• -- âge ≥ 60 ans- nombre de thrombocytes ≥ 1'000'000/µl - élévation du nombre de thrombocytes de plus de 300'000/µl en l'espace de 3 mois- anamnèse de symptômes thrombohémorragiques ou ischémiques sévères- facteurs de risque vasculaires
• +âge ≥ 60 ans
• +nombre de thrombocytes ≥ 1'000'000/µl
• +élévation du nombre de thrombocytes de plus de 300'000/µl en l'espace de 3 mois
• +anamnèse de symptômes thrombohémorragiques ou ischémiques sévères
• +facteurs de risque vasculaires
• -Au bout d'une semaine, la dose peut être titrée progressivement de façon individuelle afin d'atteindre la dose efficace minimale requise pour faire passer et/ou maintenir le nombre de thrombocytes au-dessous de 600'000/µl. La valeur idéale se situe entre 150'000/µl et 400'000/µl et devrait être prise comme objectif. L'augmentation de la dose journalière ne doit pas être supérieure à 0,5 mg par semaine. On ne dépassera pas la dose de 5 mg/jour. Si la dose journalière totale est supérieure à 0,5 mg, Thromboreductin sera administré en doses fractionnées: 2x par jour (toutes les 12 heures) ou 3x par jour (toutes les 8 heures). Thromboreductin peut être pris avec ou sans nourriture.
• +Au bout d'une semaine, la dose peut être titrée progressivement de façon individuelle afin d'atteindre la dose efficace minimale requise pour faire passer et/ou maintenir le nombre de thrombocytes au-dessous de 600'000/µl. La valeur idéale se situe entre 150'000/µl et 400'000/µl et devrait être prise comme objectif. L'augmentation de la dose journalière ne doit pas être supérieure à 0,5 mg par semaine. La dose unique maximale ne doit pas dépasser 2,5 mg. Des posologies supérieures à 5 mg par jour ne doivent pas être utilisées. Si la dose journalière totale est supérieure à 0,5 mg, Thromboreductin sera administré en doses fractionnées: 2x par jour (toutes les 12 heures) ou 3x par jour (toutes les 8 heures). Thromboreductin peut être pris avec ou sans nourriture.
• -À l'heure actuelle, on ne dispose pas de suffisamment de données concernant cette population de patients.Thromboreductin étant principalement métabolisé dans le foie, les risques et bénéfices potentiels d'un traitement par Thromboreductin doivent être évalués avant le début du traitement chez les patients dont la fonction hépatique est légèrement diminuée.
• +À l'heure actuelle, on ne dispose pas de suffisamment de données concernant cette population de patients.Thromboreductin étant principalement métabolisé dans le foie, les risques et bénéfices potentiels d'un traitement par Thromboreductin doivent être évalués avant le début du traitement chez les patients dont la fonction hépatique est légèrement diminuée. Des contrôles fréquents des paramètres hépatiques sont nécessaires, en particulier au début du traitement.
• -À l'heure actuelle, on ne dispose pas de suffisamment de données concernant cette population de patients. Par conséquent, les risques et les bénéfices potentiels d'un traitement par Thromboreductin doivent être évalués avant le début du traitement chez les patients dont la fonction rénale est restreinte. On ne procédera à une augmentation de la dose que sous surveillance étroite du patient. Thromboreductin est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min).
• +À l'heure actuelle, on ne dispose pas de suffisamment de données concernant cette population de patients. Par conséquent, les risques et les bénéfices potentiels d'un traitement par Thromboreductin doivent être évalués avant le début du traitement chez les patients dont la fonction rénale est restreinte. Des contrôles fréquents de la fonction rénale sont nécessaires, en particulier au début du traitement.
• +On ne procédera à une augmentation de la dose que sous surveillance étroite du patient. Thromboreductin est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min).
