• -Anémie symptomatique chronique nécessitant des transfusions, secondaire à une insuffisance rénale chronique de stade avancé (patients pré-dialysés et dialysés). Binocrit doit être uniquement administré en i.v..
• +Anémie symptomatique chronique nécessitant des transfusions, secondaire à une insuffisance rénale chronique de stade avancé (patients pré-dialysés et dialysés).
• +Préparation opératoire pour éviter des transfusions de sang homologue
• +Stimulation de l'érythropoïèse avant une intervention orthopédique importante dans le but de réduire les transfusions de sang homologue et pour corriger l'anémie postopératoire chez des adultes sans carence en fer. Le traitement par Binocrit doit être réservé aux patients avec anémie modérée (Hb 10–13 g/dl) et une perte sanguine prévue de 900 à 1800 ml.
• -Binocrit doit être uniquement administré en i.v..
• -Binocrit doit être uniquement utilisé en i.v. pour les indications mentionnées ci-dessus.
• -Le médicament ne doit être administré qu'en intraveineuse (voir «Mises en garde et précautions») chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.
• -Binocrit devrait être administré par voie intraveineuse sur 1 à 5 minutes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique chez qui une voie d'accès intraveineuse est disponible à titre de routine (patients hémodialysés), Binocrit devrait être administré par voie intraveineuse sur 1 à 5 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»). Dans le cas où la voie d'accès intraveineuse n'est pas facilement praticable (patients ne devant pas faire encore de dialyse, patients avec dialyse péritonéale), Binocrit peut être administré par voie sous-cutanée.
• -Au cours du traitement à long terme, Binocrit peut être administré soit 3 fois par semaine i.v.. Il convient d'ajuster adéquatement la dose et l'intervalle posologique pour que les taux d'hémoglobine restent dans le domaine visé: Hb de 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l). Un allongement de l'intervalle posologique peut nécessiter une augmentation de la dose.
• +Au cours du traitement à long terme, Binocrit peut être administré soit 3 fois par semaine ou, en cas d'administration sous-cutanée, soit une fois par semaine, soit une fois toutes les 2 semaines chez les patients dont le taux d'hémoglobine reste stable avec des intervalles posologiques plus courts. Il convient d'ajuster adéquatement la dose et l'intervalle posologique pour que les taux d'hémoglobine restent dans le domaine visé: Hb de 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l). Un allongement de l'intervalle posologique peut nécessiter une augmentation de la dose.
• -La dose maximale de 200 UI/kg de poids corporel 3 fois par semaine ne doit pas être dépassée.
• -2. Préparation opératoire avec programme de donation autologue
• -Binocrit doit être uniquement administré en intraveineuse. Il doit être administré après la fin de la transfusion de sang autogène.
• +La dose maximale de 200 UI/kg de poids corporel 3 fois par semaine, de 240 UI/kg (jusqu'à 20'000 UI au maximum) une fois par semaine ou de 480 UI/kg (jusqu'à 40'000 UI au maximum) une fois toutes les 2 semaines ne doit pas être dépassée.
• +2. Préparation opératoire pour éviter des transfusions de sang homologue
• +Binocrit doit être administré par voie sous-cutanée.
• +La posologie recommandée est de 600 U/kg de poids corporel une fois par semaine à quatre reprises: débuter 3 semaines avant l'intervention chirurgicale (aux jours –21, –14 et –7), dernière administration le jour de l'intervention (jour 0).
• +Si le taux d'hémoglobine était égal ou supérieur à 15 g/dl, il ne faudrait plus administrer de Binocrit.
• +3. Préparation opératoire avec programme de donation autologue
• +Binocrit doit être uniquement administré par voie intraveineuse. Il doit être administré après la fin de la transfusion de sang autogène.
• -L'injection de Binocrit doit durer 1–5 minutes en relation avec la dose totale. Chez les patients dialysés, l'injection en bolus peut être faite pendant la dialyse dans le système de dialyse par une ouverture veineuse adéquate. Ou bien l'injection peut être faite à la fin de la dialyse dans la fistule artério-veineuse. Rincer ensuite avec 10 ml de solution isotonique de chlorure de sodium (NaCI 0,9%) afin de s'assurer que toute l'époétine alfa parvienne dans la circulation.
