• +Colite ulcéreuse
• +STELARA est indiqué dans le traitement de la colite ulcéreuse modérée à sévère active chez l'adulte, lorsque les thérapies conventionnelles ou le traitement par un agent biologique ont induit une réponse insuffisante ou lorsque le patient ne répond plus à ces derniers, qu'ils sont contre-indiqués ou qu'il ne les a pas tolérés.
• -Maladie de Crohn
• +Maladie de Crohn et colite ulcéreuse
• -Il est recommandé de commencer le traitement par une dose intraveineuse (i.v.) unique de STELARA, déterminée sur la base du poids corporel (voir Tableau 1) (voir «Remarques concernant la manipulation – Solution pour perfusion intraveineuse»).
• +Il est recommandé de commencer le traitement par une dose intraveineuse (i.v.) unique de STELARA, déterminée sur la base du poids corporel (voir tableau 1) (voir «Remarques concernant la manipulation – Solution pour perfusion intraveineuse»).
• -Aucune étude relative à la sécurité et à l'efficacité de STELARA n'a été menée auprès d'enfants de moins de 12 ans atteints de psoriasis en plaques. Par conséquent, l'utilisation de STELARA n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans.
• +Population pédiatrique
• +Aucune étude relative à la sécurité et à l'efficacité de STELARA n'a été menée auprès d'enfants de moins de 12 ans atteints de psoriasis en plaques. Par conséquent, l'utilisation de STELARA n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans.
• +La sécurité et l'efficacité de STELARA dans le traitement de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Infection active et cliniquement pertinente (p.ex. une tuberculose active; voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -L'ustekinumab est un immunosuppresseur sélectif et les agents immunosuppresseurs peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes. Au cours des études cliniques, certains patients traités par STELARA ont développé des tumeurs malignes cutanées et non cutanées (voir chapitre «Effets indésirables» - «Tumeurs malignes»).
• +L'ustekinumab est un immunosuppresseur sélectif et les agents immunosuppresseurs peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes. Au cours des études cliniques, certains patients traités par STELARA ont développé des tumeurs malignes cutanées et non cutanées (voir «Effets indésirables» - «Tumeurs malignes»).
• -Dans les études sur la maladie de Crohn, l'administration simultanée d'immunomodulateurs (6-mercaptopurine (6-MP), azathioprine (AZA), MTX) ou de corticostéroïdes n'a pas semblé influencer l'efficacité et la sécurité de STELARA.
• +Dans les études sur la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, l'administration simultanée d'immunomodulateurs (6-mercaptopurine (6-MP), azathioprine (AZA), MTX) ou de corticostéroïdes n'a pas semblé influencer l'efficacité et la sécurité de STELARA.
• -Enfants (<12 ans)
• -Aucune étude spécifique relative à l'utilisation de STELARA n'a été menée sur ce groupe de patients.
• -Au total, 310 patients des 5884 patients ayant été exposés à STELARA étaient âgés de 65 ans ou plus (183 patients atteints de psoriasis, 69 patients atteints de rhumatisme psoriasique et 58 patients atteints de maladie de Crohn). Lors d'études cliniques, aucune différence notable due à l'âge n'a été observée en termes de clairance ou de volume de distribution. Bien qu'aucune différence n'ait été observée en termes de sécurité ou d'efficacité entre les patients plus jeunes et plus âgés, le nombre de patients de ≥65 ans n'est pas suffisant pour émettre une quelconque conclusion concernant la différence de réponse par rapport à des patients plus jeunes.
• +Au total, 340 patients des 6709 patients ayant été exposés à STELARA étaient âgés de 65 ans ou plus (183 patients atteints de psoriasis, 65 patients atteints de rhumatisme psoriasique, 58 patients atteints de maladie de Crohn et 34 patients atteints de colite ulcéreuse). Lors d'études cliniques, aucune différence notable due à l'âge n'a été observée en termes de clairance ou de volume de distribution. Bien qu'aucune différence n'ait été globalement observée, dans le cadre d'études cliniques dans les indications approuvées, en termes de sécurité ou d'efficacité entre les patients plus jeunes et plus âgés, le nombre de patients de ≥65 ans n'est pas suffisant pour émettre une quelconque conclusion concernant la différence de réponse par rapport à des patients plus jeunes.
• -Données d'études cliniques chez l'adulte (psoriasis, rhumatisme psoriasique et maladie de Crohn)
• -Les données de sécurité décrites ci-après renseignent sur l'exposition à STELARA lors de 12 études contrôlées de phase 2 et de phase 3 menées sur 5884 patients adultes (4135 atteints de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique et 1749 atteints de la maladie de Crohn).
• -Celles-ci englobent des expositions à STELARA durant au moins 6 mois ou 1 an dans les phases contrôlées et non contrôlées des études cliniques (4105 resp. 2846 patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique ou de maladie de Crohn), ainsi que des expositions durant au moins 4 ou 5 ans (1482 resp. 838 patients atteints de psoriasis).