• +Patients présentant des troubles cardiaques
• +En cas de maladie cardiaque avérée ou suspectée, l’augmentation de la dose ne doit se faire que sous surveillance étroite du patient (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Thromboreductin ne doit être employé que si le bénéfice thérapeutique escompté l’emporte sur les risques encourus.
• +Des palpitations et des céphalées ont été très fréquemment observées, surtout au début du traitement. Ces effets secondaires peuvent être réduits par une instauration progressive du traitement (avec des doses journalières initiales de 0,5 à 1,0 mg). Ils régressent normalement en l'espace de quelques semaines.
• +Surveillance
• +
• -La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Thromboreductin chez des patients présentant des facteurs de risque connus pour favoriser un allongement de l'intervalle QT. Ces facteurs englobent le syndrome congénital du QT long, des antécédents d'allongement de l’intervalle QTc, l'utilisation concomitante de médicaments pouvant causer un allongement du QTc et l’hypokaliémie. La prudence est également de mise chez les populations susceptibles d’avoir des concentrations plasmatiques (Cmax) élevées d'anagrélide ou de son métabolite actif, le 3-hydroxyanagrélide, p. ex. les patients atteints d’insuffisance hépatique ou traités simultanément par un inhibiteur du CYP1A2 (voir «Interactions»).
• +La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Thromboreductin chez des patients présentant des facteurs de risque connus pour favoriser un allongement de l'intervalle QT. Ces facteurs englobent le syndrome congénital du QT long, des antécédents d'allongement de l’intervalle QTc, l'utilisation concomitante de médicaments pouvant causer un allongement du QTc et l’hypokaliémie (voir «Propriétés/Effets»). La prudence est également de mise chez les populations susceptibles d’avoir des concentrations plasmatiques (Cmax) élevées d'anagrélide ou de son métabolite actif, le 3-hydroxyanagrélide, p. ex. les patients atteints d’insuffisance hépatique ou traités simultanément par un inhibiteur du CYP1A2 (voir «Interactions»).
• -Thromboreductin ne doit être employé que si le bénéfice thérapeutique escompté l’emporte sur les risques encourus.
• -Des palpitations et des céphalées ont été très fréquemment observées, surtout au début du traitement. Ces effets indésirables peuvent être réduits par une instauration progressive du traitement (avec des doses journalières initiales de 0,5 à 1,0 mg). Ils régressent normalement en l'espace de quelques semaines.
• -
• +Interactions cliniquement significatives
• +L’utilisation concomitante de médicaments ayant les mêmes propriétés que l’anagrélide peut provoquer des interactions (voir «Interactions»). La prudence s’impose lors de l’utilisation de tels médicaments. L’utilisation concomitante d’anagrélide et d’acide acétylsalicylique a été associée à des événements hémorragiques graves (voir «Interactions»).
• +Enfants
• +
• -Il n'a pas été réalisé d'études évaluant les interactions éventuelles entre Thromboreductin et d’autres médicaments.
• +Aucune étude évaluant les interactions possibles entre Thromboreductin et d’autres médicaments n’a été réalisée jusqu’à présent.
• +Des interactions significatives ont été observées avec l’acide acétylsalicylique (risque hémorragique accru).
• +L’ingestion de nourriture retarde la résorption de l’anagrélide, mais ne modifie pas significativement l’exposition systémique.
• -L’anagrélide est susceptible de potentialiser les effets des substances inotropes suivantes: milrinone, énoximone, amrinone, olprinone et cilostazol.Avec l'acide acétylsalicylique, on a observé une tendance accrue aux hémorragies. L’utilisation concomitante d’anagrélide et d’acide acétylsalicylique est donc déconseillée chez les patients à risque hémorragique élevé.
• +Effet de Thromboreductin sur d’autres médicaments
• +L’anagrélide est un inhibiteur de la PDE III. Il est susceptible de potentialiser les effets des autres médicaments ayant des propriétés similaires, par exemple des substances inotropes milrinone, énoximone, amrinone, olprinone et cilostazol.
