patients atteints d'insu&#xFB03;sance rénale de di&#xFB00;érents degrés de sévérité. Après une dose unique et à l'état d'équilibre, l'AUC et la Cmax de l'aliskirène étaient 0.8 à 2 fois plus élevées chez les personnes présentant des troubles de la fonction rénale que chez les personnes saines. Les modi&#xFB01;cations observées n'étaient toutefois pas corrélées avec le degré d'insu&#xFB03;sance rénale. La pharmacocinétique de l'aliskirène a été étudiée chez des patients présentant une insu&#xFB03;sance rénale chronique, sous dialyse. L'administration orale d'une dose unique de 300 mg d'aliskirène a entraîné chez ces patients par rapport aux volontaires ayant une fonction rénale normale:
• +•En cas de dialyse 48 heures après la prise d'aliskirène: une augmentation de l'AUC d'env. 60%, une augmentation de la Cmax d'env. 17% et une augmentation de la demivie de 38 à 42 h.
• +•En cas de dialyse une heure après la prise d'aliskirène: une augmentation de l'AUC d'env. 40%, une diminution de la Cmax d'env. 16% et une demivie presque inchangée de 38 h.
• -La pharmacocinétique de Rasilez HTC n’a pas été étudiée chez les patients de moins de 18 ans. Dans une étude pharmacocinétique de 8 jours sur le traitement avec l’aliskirène de 39 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 17 ans, auxquels étaient administrées des doses quotidiennes de 2 mg/kg ou de 6 mg/kg d’aliskirène sous forme de minicomprimés (3.125 mg/minicomprimé), les paramètres pharmacocinétiques étaient similaires à ceux des adultes. Les résultats de cette étude n’indiquent pas si l’âge, le poids corporel ou le sexe ont un effet significatif sur l’exposition systémique à l’aliskirène (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Les résultats d’une étude in vitro sur MDR1 (gp­P) sur du tissu humain indiquent un modèle de dépendance à l’âge et au tissu de la maturation de MDR1. On a observé une haute variabilité interindividuelle de l’expression de l’ARNm (jusqu’à 600 fois). L’expression de l’ARNm de MDR1 dans le foie était significativement plus faible dans les échantillons de foetus, de nouveau­nés et de petits enfants jusqu’à 23 mois.
• -L’âge auquel le système du transporteur de MDR1 (gp­P) arrive à maturité ne peut être déterminé. Chez les enfants avec un système du transporteur de MDR1 (gp­P) non mature, une surexposition à l’aliskirène est possible (voir «Données précliniques», «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La pharmacocinétique de Rasilez HTC n’a pas été étudiée chez les patients de moins de 18 ans. Dans une étude pharmacocinétique de 8 jours sur le traitement avec l’aliskirène de 39 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 17 ans, auxquels étaient administrées des doses quotidiennes de 2 mg/kg ou de 6 mg/kg d’aliskirène sous forme de minicomprimés (3.125 mg/minicomprimé), les paramètres pharmacocinétiques étaient similaires à ceux des adultes. Les résultats de cette étude n’indiquent pas si l’âge, le poids corporel ou le sexe ont un e&#xFB00;et signi&#xFB01;catif sur l’exposition systémique à l’aliskirène (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Les résultats d’une étude in vitro sur MDR1 (gp-P) sur du tissu humain indiquent un modèle de dépendance à l’âge et au tissu de la maturation de MDR1. On a observé une haute variabilité interindividuelle de l’expression de l’ARNm (jusqu’à 600 fois). L’expression de l’ARNm de MDR1 dans le foie était signi&#xFB01;cativement plus faible dans les échantillons de foetus, de nouveaunés et de petits enfants jusqu’à 23 mois.
• +L’âge auquel le système du transporteur de MDR1 (gp-P) arrive à maturité ne peut être déterminé. Chez les enfants avec un système du transporteur de MDR1 (gp-P) non mature, une surexposition à l’aliskirène est possible (voir «Données précliniques», «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Des études de sécurité pharmacologique avec de l'aliskirène n'ont pas montré d'effets indésirables sur la fonction du système nerveux central, respiratoire ou cardiovasculaire. Les résultats d'études toxicologiques chez l'animal se rapportaient au potentiel irritatif déjà connu et à l'effet pharmacologique attendu d'aliskirène. Aucun potentiel carcinogène n'a été constaté au cours d'une étude sur deux ans chez le rat et de six mois chez la souris transgénique. Un cas d'adénome du côlon et un cas d'adénocarcinome du caecum chez le rat traité à une dose de 1500 mg/kg/jour n'ont pas été statistiquement significatifs. Les résultats d'une étude de toxicité orale approfondie, de 104 semaines, menée chez des singes de la famille des Callitrichidae ont mis en évidence l'absence de toute modification (induite par le traitement) histopathologique dans le tube digestif, mais ont mis en évidence de légers effets sur les reins (y compris hypertension de l'artère corticale, hyperplasie juxtaglomérulaire et hématopoïèse extramédullaire rénale) à des doses de 10 et 20 mg/kg/jour.