• -Les événements indésirables les plus fréquents (>5%) dans la partie contrôlée des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn relatives à STELARA ont été l'apparition de rhinopharyngites et de céphalées. La plupart de ces événements ont classifiés comme légers et un arrêt du traitement n'a pas été nécessaire. Globalement, le profil de sécurité de STELARA était comparable chez les patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique et de la maladie de Crohn.
• -Le tableau 4 ci-dessous répertorie les effets indésirables survenus au cours des essais cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn ou après la commercialisation. La fréquence de ces événements repose sur les effets indésirables observés dans les phases contrôlées.
• +Données d'études cliniques chez l'adulte (psoriasis, rhumatisme psoriasique, maladie de Crohn et colite ulcéreuse)
• +Les données de sécurité décrites ci-après renseignent sur l'exposition à STELARA lors de 14 études de phase 2 et de phase 3 menées sur 6709 patients adultes (4135 atteints de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique, 1749 atteints de la maladie de Crohn et 825 atteints de colite ulcéreuse).
• +Celles-ci englobent des expositions à STELARA durant au moins 6 mois ou 1 an dans les phases contrôlées et non contrôlées des études cliniques (4577 resp. 3253 patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique, de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse), ainsi que des expositions durant au moins 4 ou 5 ans (1482 resp. 838 patients atteints de psoriasis).
• +Les événements indésirables les plus fréquents (>5%) dans la partie contrôlée des études cliniques à STELARA dans toutes les indications ont été l'apparition de rhinopharyngites et de céphalées. La plupart de ces événements ont classifiés comme légers et un arrêt du traitement n'a pas été nécessaire. Globalement, le profil de sécurité de STELARA était comparable chez les patients dans toutes les indications.
• +Le tableau 4 ci-dessous répertorie les effets indésirables survenus au cours des essais cliniques ou après la commercialisation. La fréquence de ces événements repose sur les effets indésirables observés dans les phases contrôlées.
• -Lors d'études contrôlées contre placebo sur les patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique et de maladie de Crohn, la fréquence des infections ou des infections graves chez les patients traités par STELARA et ceux recevant un placebo était comparable. Pendant la phase contrôlée contre placebo des études cliniques menées sur les patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique et de maladie de Crohn, le taux d'infection était de 1,38 par année-patient de suivi chez les patients recevant STELARA et de 1,35 chez les patients recevant un placebo. Des infections graves survenaient chez les patients traités par STELARA à une fréquence de 0,03 par année-patient de suivi (27 infections graves sur 829 années-patients de suivi) et à une fréquence de 0,03 pour les patients recevant un placebo (11 infections graves pour 385 années-patients de suivi) (voir chapitre «Mises en garde et précautions» - «Infections»).
• -Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn (représentant 10 953 années-patients d'exposition chez 5884 patients et un suivi médian de 0,99 année; 3,2 années pour les études sur le psoriasis, 1,0 année pour les études sur le rhumatisme psoriasique et 0,6 année pour les études sur la maladie de Crohn), le taux d'infection chez les patients traités par STELARA était de 0,91 par année-patient de suivi et celui des infections graves de 0,02 par année-patient de suivi (178 infections graves sur 10 953 années-patients de suivi); parmi ces infections graves survenues chez les patients traités par STELARA, ont été rapportés des cas d'abcès périanal, de cellulite, de pneumonie, de diverticulite, de gastroentérite et d'infection virale.
• +Lors d'études contrôlées contre placebo sur les patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique, de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse, la fréquence des infections ou des infections graves chez les patients traités par STELARA et ceux recevant un placebo était comparable. Pendant la phase contrôlée contre placebo des études cliniques menées sur les patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique, de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse, le taux d'infection était de 1,36 par année-patient de suivi chez les patients recevant STELARA et de 1,34 chez les patients recevant un placebo. Des infections graves survenaient chez les patients traités par STELARA à une fréquence de 0,03 par année-patient de suivi (30 infections graves sur 930 années-patients de suivi) et à une fréquence de 0,03 pour les patients recevant un placebo (15 infections graves pour 434 années-patients de suivi) (voir «Mises en garde et précautions» - «Infections»).
• +Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse (représentant 11 581 années-patients d'exposition chez 6709 patients et un suivi médian de 1,0 année; 1,1 année pour les études sur le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, 0,6 année pour les études sur la maladie de Crohn et 1,0 année pour les études sur la colite ulcéreuse), le taux d'infection chez les patients traités par STELARA était de 0,91 par année-patient de suivi et celui des infections graves de 0,02 par année-patient de suivi (199 infections graves sur 11 581 années-patients de suivi); parmi ces infections graves survenues chez les patients traités par STELARA, ont été rapportés des cas de pneumonie, d'abcès périanal, de cellulite, de diverticulite, de gastroentérite et d'infection virale.
• -Pendant la phase contrôlée contre placebo des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn, l'incidence des tumeurs malignes (carcinomes basocellulaires et carcinomes spinocellulaires exceptés) chez les patients traités par STELARA était de 0,12 pour 100 années-patients de suivi contre 0,26 pour les patients recevant un placebo.