• +Acide acétylsalicylique (aspirine) et médicaments augmentant le risque hémorragique: une étude in vitro sur du sang entier humain a montré que les effets antiagrégants plaquettaires de l’acide acétylsalicylique étaient potentialisés de façon additive, mais non synergique, par l’anagrélide.
• +À la posologie recommandée pour le traitement de la thrombocytémie essentielle, l’anagrélide peut théoriquement potentialiser les effets d’autres médicaments qui inhibent ou modifient la fonction thrombocytaire, p. ex. l’acide acétylsalicylique. Lors de l’utilisation concomitante de doses répétées d’anagrélide et d'acide acétylsalicylique, l’effet antiagrégant plaquettaire de chacun des deux médicaments peut être plus fort qu’après la prise d’acide acétylsalicylique seul. Des hémorragies importantes sont survenues chez quelques patients atteints de TE traités concomitamment par de l’acide acétylsalicylique et de l’anagrélide. Les données concernant les patients atteints de TE sont insuffisantes et les risques potentiels d’une utilisation concomitante d’anagrélide et d’acide acétylsalicylique doivent donc être soupesés avant le début du traitement, en particulier chez les patients ayant un risque hémorragique élevé.
• +L’utilisation concomitante d’anagrélide et d’acide acétylsalicylique est donc déconseillée chez les patients à risque hémorragique élevé.
• -Effets de Thromboreductin sur d’autres médicaments
• -Aux posologies recommandées pour le traitement de la thrombocytémie essentielle, l’anagrélide pourrait potentialiser les effets d’autres médicaments ou inhiber la fonction thrombocytaire.
• +Aux posologies recommandées pour le traitement de la thrombocytémie essentielle, l’anagrélide pourrait potentialiser les effets d’autres médicaments et inhiber ou modifier la fonction thrombocytaire, p. ex. de l’acide acétylsalicylique.
• -L’anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2. Les inhibiteurs de cette enzyme, comme la fluvoxamine, l’oméprazole et le jus de pamplemousse, modifient la clairance. Des études d’interaction in vivo menées chez l’homme ont montré que la digoxine et la warfarine ne modifient pas les propriétés pharmacocinétiques de l’anagrélide.
• -Grossesse, allaitement
• +L’anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2. Les inhibiteurs de cette enzyme, comme la fluvoxamine, la ciprofloxacine, l’oméprazole et le jus de pamplemousse, modifient la clairance. Des études d’interaction in vivo menées chez l’homme ont montré que la digoxine et la warfarine ne modifient pas les propriétés pharmacocinétiques de l’anagrélide.
• +La prudence s’impose quand l’anagrélide est utilisé en même temps que d’autres médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QTc et chez les patients présentant une hypokaliémie.
• +Grossesse, Allaitement
• -On ne dispose pas de suffisamment de données sur l'utilisation pendant la grossesse. Des expériences menées sur l’homme ou l’animal indiquent des risques pour le fœtus. Par conséquent, Thromboreductin est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Il faut avoir recours à une contraception adéquate pendant le traitement par Thromboreductin.
• +Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi chez la femme enceinte. Des études expérimentales menées sur l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Par conséquent, Thromboreductin est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Il faut avoir recours à une contraception adéquate pendant le traitement par Thromboreductin.
• -On ignore si l’anagrélide se diffuse dans le lait maternel. Par conséquent, Thromboreductin est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
• +On ignore si l’anagrélide se diffuse dans le lait maternel. Par conséquent, Thromboreductin est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»). Les données d’études sur l’animal montrent que l’anagrélide et ses métabolites passent dans le lait maternel.
• +Fertilité
• +Chez des rats adultes, l’anagrélide n’a pas eu d’effet sur la fécondité ou la fonction reproductrice. Chez les rates, l’utilisation d’anagrélide à des doses supérieures à la plage thérapeutique a provoqué des anomalies de l’implantation (voir «Données précliniques»).
• -Fréquents: anémie, ecchymoses.Occasionnels: thrombocytopénie.
