• -La décision de traiter avec l'anagrélide doit être prise au cas par cas par le médecin traitant, en fonction du nombre de thrombocytes, de l'âge, des symptômes cliniques et de l'anamnèse, de la rapidité de l'élévation du nombre de thrombocytes dans l’évolution de la maladie, d'éventuelles maladies associées et des facteurs de risque d'événements thromboemboliques.
• +La décision de traiter avec Thromboreductin doit être prise au cas par cas par le médecin traitant, en fonction du nombre de thrombocytes, de l'âge, des symptômes cliniques et de l'anamnèse, de la rapidité de l'élévation du nombre de thrombocytes dans l’évolution de la maladie, d'éventuelles maladies associées et des facteurs de risque d'événements thromboemboliques.
• -La dose initiale d'anagrélide recommandée est de 0,5 à 1,0 mg par jour.
• -La dose initiale sera maintenue pendant au moins une semaine. Au bout d'une semaine, la dose peut être titrée progressivement de façon individuelle afin d'atteindre la dose efficace minimale requise pour faire passer et/ou maintenir le nombre de thrombocytes au-dessous de 600'000/µl. La valeur idéale se situe entre 150'000/µl et 400'000/µl et devrait être prise comme objectif. L'augmentation de la dose journalière ne doit pas être supérieure à 0,5 mg par semaine. On ne dépassera pas la dose de 5 mg/jour. Si la dose journalière totale est supérieure à 0,5 mg, Thromboreductin sera administré en doses fractionnées: 2x par jour (toutes les 12 heures) ou 3x par jour (toutes les 8 heures). L’anagrélide peut être pris avec ou sans nourriture.
• +La dose initiale de Thromboreductin recommandée est de 0,5 à 1,0 mg par jour.
• +La dose initiale sera maintenue pendant au moins une semaine. Au bout d'une semaine, la dose peut être titrée progressivement de façon individuelle afin d'atteindre la dose efficace minimale requise pour faire passer et/ou maintenir le nombre de thrombocytes au-dessous de 600'000/µl. La valeur idéale se situe entre 150'000/µl et 400'000/µl et devrait être prise comme objectif. L'augmentation de la dose journalière ne doit pas être supérieure à 0,5 mg par semaine. On ne dépassera pas la dose de 5 mg/jour. Si la dose journalière totale est supérieure à 0,5 mg, Thromboreductin sera administré en doses fractionnées: 2x par jour (toutes les 12 heures) ou 3x par jour (toutes les 8 heures). Thromboreductin peut être pris avec ou sans nourriture.
• -Thromboreductin est prévu pour un traitement au long cours. Après l'arrêt du traitement par Thromboreductin, le nombre de thrombocytes augmente pour atteindre les valeurs observées avant le traitement en l'espace de 5 à 7 jours.Le passage d'un autre médicament à Thromboreductin ou le remplacement de Thromboreductin par un traitement d'association devrait se faire en transition.
• +Thromboreductin est prévu pour un traitement au long cours. Après l'arrêt du traitement par Thromboreductin, le nombre de thrombocytes augmente en l’espace de 5 à 7 jours pour atteindre les valeurs observées avant le traitement au bout de 10 jours environ.Le passage d'un autre médicament à Thromboreductin ou le remplacement de Thromboreductin par un traitement d'association devrait se faire en transition.
• -Enfants
• -L'expérience est limitée chez les patients pédiatriques. Quelques rares enfants ont été traités avec Thromboreductin. Aucune différence significative n'a été observée en termes de posologie par rapport au traitement chez l'adulte.
• +Chez les patients pédiatriques
• +La sécurité et l’efficacité de Thromboreductin chez l’enfant n’ont pas été démontrées à ce jour. L’expérience disponible chez l’enfant et l’adolescent n’est que très limitée; la prudence est donc de mise lors de l’utilisation de Thromboreductin chez ce groupe de patients. Les lignes directrices relatives au diagnostic pour les patients pédiatriques atteints de TE doivent donc être scrupuleusement respectées et, en cas d’incertitude, le diagnostic devra être réévalué à intervalles réguliers.