• -L'incidence des cancers cutanés non mélanomateux (carcinome basocellulaire et carcinome spinocellulaire) était de 0,48 pour 100 années-patients pour les patients traités par STELARA et de 0,52 pour 100 années-patients pour les patients recevant un placebo.
• -Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn (représentant 10 935 années-patients d'exposition chez 5884 patients et un suivi médian de 1,0 année: 3,2 années pour les études sur le psoriasis, 1,0 année pour les études sur le rhumatisme psoriasique et 0,6 année pour la maladie de Crohn), l'incidence des tumeurs malignes (carcinomes basocellulaires et carcinomes spinocellulaires exceptés) était de 0,53 pour 100 années-patients de suivi chez les patients traités par STELARA.
• -L'incidence standardisée de ces tumeurs malignes dans la population générale des États-Unis (conformément à la banque de données SEER) est de 0,87 [intervalle de confiance à 95%: 0,66; 1,14], corrigée pour l'âge, le sexe et l'ethnie, et elle est comparable à l'incidence rapportée chez des patients traités par STELARA.
• -L'incidence des cancers cutanés non mélanomateux était de 0,49 pour 100 années-patients de suivi chez les patients traités par STELARA. Le ratio de patients atteints de cancer basocellulaire versus spinocellulaire (4:1) est comparable à celui attendu dans la population générale des États-Unis (conformément à la banque de données SEER, corrigé pour l'âge, le sexe et l'ethnie).
• -Les tumeurs malignes le plus fréquemment observées – tumeurs cutanées non mélanomateuses exclues – étaient le cancer de la prostate, le mélanome, le cancer colorectal et le cancer du sein.
• +Pendant la phase contrôlée contre placebo des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, l'incidence des tumeurs malignes (carcinomes basocellulaires et carcinomes spinocellulaires exceptés) chez les patients traités par STELARA était de 0,11 pour 100 années-patients de suivi contre 0,23 pour les patients recevant un placebo.
• +L'incidence des cancers cutanés non mélanomateux (carcinome basocellulaire et carcinome spinocellulaire) était de 0,43 pour 100 années-patients pour les patients traités par STELARA et de 0,46 pour 100 années-patients pour les patients recevant un placebo.
• +Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse (représentant 11 561 années-patients d'exposition chez 6709 patients et un suivi médian de 1,0 année: 1,1 année pour les études sur le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, 0,6 année pour la maladie de Crohn et 1,0 année pour la colite ulcéreuse), l'incidence des tumeurs malignes (carcinomes basocellulaires et carcinomes spinocellulaires exceptés) était de 0,54 pour 100 années-patients de suivi chez les patients traités par STELARA.
• +L'incidence standardisée de ces tumeurs malignes dans la population générale des États-Unis (conformément à la banque de données SEER) est de 0,93 [intervalle de confiance à 95%: 0,71;1,20], corrigée pour l'âge, le sexe et l'ethnie, et elle est comparable à l'incidence rapportée chez des patients traités par STELARA.
• +L'incidence des cancers cutanés non mélanomateux était de 0,49 pour 100 années-patients de suivi chez les patients traités par STELARA. Le ratio de patients atteints de cancer basocellulaire versus spinocellulaire (3:1) est comparable à celui attendu dans la population générale des États-Unis (conformément à la banque de données SEER, corrigé pour l'âge, le sexe et l'ethnie). Les tumeurs malignes le plus fréquemment observées – tumeurs cutanées non mélanomateuses exclues – étaient le cancer de la prostate, le cancer colorectal, le mélanome et le cancer du sein.
• -Dans les études sur le traitement d'induction lors de maladie de Crohn, aucun cas d'anaphylaxie, ni d'autre réaction grave à la perfusion n'a été rapporté. Au cours de ces études, 2,4% des 466 patients du groupe placebo et 2,6% des 470 patients traités par la dose recommandée de STELARA ont présenté des effets indésirables pendant la perfusion ou dans l'heure qui a suivi cette dernière.
• +Dans les études sur le traitement d'induction par voie intraveineuse lors de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse, aucun cas d'anaphylaxie, ni d'autre réaction grave à la perfusion n'a été rapporté. Au cours de ces études, 2,2% des 785 patients du groupe placebo et 1,9% des 790 patients traités par la dose recommandée de STELARA ont présenté des effets indésirables pendant la perfusion ou dans l'heure qui a suivi cette dernière.
• -Durant les essais cliniques réalisés chez des patients atteints de psoriasis ou de rhumatisme psoriasique, jusqu'à 12,4% des patients traités par STELARA ont développé des anticorps contre l'ustekinumab. Durant les essais cliniques réalisés chez des patients atteints de la maladie de Crohn, moins de 3% des patients traités par STELARA ont développé des anticorps contre l'ustekinumab en un an de traitement.
• -Il n'existait pas de lien reconnaissable entre le développement des anticorps et une quelconque réaction au site d'injection. Chez les patients testés positivement pour des anticorps anti-ustekinumab, l'efficacité tendait à être inférieure; la présence d'anticorps n'exclut toutefois pas de réponse clinique. La majorité des patients testés positifs pour des anticorps anti-ustekinumab était porteuse d'anticorps neutralisants.
