• -Les comprimés d'Afinitor doivent être avalés entiers avec un verre d'eau. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ou écrasés.
• +Les comprimés d'Afinitor doivent être avalés entiers avec un verre d'eau. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ni écrasés.
• -·En cas d'effets indésirables de grade 4, le traitement par Afinitor doit être arrêté, sauf en cas de thrombocytopénie et de neutropénie.
• +·En cas d'effets indésirables de grade 4, le traitement par Afinitor doit être arrêté, sauf en cas de thrombopénie et de neutropénie.
• -Inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP: Si l'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est nécessaire, il convient de réduire la posologie d'env. 50%. Une réduction supplémentaire de la posologie peut s'avérer nécessaire pour faire face aux effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). En cas de réductions de la dose en dessous du plus faible dosage disponible, une administration à jours alternés doit être envisagée. En cas d'arrêt de l'inhibiteur modéré, il convient d'envisager une phase d'élimination de 2 à 3 jours (calculé sur la base de 4 demi-vies des inhibiteurs modérés le plus souvent utilisés). Cette mesure doit être respectée avant d'augmenter les doses d'Afinitor. Il convient de retourner à la dose d'Afinitor administrée avant l'introduction de l'inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Inducteurs puissants du CYP3A4: L'administration concomitante d'Afinitor et d'un inducteur puissant de son métabolisme doit être évitée dans toute la mesure du possible (voir «Interactions»).
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP: si l'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est nécessaire, il convient de réduire la posologie d'env. 50%. Une réduction supplémentaire de la posologie peut s'avérer nécessaire pour faire face aux effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). En cas de réductions de la dose en dessous du plus faible dosage disponible, une administration à jours alternés doit être envisagée. En cas d'arrêt de l'inhibiteur modéré, il convient d'envisager une phase d'élimination de 2 à 3 jours (calculé sur la base de 4 demi-vies des inhibiteurs modérés le plus souvent utilisés). Cette mesure doit être respectée avant d'augmenter les doses d'Afinitor. Il convient de retourner à la dose d'Afinitor administrée avant l'introduction de l'inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Inducteurs puissants du CYP3A4: l'administration concomitante d'Afinitor et d'un inducteur puissant de son métabolisme doit être évitée dans toute la mesure du possible (voir «Interactions»).
• -La pneumopathie inflammatoire non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris d'Afinitor (voir «Effets indésirables»). Des cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse (y compris de pneumopathie interstitielle) ont été décrits chez 12% des patients traités par Afinitor (voir «Effets indésirables»). Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique d'autres causes non médicales ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes, par exemple la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), doivent être exclues lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie non infectieuse (voir «Infections»).
• +La pneumopathie inflammatoire non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris d'Afinitor (voir «Effets indésirables»). Des cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse (y compris de pneumopathie interstitielle) ont été décrits chez 12% des patients traités par Afinitor (voir «Effets indésirables»). Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou d'autres causes non médicales ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes, par exemple la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), doivent être exclues lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie non infectieuse (voir «Infections»).
• -Afinitor possède des propriétés immunosuppressives et peut favoriser la survenue d'infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires, y compris des infections par des agents pathogènes opportunistes (voir «Effets indésirables»). Des infections localisées et systémiques, incluant des pneumonies, d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose ou candidose ou une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections virales, y compris une réactivation du virus de l'hépatite B ont été décrites chez des patients traités par Afinitor. Certaines de ces infections ont été sévères (menant à un sepsis, une insuffisance respiratoire ou à une défaillance hépatique) et parfois d'issue fatale. Les médecins et les patients doivent être informés du risque accru d'infection pendant le traitement par Afinitor, être vigilants aux symptômes infectieux et un traitement approprié doit être instauré très rapidement.
• +Afinitor possède des propriétés immunosuppressives et peut favoriser la survenue d'infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires, y compris des infections par des agents pathogènes opportunistes (voir «Effets indésirables»). Des infections localisées et systémiques (incluant des pneumonies), d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose, candidose ou une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections virales, y compris une réactivation du virus de l'hépatite B ont été décrites chez des patients traités par Afinitor. Certaines de ces infections ont été sévères (menant à un sepsis, une insuffisance respiratoire ou à une défaillance hépatique) et parfois d'issue fatale. Les médecins et les patients doivent être informés du risque accru d'infection pendant le traitement par Afinitor, être vigilants aux symptômes infectieux et un traitement approprié doit être instauré très rapidement.
• -Des cas d'infections de type pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) se sont présentés chez des patients traités par évérolimus. Certains de ces cas ont été fatals. La pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) pourrait être associée à l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs. S'il est nécessaire d'utiliser simultanément des corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs, il convient donc d'envisager une prophylaxie anti-PPJ.