• +Lorsque Binocrit est administré par voie intraveineuse, l'injection doit durer 1–5 minutes en relation avec la dose totale. Chez les patients dialysés, l'injection en bolus peut être faite pendant la dialyse dans le système de dialyse par une ouverture veineuse adéquate. Ou bien l'injection peut être faite à la fin de la dialyse dans la fistule artério-veineuse. Rincer ensuite avec 10 ml de solution isotonique de chlorure de sodium (NaCI 0,9%) afin de s'assurer que toute l'époétine alfa parvienne dans la circulation.
• +Administration par voie sous-cutanée
• +L'injection sous-cutanée devrait également être effectuée lentement. Il ne faudrait autant que possible pas administrer plus de 1 ml de solution pour injection à la même place car des réactions locales douloureuses peuvent se produire chez les patients sensibles. Les volumes plus grands devraient être injectés à plusieurs endroits ou l'aiguille devrait être retirée sous la peau et l'injection suivante effectuée dans une autre direction. Les sites d'injection seront de préférence la cuisse ou la paroi abdominale antérieure.
• +Si le patient doit effectuer lui-même l'administration sous-cutanée, il faut lui expliquer et l'informer avec exactitude sur la manière de procéder. Le médecin doit effectuer des contrôles réguliers.
• +
• -L'efficacité et la sécurité de Binocrit ont été étudiées et confirmées pour l'administration par i.v. dans les utilisations mentionnées au paragraphe «Indications/Possibilités d'utilisation». Une équivalence thérapeutique ou une possibilité de remplacer Binocrit par d'autres préparations à base d'époétine alfa n'est PAS indiquée pour d'autres indications ou méthodes d'utilisation. La sécurité de Binocrit administré, entre autres, par voie s.c. n'a PAS fait l'objet d'analyses suffisantes, compte-tenu de la survenue d'une érythroblastopénie (PRCA) en particulier. Cette méthode d'utilisation de Binocrit n'est PAS autorisée.
• -Des crises hypertensives avec une encéphalopathie et des convulsions, ayant nécessité une intervention médicale immédiate et des soins intensifs, sont survenues au cours du traitement par époétine alfa chez des patients initialement normotendus ou hypotendus. En particulier, la survenue soudaine de céphalées perçantes de type migraineux est un éventuel signal d'alarme à prendre très au sérieux (voir «Effets indésirables»).
• +Des crises hypertensives avec une encéphalopathie et des convulsions, ayant nécessité une intervention médicale immédiate et des soins intensifs, sont survenues au cours du traitement par époétine alfa chez des patients initialement normotendus ou hypotendus. En particulier, la survenue soudaine de céphalées perçantes de type migraineux est un éventuel signal d'alarme à prendre très au sérieux (voir «Effets indésirables»).
• -Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et le syndrome de Lyell, pouvant engager le pronostic vital ou être fatales ont été signalées dans le cadre de traitements à base d'époétine. Des cas plus graves ont été observés lors de l'utilisation d'époétines à longue durée d'action. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l'objet d'une surveillance étroite des réactions cutanées. Si des signes ou symptômes évoquant l'une de ces réactions apparaissent, Binocrit doit être arrêté immédiatement et un traitement de substitution doit être envisagé. Si le patient a développé une réaction cutanée sévère telle que le SSJ ou le syndrome de Lyell en raison de l'utilisation de Binocrit, il ne faut jamais réintroduire un traitement à base de Binocrit chez ce patient.
• +Des cas plus graves ont été observés lors de l'utilisation d'époétines à longue durée d'action. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l'objet d'une surveillance étroite des réactions cutanées. Si des signes ou symptômes évoquant l'une de ces réactions apparaissent, Binocrit doit être arrêté immédiatement et un traitement de substitution doit être envisagé. Si le patient a développé une réaction cutanée sévère telle que le SSJ ou le syndrome de Lyell en raison de l'utilisation de Binocrit, il ne faut jamais réintroduire un traitement à base de Binocrit chez ce patient.
