• -La rainure figurant sur les comprimés pelliculés à 1000 mg n'a qu'une fonction décorative. Ils ne sont pas sécables.
• +La rainure figurant sur les comprimés pelliculés à 1000 mg n’a qu’une fonction décorative. Ils ne sont pas sécables.
• -Traitement du diabète de type 2, notamment chez les patients en excès pondéral, lorsque le régime alimentaire et l'activité physique ne suffisent pas à normaliser la glycémie. Metformine Axapharm peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou de l'insuline.
• -En complément d'une insulinothérapie de diabète de type 1, notamment en présence d'une résistance secondaire à l'insuline, lorsqu'un traitement par l'insuline ne permet pas de contrôler suffisamment la glycémie.
• +Traitement du diabète de type 2, notamment chez les patients en excès pondéral, lorsque le régime alimentaire et l’activité physique ne suffisent pas à normaliser la glycémie. Metformine Axapharm peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d’autres antidiabétiques oraux ou de l’insuline.
• +En complément d’une insulinothérapie de diabète de type 1, notamment en présence d’une résistance secondaire à l’insuline, lorsqu’un traitement par l’insuline ne permet pas de contrôler suffisamment la glycémie.
• -Au début du traitement, le taux de glycémie doit être surveillé soigneusement. La dose est adaptée individuellement à chaque patient en fonction des paramètres métaboliques (glycémie, HbA1c). II est recommandé de commencer le traitement par une posologie faible, puis titrer les doses progressivement en fonction de la glycémie. Pour éviter ou atténuer les troubles gastro-intestinaux, la dose journalière de metformine devrait être répartie sur 2-3 prises individuelles, administrées pendant ou après les repas. Une augmentation progressive des doses au début du traitement peut améliorer la tolérance gastro-intestinale. L'emploi de ce médicament ne dispense pas d'un régime hypocalorique et pauvre en glucose ni d'activité physique.
• -Il faut avaler les comprimés pelliculés avec un peu d'eau, sans les croquer.
• +Au début du traitement, le taux de glycémie doit être surveillé soigneusement. La dose est adaptée individuellement à chaque patient en fonction des paramètres métaboliques (glycémie, HbA1c). Il est recommandé de commencer le traitement par une posologie faible, puis titrer les doses progressivement en fonction de la glycémie. Pour éviter ou atténuer les troubles gastro-intestinaux, la dose journalière de metformine devrait être répartie sur 2-3 prises individuelles, administrées pendant ou après les repas. Une augmentation progressive des doses au début du traitement peut améliorer la tolérance gastro-intestinale. L’emploi de ce médicament ne dispense pas d’un régime hypocalorique et pauvre en glucose ni d’activité physique.
• +Il faut avaler les comprimés pelliculés avec un peu d’eau, sans les croquer.
• -Le traitement devrait commencer avec 500-1000 mg de metformine par jour. En fonction des taux de glycémie, la dose peut être augmentée progressivement de 500 mg tous les 5-7 jours jusqu'au contrôle optimal de la glycémie (dose journalière maximale: 3000 mg). La dose d'entretien moyenne est de 1500-2000 mg/jour, la dose journalière optimale étant de 2000 mg. En cas de posologies plus élevées, il est recommandé de répartir la dose journalière sur 3 prises individuelles, matin, midi et soir.
• -Pendant l'adaptation posologique initiale, les taux de la glycémie à jeun devraient servir à déterminer la réponse. L'objectif thérapeutique vise à normaliser la glycémie à jeun et le taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1c). Ce dernier devrait être contrôlé tous les 3 mois.
• -En cas de remplacement d'un autre antidiabétique oral, il n'est généralement pas nécessaire de respecter une phase de transition. Si le patient était traité auparavant par une sulfonylurée à longue demi-vie d'élimination, il doit être surveillé étroitement en raison du risque d'hypoglycémie.
• -Association avec d'autres antidiabétiques oraux
• -La dose de metformine nécessaire est, comme en cas de monothérapie, à ajuster par titration individuelle en fonction de la glycémie ou de l'hémoglobine glycosylée (HbA1c) en tenant compte de la tolérance du médicament. Au début d'un traitement par une association, il est conseillé de contrôler attentivement les taux de glycémie.
• -Association avec de l'insuline
• -La metformine et l'insuline peuvent être associées pour améliorer le contrôle de la glycémie. Lorsque le contrôle de la glycémie est insuffisant, la posologie habituelle de metformine peut être complétée par une dose d'insuline le soir (par ex. insuline intermédiaire).
• +Le traitement devrait commencer avec 500-1000 mg de metformine par jour. En fonction des taux de glycémie, la dose peut être augmentée progressivement de 500 mg tous les 5-7 jours jusqu’au contrôle optimal de la glycémie (dose journalière maximale: 3000 mg). La dose d’entretien moyenne est de 1500-2000 mg/jour, la dose journalière optimale étant de 2000 mg. En cas de posologies plus élevées, il est recommandé de répartir la dose journalière sur 3 prises individuelles, matin, midi et soir.
• +Pendant l’adaptation posologique initiale, les taux de la glycémie à jeun devraient servir à déterminer la réponse. L’objectif thérapeutique vise à normaliser la glycémie à jeun et le taux d’hémoglobine glycosylée (HbA1c). Ce dernier devrait être contrôlé tous les 3 mois.
• +En cas de remplacement d’un autre antidiabétique oral, il n’est généralement pas nécessaire de respecter une phase de transition. Si le patient était traité auparavant par une sulfonylurée à longue demi-vie d’élimination, il doit être surveillé étroitement en raison du risque d’hypoglycémie.