• +Des cas d'infections de type pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) se sont présentés chez des patients traités par évérolimus. Certains de ces cas ont été fatals. La PPJ pourrait être associée à l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs. S'il est nécessaire d'utiliser simultanément des corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs, il convient donc d'envisager une prophylaxie anti-PPJ.
• -Les stomatites, notamment les ulcérations buccales et les mucosites orales, sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités avec Afinitor (voir «Effets indésirables») et surviennent le plus souvent au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude à une seule branche menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées par Afinitor plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticoïde sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»). La prise en charge de la stomatite peut donc inclure des traitements topiques à visée prophylactique et/ou thérapeutique, tels que des bains de bouche avec une solution orale de corticoïde sans alcool. En revanche, les préparations à base d'alcool, de peroxyde d'hydrogène, d'iode et de thym doivent être évitées, car elles peuvent aggraver les troubles. Il est conseillé de surveiller l'apparition de mycoses et de traiter celles-ci, en particulier chez les patients sous corticothérapie. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (voir «Interactions»).
• +Les stomatites, notamment les ulcérations buccales et les mucosites orales, sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par Afinitor (voir «Effets indésirables») et surviennent le plus souvent au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude à un seul bras menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées par Afinitor plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»). La prise en charge d'une stomatite peut donc inclure des traitements topiques à visée prophylactique et/ou thérapeutique, tels que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool. En revanche, les préparations à base d'alcool, de peroxyde d'hydrogène, d'iode et de thym doivent être évitées, car elles peuvent aggraver les troubles. Il est conseillé de surveiller l'apparition de mycoses et de traiter celles-ci, en particulier chez les patients sous corticothérapie. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (voir «Interactions»).
• -·Fonction rénale: Une augmentation généralement faible de la créatininémie ainsi qu'une protéinurie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l'urémie (BUN), la créatininémie ainsi que le taux des protéines urinaires avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite.
• -·Glycémie et lipidémie: Une hyperglycémie, une hyperlipidémie et une hypertriglycéridémie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (voir «Effets indésirables»). La glycémie à jeun et les lipides sanguins doivent être contrôlés avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Afinitor.
• -·Lipides sanguins: Des cas de dyslipidémie (y compris d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients sous Afinitor. Des contrôles du cholestérol et des triglycérides sériques sont recommandés lors de l'introduction du traitement d'Afinitor puis à intervalles réguliers, de même que la prescription d'un traitement médical approprié.
• -·Paramètres hématologiques: Une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes a été observée chez les patients sous Afinitor (voir «Effets indésirables»). La formule sanguine doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Afinitor et régulièrement par la suite.
• +·Fonction rénale: une augmentation généralement faible de la créatininémie ainsi qu'une protéinurie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l'azote uréique sanguin (BUN), la créatininémie ainsi que le taux des protéines urinaires avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite.
• +·Glycémie et lipidémie: des cas d'hyperglycémie, d'hyperlipidémie et d'hypertriglycéridémie ont été rapportés chez des patients sous Afinitor (voir «Effets indésirables»). La glycémie à jeun et les lipides sanguins doivent être contrôlés avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Afinitor.
• +·Lipides sanguins: des cas de dyslipidémie (y compris d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients sous Afinitor. Des contrôles du cholestérol et des triglycérides sériques sont recommandés lors de l'introduction du traitement par Afinitor puis à intervalles réguliers, de même que la prescription d'un traitement médical approprié.
• +·Paramètres hématologiques: une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes a été observée chez les patients sous Afinitor (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de contrôler la formule sanguine avant l'instauration du traitement par Afinitor et régulièrement par la suite.
• -L'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la glycoprotéine P (PgP) doit être évitée, parce qu'elle conduit à des augmentations drastiques de la concentration plasmatique d'évérolimus et parce qu'on ne dispose pour le moment pas de données permettant de définir l'ajustement posologique nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +L'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la glycoprotéine P (PgP) doit être évitée, parce qu'elle conduit à des augmentations drastiques de la concentration plasmatique d'évérolimus et qu'il n'existe pour le moment pas de données permettant de définir l'ajustement posologique nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• -In vitro, l'évérolimus a exercé une inhibition compétitive sur le métabolisme de la ciclosporine, un substrat du CYP3A4, et s'est avéré être un inhibiteur mixte du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6. Après une dose orale de 10 mg par jour ou de 70 mg par semaine, la Cmax moyenne à l'état d'équilibre (Cmax,ss) de l'évérolimus est plus de 12 à 36 fois inférieure à la constante d'inhibition (Ki) in vitro. Il a donc été considéré comme invraisemblable que l'évérolimus ait une action sur le métabolisme des substrats du CYP3A4 et du CYP2D6. Toutefois, une inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut pas être exclue et elle pourrait influencer la biodisponibilité des substrats du CYP3A4.