• +Fréquents: anémie.
• +Occasionnels: thrombocytopénie.
• -Très fréquents: céphalées (12%).Fréquents: vertige, paresthésie.Occasionnels: migraine.
• +Très fréquents: céphalées (12%).Fréquents: vertige, paresthésie.Occasionnels: migraine, hypoesthésie.
• -Occasionnels: insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, arythmies, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, syncope, allongement du QT.Rares: fibrillation auriculaire, angor, infarctus du myocarde, défaillance cardiaque, défaillance cardiaque aigüe.
• +Occasionnels: insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, arythmies, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, syncope, allongement du QT.Rares: fibrillation auriculaire, angor, infarctus du myocarde, défaillance cardiaque, défaillance cardiaque aigüe, angor de Prinzmetal.
• -Fréquents: nausée, diarrhée, dyspepsie.Occasionnels: vomissements, flatulence, constipation, douleurs abdominales, sécheresse buccale.Rares: gastrite.
• +Fréquents: nausée, diarrhée, dyspepsie.Occasionnels: vomissements, flatulence, constipation, douleurs abdominales, xérostomie.
• +Rares: gastrite.
• -Fréquents: eczéma.Occasionnels: alopécie, prurit.Rares: éruption cutanée.
• +Fréquents: eczéma, ecchymoses.
• +Occasionnels: alopécie, prurit.Rares: éruption cutanée.
• -pancytopénie, rétention hydrique, perte de poids, confusion, hypo-esthésie, amnésie, somnolence, troubles de la coordination, dysarthrie, diplopie, cardiomégalie, cardiomyopathie, épanchement péricardique, vasodilatation, infiltrations pulmonaires, alvéolite allergique, anorexie, pancréatite, hémorragies gastro-intestinales, colite, saignement gingival, peau sèche, taux accru de créatinine sérique, douleurs thoraciques, fièvre, asthénie, impuissance.
• +pancytopénie, rétention hydrique, perte de poids, confusion, amnésie, somnolence, troubles de la coordination, dysarthrie, diplopie, cardiomégalie, cardiomyopathie, épanchement péricardique, vasodilatation, infiltrations pulmonaires, alvéolite allergique, anorexie, pancréatite, hémorragies gastro-intestinales, colite, saignement gingival, peau sèche, taux accru de créatinine sérique, douleurs thoraciques, fièvre, asthénie, impuissance.
• -Le mécanisme d'action spécifique de l'anagrélide est inconnu.
• +L'anagrélide réduit le nombre de thrombocytes dans le sang chez l'homme, de façon sélective et dosedépendante; le mécanisme d'action spécifique est encore inconnu.
• +L’anagrélide inhibe la phosphodiestérase III de l’AMP cyclique.
• +Des études in vitro sur la mégacaryocytopoïèse chez l'homme ont montré que l'effet inhibiteur de l'anagrélide sur la formation des thrombocytes s'exerce par le biais d'un retard de maturation des mégacaryocytes et par une diminution de leur taille et de leur ploïdie. Des indications d'effets similaires in vivo ont été trouvées dans des échantillons de biopsies de moelle osseuse de patients traités à l'anagrélide.
• -L'anagrélide réduit le nombre de thrombocytes dans le sang chez l'homme, de façon sélective et dépendante de la dose; le mécanisme d'action spécifique est encore inconnu. Cet effet est spécifique de l'espèce humaine, un effet de réduction du nombre de thrombocytes n'ayant pu être démontré à ce jour chez aucun animal de laboratoire. Par conséquent, il est probable que l'anagrélide agisse par l'intermédiaire d'un métabolite qui n'est produit que chez l'homme.
• -Des études in vitro sur la mégacaryocytopoïèse chez l'homme ont démontré que l'effet inhibiteur de l'anagrélide sur la formation des thrombocytes s'exerce par le biais d'un retard de maturation des mégacaryocytes et par une diminution de leur taille et de leur ploïdie. Des indications d'effets similaires in vivo ont été trouvées dans des échantillons de biopsies de moelle osseuse de patients traités à l'anagrélide.