• +Association avec d’autres antidiabétiques oraux
• +La dose de metformine nécessaire est, comme en cas de monothérapie, à ajuster par titration individuelle en fonction de la glycémie ou de l’hémoglobine glycosylée (HbA1c) en tenant compte de la tolérance du médicament. Au début d’un traitement par une association, il est conseillé de contrôler attentivement les taux de glycémie.
• +Association avec de l’insuline
• +La metformine et l’insuline peuvent être associées pour améliorer le contrôle de la glycémie. Lorsque le contrôle de la glycémie est insuffisant, la posologie habituelle de metformine peut être complétée par une dose d’insuline le soir (par ex. insuline intermédiaire).
• -Au début du traitement par une association, le taux de glycémie doit être suivi étroitement. Si la metformine est administrée en plus lors de diabète de type 1, c'est à la dose initiale usuelle de 500-1000 mg, tant que le besoin en insuline est inférieur à 40 unités.
• -Simultanément, la dose d'insuline est diminuée de 2 à 4 unités tous les deux jours. Si les besoins d'insuline dépassent 40 unités par jour, il est recommandé d'initier l'association en milieu hospitalier. La dose d'insuline sera diminuée le premier jour de 30 à 50%, puis progressivement en fonction des données de laboratoire.
• +Au début du traitement par une association, le taux de glycémie doit être suivi étroitement. Si la metformine est administrée en plus lors de diabète de type 1, c’est à la dose initiale usuelle de 500-1000 mg, tant que le besoin en insuline est inférieur à 40 unités par jour. Simultanément, la dose d’insuline est diminuée de 2 à 4 unités tous les deux jours. Si les besoins d’insuline dépassent 40 unités par jour, il est recommandé d’initier l’association en milieu hospitalier. La dose d’insuline sera diminuée le premier jour de 30 à 50%, puis progressivement en fonction des données de laboratoire.
• -Metformine Axapharm doit être utilisé uniquement en cas de fonction rénale normale (voir «Contre-indications»). En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ou taux de filtration glomérulaire TFG <60 ml/min), le risque d'acidose lactique est majoré.
• +Metformine Axapharm doit être utilisé uniquement en cas de fonction rénale normale (voir «Contre-indications»). En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min ou taux de filtration glomérulaire estimé TFGe <60 ml/min/1.73 m2), le risque d'acidose lactique est majoré.
• -L'administration de metformine a été étudiée chez les enfants à partir de 10 ans. Des données ne sont à disposition que pour des doses jusqu'à 2000 mg par jour et pour une durée de traitement jusqu'à 4 mois. Metformine Axapharm ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans. La dose initiale habituelle est de 500 ou 850 mg. La dose maximale recommandée est de 2000 mg, en 2 à 3 doses individuelles.
• +L’administration de metformine a été étudiée chez les enfants à partir de 10 ans. Des données ne sont à disposition que pour des doses jusqu’à 2000 mg par jour et pour une durée de traitement jusqu’à 4 mois. Metformine Axapharm ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans. La dose initiale habituelle est de 500 ou 850 mg. La dose maximale recommandée est de 2000 mg, en 2 à 3 doses individuelles.
• -·Hypersensibilité à la metformine ou à l'un des excipients;
• -·acidocétose diabétique, coma et précoma diabétiques;
• -·troubles de la fonction rénale ou insuffisance rénale (clairance de la créatinine ou TFG <60 ml/min). L'insuffisance rénale peut entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique;
• -·pathologies aiguës comportant un risque d'altération de la fonction rénale telles que déshydratation (diarrhées, vomissements répétés), infections graves, par ex. des voies urinaires, fièvre élevée, états hypoxiques sévères (choc, septicémie);
• -·l'application intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Ceci pouvant induire une accumulation de metformine et une acidose lactique, le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine ou le TFG est <60 ml/min. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n'a été mise en évidence lors de l'examen de la fonction rénale 48 h après l'examen par agent de contraste (voir «Mises en garde et précautions»);
• -·maladies (en particulier les maladies aiguës ou l'aggravation d'une maladie chronique) pouvant causer une hypoxie tissulaire, par ex.: insuffisance cardiaque décompensée, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, septicémie et choc. Dans ces situations, le risque de développement d'une acidose lactique est accru;
• -·insuffisance hépatique;
• -·intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme;
• -·grossesse, allaitement.
• +-Hypersensibilité à la metformine ou à l’un des excipients;
• +acidose métabolique (par ex. acidose lactique ou acidocétose diabétique);
• +coma et précoma diabétiques;
• +troubles de la fonction rénale ou insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min ou TFGe <60 ml/min/1.73 m2). L’insuffisance rénale peut entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique;
• +pathologies aiguës comportant un risque d’altération de la fonction rénale telles que déshydratation (diarrhées, vomissements répétés), infections graves, par ex. des voies urinaires, fièvre élevée, états hypoxiques sévères (choc, septicémie);
• +l’application intravasculaire d’agents de contraste contenant de l’iode en vue d’examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale et ainsi une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le TFGe <60 ml/min/1.73 m2. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n’a été mise en évidence lors de l’examen de la fonction rénale 48 h après l’examen par agent de contraste (voir «Mises en garde et précautions»);
• +maladies (en particulier les maladies aiguës ou l’aggravation d’une maladie chronique) pouvant causer une hypoxie tissulaire, par ex.: insuffisance cardiaque décompensée, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, septicémie et choc. Dans ces situations, le risque de développement d’une acidose lactique est accru;
• +insuffisance hépatique;
• +intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme;
• +grossesse, allaitement.