• +Durant les essais cliniques réalisés chez des patients atteints de psoriasis ou de rhumatisme psoriasique, jusqu'à 12,4% des patients traités par STELARA ont développé des anticorps contre l'ustekinumab. Chez les patients testés positivement pour des anticorps anti-ustekinumab, l'efficacité tendait à être inférieure; la présence d'anticorps n'exclut toutefois pas de réponse clinique. La majorité des patients testés positifs pour des anticorps anti-ustekinumab était porteuse d'anticorps neutralisants. Dans des études cliniques portant sur la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, 2,9% resp. 4,6% des patients ont développé des anticorps dirigés contre l'ustekinumab, après avoir été traités pendant 1 année par l'ustekinumab. Il n'y a pas de corrélation apparente entre le développement d'anticorps dirigés contre l'ustekinumab et la survenue de réactions au site d'injection.
• -En se fixant à la sous-unité p40 commune aux IL-12 et IL-23, STELARA exerce probablement ses effets cliniques à la fois sur le psoriasis, sur le rhumatisme psoriasique et sur la maladie de Crohn par l'inhibition des voies cytokiniques Th1 et Th17, qui occupent une place centrale dans la pathologie de ces maladies.
• +En se fixant à la sous-unité p40 commune aux IL-12 et IL-23, STELARA exerce probablement ses effets cliniques à la fois sur le psoriasis, sur le rhumatisme psoriasique, sur la maladie de Crohn et sur la colite ulcéreuse par l'inhibition des voies cytokiniques Th1 et Th17, qui occupent une place centrale dans la pathologie de ces maladies.
• -Au cours de la phase de prolongation d'un essai de phase 3 (PHOENIX 2), les patients (n=59) ayant été traités pendant au moins 3,5 ans par STELARA ont présenté des réponses en 'anticorps contre les vaccins antipneumococciques polysaccharidiques (23-valents) et contre les vaccins antitétaniques comparables à celles observées chez les patients psoriasiques sans traitement systémique du groupe témoin (n=54), la réponse ayant été testée sur 14 sérotypes.
• +Au cours de la phase de prolongation d'un essai de phase 3 (PHOENIX 2), les patients (n=59) ayant été traités pendant au moins 3,5 ans par STELARA ont présenté des réponses en anticorps contre les vaccins antipneumococciques polysaccharidiques (23-valents) et contre les vaccins antitétaniques comparables à celles observées chez les patients psoriasiques sans traitement systémique du groupe témoin (n=54), la réponse ayant été testée sur 14 sérotypes.
• -Chez les patients d'UNITI-2, au moins un traitement classique (corticostéroïdes ou immunomodulateurs) avait précédemment échoué et ils n'avaient soient encore jamais reçu de traitement anti-TNFα (68,6%) ou avaient reçu un traitement anti-TNFα n'ayant pas échoué (31,4%).
• +Chez les patients d'UNITI-2, au moins un traitement conventionnel (corticostéroïdes ou immunomodulateurs) avait précédemment échoué et ils n'avaient encore jamais reçu de traitement anti-TNFα (68,6%) ou avaient reçu un traitement anti-TNFα n'ayant pas échoué (31,4%).
• +Colite ulcéreuse
• +La sécurité et l'efficacité de l'ustekinumab ont été évaluées dans 2 études multicentriques randomisées, en double aveugle, contre placebo, menées chez des patients adultes atteints de colite ulcéreuse modérée à sévère active (score Mayo de 6 à 12; sous-score endoscopique ≥2, basé sur un examen central des endoscopies (visuelles)). Le programme de développement clinique comprenait une étude d'induction par voie intraveineuse (appelée UNIFI-induction) avec un traitement allant jusqu'à 16 semaines, suivie par une étude randomisée de 44 semaines portant sur le traitement d'entretien avec administration sous-cutanée (randomized withdrawal maintenance study; UNIFI-entretien), représentant au total au moins 52 semaines de traitement.
• +L'étude UNIFI-induction a inclus 961 patients. Le critère d'évaluation principal de l'étude d'induction était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 8 (la rémission clinique est définie par un score Mayo ≤2 points, sans sous-score individuel >1). Les patients étaient randomisés pour recevoir à la semaine 0 une injection intraveineuse unique, soit de la dose recommandée en fonction du poids d'environ 6 mg/kg (voir tableau 1, Doses initiales de STELARA par voie intraveineuse), soit d'une dose fixe de 130 mg d'ustekinumab, soit d'un placebo.