• +Chez les patients pédiatriques à haut risque, un traitement cytoréducteur est généralement envisagé. Une fois le traitement instauré, les bénéfices et risques du traitement par Thromboreductin doivent être surveillés à intervalles réguliers et la nécessité de poursuivre le traitement doit être régulièrement évaluée. Le médecin traitant définit individuellement le taux plaquettaire cible pour chaque patient. Une recommandation posologique ne peut être donnée. Voir «Mises en garde et précautions».
• -À l'heure actuelle, on ne dispose pas de suffisamment de données concernant cette population de patients. Par conséquent, les risques et les bénéfices potentiels d'un traitement à l'anagrélide doivent être évalués avant le début du traitement chez les patients dont la fonction rénale est restreinte. On ne procédera à une augmentation de la dose que sous surveillance étroite du patient. L’anagrélide est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min).
• +À l'heure actuelle, on ne dispose pas de suffisamment de données concernant cette population de patients. Par conséquent, les risques et les bénéfices potentiels d'un traitement par Thromboreductin doivent être évalués avant le début du traitement chez les patients dont la fonction rénale est restreinte. On ne procédera à une augmentation de la dose que sous surveillance étroite du patient. Thromboreductin est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min).
• -À l'heure actuelle, on ne dispose pas de suffisamment de données concernant cette population de patients.Thromboreductin étant principalement métabolisé dans le foie, les risques et bénéfices potentiels d'un traitement à l'anagrélide doivent être évalués avant le début du traitement chez les patients dont la fonction hépatique est légèrement diminuée.
• +À l'heure actuelle, on ne dispose pas de suffisamment de données concernant cette population de patients.Thromboreductin étant principalement métabolisé dans le foie, les risques et bénéfices potentiels d'un traitement par Thromboreductin doivent être évalués avant le début du traitement chez les patients dont la fonction hépatique est légèrement diminuée.
• -L’anagrélide est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée ou sévère.
• +Thromboreductin est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child Pugh B et C)
• -La thérapie à l'anagrélide exige une surveillance clinique étroite du patient. L’hémogramme complet (hémoglobine, nombre de leucocytes et de thrombocytes) doit être contrôlé au moins une fois par semaine pendant la phase de réduction du taux plaquettaire (en général les deux premières semaines de traitement) et à intervalles réguliers par la suite. Il est recommandé de contrôler les transaminases (ALAT et ASAT), la créatinine sérique et les électrolytes (potassium, magnésium et calcium) avant le début du traitement par l'anagrélide et à intervalles réguliers au cours du traitement.
• +La thérapie exige une surveillance clinique étroite du patient. L’hémogramme complet (hémoglobine, nombre de leucocytes et de thrombocytes) doit être contrôlé au moins une fois par semaine pendant la phase de réduction du taux plaquettaire (en général les deux premières semaines de traitement) et à intervalles réguliers par la suite.
• +Il est recommandé de contrôler les transaminases (ALAT et ASAT), les paramètres rénaux (créatinine sérique et urée), ainsi que les électrolytes (potassium, magnésium et calcium) avant le début du traitement par Thromboreductin et à intervalles réguliers au cours du traitement.
• +Insuffisance hépatique, insuffisance rénale
• +Voir «Posologie/Mode d’emploi».
• +
• -L'anagrélide inhibe la phosphodiestérase III de l'AMP cyclique et, en raison de ses effets inotropes positifs, doit être utilisé avec prudence en cas de maladie cardiaque avérée ou suspectée, quel que soit l’âge du patient. Un examen cardiovasculaire comprenant une ECG et une échocardiographie est recommandé chez tous les patients, avant le début du traitement. Une surveillance cardiologique doit en outre être prévue pour toute la durée du traitement. Il est impératif de corriger toute hypokaliémie ou hypomagnésiémie avant l’emploi d’anagrélide; on procédera à des contrôles réguliers au cours du traitement.