• -L'acidose lactique est une complication métabolique très rare (3-5 cas pour 100'000 années-patients) mais grave qui est associée à une mortalité élevée en l'absence de traitement précoce et peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Une insuffisance rénale aiguë ou chronique peut être à l'origine d'une accumulation de metformine.
• -Dans la plupart des cas d'acidose lactique sous metformine connus à ce jour, les patients concernés souffraient d'insuffisance rénale aiguë grave ou d'aggravation rapide d'une insuffisance rénale. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de dysfonctionnement rénal et l'âge du patient. Lors du traitement par metformine, la fonction rénale doit être contrôlée régulièrement. Une surveillance attentive est nécessaire, notamment chez les personnes âgées, mais aussi dans des situations pouvant entraîner une détérioration rapide de la fonction rénale comme le traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens. L'incidence d'acidose lactique peut et doit être réduite par la surveillance régulière de facteurs de risque indépendant de la metformine comme un diabète mal contrôlé, une acidocétose, un jeûne prolongé, une déshydratation (diarrhée grave ou vomissements répétés), consommation excessive d'alcool, insuffisance hépatique et toute situation entraînant une hypoperfusion ou une hypoxie comme une insuffisance cardiaque aiguë, un infarctus du myocarde aigu, une septicémie, un choc. Il convient d'informer les patients qu'ils doivent éviter une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, car l'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate.
• -Les signes précurseurs d'une acidose lactique ne sont pas spécifiques et peuvent se traduire par la survenue de crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, douleurs abdominales, d'une fréquence respiratoire élevée et d'une grande asthénie. Ces symptômes doivent attirer l'attention du médecin traitant. En outre, le médecin doit informer le patient sur les symptômes possibles de l'acidose lactique.
• -L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie suivie d'un état comateux. Le diagnostic est basé sur les analyses de laboratoire suivantes: abaissement du pH sanguin, lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, élévation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates.
• -Devant toute suspicion d'acidose lactique, il faut arrêter le traitement par la metformine et d'hospitaliser immédiatement le malade. L'hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (voir «Surdosage»).
• +L'acidose lactique est une complication métabolique très rare, mais grave. Les facteurs de risque sont notamment un diabète mal équilibré, la cétose, le jeûne prolongé, la consommation excessive d'alcool, les infections graves, l'insuffisance hépatique, ainsi que toute affection associée à une hypoxie, par ex. en cas d'insuffisance cardiaque décompensée ou d'infarctus aigu du myocarde. La prudence est également de rigueur lorsque la metformine est associée à des médicaments pouvant provoquer une acidose lactique, tels que les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
• +Le risque d’acidose lactique augmente avec le degré de dysfonctionnement rénal et l’âge du patient. Lors du traitement par metformine, la fonction rénale doit être contrôlée régulièrement. Une surveillance attentive est nécessaire, notamment chez les personnes âgées.
• +Une acidose lactique peut survenir en cas d'accumulation de metformine.
• +Dans la plupart des cas d'acidose lactique sous metformine connus à ce jour, les patients concernés souffraient d'insuffisance rénale aiguë ou d'une dégradation aiguë de la fonction rénale. Une prudence particulière est donc de rigueur dans les situations où la fonction rénale peut se dégrader de manière aiguë, par ex. en cas de déshydratation (diarrhée sévère ou vomissement répété), d'instauration d'un traitement par antihypertenseurs, diurétiques ou anti-inflammatoires non stéroïdiens pouvant entraîner une dégradation aiguë de la fonction rénale. En cas de survenue des troubles aigus décrits précédemment, le traitement par la metformine doit immédiatement être arrêté. Les symptômes non spécifiques suivants peuvent être un signe d'acidose lactique: crampes musculaires, troubles gastro-intestinaux, tels que douleurs abdominales et asthénie sévère.
• +Diagnostic
• +L’acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie suivie d’un état comateux. Le diagnostic est basé sur les analyses de laboratoire suivantes: abaissement du pH sanguin (<7.35), lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, élévation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates.
• +Devant toute suspicion d’acidose lactique, il faut hospitaliser immédiatement le malade. L’hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (voir «Surdosage»).
• +Il convient d'informer les patients qu'ils doivent éviter une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, car l'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate.
• +Le médecin doit informer le patient sur le risque et les symptômes d'une acidose lactique. Il faut demander aux patients d'arrêter immédiatement la metformine et de consulter sans délai un médecin en cas de suspicion d'acidose lactique. Le traitement par la metformine est interrompu tant que la situation n'est pas clarifiée. Le rapport risque-bénéfice individuel et la fonction rénale doivent être examinés avant d'envisager une reprise du traitement par la metformine.
• +
• -La metformine est contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine ou TFG <60 ml/min (voir «Contre-indications»).
• -En raison de l'élimination de la metformine par voie rénale, il convient de contrôler la clairance de la créatinine ou le TFG ou le TFGe régulièrement avant et après l'instauration du traitement:
• -·au moins une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale,
• -·selon le jugement du médecin si les valeurs de la clairance de la créatinine sont à la limite inférieure de la normale ou chez les patients âgés, car une réduction asymptomatique de la fonction rénale est particulièrement fréquente chez les patients âgés.
• -·Des contrôles intensifs sont indiqués dans toute situation clinique dans laquelle il faut escompter une détérioration rapide de la fonction rénale.