• -Le médicament doit être uniquement administré en intraveineuse.
• -Chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique, on a constaté dans de rares cas, des mois et même des années après qu'ils aient été traités par époétine alfa ou d'autres érythropoïétines, une érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia). Ceci se manifeste par une diminution durable des niveaux d'hémoglobine malgré l'augmentation de la dose de Binocrit.
• +Chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique, on a constaté dans de rares cas, des mois et même des années après qu'ils aient été traités par époétine alfa ou d'autres érythropoïétines, une érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, auxquels Binocrit est administré par voie sous-cutanée, des contrôles réguliers devraient être effectués pour vérifier s'il n'y a pas de perte d'efficacité, définie comme une absence de réponse ou une réponse diminuée à un traitement par Binocrit chez des patients qui avaient répondu auparavant à ce traitement. Ceci se manifeste par une diminution durable des niveaux d'hémoglobine malgré l'augmentation de la dose de Binocrit.
• +Chez les patients anémiques devant subir une intervention orthopédique élective, la cause de l'anémie doit être recherchée et traitée de manière adéquate avant d'instaurer un traitement par Binocrit. La survenue d'événements thrombotiques est un risque possible dans ce groupe de patients. Ce risque et les avantages attendus d'un traitement doivent être soigneusement évalués avant le traitement de ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Préparation opératoire pour éviter des transfusions de sang homologue
• +Il importe de toujours recourir aux mesures pouvant réduire les besoins en sang homologue lors d'interventions chirurgicales.
• +Les patients devant subir une intervention orthopédique élective doivent bénéficier d'une prophylaxie antithrombotique adéquate en raison du risque accru de maladies thrombotiques ou vasculaires auquel ils sont exposés lors d'une intervention chirurgicale, en particulier si une affection cardiovasculaire est connue. De plus, des précautions particulières sont requises chez les patients prédisposés aux thromboses veineuses profondes. Un risque accru d'affections thrombotiques/vasculaires postopératoires existe en outre chez les patients montrant un taux d'hémoglobine initial supérieur à 13 g/dl (8,1 mmol/l) et traités par Binocrit. C'est pourquoi les patients montrant un taux d'hémoglobine initial supérieur à 13 g/dl (8,1 mmol/l) ne doivent pas être traités par Binocrit.
• +
• -Chez les patients anémiques devant subir une intervention orthopédique élective, la cause de l'anémie doit être recherchée et traitée de manière adéquate avant d'instaurer un traitement par Binocrit. La survenue d'événements thrombotiques est un risque possible dans ce groupe de patients. Ce risque et les avantages attendus d'un traitement doivent être soigneusement évalués avant le traitement de ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients devant subir une intervention orthopédique élective doivent bénéficier d'une prophylaxie antithrombotique adéquate en raison du risque accru de maladies thrombotiques ou vasculaires auquel ils sont exposés lors d'une intervention chirurgicale, en particulier si une affection cardiovasculaire est connue. De plus, des précautions particulières sont requises chez les patients prédisposés aux thromboses veineuses profondes.