• -L'aliskirène n'a présenté aucun potentiel mutagène, ni de toxicité embryofoetale ou de tératogénicité. La fertilité, le développement préet post­natal chez les rats n'ont pas été influencés.
• +Des études de sécurité pharmacologique avec de l'aliskirène n'ont pas montré d'e&#xFB00;ets indésirables sur la fonction du système nerveux central, respiratoire ou cardiovasculaire. Les résultats d'études toxicologiques chez l'animal se rapportaient au potentiel irritatif déjà connu et à l'e&#xFB00;et pharmacologique attendu d'aliskirène. Aucun potentiel carcinogène n'a été constaté au cours d'une étude sur deux ans chez le rat et de six mois chez la souris transgénique. Un cas d'adénome du côlon et un cas d'adénocarcinome du caecum chez le rat traité à une dose de 1500 mg/kg/jour n'ont pas été statistiquement signi&#xFB01;catifs. Les résultats d'une étude de toxicité orale approfondie, de 104 semaines, menée chez des singes de la famille des Callitrichidae ont mis en évidence l'absence de toute modi&#xFB01;cation (induite par le traitement) histopathologique dans le tube digestif, mais ont mis en évidence de légers e&#xFB00;ets sur les reins (y compris hypertension de l'artère corticale, hyperplasie juxtaglomérulaire et hématopoïèse extramédullaire rénale) à des doses de 10 et 20 mg/kg/jour. L'aliskirène n'a présenté aucun potentiel mutagène, ni de toxicité embryofoetale ou de tératogénicité. La fertilité, le développement préet postnatal chez les rats n'ont pas été in&#xFB02;uencés.
• -Des études de toxicité sur des rats juvéniles ont montré qu’une exposition excessive à l’aliskirène (>400 fois chez les rats âgés de 8 jours par comparaison aux rats adultes) et une toxicité ainsi liée(mortalité élevée (dans les heures qui suivent) et morbidité sévère) sont engendrées par un système du transporteur de MDR1 (gp­P) non mature. Ceci indique que chez les enfants avec un MDR1 non mature, une surexposition à l’aliskirène et une toxicité élevée ainsi liée sont possibles (voir «Propriétés/Effets»).
• -Des recherches précliniques pour le soutien de l'administration d'hydrochlorothiazide chez l'homme englobent des tests de génotoxicité in vitro, des études de toxicité sur la reproduction et des études de carcinogénicité chez les rongeurs. L'hydrochlorothiazide n'a pas eu d'effet tératogène et n'a pas eu de répercussions sur la fertilité et sur la conception. De nombreuses données cliniques concernant l'hydrochlorothiazide sont disponibles et citées dans les rubriques correspondantes.
• -L'association aliskirène­hydrochlorothiazide a été de manière générale bien tolérée par les rats. Il n'y a pas eu de résultats toxicologiques cliniquement significatifs. Les résultats des études de toxicologie sur deux ou treize semaines se ramenaient aux effets pharmacologiques de chaque composant individuel.
• +Des études de toxicité sur des rats juvéniles ont montré qu’une exposition excessive à l’aliskirène (>400 fois chez les rats âgés de 8 jours par comparaison aux rats adultes) et une toxicité ainsi liée(mortalité élevée (dans les heures qui suivent) et morbidité sévère) sont engendrées par un système du transporteur de MDR1 (gp-P) non mature. Ceci indique que chez les enfants avec un MDR1 non mature, une surexposition à l’aliskirène et une toxicité élevée ainsi liée sont possibles (voir «Propriétés/E&#xFB00;ets»).
• +Des recherches précliniques pour le soutien de l'administration d'hydrochlorothiazide chez l'homme englobent des tests de génotoxicité in vitro, des études de toxicité sur la reproduction et des études de carcinogénicité chez les rongeurs. L'hydrochlorothiazide n'a pas eu d'e&#xFB00;et tératogène et n'a pas eu de répercussions sur la fertilité et sur la conception. De nombreuses données cliniques concernant l'hydrochlorothiazide sont disponibles et citées dans les rubriques correspondantes.
• +L'association aliskirènehydrochlorothiazide a été de manière générale bien tolérée par les rats. Il n'y a pas eu de résultats toxicologiques cliniquement signi&#xFB01;catifs. Les résultats des études de toxicologie sur deux ou treize semaines se ramenaient aux e&#xFB00;ets pharmacologiques de chaque composant individuel.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au­delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date &#xFB01;gurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Ne pas conserver au­dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de l'humidité. Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
• +Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver audessus de 25 °C. Conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de l'humidité.
• -Novembre 2018.
• +Avril 2019.