• -Une prudence particulière est de mise dans les cas dans lesquels la fonction rénale pourrait se détériorer en raison de facteurs prédisposants sous-jacents ou de l'utilisation éventuelle de médication concomitante (par ex., chez des patients âgés, en cas de déshydratation, au début d'un traitement par diurétiques, antihypertenseurs ou anti-inflammatoires non stéroïdiens). Dans ces cas, il est également recommandé de contrôler la fonction rénale avant l'instauration du traitement.
• +La metformine est contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine <60 ml/min ou TFGe <60 ml/min/1.73 m2 (voir «Contre-indications»).
• +En raison de l’élimination de la metformine par voie rénale, il convient de contrôler la clairance de la créatinine ou le TFGe régulièrement avant et après l’instauration du traitement:
• +au moins une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale,
• +selon le jugement du médecin si les valeurs de la clairance de la créatinine sont à la limite inférieure de la normale ou chez les patients âgés, car une réduction asymptomatique de la fonction rénale est particulièrement fréquente chez les patients âgés.
• +-Des contrôles intensifs sont indiqués dans toute situation clinique dans laquelle il faut escompter une détérioration rapide de la fonction rénale.
• +Des contrôles intensifs et une prudence particulière sont de mise lors de situations cliniques dans lesquelles la fonction rénale peut se détériorer de manière aiguë en raison de facteurs prédisposants sous-jacents ou de l'utilisation éventuelle de médication concomitante, par ex. en cas de déshydratation (diarrhée sévère ou vomissements durables) ou au début d'un traitement par des médicaments pouvant entraîner une dégradation aiguë de la fonction rénale (par ex. diurétiques, antihypertenseurs ou anti-inflammatoires non stéroïdiens). En cas de survenue des troubles aigus décrits précédemment, le traitement par la metformine doit immédiatement être interrompu de manière provisoire.
• -L'application intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Etant donné que ceci peut entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique, le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine ou le TFG est <60 ml/min. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n'a été mise en évidence lors de l'examen de la fonction rénale 48 h après l'examen utilisant des agents de contraste.
• +L’application intravasculaire d’agents de contraste contenant de l’iode en vue d’examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Etant donné que ceci peut entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique, le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le TFGe <60 ml/min/1.73 m2. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n’a été mise en évidence lors de l’examen de la fonction rénale 48 h après l’examen utilisant des agents de contraste.
• -Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque présentent un risque accru d'hypoxie et d'insuffisance rénale. Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique stable, un traitement par metformine est possible, la fonction cardiaque et la fonction rénale devant être contrôlées régulièrement. La metformine est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque aiguë et décompensée.
• +Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque présentent un risque accru d’hypoxie et d’insuffisance rénale. Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique stable, un traitement par metformine est possible, la fonction cardiaque et la fonction rénale devant être contrôlées régulièrement. La metformine est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque aiguë et décompensée.
• -Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale prévue sous narcose, anesthésie spinale ou péridurale. Le traitement par metformine ne peut être réinstauré qu'au plus tôt 48 heures après l'intervention et seulement après reprise de l'alimentation orale et à condition que la fonction rénale soit normale.
• +Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale prévue sous narcose, anesthésie spinale ou péridurale. Le traitement par metformine ne peut être réinstauré qu’au plus tôt 48 heures après l’intervention et seulement après reprise de l’alimentation orale et à condition qu’un contrôle de la fonction rénale n’ait pas révélé d’aggravation.
• -·Tous les patients devraient poursuivre le régime avec des prises régulières de glucides réparties pendant la journée. Les patients en excès pondéral doivent suivre un régime hypocalorique et pauvre en matière grasse.
• -·Les analyses de laboratoire doivent être effectuées à intervalles réguliers pour surveiller le diabète et nécessitent éventuellement un ajustement posologique.
• -·Une diminution de l'absorption de vitamine B12 liée à une réduction des taux sanguins de vitamine B12 a été constatée lors d'un traitement à long terme par la metformine (voir «Effets indésirables»).
• -·Lors d'interventions chirurgicales ou d'autres causes d'une décompensation du diabète, l'administration d'insuline devrait être envisagée.
• -·La metformine seule n'entraîne pas d'hypoglycémies. La prudence est cependant de rigueur dès que la metformine est associée à l'insuline, aux sulfonylurées ou à d'autres substances hypoglycémiantes.
• +-Tous les patients devraient poursuivre le régime avec des prises régulières de glucides réparties pendant la journée. Les patients en excès pondéral doivent suivre un régime hypocalorique et pauvre en matière grasse.
• +-Les analyses de laboratoire doivent être effectuées à intervalles réguliers pour surveiller le diabète et nécessitent éventuellement un ajustement posologique.
• +-Une diminution de l’absorption de vitamine B12 liée à une réduction des taux sanguins de vitamine B12 a été constatée lors d’un traitement à long terme par la metformine (voir «Effets indésirables»).
• +-Lors d’interventions chirurgicales ou d’autres causes d’une décompensation du diabète, l’administration d’insuline devrait être envisagée.
• +-La metformine seule n’entraîne pas d’hypoglycémies. La prudence est cependant de rigueur dès que la metformine est associée à l’insuline, aux sulfonylurées ou à d’autres substances hypoglycémiantes.
• -Lors de l'administration simultanée des médicaments indiqués ci-dessous et de Metformine Axapharm, ainsi que de l'arrêt de ces médicaments au cours du traitement par Metformine Axapharm, la glycémie doit être contrôlée étroitement. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée de la thérapie concomitante.