• -Classe de systèmes d'organes Insuffisance rénale chronique Programme de transfusion de sang autologue
• - Pré-dialyse Dialyse
• - EPO Placebo EPO Placebo EPO Non ESA
• - N=131 N=79 N=97 N=46 N=147 N=112
• - n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
• +Classe de systèmes d'organes Insuffisance rénale chronique Programme de transfusion de sang autologue Chirurgie
• +Pré-dialyse Dialyse
• +EPO Placebo EPO Placebo EPO Non ESA EPO Placebo
• +N=131 N=79 N=97 N=46 N=147 N=112 N=213 N=103
• +n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
• -Hyperkaliémie 3 (2) 3 (4) 10 (10) 2 (4) NR NR
• +Hyperkaliémie 3 (2) 3 (4) 10 (10) 2 (4) NR NR NR 1 (1)
• -Crises convulsives 1 (1) 2 (3) 2 (2) NR NR NR
• -Céphalées 22 (17) 14 (18) 33 (34) 20 (43) 17 (12) 16 (14)
• +Crises convulsives 1 (1) 2 (3) 2 (2) NR NR NR NR NR
• +Céphalées 22 (17) 14 (18) 33 (34) 20 (43) 17 (12) 16 (14) 25 (12) 9 (9)
• -Embolie et thromboseb 2 (2) NR 15 (15) 2 (4) 6 (4) 3 (3)
• -Thrombose veineuse profonde NB NB NB NB 2 (1) 2 (2)
• -Thrombose NR NR 4 (4) 1 (2) 2 (1) NR
• -Hypertensionc 35 (27) 20 (25) 32 (33) 5 (11) NR 2 (2)
• +Embolie et thromboseb 2 (2) NR 15 (15) 2 (4) 6 (4) 3 (3) 18 (8) 6 (6)
• +Thrombose veineuse profonde NB NB NB NB 2 (1) 2 (2) 10 (5) 3 (3)
• +Thrombose NR NR 4 (4) 1 (2) 2 (1) NR 3 (1) NR
• +Hypertensionc 35 (27) 20 (25) 32 (33) 5 (11) NR 2 (2) 23 (11) 9 (9)
• -Toux 5 (4) 1 (1) 9 (9) 8 (17) 2 (1 ) 2 (2)
• -Congestion des voies aériennes NR NR 9 (9) 2 (4) NR NR
• +Toux 5 (4) 1 (1) 9 (9) 8 (17) 2 (1 ) 2 (2) 10 (5) NR
• +Congestion des voies aériennes NR NR 9 (9) 2 (4) NR NR NR NR
• -Nausées 14 (11) 10 (13) 23 (24) 13 (28) 26 (18) 11 (10)
• -Diarrhée 16 (12) 8 (10) 7 (7) 4 (9) 5 (3) 7 (6)
• -Vomissements 12 (9) 6 (8) 9 (9) 8 (17) 7 (5) 1 (1)
• +Nausées 14 (11) 10 (13) 23 (24) 13 (28) 26 (18) 11 (10) 96 (45) 46 (45)
• +Diarrhée 16 (12) 8 (10) 7 (7) 4 (9) 5 (3) 7 (6) 18 (8) 12 (12)
• +Vomissements 12 (9) 6 (8) 9 (9) 8 (17) 7 (5) 1 (1) 36 (17) 14 (14)
• -Eruption cutanéea 8 (6) 6 (8) 11 (11) 2 (4 ) 3 (2) 2 (2)
• +Eruption cutanéea 8 (6) 6 (8) 11 (11) 2 (4 ) 3 (2) 2 (2) 8 (4) 2 (2)
• -Arthralgie 16 (12) 6 (8) 23 (24) 3 (7) 3 (2) 3 (3)
• -Douleurs osseuses 1 (1) NR 6 (6) 1 (2) NR 1 (1)
• -Myalgies 3 (2) 1 (1) 6 (6) NR 2 (1) 3 (3)
• -Douleurs dans les extrémités 7 (5) 7 (9) 15 (5) 2 (4) 6 (4) 2 (2)
• +Arthralgie 16 (12) 6 (8) 23 (24) 3 (7) 3 (2) 3 (3) 5 (2) 3 (3)
• +Douleurs osseuses 1 (1) NR 6 (6) 1 (2) NR 1 (1) 1 (<1) NR
• +Myalgies 3 (2) 1 (1) 6 (6) NR 2 (1) 3 (3) 2 (1) NR
• +Douleurs dans les extrémités 7 (5) 7 (9) 15 (5) 2 (4) 6 (4) 2 (2) 7 (3) 4 (4)
• -Frissons 6 (5) 2 (3) 10 (10) 3 (7) 8 (5) 4 (4)
• -Affection de type grippal 1 (1) NR 9 (9) 6 (13) 4 (3) 1 (1)
• -Réactions liées au site d'administration 14 (11) 16 (29) 1 (1) NR NR 1 (1)
• -Fièvre 4 (3) 4 (5) 9 (9) 6 (13) 7 (5) 3 (3)
• -Œdèmes périphériques 9 (7) 10 (13) NR NR 2 (1) 2 (2)
• +Frissons 6 (5) 2 (3) 10 (10) 3 (7) 8 (5) 4 (4) 12 (6) 1 (1)
• +Affection de type grippal 1 (1) NR 9 (9) 6 (13) 4 (3) 1 (1) 1 (<1) NR
• +Réactions liées au site d'administration 14 (11) 16 (29) 1 (1) NR NR 1 (1) 39 (18) 19 (18)
• +Fièvre 4 (3) 4 (5) 9 (9) 6 (13) 7 (5) 3 (3) 37 (17) 27 (26)
• +Œdèmes périphériques 9 (7) 10 (13) NR NR 2 (1) 2 (2) 14 (7) 4 (4)
• +Les réactions pharmacodynamiques à l'époétine alfa sans albumine sérique humaine (ASH), les modifications en pourcents du nombre de réticulocytes, du taux d'hémoglobine et du nombre d'érythrocytes totaux ainsi que l'aire sous la courbe (ASC) de ces paramètres pharmacodynamiques étaient similaires pour les deux schémas de dosage (de 150 UI/kg s.c. 3× par semaine à 40'000 UI/ml s.c. 1× par semaine).