• +In vitro, l'évérolimus a exercé une inhibition compétitive sur le métabolisme de la ciclosporine, un substrat du CYP3A4, et s'est avéré être un inhibiteur mixte du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6. Après une dose orale de 10 mg par jour ou de 70 mg par semaine, la Cmax moyenne à l'état d'équilibre (Cmax,ss) de l'évérolimus est plus de 12 à 36 fois inférieure à la constante d'inhibition (Ki) in vitro. Il a donc été considéré comme invraisemblable que l'évérolimus ait une action sur le métabolisme des substrats du CYP3A4 et du CYP2D6. Toutefois, une inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut pas être exclue et pourrait influencer la biodisponibilité des substrats du CYP3A4.
• -Substances susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques d'évérolimus:
• +Substances susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus:
• -Le traitement préalable de volontaires sains par plusieurs doses quotidiennes de 600 mg de rifampicine (un inducteur du CYP3A4 et de la PgP) pendant 8 jours suivi d'une dose unique d'évérolimus a presque triplé la clearance de l'évérolimus après son administration orale et a diminué sa Cmax de 58% et son ASC de 63%.
• +Le traitement préalable de volontaires sains par plusieurs doses quotidiennes de 600 mg de rifampicine (un inducteur du CYP3A4 et de la PgP) pendant 8 jours suivi d'une dose unique d'évérolimus a presque triplé la clairance de l'évérolimus après son administration orale et a diminué sa Cmax de 58% et son ASC de 63%.
• -Tableau 1: Données cumulées concernant la sécurité dans les études oncologiques avec Afinitor
• +Tableau 1 Données cumulées concernant la sécurité dans les études oncologiques avec Afinitor
• -ER+ cancer du sein BOLERO-2 (Y2301) Évérolimus+Exémestane, n = 482 Placebo+exémestane, n = 238
• -Tumeurs neuro-endocriniennes non fonctionnelles – gastrointestinales, pulmonaires RADIANT 4 (T2302) Évérolimus, N=202 Placebo, N=98
• +Cancer du sein ER+ BOLERO-2 (Y2301) Évérolimus+exémestane, n = 482 Placebo+exémestane, n = 238
• +Tumeurs neuro-endocriniennes non fonctionnelles – gastrointestinales, pulmonaires RADIANT-4 (T2302) Évérolimus, n = 202 Placebo, n = 98
• -Les effets indésirables les plus fréquemment enregistrés (incidence ≥1/10 et suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) dans la base des données cumulées de sécurité provenant des phases de traitement en double aveugle des études contrôlées de phase III sont (par ordre décroissant): stomatite, éruption, fatigue, diarrhées, infections, nausées, appétit diminué, anémie, pneumopathie inflammatoire, dysgueusie, œdèmes périphériques, asthénie, poids diminué, prurit, toux, épistaxis, hyperglycémie, vomissements, céphalées, dyspnée et hypercholestérolémie.
• -Les effets indésirables de grades 3-4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 à < 1/10 et avec suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) dans la base des données de sécurité regroupées des phases de traitement en double aveugle étaient les suivants: stomatite, hyperglycémie, infections, anémie, fatigue, diarrhée, pneumopathie infectieuse, thrombopénie, neutropénie, dyspnée, lymphopénie, saignements, asthénie, élévation de l'ALAT, hypophosphatémie, pneumonie et élévation de l'ASAT.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment enregistrés (incidence ≥1/10 et suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) dans la base des données cumulées de sécurité provenant des phases de traitement en double aveugle des études contrôlées de phase III sont (par ordre décroissant): stomatite, éruption, fatigue, diarrhées, infections, nausées, appétit diminué, anémie, pneumopathie inflammatoire, désordre du goût, œdèmes périphériques, asthénie, poids diminué, prurit, toux, épistaxis, hyperglycémie, vomissements, céphalées, dyspnée et hypercholestérolémie.
• +Les effets indésirables de grades 3-4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 à < 1/10 et avec suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) dans la base des données de sécurité regroupées des phases de traitement en double aveugle étaient les suivants: stomatite, hyperglycémie, infections, anémie, fatigue, diarrhée, pneumopathie inflammatoire, thrombopénie, neutropénie, dyspnée, lymphopénie, saignements, asthénie, élévation de l'ALAT, hypophosphatémie, pneumonie et élévation de l'ASAT.
• -Très fréquents: anémie (17%).
• +Très fréquents: anémie (17%)
• -Occasionnels: pancytopénie, aplasie isolée de la ligne rouge (Pure Red Cell Aplasia, PRCA).
• +Occasionnels: pancytopénie, aplasie isolée de la ligne rouge (Pure Red Cell Aplasia, PRCA)
• -Occasionnels: hypersensibilité (y compris angio-œdème).
• +Occasionnels: hypersensibilité (y compris angio-œdème)
• -Très fréquents: appétit diminué (y compris anorexie 19%), hyperglycémie (11%), hypercholestérolémie (10%).