• -La prudence est de rigueur lors de l'utilisation d'anagrélide chez des patients présentant des facteurs de risque connus pour favoriser un allongement de l'intervalle QT. Ces facteurs englobent le syndrome congénital du QT long, des antécédents d'allongement de l’intervalle QTc, l'utilisation concomitante de médicaments pouvant causer un allongement du QTc et l’hypokaliémie. La prudence est également de mise chez les populations susceptibles d’avoir des concentrations plasmatiques (Cmax) élevées d'anagrélide ou de son métabolite actif, le 3hydroxyanagrélide, p. ex. les patients atteints d’insuffisance hépatique ou traités simultanément par un inhibiteur du CYP1A2 (voir «Interactions»).
• -L’anagrélide ne doit être employé que si le bénéfice thérapeutique escompté l’emporte sur les risques encourus.
• +L'anagrélide inhibe la phosphodiestérase III de l'AMP cyclique et, en raison de ses effets inotropes positifs, doit être utilisé avec prudence en cas de maladie cardiaque avérée ou suspectée, quel que soit l’âge du patient. En outre, des événements cardiovasculaires indésirables graves ont même été observés chez des patients pour lesquels il n’existait pas de suspicion d’une maladie cardiaque et dont l’examen cardiovasculaire préliminaire n’avait rien révélé d’anormal.
• +Un examen cardiovasculaire comprenant un ECG et une échocardiographie est recommandé chez tous les patients, avant le début du traitement. Une surveillance cardiologique doit en outre être prévue pour toute la durée du traitement. Il est impératif de corriger toute hypokaliémie ou hypomagnésiémie avant l’emploi de Thromboreductin; on procédera à des contrôles réguliers au cours du traitement. Il est conseillé de surveiller étroitement les patients afin de détecter un effet du traitement sur l’intervalle QTc.
• +La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Thromboreductin chez des patients présentant des facteurs de risque connus pour favoriser un allongement de l'intervalle QT. Ces facteurs englobent le syndrome congénital du QT long, des antécédents d'allongement de l’intervalle QTc, l'utilisation concomitante de médicaments pouvant causer un allongement du QTc et l’hypokaliémie. La prudence est également de mise chez les populations susceptibles d’avoir des concentrations plasmatiques (Cmax) élevées d'anagrélide ou de son métabolite actif, le 3-hydroxyanagrélide, p. ex. les patients atteints d’insuffisance hépatique ou traités simultanément par un inhibiteur du CYP1A2 (voir «Interactions»).
• +Thromboreductin ne doit être employé que si le bénéfice thérapeutique escompté l’emporte sur les risques encourus.
• +On ne dispose que de données très limitées concernant l’utilisation de Thromboreductin chez l’enfant. Thromboreductin doit donc être utilisé avec prudence chez ce groupe de patients. Comme chez l’adulte, il convient, avant le traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement, de contrôler l’hémogramme complet ainsi que les fonctions cardiaque, hépatique et rénale. La maladie peut progresser vers une myélofibrose ou une LMA. Le taux de cette progression n’est certes pas connu, mais chez l’enfant, l’évolution de la maladie est plus longue et le risque de dégénérescence maligne peut donc être plus élevé que chez l’adulte.
• +Les enfants doivent être régulièrement surveillés conformément aux pratiques cliniques standard, afin de détecter toute progression de la maladie.
• +Il convient d’élucider immédiatement toute éventuelle anomalie et de prendre les mesures appropriées, comme entre autres une réduction de la posologie, une interruption ou un arrêt du traitement.
• +
• -Il n'a pas été réalisé d'études évaluant les interactions éventuelles entre l’anagrélide et d’autres médicaments.
• +Il n'a pas été réalisé d'études évaluant les interactions éventuelles entre Thromboreductin et d’autres médicaments.
• -L’anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2. Les inhibiteurs de cette enzyme, comme la fluvoxamine, l’oméprazole et le jus de pamplemousse, modifient la clairance.
• +L’anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2. Les inhibiteurs de cette enzyme, comme la fluvoxamine, l’oméprazole et le jus de pamplemousse, modifient la clairance. Des études d’interaction in vivo menées chez l’homme ont montré que la digoxine et la warfarine ne modifient pas les propriétés pharmacocinétiques de l’anagrélide.