• -Des études cliniques ont examiné les effets de l'époétine alfa dans le traitement d'une anémie et le maintien de l'hématocrite dans la plage de concentrations de 30–36% chez des patients anémiques adultes atteints d'insuffisance rénale chronique (chronic renal failure = CRF) et dialysés ou non encore assujettis à la dialyse.
• +Des études cliniques ont examiné les effets de l'époétine alfa dans le traitement d'une anémie et le maintien de l'hématocrite dans la plage de concentrations de 30–36% chez des patients anémiques adultes atteints d'insuffisance rénale chronique (chronic renal failure=CRF) et dialysés ou non encore assujettis à la dialyse.
• -Dans les études cliniques chez des patients insuffisants rénaux chroniques non hémodialysés qui étaient traités par l'époétine alfa, la durée moyenne de traitement était de presque cinq mois. Ces patients ont répondu au traitement par l'époétine alfa comme les patients dialysés. Les patients insuffisants rénaux chroniques non hémodialysés présentaient une hausse dose-dépendante et durable de l'hématocrite quand l'époétine alfa était administrée par voie intraveineuse. Les données montraient en plus un maintien pendant jusqu'à six mois d'un hématocrite de 36–38% par des doses d'époétine alfa de 75–150 UI/kg par semaine.
• -Une étude prospective randomisée (CHOIR) a examiné 1432 patients anémiques insuffisants rénaux chroniques non dialysés. Les patients ont été randomisés à un traitement par l'époétine alfa visant soit un taux d'hémoglobine de 13,5 g/dl (plus élevé que la valeur cible recommandée), soit un taux de 11,3 g/dl. Un événement cardiovasculaire sévère (décès, infarctus du myocarde, AVC ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive) est survenu chez 125 (18%) des 715 patients dans le groupe ayant le taux d'hémoglobine plus élevé, contre 97 (14%) des 717 patients dans le groupe ayant le taux d'hémoglobine plus bas (rapport de risque [Hazard Ratio]: 1,3, IC à 95%: 1,0–1,7, p= 0,03).
• +Dans les études cliniques chez des patients insuffisants rénaux chroniques non hémodialysés qui étaient traités par l'époétine alfa, la durée moyenne de traitement était de presque cinq mois. Ces patients ont répondu au traitement par l'époétine alfa comme les patients dialysés. Les patients insuffisants rénaux chroniques non hémodialysés présentaient une hausse dose-dépendante et durable de l'hématocrite quand l'époétine alfa était administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Des taux similaires de hausse de l'hématocrite étaient observés pour les deux modes d'administration de l'époétine alfa. Les données montraient en plus un maintien pendant jusqu'à six mois d'un hématocrite de 36–38% par des doses d'époétine alfa de 75–150 UI/kg par semaine.