• -Fréquents: hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, diabète, hypokaliémie, déshydratation.
• +Très fréquents: appétit diminué (y compris anorexie 19%), hyperglycémie (11%), hypercholestérolémie (10%)
• +Fréquents: hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, diabète, hypokaliémie, déshydratation
• -Fréquents: insomnie.
• +Fréquents: insomnie
• -Très fréquents: dysgueusie (16%), céphalées (11%).
• -Occasionnels: agueusie.
• +Très fréquents: désordre du goût (16%), céphalées (11%)
• +Occasionnels: agueusie
• -Fréquents: œdème palpébral.
• -Occasionnels: conjonctivite.
• +Fréquents: œdème palpébral
• +Occasionnels: conjonctivite
• -Occasionnels: insuffisance cardiaque.
• +Occasionnels: insuffisance cardiaque
• -Fréquents: hémorragiesb, hypertension.
• -Occasionnels: thrombose veineuse profonde.
• +Fréquents: hémorragiesb, hypertension, lymphœdèmeg
• +Occasionnels: thrombose veineuse profonde
• -Très fréquents: pneumopathie inflammatoirec (y compris pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle diffuse, infiltrations pulmonaires, alvéolites, hémorragies pneumo-alvéolaires et toxicité pulmonaire) (17%), toux (12%), épistaxis (11%), dyspnée (10%).
• -Occasionnels: hémoptysie (toux avec émission de sang), embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aigu (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS).
• +Très fréquents: pneumopathie inflammatoirec (y compris pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle diffuse, infiltrations pulmonaires, alvéolites, hémorragies alvéolaires et toxicité pulmonaire) (17%), toux (12%), épistaxis (11%), dyspnée (10%)
• +Occasionnels: hémoptysie (toux avec émission de sang), embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)
• -Très fréquents: stomatited (63%), diarrhée (25%), nausées (19%), vomissements (11%).
• -Fréquents: bouche sèche, douleurs abdominales, dyspepsie, douleurs de la bouche, dysphagie.
• +Très fréquents: stomatited (63%), diarrhée (25%), nausées (19%), vomissements (11%)
• +Fréquents: bouche sèche, douleurs abdominales, dyspepsie, douleurs de la bouche, dysphagie
• -Très fréquents: rash (35%), prurit (12%).
• -Fréquents: sécheresse cutanée, trouble unguéal, érythème, acné, syndrome des pieds et des mainse.
• +Très fréquents: rash (35%), prurit (12%)
• +Fréquents: sécheresse cutanée, trouble unguéal, érythème, acné, syndrome mains-piedse
• -Fréquents: arthralgie.
• +Fréquents: arthralgie
• -Occasionnels: augmentation de la fréquence des mictions au cours de la journée, insuffisance rénale aiguë.
• +Occasionnels: augmentation de la fréquence des mictions au cours de la journée, insuffisance rénale aiguë
• -Sur la base des données précliniques, la fertilité masculine et féminine peut être limitée par un traitement par Afinitor (voir «Données précliniques»).
• -Fréquents: règles irrégulièresf.
• -Occasionnels: aménorrhée secondaire et, en association, des troubles de l'équilibre des hormones lutéinisantes (LH) et folliculostimulantes (FSH) ont été observés chez des femmes.
• +Sur la base des données précliniques, la fertilité masculine et féminine peut être limitée par un traitement par Afinitor (voir «Données précliniques»)
• +Fréquents: règles irrégulièresf
• +Occasionnels: aménorrhée secondairef et, en association, des troubles de l'équilibre des hormones lutéinisantes (LH) et folliculostimulantes (FSH) ont été observés chez des femmes
• -Très fréquents: fatigue (28%), œdèmes périphériques (15%), asthénie (13%).
• -Fréquents: fièvre, inflammation de la muqueuse.
• -Occasionnels: douleurs thoraciques non cardiaques, retard de la cicatrisation des plaies.
• +Très fréquents: fatigue (28%), œdèmes périphériques (15%), asthénie (13%)
• +Fréquents: fièvre, inflammation de la muqueuse
• +Occasionnels: douleurs thoraciques non cardiaques, retard de la cicatrisation des plaies
• -Très fréquents: poids diminué (12%).
• -Fréquents: élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), créatinine sanguine augmentée.
• +Très fréquents: poids diminué (12%)
• +Fréquents: élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), créatinine sanguine augmentée
• -Fréquence inconnue: syndrome radique résurgent.