• +Aux posologies recommandées pour le traitement de la thrombocytémie essentielle, l’anagrélide pourrait potentialiser les effets d’autres médicaments ou inhiber la fonction thrombocytaire.
• +Chez certains patients, l’anagrélide peut entraîner des troubles gastro-intestinaux et diminuer l’absorption des contraceptifs hormonaux par voie orale.
• -On ne dispose pas de suffisamment de données sur l'utilisation pendant la grossesse. Par conséquent, Thromboreductin est contre-indiqué pendant la grossesse. Il faut avoir recours à une contraception adéquate pendant le traitement par Thromboreductin.
• +On ne dispose pas de suffisamment de données sur l'utilisation pendant la grossesse. Des expériences menées sur l’homme ou l’animal indiquent des risques pour le fœtus. Par conséquent, Thromboreductin est contre-indiqué pendant la grossesse. Il faut avoir recours à une contraception adéquate pendant le traitement par Thromboreductin.
• -Les effets secondaires le plus fréquemment signalés en rapport avec le traitement de Thromboreductin, dont l'intensité était généralement faible ou a diminué avec la poursuite du traitement, ont été les céphalées, les palpitations, les œdèmes et la diarrhée.
• +Les effets secondaires le plus fréquemment signalés en rapport avec le traitement de Thromboreductin, dont l'intensité était généralement faible ou a diminué avec la poursuite du traitement, ont été les céphalées, les palpitations, les œdèmes, les nausées et la diarrhée.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatiqueFréquents: anémie, ecchymoses.Occasionnels: thrombocytopénie, hémorragies, hématomes.
• +Affections hématologiques et du système lymphatiqueFréquents: anémie, ecchymoses.Occasionnels: thrombocytopénie.
• -Troubles du système nerveuxTrès fréquents: céphalées (12%).Fréquents: vertige, paresthésie, insomnie.Occasionnels: dépression, nervosité, sécheresse buccale, migraine.
• -Troubles oculaires Occasionnels: anomalies de la capacité visuelle, conjonctivite.
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditifOccasionnels: tinnitus.
• -Troubles cardiaquesFréquents: palpitations, tachycardie, hypertension.Occasionnels: insuffisance cardiaque, arythmies, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, syncope, tachycardie ventriculaire, allongement du QT.Rares: fibrillation auriculaire, angor, infarctus du myocarde, hypotension orthostatique.
• +Rares: perte d’appétit.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: insomnie.
• +Occasionnels: dépression, nervosité.
• +Affections du système nerveuxTrès fréquents: céphalées (12%).Fréquents: vertige, paresthésie.Occasionnels: migraine.
• +Affections oculaires Occasionnels: anomalies de la capacité visuelle, conjonctivite.
• +Affections de l'oreille et du labyrintheOccasionnels: tinnitus.
• +Affections cardiaquesFréquents: palpitations, tachycardie.Occasionnels: insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, arythmies, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, syncope, allongement du QT.Rares: fibrillation auriculaire, angor, infarctus du myocarde, défaillance cardiaque, défaillance cardiaque aigüe.
• -Fréquence inconnue: défaillance cardiaque, défaillance cardiaque aiguë.
• -Troubles vasculaires
• -Fréquents: œdèmes.
• -Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)Fréquents: épistaxis.Occasionnels: dyspnée, infection des voies respiratoires.Rares: épanchement pleural, pneumonie, asthme.
• -Fréquence inconnue: fibrose pulmonaire.
• -Troubles gastro-intestinauxFréquents: nausée, diarrhée, dyspepsie.Occasionnels: vomissements, flatulence, constipation, douleurs abdominales.Rares: gastrite, perte d'appétit.
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension.
• +Occasionnels: saignements, hématomes.
• +Rares: hypotension orthostatique.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinalesFréquents: épistaxis.Occasionnels: dyspnée, infection des voies respiratoires.Rares: épanchement pleural, pneumonie, asthme.