• +Dans une étude réalisée avec un intervalle posologique plus long pour époétine alfa (une fois par semaine, une fois toutes les 2 semaines), certains patients avec un intervalle posologique plus long n'ont pas pu maintenir des concentrations suffisantes d'hémoglobine et ont atteint les critères d'exclusion figurant dans le protocole en lien avec l'hémoglobine (0% dans le groupe une fois par semaine, 3,7% dans le groupe une fois toutes les deux semaines).
• +Une étude prospective randomisée (CHOIR) a examiné 1432 patients anémiques insuffisants rénaux chroniques non dialysés. Les patients ont été randomisés à un traitement par l'époétine alfa visant soit un taux d'hémoglobine de 13,5 g/dl (plus élevé que la valeur cible recommandée), soit un taux de 11,3 g/dl. Un événement cardiovasculaire sévère (décès, infarctus du myocarde, AVC ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive) est survenu chez 125 (18%) des 715 patients dans le groupe ayant le taux d'hémoglobine plus élevé, contre 97 (14%) des 717 patients dans le groupe ayant le taux d'hémoglobine plus bas (rapport de risque [Hazard Ratio]: 1,3, IC à 95%: 1,0–1,7, p=0,03).
• -Les patients traités par Binocrit présentaient un taux d'hémoglobine comparable à leur taux d'hémoglobine de base lors de la phase d'évaluation (semaine 25 à 28). Aucune différence significative n'a été notée au regard de la l'efficacité de la posologie. Binocrit et la préparation témoin sont équivalents du point de vue thérapeutique. Par la suite, les patients du groupe témoin ont également été traités par Binocrit pendant 28 semaines supplémentaires dans le cadre d'une seconde partie ouverte de l'étude visant à recueillir d'autres données relatives à la sécurité du produit. La substitution de la préparation témoin par Binocrit n'a entraîné aucune modification significative en ce qui concerne la sécurité. Les profils de sécurité de Binocrit et de la préparation témoin sont comparables en cas d'administration i.v..
• +Les patients traités par Binocrit présentaient un taux d'hémoglobine comparable à leur taux d'hémoglobine de base lors de la phase d'évaluation (semaine 25 à 28). Aucune différence significative n'a été notée au regard de la l'efficacité de la posologie. Binocrit et la préparation témoin sont équivalents du point de vue thérapeutique. Par la suite, les patients du groupe témoin ont également été traités par Binocrit pendant 28 semaines supplémentaires dans le cadre d'une seconde partie ouverte de l'étude visant à recueillir d'autres données relatives à la sécurité du produit. La substitution de la préparation témoin par Binocrit n'a entraîné aucune modification significative en ce qui concerne la sécurité. Les profils de sécurité de Binocrit et de la préparation témoin sont comparables en cas d'administration i.v.
• +Administration par voie sous-cutanée
• +Absorption
• +Les taux sériques après administration sous-cutanée sont nettement plus bas et atteignent leur valeur maximale après 12 à 18 heures. La quantité d'érythropoïétine décelée dans le sérum correspond aux 20% environ de la valeur obtenue après administration i.v. Il ne semble pas qu'un effet cumulatif existe; les concentrations sériques d'érythropoïétine mesurées restent inchangées, qu'elles soient mesurées 24 heures après la première injection ou 24 heures après la dernière injection. Les profils concentrationtemps de l'érythropoïétine après la semaine 1 et la semaine 4 étaient semblables chez les sujets sains après administration de doses multiples de 600 UI/kg.
• +Distribution
• +On ignore si la r-HuEPO traverse la barrière placentaire ou passe dans le lait maternel; elle ne traverse cependant pas la barrière hémato-encéphalique.
• +Élimination
• +Le temps de demi-vie après administration sous-cutanée est de 24 heures environ. Les demi-vies moyennes étaient de 19,4 ± 8,1 heures après l'administration de doses multiples de 150 UI/kg 3 fois par semaine chez les sujets sains.
• +La biodisponibilité de l'époétine alfa administrée par voie sous-cutanée après une dose de 120 UI/kg est beaucoup plus basse (d'environ 20%) qu'après l'administration intraveineuse.
• -Juin 2018.
• +Juillet 2018.