• +L'administration concomitante de corticoïdes oraux, d'immunomodulateurs et d'aminosalicylates était autorisée, et 90% des patients ont continué à recevoir au moins l'un de ces médicaments. Au total, 84,4% des patients avaient un score Mayo de ≥6 et ≤10, et 15,3% des patients un score Mayo de ≥10. Les patients inclus devaient avoir présenté un échec à un traitement conventionnel (corticoïdes ou immunomodulateurs) ou à au moins un agent biologique (antagoniste du TNFα et/ou vedolizumab). Chez 49% des patients (dont 94% étaient naïfs de traitement par agent biologique), le traitement conventionnel avait échoué, mais pas le traitement par un agent biologique. Chez 51% des patients, le traitement par un agent biologique avait échoué ou n'avait pas été toléré. Environ 50% des patients (dont 48% étaient des non répondeurs primaires) avaient présenté un échec à au moins un traitement par anti-TNFα précédent, et 17% des patients avaient présenté un échec à au moins un traitement par anti-TNFα et vedolizumab.
• +Dans l'étude UNIFI-induction, une proportion significativement plus importante de patients présentaient une réponse clinique et étaient en rémission dans le groupe traité par ustekinumab par rapport au placebo (tableau 10). Dès la semaine 2, la visite de l'étude prévue le plus tôt, et lors de chaque visite par la suite, une proportion plus importante de patients traités par ustekinumab ne présentait pas d'hémorragie rectale ou avait obtenu une fréquence normale des selles (définie par un sous-score Mayo de la fréquence des selles de 0 ou 1), par rapport aux patients ayant reçu le placebo. L'efficacité était plus élevée dans le groupe sous dosage échelonné (6 mg/kg) par rapport au groupe de dose fixe de 130 mg pour des critères d'évaluation sélectionnés, et le dosage échelonné est donc la dose d'induction par voie intraveineuse recommandée.
• +Tableau 10: résumé des principaux critères d'évaluation de l'efficacité dans UNIFI-induction (semaine 8)
• +Critère d'évaluation Placebo N = 319 Ustekinumab† N = 322
• + % %
• +Rémission clinique* chez les patients 5% 16% a
• +ayant présenté un échec au traitement conventionnel, mais pas à un agent biologique 9% (15/158) 19%c (29/156)
• +ayant présenté un échec à un agent biologique¥ 1% (2/161) 13%b (21/166)
• +ayant présenté un échec à la fois à un anti-TNFα et au vedolizumab 0% (0/47) 10%c (6/58)
• +Réponse clinique§ chez les patients 31% 62%a
• +ayant présenté un échec au traitement conventionnel, mais pas à un agent biologique 35% (56/158) 67%b (104/156)
• +ayant présenté un échec à un agent biologique¥ 27% (44/161) 57%b (95/166)
• +ayant présenté un échec à la fois à un anti-TNFα et au vedolizumab 28% (33/158) 52%c (30/58)
• +Cicatrisation de la muqueuse€ chez les patients 14% 27%a
• +ayant présenté un échec au traitement conventionnel, mais pas à un agent biologique 21% (33/158) 33%c (52/156)
• +ayant présenté un échec à un agent biologique 7% (11/161) 21%b (35/166)
• +Rémission symptomatique£ 23% 45%b
• +Rémission symptomatique et cicatrisation endoscopique combinées° 8% 21% b
• +†Dose de perfusion de l'ustekinumab calculée en utilisant le schéma posologique basé sur le poids précisé dans le Tableau 1. * La rémission clinique est définie par un score Mayo ≤2 points, sans sous-score individuel >1. § La réponse clinique est définie par une diminution du score Mayo de ≥30% et ≥3 points par rapport aux valeurs de référence, avec soit une diminution du sous-score de saignement rectal de ≥1 par rapport aux valeurs de référence, soit un sous-score de saignement rectal de 0 ou de 1. ¥ Un anti-TNFα et/ou vedolizumab. € La cicatrisation de la muqueuse est définie par un sous-score Mayo endoscopique de 0 ou 1. £ La rémission symptomatique est définie par un sous-score Mayo de la fréquence des selles de 0 ou 1 et un sous-score de saignement rectal de 0. ° La rémission symptomatique et la cicatrisation endoscopique combinées sont définies par un sous-score de la fréquence des selles de 0 ou 1, un sous-score de saignement rectal de 0 et un sous-score endoscopique de 0 ou 1. a p <0,001 b Nominalement significatif (p <0,001) c Nominalement significatif (p <0,05)
• +
• +UNIFI-entretien a évalué 523 patients ayant obtenu une réponse clinique avec une seule administration intraveineuse d'ustekinumab dans UNIFI-induction. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par voie sous-cutanée de soit 90 mg d'ustekinumab toutes les 8 semaines, soit 90 mg d'ustekinumab toutes les 12 semaines ou un placebo pendant 44 semaines.
• +Une proportion plus importante de patients étaient en rémission clinique et présentaient une réponse clinique durable dans les deux groupes traités par ustekinumab par rapport au groupe placebo jusqu'à la semaine 44 incluse (voir tableau 11).