• +Cas isolés: fibrose pulmonaire.
• +Affections gastro-intestinalesFréquents: nausée, diarrhée, dyspepsie.Occasionnels: vomissements, flatulence, constipation, douleurs abdominales, sécheresse buccale.Rares: gastrite.
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanésFréquents: eczéma.Occasionnels: alopécie, prurit.Rares: éruption cutanée.
• -Système musculosquelettique (dysfonctionnements de l’appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os)Fréquents: douleurs dorsales.Occasionnels: myalgie, arthralgie.
• -Troubles rénaux et urinairesOccasionnels: insuffisance rénale, infection des voies urinaires.Rares: nycturie.
• -Fréquence inconnue: néphrite interstitielle.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administrationFréquents: fatigue.Occasionnels: douleurs, faiblesse.Rare: syndrome grippal, frisson, malaises.
• -Les effets secondaires suivants de l'anagrélide ont été rapportés dans la littérature:
• -pancytopénie, rétention hydrique, perte de poids, confusion, hypo-esthésie, amnésie, somnolence, troubles de la coordination, dysarthrie, diplopie, cardiomégalie, cardiomyopathie, épanchement péricardique, vasodilatation, épanchement pleural, hypertension pulmonaire, infiltrations pulmonaires, alvéolite allergique, anorexie, pancréatite, hémorragies gastro-intestinales, troubles gastro-intestinaux, colite, saignement gingival, peau sèche, taux accru de créatinine sérique, douleurs thoraciques, fièvre, asthénie, impuissance.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutanéFréquents: eczéma.Occasionnels: alopécie, prurit.Rares: éruption cutanée.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctifFréquents: douleurs dorsales.Occasionnels: myalgie, arthralgie.
• +Affections du rein et des voies urinairesOccasionnels: insuffisance rénale, infection des voies urinaires.Rares: nycturie.
• +Cas isolés: néphrite tubulo-interstitielle.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administrationFréquents: œdèmes, fatigue.Occasionnels: douleurs, faiblesse.Rare: syndrome grippal, frissons, malaises.
• +Les autres effets indésirables de l'anagrélide rapportés dans la littérature sont les suivants:
• +pancytopénie, rétention hydrique, perte de poids, confusion, hypo-esthésie, amnésie, somnolence, troubles de la coordination, dysarthrie, diplopie, cardiomégalie, cardiomyopathie, épanchement péricardique, vasodilatation, hypertension pulmonaire, infiltrations pulmonaires, alvéolite allergique, anorexie, pancréatite, hémorragies gastro-intestinales, colite, saignement gingival, peau sèche, taux accru de créatinine sérique, douleurs thoraciques, fièvre, asthénie, impuissance.
• +Patients âgés
• +Chez les patients de cette tranche d’âge, l’incidence des effets indésirables sévères (principalement des effets cardiaques indésirables) est deux fois plus élevée. Une augmentation de la posologie ne doit donc avoir lieu qu’avec la plus grande prudence.
• +Enfants et adolescents
• +48 patients âgés de 6 à 17 ans (19 enfants et 29 adolescents) ont reçu de l’anagrélide pendant une période allant jusqu’à 6,5 ans, lors d’études cliniques ou dans le cadre d’un registre de maladies. La plupart des effets indésirables observés étaient mentionnés dans la liste de l’information professionnelle. Toutefois, les données relatives à la sécurité sont limitées et ne permettent donc pas d’établir une comparaison significative entre adultes et enfants ou adolescents (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Etude TQT
• +Au cours d’une étude clinique réalisée auprès de sujets en bonne santé, l’anagrélide à la dose de 0,5 mg et de 2,5 mg a été comparé à un placebo et à la moxifloxacine comme témoin positif.
• +La modification maximale de la fréquence cardiaque moyenne est survenue 2 secondes après l’administration et était de +7,8 battements par minute (bpm) avec la dose de 0,5 mg et de +29,1 bpm avec la dose de 2,5 mg.