• -a comprend toutes les réactions mentionnées à la rubrique «Infections et infestations», y compris «fréquents»: pneumonie, infection du tractus urinaire, et «occasionnels»: infection par zona, bronchite, abcès, sepsis et «cas isolés» d'infections à germes opportunistes (par ex. aspergillose, candidose et hépatite B), ainsi que myocardite virale
• +Fréquence inconnue: syndrome radique résurgent
• +a comprend toutes les réactions mentionnées à la rubrique «Infections et infestations», y compris «fréquents»: pneumonie, infection des voies urinaires, et «occasionnels»: infection par zona, bronchite, abcès, sepsis et cas isolés d'infections à germes opportunistes (p.ex. aspergillose, candidose et hépatite B), ainsi que myocardite virale
• -e rapporté en tant que syndrome érythro-dysesthésique palmo-plantaire
• +e rapporté en tant que syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire
• +g Cet effet indésirable repose sur des rapports post-marketing. La fréquence repose sur des données de sécurité regroupées issues des études oncologiques
• +
• -Une étude à une seule branche menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées avec de l'Afinitor plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticoïde sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»).
• +Une étude à un seul bras menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées par Afinitor plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»).
• -L'évérolimus est un inhibiteur du mTOR qui a une action ciblée sur le complexe de transduction des signaux mTOR-Raptor (mTORC1). Le mTOR est une sérine-thréonine kinase qui possède une fonction clé dans la cascade de transduction des signaux PI3K/AKT.
• -On sait que cette voie de signalisation est perturbée dans la plupart des tumeurs malignes humaines.
• +L'évérolimus est un inhibiteur de mTOR qui a une action ciblée sur le complexe de transduction des signaux mTOR-Raptor (mTORC1). mTOR est une sérine-thréonine kinase qui possède une fonction clé dans la cascade de transduction des signaux PI3K/AKT.
• +Cette voie de signalisation est connue pour être perturbée dans la plupart des tumeurs malignes humaines.
• -L'évérolimus agit en se liant très spécifiquement à la protéine intracellulaire des récepteurs FKBP12. Le complexe FKBP12/évérolimus se lie au mTORC1 et inhibe la capacité de transduction des signaux de celui-ci. La transduction des signaux du mTORC1 agit par modulation de la phosphorylation des effecteurs situés en aval dont les régulateurs de transduction les mieux définis sont la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et la protéine 4E se liant au facteur d'initiation (4E-BP). Le trouble fonctionnel de la S6K1 et de la 4E-BP1, conséquence de l'inhibition du mTORC1, réprime la traduction de l'ARNm de protéines clés impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, de la glycolyse et de l'adaptation aux conditions hypoxiques. Il en résulte une inhibition de la croissance tumorale et de l'expression de facteurs inductibles par l'hypoxie (p.ex. facteur de transcription HIF-1). Ce dernier entraîne une diminution de l'expression de facteurs impliqués dans la potentialisation des processus d'angiogenèse tumorale (p.ex. facteur de croissance de l'endothélium vasculaire VEGF). L'évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires. Conformément au rôle régulateur central du mTORC1, on a pu montrer que l'évérolimus diminue in vivo la prolifération des cellules tumorales, la glycolyse et l'angiogenèse dans des tumeurs solides et, ainsi, inhibe la croissance tumorale par deux mécanismes indépendants: une activité anti-tumorale directe et une inhibition du compartiment stromal des tumeurs.
• -Au cours d'une étude in vitro à une lignée cellulaire de carcinome mammaire surexprimant l'aromatase, l'administration combinée d'évérolimus et d'exémestane, un inhibiteur de l'aromatase, a provoqué une inhibition accrue de la prolifération cellulaire par rapport à l'administration isolée de chacune des substances. Des essais in vitro montrent que les cellules mammaires cancéreuses HER2+ dépendant des œstrogènes sont sensibles aux effets inhibiteurs de l'évérolimus et qu'un traitement associant l'évérolimus et un inhibiteur de l'aromatase, de l'Akt ou de l'HER renforce de manière synergique l'activité anti-tumorale de l'évérolimus.
• +L'évérolimus agit en se liant très spécifiquement à la protéine intracellulaire des récepteurs FKBP12. Le complexe FKBP12/évérolimus se lie au complexe mTORC1 et inhibe la capacité de transduction des signaux de celui-ci. La transduction des signaux du complexe mTORC1 agit par modulation de la phosphorylation des effecteurs situés en aval, dont les régulateurs de transduction les mieux définis sont la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et la protéine 4E se liant au facteur d'initiation (4E-BP). Le trouble fonctionnel de la S6K1 et de la 4E-BP1, conséquence de l'inhibition du complexe mTORC1, réprime la traduction de l'ARNm de protéines clés impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, de la glycolyse et de l'adaptation aux conditions hypoxiques. Il en résulte une inhibition de la croissance tumorale et de l'expression de facteurs inductibles par l'hypoxie (p.ex. facteur de transcription HIF-1). Ce dernier entraîne une diminution de l'expression de facteurs impliqués dans la potentialisation des processus d'angiogenèse tumorale (p.ex. facteur de croissance de l'endothélium vasculaire VEGF). L'évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires. Conformément au rôle régulateur central de mTORC1, il a pu être montré que l'évérolimus diminue in vivo la prolifération des cellules tumorales, la glycolyse et l'angiogenèse dans des tumeurs solides et, ainsi, inhibe la croissance tumorale par deux mécanismes indépendants: une activité anti-tumorale directe et une inhibition du compartiment stromal des tumeurs.