• +Tableau 11: résumé des principaux critères d'évaluation de l'efficacité dans UNIFI-entretien (semaine 44; 52 semaines à compter de l'instauration de la dose d'induction)
• + Placebo* N = 175 Ustekinumab 90 mg toutes les 8 semaines N = 176 Ustekinumab 90 mg toutes les 12 semaines N = 172
• +Rémission clinique** chez les patients 24% 44% a 38% b
• +ayant présenté un échec au traitement conventionnel, mais pas à un agent biologique 31% (27/87) 48%d (41/85) 49%d (50/102)
• +ayant présenté un échec à un agent biologique¥ 17% (15/88) 40%c (36/91) 23%d (16/70)
• +ayant présenté un échec à la fois à un anti-TNFα et au vedolizumab 15% (4/27) 33%e (7/21) 23%e (5/22)
• +Maintien de la réponse clinique jusqu'à la semaine 44 incluse§ chez les patients 45% 71% a 68% a
• +ayant présenté un échec au traitement conventionnel, mais pas à un agent biologique 51% (44/87) 78%c (66/85) 77%c (78/102)
• +ayant présenté un échec à un agent biologique¥ 39% (34/88) 65%c (59/91) 56%d (39/70)
• +ayant présenté un échec à la fois à un anti-TNFα et au vedolizumab 41% (11/27) 67%e (14/21) 50%e (11/22)
• +Cicatrisation de la muqueuse† 29% 51% a 44% b
• +Maintien de la rémission clinique jusqu'à la semaine 44 incluse£ 38% (17/45) 58% (22/38) 65% c (26/40)
• +Rémission clinique sans corticoïdes‡ 23% 42% a 38% b
• +Rémission durable$ 35% 57% c 48% d
• +Rémission symptomatique± 45% 68% c 62% d
• +Rémission symptomatique et cicatrisation endoscopique combinées€ 28% 48% c 41%d
• +* Après la réponse à l'ustekinumab (administration intraveineuse). ** La rémission clinique est définie par un score Mayo ≤2 points, sans sous-score individuel >1. § La réponse clinique est définie par une baisse du score Mayo de ≥30% et ≥3 points par rapport aux valeurs de référence, avec soit une diminution du sous-score de saignement rectal de ≥1 par rapport aux valeurs de référence, soit un sous-score de saignement rectal de 0 ou de 1. ¥ un antiTNFα et/ou vedolizumab. † La cicatrisation de la muqueuse est définie par un sous-score Mayo endoscopique de 0 ou 1. £ Le maintien de la rémission clinique jusqu'à la semaine 44 est définie comme les patients étant en rémission clinique jusqu'à la semaine 44 parmi les patients déjà en rémission clinique au début du traitement d'entretien. ‡ La rémission clinique sans corticoïdes est définie comme les patients en rémission clinique et ne recevant pas de corticoïdes à la semaine 44. $ La rémission durable est définie par une rémission de Mayo partielle pour ≥80% de toutes les visites avant la semaine 44 et une rémission de Mayo partielle à la dernière visite (semaine 44). ± La rémission symptomatique est définie par un sous-score Mayo de la fréquence des selles de 0 ou 1 et un sous-score de saignement rectal de 0. € La rémission symptomatique et la cicatrisation de la muqueuse combinées sont définies par un sous-score de la fréquence des selles de 0 ou 1, un sous-score de saignement rectal de 0 et un sous-score endoscopique de 0 ou 1. a p <0,001 b p <0,05 c Nominalement significatif (p <0,001) d Nominalement significatif (p <0,05) e Non statistiquement significatif
• +
• +L'effet bénéfique de l'ustekinumab sur la réponse clinique, la cicatrisation de la muqueuse et la rémission clinique a été observé dans tous les groupes de patients pendant la période du traitement d'induction et la période du traitement d'entretien.
• +Patients avec une réponse retardée au traitement d'induction par ustekinumab
• +Les patients traités par ustekinumab par voie i.v. qui ne répondaient pas à la semaine 8 de l'étude UNIFI-induction ont reçu une administration supplémentaire de 90 mg d'ustekinumab par voie s.c. à la semaine 8 (36% des patients). Parmi ces patients, 9% des patients qui étaient initialement randomisés à la dose d'induction recommandée ont obtenu une rémission clinique et 58% ont obtenu une réponse clinique à la semaine 16.
• +Les patients qui n'obtenaient pas de réponse clinique au traitement d'induction par ustekinumab à la semaine 8 de l'étude UNIFI-induction mais qui présentaient une réponse à la semaine 16 (157 patients) sont entrés dans la partie non-randomisée d'UNIFI-entretien et ont continué à recevoir un traitement d'entretien toutes les 8 semaines; chez ces patients, une majorité (62%) ont maintenu une réponse clinique et 30% ont obtenu une rémission clinique à la semaine 44.
• +Qualité de vie liée à la santé
• +La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (Inflammatory Bowel Disease) et les questionnaires SF-36 et EuroQoL-5D (EQ-5D).À la semaine 8 d'UNIFI-induction, les patients traités par ustekinumab ont présenté des améliorations nettement plus importantes et cliniquement significatives du score total de l'IBDQ, de l'EQ- 5D, de l'EQ-5D VAS, du score de synthèse de la composante mentale du SF-36 ainsi que du score de synthèse de la composante physique du SF-36, par rapport au placebo. Ces améliorations se sont maintenues chez les patients traités par ustekinumab jusqu'à la semaine 44 incluse.