• +Par rapport au placebo, la différence maximale du QTcF moyen (formule de Fridericia) était de +5,0 msec avec 0,5 mg d’anagrélide et de +10 msec avec 2,5 mg d’anagrélide. Cette dernière valeur correspond à celle observée avec le témoin positif moxifloxacine.
• -Un métabolisme intense du médicament génère plusieurs métabolites. Le 3hydroxyanagrélide et la 2amino-5,6dichloro-3,4,dihydroquinazoline sont quantitativement significatifs. Si la 2amino-5,6dichloro-3,4,dihydroquinazoline est biologiquement inactive, le 3hydroxyanagrélide inhibe également la mégacaryopoïèse comme l'anagrélide; il manifeste en outre une efficacité significativement plus puissante en termes d'inhibition de la phosphodiestérase III.
• +Un métabolisme intense du médicament génère plusieurs métabolites. Le 3hydroxyanagrélide et la 2amino-5,6-dichloro-3,4,-dihydroquinazoline sont quantitativement significatifs. Si la 2amino-5,6-dichloro-3,4,-dihydroquinazoline est biologiquement inactive, le 3hydroxyanagrélide inhibe également la mégacaryopoïèse comme l'anagrélide; il manifeste en outre une efficacité significativement plus puissante en termes d'inhibition de la phosphodiestérase III.
• -On ne dispose pas de données pharmacocinétiques chez des patients âgés ou chez des patients atteints d'insuffisance rénale/hépatique. Lors de l'utilisation de l'anagrélide chez ce type de patients, une surveillance étroite s'impose, en particulier en début de traitement.
• +Patients gériatriques
• +La comparaison des données pharmacocinétiques recueillies à jeun chez des patients atteints de TE âgés (entre 65 et 75 ans) et de patients atteints de TE adultes (entre 22 et 50 ans) a révélé, d’une part, que les valeurs de la Cmax et de l’AUC de l’anagrélide étaient supérieures respectivement de 36% et 61% chez les patients âgés, mais, d’autre part, que la Cmax et l’AUC du métabolite du 3-hydroxy-anagrélide étaient inférieures respectivement de 42% et 37% chez les patients âgés. Ces différences étaient probablement imputables à la plus faible métabolisation présystémique de l’anagrélide en 3-hydroxy-anagrélide chez les patients âgés.
• -Les données précliniques basées sur les études conventionnelles de toxicité lors d'administration répétée, de toxicité sur la reproduction et de génotoxicité ne révèlent aucun risque particulier pour l'utilisation chez l'homme.
• -Il n'a pas été réalisé d'études au long cours sur la cancérogénicité.
• +Au cours d’une étude carcinogénicité chez le rat, une incidence accrue d’adénocarcinomes de l’utérus a été observée chez les femelles du groupe ayant reçu la dose de 30 mg/kg/jour. Ce dosage correspond à au moins 174 fois l’exposition humaine déterminée d’après l’AUC (après une dose de 1 mg d’anagrélide au total, administrée deux fois par jour). En comparaison avec les animaux témoins, des phéochromocytomes surrénaliens ont été observés plus fréquemment chez les mâles ayant reçu 3 mg/kg/jour et plus d’anagrélide, et chez les femelles ayant reçu 15 mg/kg/jour et plus. Ces doses correspondent respectivement à au moins 10 et 18 fois l’exposition humaine (déterminée d’après l’AUC).
• +A l’heure actuelle, il n’y a pas de signes cliniques indiquant que ces résultats seraient significatifs pour l’utilisation chez l’homme.
• +Au cours d’essais standards portant sur la toxicité aigüe et chronique, ainsi que sur la mutagénicité, aucun risque cliniquement pertinent n’a été constaté concernant l’utilisation thérapeutique de l’anagrélide chez des patients.
• -59'031 (Swissmedic)
• +59031 (Swissmedic)
• -Thromboreductin 0,5 mg 42 et 100 capsules en flacons de polyéthylène avec fermeture de sûreté pour les enfants;
• +Thromboreductin 0,5 mg 42 et 100 capsules en flacons de polyéthylène avec fermeture de sûreté pour les enfants (B);
• -Juin 2014
• +Octobre 2017