• -Interactions influençant l'effet de Metformine Axapharm
• -Diminution de l'effet hypoglycémiant
• -Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β2-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (par ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les estrogènes, les contraceptifs oraux, les hormones de substitution, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.
• -Renforcement de l'effet hypoglycémiant
• +Lors de l’administration simultanée des médicaments indiqués ci-dessous et de Metformine Axapharm, ainsi que de l’arrêt de ces médicaments au cours du traitement par Metformine Axapharm, la glycémie doit être contrôlée étroitement. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée de la thérapie concomitante.
• +Interactions influençant l’effet de Metformine Axapharm
• +Diminution de l’effet hypoglycémiant
• +Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β2-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (par ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les estrogènes, les contraceptifs oraux, les hormones de substitution, la phénytoïne, l’acide nicotinique, les antagonistes calciques, l’isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.
• +Renforcement de l’effet hypoglycémiant
• -La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20%, ASC de 9-20%) par l'augmentation de l'absorption de metformine.
• -La cimétidine augmente la Cmax de la metformine de 60% et l'ASC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.
• -La glycémie peut également être diminuée par des bêtabloquants, de façon toutefois nettement moins intense avec les bêtabloquants cardio-sélectifs (β1-sélectifs) qu'avec les non cardio-sélectifs.
• -L'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l'effet hypoglycémiant.
• -La consommation simultanée d'alcool peut renforcer l'effet hypoglycémiant de la metformine jusqu'au coma hypoglycémique.
• +La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20%, ASC de 9-20%) par l’augmentation de l’absorption de metformine.
• +La cimétidine augmente la Cmax de la metformine de 60% et l’ASC de 40%. La demi-vie d’élimination de la metformine n’est pas influencée. D’autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d’entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.
• +La glycémie peut également être diminuée par des bêtabloquants, de façon toutefois nettement moins intense avec les bêtabloquants cardio-sélectifs (β1-sélectifs) qu’avec les non cardio-sélectifs.
• +L’administration concomitante d’inhibiteurs de la MAO et d’antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l’effet hypoglycémiant.
• +La consommation simultanée d’alcool peut renforcer l’effet hypoglycémiant de la metformine jusqu’au coma hypoglycémique.
• +Renforcement ou diminution de l’effet hypoglycémiant de la metformine
• +Les antagonistes H2, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou atténuer l’effet de la metformine.
• +Des troubles de la glycémie (y compris hyper- ou hypoglycémie) ont été observés lors de l’administration simultanée de quinolones et de metformine.
• +Interactions pouvant augmenter les effets indésirables de la metformine
• +Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d’un trouble de la fonction rénale lié à la prise de diurétiques (particulièrement de l’anse). En outre, les diurétiques peuvent exercer un effet hyperglycémiant.
• +Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d’une acidose lactique voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +
• -Les antagonistes H2, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou atténuer l'effet de la metformine.
• -Des troubles de la glycémie (y compris hyper- ou hypoglycémie) ont été observés lors de l'administration simultanée de quinolones et de metformine.
• -Interactions pouvant augmenter les effets secondaires de la metformine
• -Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d'un trouble de la fonction rénale lié à la prise de diurétiques (particulièrement de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent exercer un effet hyperglycémiant.
• -Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Alcool: le risque d'acidose lactique est majoré sous metformine par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne antérieur ou en présence de dénutrition ou d'insuffisance hépatique.
• -Interactions influençant l'effet d'autres substances
• +La metformine agit comme un substrat des transporteurs de cations organiques (organic cation transporters) OCT1 et OCT2.
• +Une administration simultanée de metformine avec:
• +des substrats/inhibiteurs de l'OCT1, tels que le vérapamil, peut réduire l'efficacité;
• +des inducteurs de l'OCT1, tels que la rifampicine, peut augmenter l'absorption gastro-intestinale ainsi que l'efficacité;
• +des substrats/inhibiteurs de l'OCT2, tels que la cimétidine, le dolutégravir, le crizotinib, l'olaparib, le daclatasvir, le vandétanib, peut réduire l'élimination rénale et ainsi entraîner une augmentation de la concentration plasmatique.
• +La prudence est donc de rigueur lorsque ces médicaments sont administrés conjointement à la metformine, et un ajustement pertinent de la dose de metformine doit être le cas échéant envisagé, en particulier chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.
• +Alcool: le risque d’acidose lactique est majoré sous metformine par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne antérieur ou en présence de dénutrition ou d’insuffisance hépatique.
• +Interactions influençant l’effet d’autres substances
• -L'effet du phenprocoumone peut être diminué, car son élimination est accélérée par la metformine.
• -Des études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont révélé aucun effet d'importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.
• +L’effet du phenprocoumone peut être diminué, car son élimination est accélérée par la metformine.
• +Des études d’interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l’ibuprofène ou le propranolol n’ont révélé aucun effet d’importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.
• -Sous l'influence de substances à action sympatholytique (par ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes avant-coureurs d'une hypoglycémie peut être masquée.
• -Grossesse/Allaitement
• +Sous l’influence de substances à action sympatholytique (par ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes avant-coureurs d’une hypoglycémie peut être masquée.
• +Grossesse/allaitement
• -Sur un nombre limité de cas, aucune malformation n'a été observée chez l'être humain. Des données épidémiologiques ne sont cependant pas disponibles. On ignore si la metformine passe la barrière placentaire. Les études sur l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet toxique de la metformine sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement postnatal.