• +Les patients recevant l'ustekinumab ont présenté des améliorations significativement plus importantes de la productivité au travail, comme l'indiquent les réductions plus marquées de la déficience globale au travail et de l'incapacité d'activité, évaluées par le questionnaire WPAI-GH, par rapport aux patients recevant le placebo.
• -La biodisponibilité absolue de l'ustekinumab après une administration sous-cutanée unique était estimée à 57,2% chez les patients atteints de psoriasis et à 78,3% chez les patients atteints de la maladie de Crohn.
• +La biodisponibilité absolue de l'ustekinumab après une administration sous-cutanée unique était estimée à 57,2% chez les patients atteints de psoriasis. Après la dose d'induction intraveineuse recommandée, la concentration sérique maximale médiane d'ustekinumab était de 126,1 µg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de 127,0 µg/ml chez les patients atteints de colite ulcéreuse.
• -Le volume de distribution moyen pendant la phase terminale (Vz) après administration intraveineuse unique était de 57–83 ml/kg chez les patients atteints de psoriasis.
• +Le volume de distribution moyen pendant la phase terminale (Vz) après administration intraveineuse unique était de 57–83 ml/kg chez les patients atteints de psoriasis. Dans une analyse pharmacocinétique de population de l'ustekinumab, le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 4,62 l chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de 4,44 l chez les patients atteints de colite ulcéreuse.
• -La période de demi-vie moyenne (t½) de l'ustekinumab était d'environ 3 semaines chez les patients atteints de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique et de maladie de Crohn, avec une plage comprise entre 15 et 32 jours sur l'ensemble des études sur le psoriasis.
• +La période de demi-vie moyenne (t½) de l'ustekinumab était d'environ 3 semaines chez les patients atteints de colite ulcéreuse, de maladie de Crohn, de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique et, avec une plage comprise entre 15 et 32 jours sur l'ensemble des études sur le psoriasis. Dans une analyse pharmacocinétique de population de l'ustekinumab chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse, la clairance était de 0,19 l/jour, tandis que la demi-vie était d'environ 19 jours.
• -Les profils sériques de concentration de l'ustekinumab en fonction du temps étaient généralement prévisibles après administration sous-cutanée de doses uniques ou multiples. Chez les patients avec psoriasis, les concentrations sériques à l'équilibre de l'ustekinumab ont été atteintes à la semaine 28 après des doses sous-cutanées initiales aux semaines 0 et 4 suivies par une dose toutes les 12 semaines. Les concentrations minimales moyennes à l'équilibre ont été comprises entre 0,21 µg/ml et 0,26 µg/ml (45 mg) et entre 0,47 µg/ml et 0,49 µg/ml (90 mg). Aucune accumulation apparente de la concentration sérique de l'ustekinumab n'a été observée pendant la durée des administrations sous-cutanées toutes les 12 semaines.
• -Chez les patients atteints de maladie de Crohn, le pic de concentration sérique médian de l'ustekinumab après administration de la dose d'induction intraveineuse recommandée était de 126 μg/ml. À partir de 8 semaines, on a administré une dose d'entretien par voie sous-cutanée de 90 mg d'ustekinumab à intervalles de 8 ou 12 semaines. Les concentrations à l'état d'équilibre de l'ustekinumab étaient atteintes dès la seconde dose d'entretien. La concentration minimale (trough) médiane à l'état d'équilibre se situait entre 1,97 μg/ml et 2,24 μg/ml (90 mg d'ustekinumab toutes les 8 semaines), resp. entre 0,61 μg/ml et 0,76 μg/ml (90 mg d'ustekinumab toutes les 12 semaines). Les concentrations minimales (trough) d'ustekinumab à l'état d'équilibre après des doses de 90 mg d'ustekinumab toutes les 8 semaines étaient associées à des taux de rémission clinique plus élevés que les concentrations minimales à l'état d'équilibre après administration de 90 mg toutes les 12 semaines.
• +Les profils sériques de concentration de l'ustekinumab en fonction du temps étaient généralement prévisibles après administration sous-cutanée de doses uniques ou multiples. Chez les patients avec psoriasis, les concentrations sériques à l'équilibre de l'ustekinumab ont été atteintes à la semaine 28 après des doses sous-cutanées initiales aux semaines 0 et 4 suivies par une dose toutes les 12 semaines. Les concentrations minimales moyennes à l'équilibre ont été comprises entre 0,21 µg/ml et 0,26 µg/ml (45 mg) et entre 0,47 µg/ml et 0,49 µg/ml (90 mg).
• +Le pic de concentration sérique médian de l'ustekinumab après administration de la dose d'induction intraveineuse recommandée était de 126 μg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de 127,0 μg/ml chez les patients atteints de colite ulcéreuse. À partir de 8 semaines, on a administré une dose d'entretien par voie sous-cutanée de 90 mg d'ustekinumab à intervalles de 8 ou 12 semaines. Aucune accumulation apparente de la concentration sérique de l'ustekinumab n'a été observée pendant la durée des administrations sous-cutanées toutes les 8 ou 12 semaines.