• -A des doses thérapeutiques, l’anagrélide ne produit pas de changements significatifs du nombre de leucocytes ou des paramètres de coagulation; il peut en revanche provoquer un effet minime sur les paramètres des érythrocytes.
• -A des doses supérieures non thérapeutiques, l'anagrélide inhibe la phosphodiestérase de l'AMP cyclique et l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP et le collagène.
• +Étude TQT
• +À des doses thérapeutiques, l’anagrélide ne produit pas de changements significatifs du nombre de leucocytes ou des paramètres de coagulation; il peut en revanche provoquer un effet minime sur les paramètres des érythrocytes.
• +À des doses élevées, non thérapeutiques, l'anagrélide inhibe la phosphodiestérase de l'AMP cyclique et l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP et le collagène.
• -Des études relatives à la pharmacologie de sécurité réalisées chez le chien ont montré que des effets cardiovasculaires tels que chute de tension et augmentation de la fréquence cardiaque se manifestent après l'administration d'une dose orale (5 et 50 mg/kg). Des indications d'altérations de paramètres de l'ECG (raccourcissement des intervalles PR et QT) ont également été trouvées.
• +Des études relatives à la pharmacologie de sécurité réalisées chez le chien ont provoqué une chute de tension et une augmentation de la fréquence cardiaque après l'administration d'une dose de 5 mg/kg, sans allongement de l’intervalle QT.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Fertilité
• +Chez le rat mâle, aucun effet négatif sur la fertilité n’a été constaté avec des doses d’anagrélide administrées par voie orale allant jusqu’à 240 mg/kg/jour (soit 464 fois la dose journalière maximale de 5 mg/personne par rapport à la surface corporelle). Chez les rates, des pertes préimplantatoires et post-implantatoires ont été observées après la prise de 30 mg/kg/jour (soit 58 fois la dose maximale journalière de 5 mg/personne par rapport à la surface corporelle).
• +Études du développement embryofœtal
• +Aucun effet tératogène n’a été observé chez le rat ni chez le lapin. Des études précliniques chez le rat ont cependant entraîné des toxicités dès la dose la plus faible de 60 mg/kg (toxicité maternelle, augmentation significative des résorptions précoces d’embryons, diminution de la taille des portées, troubles de l’ossification). Cette dose correspond à 116 fois la dose maximale journalière de 5 mg/personne par rapport à la surface corporelle.
• +L’administration dans un modèle de lapin n’a pas provoqué de toxicité embryofœtale jusqu’à une dose de 20 mg/kg/jour.
• +Étude du développement prénatal et postnatal
• +Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal menée sur des rates, l’anagrélide a provoqué une réduction de la prise de poids chez les mères comme chez leur progéniture à des doses orales ³ 20 mg/kg. Cette dose correspond à 38 fois la dose journalière maximale de 5 mg/personne par rapport à la surface corporelle.
• +Une autre étude menée sur des rates a montré que la mortalité était augmentée parmi les mères dès la dose la plus faible (60 mg/kg, soit 116 fois la dose maximale journalière de 5 mg/personne par rapport à la surface corporelle). Un allongement de la durée de la mise bas a également été observé, en relation avec les mortinaissances, ainsi qu’une mortalité significativement accrue de la progéniture pendant la première semaine de vie.
• -Au cours d’essais standards portant sur la toxicité aigüe et chronique, ainsi que sur la mutagénicité, aucun risque cliniquement pertinent n’a été constaté concernant l’utilisation thérapeutique de l’anagrélide chez des patients.
• +Aucun risque cliniquement pertinent pour l’homme n’a été constaté au cours d’essais standard portant sur la toxicité aigüe et chronique, ainsi que sur la mutagénicité.
• -Décembre 2019
• +Décembre 2020