• -Chez les femmes prévoyant une grossesse ainsi qu'au cours de grossesse, le diabète ne devrait pas être traité par la metformine, mais la glycémie devrait être abaissée, autant que possible, à des valeurs physiologiques par de l'insuline. La metformine est contre-indiquée pendant la grossesse.
• +Sur un nombre limité de cas, aucune malformation n’a été observée chez l’être humain. Des données épidémiologiques ne sont cependant pas disponibles. On ignore si la metformine passe la barrière placentaire. Les études sur l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet toxique de la metformine sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement postnatal.
• +Chez les femmes prévoyant une grossesse ainsi qu’au cours de grossesse, le diabète ne devrait pas être traité par la metformine, mais la glycémie devrait être abaissée, autant que possible, à des valeurs physiologiques par de l’insuline. La metformine est contre-indiquée pendant la grossesse.
• -Il n'est pas établi si la metformine passe dans le lait maternel. De faibles quantités de metformine sont retrouvées dans le lait des rates. La metformine est contre-indiquée pendant la période d'allaitement.
• +Il n’est pas établi si la metformine passe dans le lait maternel. De faibles quantités de metformine sont retrouvées dans le lait des rates. La metformine est contre-indiquée pendant la période d’allaitement.
• -Administrée en monothérapie, la metformine n'entraîne pas d'hypoglycémie et n'a donc pas d'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Si la metformine est associée à d'autres antidiabétiques, les patients devront être sensibilisés aux symptômes liés à une chute de glycémie et à l'effet de celle-ci sur la vigilance.
• +Administrée en monothérapie, la metformine n’entraîne pas d’hypoglycémie et n’a donc pas d’effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Si la metformine est associée à d’autres antidiabétiques, les patients devront être sensibilisés aux symptômes liés à une chute de glycémie et à l’effet de celle-ci sur la vigilance.
• -Les effets indésirables observés lors de l'administration de Metformine Axapharm sont énumérés ci-dessous. Le type et la sévérité des effets indésirables chez les patients pédiatriques (10-16 ans) sont comparables à ceux des adultes. Les effets indésirables les plus souvent observés sont des troubles gastro-intestinaux (voir ci-après). Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent: ≥10%; fréquent: ≥1%, <10%; occasionnel: ≥0.1%, <1%; rare: ≥0.01%, <0.1%; très rare: <0.01%.
• +Les effets indésirables observés lors de l’administration de Metformine Axapharm sont énumérés ci-dessous. Le type et la sévérité des effets indésirables chez les patients pédiatriques (10-16 ans) sont comparables à ceux des adultes. Les effets indésirables les plus souvent observés sont des troubles gastro-intestinaux (voir ci-après). Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent: ≥10%; fréquent: ≥1%, <10%; occasionnel: ≥0.1%, <1%; rare: ≥0.01%, <0.1%; très rare: <0.01%.
• -Des cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d'anémie hémolytique.
• +Des cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d’anémie hémolytique.
• -Très fréquent: troubles gastro-intestinaux (5-15%) par ex. nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, perte d'appétit.
• +Très fréquent: troubles gastro-intestinaux (5-15%) par ex. nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, perte d’appétit.
• -Très rare: valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique, par ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l'arrêt du traitement avec la metformine).
• +Très rare: valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique, par ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l’arrêt du traitement avec la metformine).
• -Même lors de l'administration de doses de metformine extrêmement élevées (jusqu'à 85 g), aucune hypoglycémie n'a été observée; en revanche, une acidose lactique a été constatée dans ces conditions. L'acidose lactique est une urgence médicale et requiert l'hospitalisation du patient (voir «Mises en garde et précautions»). L'hémodialyse élimine aussi bien le lactate que la metformine.
• +Même lors de l’administration de doses de metformine extrêmement élevées (jusqu’à 85 g), aucune hypoglycémie n’a été observée; en revanche, une acidose lactique a été constatée dans ces conditions. L’acidose lactique est une urgence médicale et requiert l’hospitalisation du patient (voir «Mises en garde et précautions»). L’hémodialyse élimine aussi bien le lactate que la metformine.
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• +Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
• -L'effet hypoglycémiant de la metformine repose principalement sur son action contre l'insulinorésistance au niveau hépatique et musculaire. En présence d'insuline, elle abaisse le taux de glycémie aussi bien basale que postprandiale. La metformine ne stimule pas la sécrétion d'insuline et n'entraîne pas d'hypoglycémie en monothérapie.
• -L'effet hypoglycémiant repose sur trois mécanismes:
• -Au niveau hépatique:
• -A jeun, la production hépatique de glucose est largement responsable de l'hyperglycémie. La metformine diminue la production hépatique du glucose activée par le phénomène d'insulinorésistance, en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse. Elle s'oppose ainsi à l'action hyperglycémiante du glucagon. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie à jeun.
• -Au niveau musculaire:
• -Les troubles de la captation périphérique du glucose et de son stockage sont largement responsables de l'hyperglycémie postprandiale. La metformine augmente la sensibilité cellulaire à l'insuline en stimulant l'activité tyrosine-kinase du récepteur d'insuline et favorise ainsi la pénétration cellulaire du glucose. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires de glucose (GLUT). Cet effet de la metformine est particulièrement évident en état hyperglycémique. Elle stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur une enzyme clé, le glycogène synthétase. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie postprandiale.
• -Au niveau intestinal:
• -La metformine ralentit l'absorption intestinale du glucose, réduisant ainsi la charge glucosée postprandiale.