• +Après administration sous-cutanée d'une dose d'entretien de 90 mg d'ustekinumab toutes les 8 semaines, la concentration minimale (trough) médiane à l'état d'équilibre se situait entre 1,97 μg/ml et 2,24 μg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn et entre 2,69 µg/ml et 3,09 µg/ml chez les patients atteints de colite ulcéreuse. Après administration sous-cutanée d'une dose d'entretien de 90 mg d'ustekinumab toutes les 12 semaines, la concentration minimale (trough) médiane à l'état d'équilibre se situait entre 0,61 μg/ml et 0,76 μg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn et entre 0,92 µg/ml et 1,19 µg/ml chez les patients atteints de colite ulcéreuse.
• +Les concentrations minimales (trough) d'ustekinumab à l'état d'équilibre après des doses de 90 mg d'ustekinumab toutes les 8 semaines étaient associées à des taux de rémission clinique plus élevés que les concentrations minimales à l'état d'équilibre après administration de 90 mg toutes les 12 semaines.
• +Ajustement de la fréquence d'administration
• +Sur la base des données observées et des analyses pharmacocinétiques de population, chez les patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse, les participants randomisés ne répondant plus au traitement présentaient, au fil du temps, des concentrations sériques d'ustekinumab plus faibles par rapport aux patients ne présentant pas de perte de réponse. Dans la maladie de Crohn, l'ajustement de la posologie de 90 mg toutes les 12 semaines à 90 mg toutes les 8 semaines était associée à une augmentation des concentrations sériques minimales d'ustekinumab et à une augmentation associée de l'efficacité. Dans la colite ulcéreuse, des simulations basées sur un modèle de pharmacocinétique de population ont montré qu'un ajustement de la posologie de 90 mg toutes les 12 semaines à 90 mg toutes les 8 semaines entraînerait probablement une multiplication par 3 des concentrations minimales d'ustekinumab à l'état d'équilibre. En outre, sur la base des données des essais cliniques menés chez des patients atteints de colite ulcéreuse, une relation exposition-réponse positive a été établie entre les concentrations minimales, la rémission clinique et la cicatrisation de la muqueuse.
• +
• -Les valeurs de l'exposition systémique à l'ustekinumab étaient plus élevées chez les patients asiatiques en raison de leur poids corporel plus faible. Lorsque l'on prenait en compte les différences de poids corporel, l'exposition systémique à l'ustekinumab était comparable dans les populations de patients atteints de psoriasis ou de maladie de Crohn asiatiques et non-asiatiques.
• -La pharmacocinétique de l'ustekinumab n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante de MTX, d'AINS et de corticostéroïdes oraux ou par une exposition préalable à des anti-TNF-α chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique.
• +Les valeurs de l'exposition systémique à l'ustekinumab étaient plus élevées chez les patients asiatiques en raison de leur poids corporel plus faible. Lorsque l'on prenait en compte les différences de poids corporel, l'exposition systémique à l'ustekinumab était comparable dans les populations de patients asiatiques et non-asiatiques atteints de psoriasis, de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse.
• +La pharmacocinétique de l'ustekinumab n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante de MTX, d'AINS, de 6-mercaptopurine, d'azathioprine et de corticoïdes oraux chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse, ou par une exposition préalable à des anti-TNFα chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique ou de la maladie de Crohn, ou par une exposition préalable à des agents biologiques (tels qu'anti-TNFα et/ou vedolizumab) chez les patients atteints de colite ulcéreuse.
• -Dans une étude menée sur des singes gravides, aucun effet nocif n'a été observé sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la naissance ou le développement post-natal lors d'expositions à des doses respectivement 150 ou 21 fois plus élevées que la concentration sérique maximale chez l'être humain après une injection sous-cutanée hebdomadaire de 90 mg ou après une administration i.v.de 6 mg/kg.
• +Dans une étude menée sur des singes gravides, aucun effet nocif n'a été observé sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la naissance ou le développement post-natal lors d'expositions à des doses respectivement 150 ou 21 fois plus élevées que la concentration sérique maximale chez l'être humain après une injection sous-cutanée hebdomadaire de 90 mg ou après une administration i.v. de 6 mg/kg.
• -STELARA est proposé dans une seringue à usage unique sous forme de solution stérile. La seringue est composée de verre (type 1), d'une aiguille 27G fixe de 1,27 cm et d'une protection d'aiguille. La protection d'aiguille est en caoutchouc naturel (un dérivé du latex) (voir chapitre «Mises en garde et précautions»). L'aiguille est fixée par un dispositif de sécurité safety guard passif.
• +STELARA est proposé dans une seringue à usage unique sous forme de solution stérile. La seringue est composée de verre (type 1), d'une aiguille 27G fixe de 1,27 cm et d'une protection d'aiguille. La protection d'aiguille est en caoutchouc naturel (un dérivé du latex) (voir «Mises en garde et précautions»). L'aiguille est fixée par un dispositif de sécurité safety guard passif.
• -Décembre 2019.
• +Janvier 2020.