• +Au cours d'une étude in vitro sur une lignée cellulaire de carcinome mammaire surexprimant l'aromatase, l'administration combinée d'évérolimus et d'exémestane, un inhibiteur de l'aromatase, a provoqué une inhibition accrue de la prolifération cellulaire par rapport à l'administration isolée de chacune des substances. Des essais in vitro montrent que les cellules mammaires cancéreuses HER2+ dépendant des œstrogènes sont sensibles aux effets inhibiteurs de l'évérolimus et qu'un traitement associant l'évérolimus et un inhibiteur de l'aromatase, de l'Akt ou de l'HER2 renforce de manière synergique l'activité anti-tumorale de l'évérolimus.
• -BOLERO-2 (étude CRAD001Y2301) était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique combinant d'une part Afinitor et exémestane et d'autre part placebo et exémestane chez 724 femmes en postménopause affectées de cancer du sein avancé, à récepteur œstrogénique positif et HER 2 négatif. Ces patientes présentaient une rechute ou une progression après traitement préalable par létrozole ou anastrozole. Les patientes avec métastases viscérales symptomatiques n'ont pas été incluses dans l'étude. Après randomisation, elles ont reçu soit un traitement par évérolimus (10 mg par jour; n = 485), soit par placebo (n = 239), en association avec l'exémestane (25 mg par jour) administré ouvertement.
• +BOLERO-2 (étude CRAD001Y2301), une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique comparant d'une part Afinitor et exémestane et d'autre part placebo et exémestane, a été menée chez 724 femmes en postménopause affectées de cancer du sein avancé, à récepteur œstrogénique positif et HER 2 négatif, qui présentaient une rechute ou une progression après traitement préalable par létrozole ou anastrozole. Les patientes avec métastases viscérales symptomatiques n'ont pas été incluses dans l'étude. Après randomisation, elles ont reçu soit un traitement par évérolimus (10 mg par jour; n = 485), soit par placebo (n = 239), en association avec l'exémestane (25 mg par jour) administré ouvertement.
• -Les critères secondaires étaient la survie globale (Overall Survival, OS), le taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR), le taux de bénéfice clinique (Clinical Benefit Rate, CBR), la sécurité, la modification de la qualité de vie (Quality of Life, QOL) et le délai d'aggravation du score ECOG-PS. En outre, les modifications des marqueurs du turnover osseux à six et douze semaines étaient des critères d'évaluation supplémentaires.
• -L'analyse finale de la PFS a montré un avantage clinique statistiquement significatif pour le groupe traité par évérolimus et exémestane par rapport à celui traité par placebo et exémestane, caractérisé par un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2,45 (médiane: 7,82 mois contre 3,19 mois, HR 0,45; IC 95%: 0,38, 0,54, p < 0,0001).
• +Les critères secondaires étaient la survie globale (Overall Survival, OS), le taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR), le taux de bénéfice clinique (Clinical Benefit Rate, CBR), la sécurité, la modification de la qualité de vie (Quality of Life, QOL) et le délai d'aggravation du score ECOG-PS. En outre, les modifications des marqueurs du turnover osseux à 6 et 12 semaines étaient des critères d'évaluation supplémentaires.
• +L'analyse finale de la PFS a montré un avantage clinique statistiquement significatif pour le groupe traité par évérolimus et exémestane par rapport à celui traité par placebo et exémestane, caractérisé par un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2,5 (médiane: 7,82 mois contre 3,19 mois, HR 0,45; IC 95%: 0,38, 0,54, p < 0,0001).
• -Au moment de l'analyse finale des données concernant l'OS, lorsque 55,1% des patients du groupe traité par l'évérolimus et 59,8% des patients du groupe contrôle sont décédées, l'OS médiane avait atteint 31 mois pour l'évérolimus + exémestane contre 26,6 mois pour le placebo + exémestane (HR = 0,89; IC 95%: 0,73, 1,10; p = 0,1426).
• -L'effet estimé du traitement sur la survie sans progression a été confirmé par l'analyse en sous-groupes de la PFS selon l'évaluation de l'investigateur. Pour tous les sous-groupes analysés, cet effet s'est révélé positif pour le traitement par évérolimus + exémestane, avec des hazard ratios vis-à-vis du traitement par placebo + exémestane compris entre 0,25 et 0,62.