• +L’effet hypoglycémiant de la metformine repose principalement sur son action contre l’insulinorésistance au niveau hépatique et musculaire. En présence d’insuline, elle abaisse le taux de glycémie aussi bien basale que postprandiale. La metformine ne stimule pas la sécrétion d’insuline et n’entraîne pas d’hypoglycémie en monothérapie.
• +L’effet hypoglycémiant repose sur trois mécanismes:
• +-Au niveau hépatique:
• +-A jeun, la production hépatique de glucose est largement responsable de l’hyperglycémie. La metformine diminue la production hépatique du glucose activée par le phénomène d’insulinorésistance, en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse. Elle s’oppose ainsi à l’action hyperglycémiante du glucagon. Par ces mécanismes, la metformine diminue l’hyperglycémie à jeun.
• +-Au niveau musculaire:
• +-Les troubles de la captation périphérique du glucose et de son stockage sont largement responsables de l’hyperglycémie postprandiale. La metformine augmente la sensibilité cellulaire à l’insuline en stimulant l’activité tyrosine-kinase du récepteur d’insuline et favorise ainsi la pénétration cellulaire du glucose. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires de glucose (GLUT). Cet effet de la metformine est particulièrement évident en état hyperglycémique. Elle stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur une enzyme clé, le glycogène synthétase. Par ces mécanismes, la metformine diminue l’hyperglycémie postprandiale.
• +-Au niveau intestinal:
• +-La metformine ralentit l’absorption intestinale du glucose, réduisant ainsi la charge glucosée postprandiale.
• -La prise de metformine lors d'essais cliniques a entraîné une stabilisation du poids corporel ou une perte modérée de poids.
• +La prise de metformine lors d’essais cliniques a entraîné une stabilisation du poids corporel ou une perte modérée de poids.
• -Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a en outre des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Dans des essais cliniques contrôlés de moyenne et longue durée, il a été démontré que la metformine à doses thérapeutiques diminue le cholestérol total et LDL, ainsi que les triglycérides. De plus, quelques essais ont démontré que la metformine peut augmenter le cholestérol HDL.
• +Chez l’homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a en outre des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Dans des essais cliniques contrôlés de moyenne et longue durée, il a été démontré que la metformine à doses thérapeutiques diminue le cholestérol total et LDL, ainsi que les triglycérides. De plus, quelques essais ont démontré que la metformine peut augmenter le cholestérol HDL.
• -L'étude prospective randomisée UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) a permis de démontrer le bénéfice à long terme du contrôle intensif de la glycémie chez le diabétique de type 2. Chez les patients en excès pondéral, le traitement par la metformine (après l'échec de mesures diététiques) a diminué le risque relatif de complications liées au diabète de manière significative, soit de 32%. Sous metformine, 29.8 événements/1'000 années-patients ont été constatés, sous thérapie conventionnelle (principalement un régime seul), 43.3 événements/1000 années-patients, p =0.002. Lors du traitement par des sulfonylurées ou l'insuline, le risque relatif était réduit de 7% par rapport à la thérapie conventionnelle (40.1 événements/1000 années-patients). Comparée aux sulfonylurées ou à l'insuline, la metformine était donc plus efficace (p =0.003). De plus, chez les diabétiques de type 2 en excès pondéral, sans cardiopathie symptomatique lors du diagnostic, le traitement par la metformine a diminué le risque relatif d'infarctus du myocarde (de 39%), d'infarctus du myocarde fatals (de 50%) et la mortalité globale (de 36%).
• +L’étude prospective randomisée UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) a permis de démontrer le bénéfice à long terme du contrôle intensif de la glycémie chez le diabétique de type 2. Chez les patients en excès pondéral, le traitement par la metformine (après l’échec de mesures diététiques) a diminué le risque relatif de complications liées au diabète de manière significative, soit de 32%. Sous metformine, 29.8 événements/1’000 années-patients ont été constatés, sous thérapie conventionnelle (principalement un régime seul), 43.3 événements/1000 années-patients, p =0.002. Lors du traitement par des sulfonylurées ou l’insuline, le risque relatif était réduit de 7% par rapport à la thérapie conventionnelle (40.1 événements/1000 années-patients). Comparée aux sulfonylurées ou à l’insuline, la metformine était donc plus efficace (p =0.003). De plus, chez les diabétiques de type 2 en excès pondéral, sans cardiopathie symptomatique lors du diagnostic, le traitement par la metformine a diminué le risque relatif d’infarctus du myocarde (de 39%), d’infarctus du myocarde fatals (de 50%) et la mortalité globale (de 36%).
• -La sécurité et l'efficacité de la metformine chez les enfants et les adolescents ont été évaluées dans un essai randomisé en double aveugle chez 82 enfants et adolescents âgés de 10-16 ans. La modification du taux de glycémie à jeun a été de -2.4 mmol/l (-42.9 mg/dl) sous metformine par rapport à +1.2 mmol/l (+21.4 mg/dl) sous placebo (p <0.001). Les taux d'HbA1c moyens étaient significativement plus bas sous metformine que sous placebo (7.5 vs. 8.6%, p <0.001). La metformine n'a exercé aucune influence négative sur le poids corporel ou le profil lipidique. Les effets secondaires observés chez les enfants et adolescents étaient identiques à ceux constatés chez les adultes sous metformine.
• +La sécurité et l’efficacité de la metformine chez les enfants et les adolescents ont été évaluées dans un essai randomisé en double aveugle chez 82 enfants et adolescents âgés de 10-16 ans. La modification du taux de glycémie à jeun a été de -2.4 mmol/l (-42.9 mg/dl) sous metformine par rapport à + 1.2 mmol/l (+ 21.4 mg/dl) sous placebo (p <0.001). Les taux d’HbA1c moyens étaient significativement plus bas sous metformine que sous placebo (7.5 vs. 8.6%, p <0.001). La metformine n’a exercé aucune influence négative sur le poids corporel ou le profil lipidique. Les effets secondaires observés chez les enfants et adolescents étaient identiques à ceux constatés chez les adultes sous metformine.
• -En cas de diabète de type 1, il existe des données sur l'utilisation de metformine en complément de l'insulinothérapie. Il n'y a pas d'études cliniques contrôlées adéquates pour l'évaluation du rapport bénéfice/risque.
• +En cas de diabète de type 1, il existe des données sur l’utilisation de metformine en complément de l’insulinothérapie. Il n’y a pas d’études cliniques contrôlées adéquates pour l’évaluation du rapport bénéfice/risque.
• -Après administration orale de metformine comprimés pelliculés, le Tmax est de 2.5 h, l'absorption est achevée en 6 heures. On suppose que l'absorption intervient principalement dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d'environ 50% à 60% chez le sujet sain. Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, on a observé une hausse proportionnellement inférieure de la Cmax en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les Cmax observées n'ont pas excédé 4 µg/ml, même sous doses maximales.
• -La nourriture diminue et ralentit l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg et la prise d'aliments, on a noté une diminution de la Cmax de 40%, une diminution de 25% de l'ASC, un Tmax prolongé de 35 minutes. La signification clinique de ces modifications reste inconnue.
• +Après administration orale de metformine comprimés pelliculés, le Tmax est de 2.5 h, l’absorption est achevée en 6 heures. On suppose que l’absorption intervient principalement dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue d’une dose de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d’environ 50% à 60% chez le sujet sain. Après administration orale d’une dose unique de 500 à 2500 mg, on a observé une hausse proportionnellement inférieure de la Cmax en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les Cmax observées n’ont pas excédé 4 µg/ml, même sous doses maximales.
• +La nourriture diminue et ralentit l’absorption de la metformine. Après administration d’une dose de 850 mg et la prise d’aliments, on a noté une diminution de la Cmax de 40%, une diminution de 25% de l’ASC, un Tmax prolongé de 35 minutes. La signification clinique de ces modifications reste inconnue.
• -Il n'est pas établi si la metformine passe la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait.
• +Il n’est pas établi si la metformine passe la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait.
• -La metformine n'est pas métabolisée chez l'être humain.
• +La metformine n’est pas métabolisée chez l’être humain.
• -La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est supérieure à 400 ml/min, et donc environ 3.5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine ou le TFG. L'élimination intervient donc principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6.5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à environ 17.6 heures.
• -En cas de fonction rénale normale, la metformine ne s'accumule pas dans l'organisme à la posologie usuelle recommandée (1500-2000 mg).
• +La metformine est excrétée dans l’urine sous forme inchangée. La clairance rénale est supérieure à 400 ml/min, et donc environ 3.5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine ou le TFGe. L’élimination intervient donc principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 6.5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à environ 17.6 heures.
• +En cas de fonction rénale normale, la metformine ne s’accumule pas dans l’organisme à la posologie usuelle recommandée (1500-2000 mg).
• -En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine ou au TFG, c'est-à-dire que la demi-vie d'élimination est prolongée avec un risque d'accumulation.
• +En cas d’atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine ou au TFGe, c’est-à-dire que la demi-vie d’élimination est prolongée avec un risque d’accumulation.
• -Il n'y a pas de données pharmacocinétiques concernant les enfants et adolescents.
• +Il n’y a pas de données pharmacocinétiques concernant les enfants et adolescents.
• -Des données issues d'études précliniques, basées sur des essais portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction n'ont fourni aucun indice suggérant des risques particuliers pour l'application chez l'homme.
• +Des données issues d’études précliniques, basées sur des essais portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction n’ont fourni aucun indice suggérant des risques particuliers pour l’application chez l’homme.
• -La metformine n'a aucune influence sur la fertilité, ne présente pas d'effet tératogène et n'influence pas le développement du nouveau-né.
• +La metformine n’a aucune influence sur la fertilité, ne présente pas d’effet tératogène et n’influence pas le développement du nouveau-né.
• -Tous les résultats de tests (tests d'Ames, de mutation génétique, d'aberrations chromosomiques, micro-nucléique) ont montré que la metformine n'a pas d'effet mutagène ou clastogène.
• +Tous les résultats de tests (tests d’Ames, de mutation génétique, d’aberrations chromosomiques, micro-nucléique) ont montré que la metformine n’a pas d’effet mutagène ou clastogène.
• -La metformine n'est pas carcinogène chez les rongeurs à des doses allant jusqu'à 900 mg/kg/jour (rat) ou 1'500 mg/kg/jour (souris).
• +La metformine n’est pas carcinogène chez les rongeurs à des doses allant jusqu’à 900 mg/kg/jour (rat) ou 1'500 mg/kg/jour (souris).
• -Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP.».
• +Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l’emballage avec la mention «EXP.».
• -Conserver le médicament hors de la portée des enfants et à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage original.
• +Conserver le médicament hors de la portée des enfants et à température ambiante (15-25°C) dans l’emballage original.
• -Présentation
• +Présentations
• -Mars 2015.
• +Décembre 2016.