• +Au moment de l'analyse finale des données concernant l'OS, lorsque 55,1% des patients du groupe traité par l'évérolimus et 59,8% des patients du groupe contrôle étaient décédés, l'OS médiane avait atteint 31 mois pour l'évérolimus + exémestane contre 26,6 mois pour le placebo + exémestane (HR = 0,89; IC 95%: 0,73, 1,10; p = 0,1426).
• +L'effet estimé du traitement sur la survie sans progression a été confirmé par l'analyse en sous-groupes prévue au préalable de la PFS selon l'évaluation de l'investigateur. Pour tous les sous-groupes analysés, cet effet s'est révélé positif pour le traitement par évérolimus + exémestane, avec des rapports de risque vis-à-vis du traitement par placebo + exémestane compris entre 0,25 et 0,62.
• -RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant Afinitor plus meilleur traitement de soutien (best supportive care, BSC) au placebo plus BSC chez des patients présentant des tumeurs neuroendocrines pancréatiques avancées (pNET), a démontré un bénéfice clinique statistiquement significatif d'Afinitor par rapport au placebo par un allongement d'un facteur 2,4 de la survie médiane sans progression (progression-free survival PFS) (11,04 mois par rapport à 4,6 mois); ceci a induit une réduction du risque par rapport à la PFS de 65% (rapport de risque 0,35; IC 95%: 0,27-0,45; p < 0,0001) (voir tableau 2).
• +RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant Afinitor plus meilleur traitement de support (best supportive care, BSC) au placebo plus BSC chez des patients présentant des tumeurs neuroendocrines pancréatiques avancées (pNET), a démontré un bénéfice clinique statistiquement significatif d'Afinitor par rapport au placebo par un allongement d'un facteur 2,4 de la survie médiane sans progression (progression-free survival PFS) (11,04 mois par rapport à 4,6 mois); ceci a induit une réduction du risque par rapport à la PFS de 65% (HR 0,35; IC 95%: 0,27-0,45; p < 0,0001) (voir tableau 2).
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude était la PFS évaluée au moyen des critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors], (version 1), c'est-à-dire selon l'appréciation radiologique de l'investigateur. Après progression radiologique documentée, la levée de l'aveugle pour les patients concernés pouvait être faite par l'investigateur. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont alors pu recevoir Afinitor en ouvert.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la PFS évaluée au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1), c'est-à-dire selon l'appréciation radiologique de l'investigateur. Après progression radiologique documentée, la levée de l'aveugle pour les patients concernés pouvait être faite par l'investigateur. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont alors pu recevoir Afinitor en ouvert.
• - Survie médiane sans progression (mois) (IC 95%) Hazard Ratio (IC 95%) Valeur pb
• + Survie médiane sans progression (mois) (IC 95%) Rapport de risque (IC 95%) Valeur pb
• -La durée médiane de la survie globale pour le bras évérolimus était de 44,0 mois contre 37,7 mois pour le bras placebo (rapport de risque = 0,94 (IC 95% 0,73-1,20) valeur p = 0,300). À la suite de l'évolution de la maladie, 172 des 203 patients randomisés sous placebo à l'origine (84,7%) (étude en aveugle) ont vu leur mise en aveugle levée et sont passés au traitement par Afinitor (étude en ouvert). Cela a influé sur l'analyse des différences de survie globale liées au traitement.
• -RADIANT-4 (étude CRAD001T2302), une étude multicentrique de phase III randomisée en double aveugle d'Afinitor en monothérapie, accompagnée des meilleurs soins de soutien (best supportive care, BSC), versus placebo plus BSC, a été conduite chez des patients avec des tumeurs neuroendocrines (TNE) non fonctionnelles bien différenciées (G1 ou G2) d'origine gastrointestinale ou pulmonaire avancées, sans antécédents ni symptômes actifs d'un syndrome carcinoïde. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'utilisation préalable d'analogues de la somatostatine (ASS), de l'origine de la tumeur et du statut de performance (WHO Performance Status) du patient.
• -Le critère principal de l'étude était la survie sans progression SSP (progression-free survival, PFS), évaluée selon les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) modifiée version 1.0, sur la base de l'étude indépendante de radiographies.
• -Au total, 302 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir évérolimus (10 mg par jour) (n = 205) ou un placebo (n = 97). La médiane de durée de la période de traitement était de 40,4 semaines pour les patients sous Afinitor et de 19,6 semaines pour les patients sous placebo. Chez les patients du groupe placebo au moment de la progression, aucun cross-over vers évérolimus n'a eu lieu.
• -L'étude a montré un bénéfice clinique significativement plus important avec évérolimus par rapport au placebo par une durée 2,8 fois plus importante de la PFS médiane (11,01 mois versus 3,91 mois). Cela a résulté en une diminution de 52% du risque de progression ou de décès (HR 0,48; IC 95%: 0,35, 0,67; test du log-rank stratifié unilatéral, valeur p < 0,0001) par évaluation indépendante (voir tableau 3).
• +La durée médiane de la survie globale pour le bras évérolimus était de 44,0 mois contre 37,7 mois pour le bras placebo (HR = 0,94 (IC 95% 0,73-1,20) valeur p = 0,300). À la suite de l'évolution de la maladie, 172 des 203 patients randomisés sous placebo à l'origine (84,7%) (étude en aveugle) ont vu leur mise en aveugle levée et sont passés au traitement par Afinitor (étude en ouvert). Cela a influé sur l'analyse des différences de survie globale liées au traitement.
• +RADIANT-4 (étude CRAD001T2302), une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle, d'Afinitor en monothérapie, accompagnée des meilleurs soins de support (best supportive care, BSC), versus placebo plus BSC, a été conduite chez des patients avec des tumeurs neuroendocrines (TNE) non fonctionnelles bien différenciées (G1 ou G2) d'origine gastrointestinale ou pulmonaire avancées, sans antécédents ni symptômes actifs d'un syndrome carcinoïde. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'utilisation préalable d'analogues de la somatostatine (ASS), de l'origine de la tumeur et du statut de performance (WHO Performance Status) du patient.
• +Le critère principal de l'étude était la survie sans progression (progression-free survival, PFS), évaluée selon les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST modifiée, version 1.0), sur la base de l'étude indépendante de radiographies.
• +Au total, 302 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir l'évérolimus (10 mg par jour) (n = 205) ou un placebo (n = 97). La médiane de durée de la période de traitement était de 40,4 semaines pour les patients sous Afinitor et de 19,6 semaines pour les patients sous placebo. Chez les patients du groupe placebo au moment de la progression, aucun cross-over vers l'évérolimus n'a eu lieu.
• +L'étude a montré un bénéfice clinique significativement plus important avec l'évérolimus par rapport au placebo par une durée 2,8 fois plus importante de la PFS médiane (11,01 mois versus 3,91 mois). Cela a résulté en une diminution de 52% du risque de progression ou de décès (HR 0,48; IC 95%: 0,35, 0,67; test du log-rank stratifié unilatéral, valeur p < 0,0001) par évaluation indépendante (voir tableau 3).
• -Étude n= 302 Afinitor n = 205 Placebo n = 97 Hazard Ratio (IC 95% ) Valeur pa
• +Étude n= 302 Afinitor n = 205 Placebo n = 97 Rapport de risque (IC 95% ) Valeur pa
• -Dans l'étude RECORD-1 (CRAD001C2240), une étude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, des patients atteints d'un carcinome à cellules rénales métastatique, chez lesquels la maladie avait progressé malgré un traitement préalable par un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (sunitinib, sorafénib ou les deux) ont été traités par 10 mg/jour d'évérolimus ou par un placebo, administrés tous les deux en association avec un traitement symptomatique optimal. Un traitement préalable par le bévacizumab ou l'interféron-α était également autorisé. Les patients ont été stratifiés en fonction du score pronostique du Memorial Sloan-Kettering Cancer Centers (MSKCC) (risque faible vs intermédiaire vs élevé) et du traitement antitumoral antérieur (1 vs 2 VEGFR-TKI).
• +Dans l'étude RECORD-1 (CRAD001C2240), une étude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, des patients atteints d'un carcinome à cellules rénales métastatique, chez lesquels la maladie avait progressé malgré un traitement préalable par un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (sunitinib, sorafénib ou les deux), ont été traités par 10 mg/jour d'évérolimus ou par un placebo, administrés tous les deux en association avec un traitement symptomatique optimal. Un traitement préalable par le bévacizumab ou l'interféron-α était également autorisé. Les patients ont été stratifiés en fonction du score pronostique du Memorial Sloan-Kettering Cancer Centers (MSKCC) (risque faible vs intermédiaire vs élevé) et du traitement antitumoral antérieur (1 vs 2 VEGFR-TKI).
• -Afinitor a été supérieur au placebo quant au critère principal d'évaluation, la survie sans progression: la réduction du risque de progression ou de décès (de 67%) a été statistiquement significative (voir tableau 4).
• +Afinitor a été supérieur au placebo quant au critère principal d'évaluation, la survie sans progression: la réduction de 67% du risque de progression ou de décès a été statistiquement significative (voir tableau 4).
• -Population n Afinitor n = 277 Placebo n = 139 Hazard Ratio (IC 95%) Valeur p
• +Population n Afinitor n = 277 Placebo n = 139 Rapport de risque (IC 95%) Valeur p
• -Les résultats finaux concernant la survie globale ont mis en évidence une tendance en faveur d'Afinitor; la différence entre les deux groupes de traitement n'était pas statistiquement significative (hazard ratio 0,90; IC: 0,71-1,14; p = 0,183). Un passage du bras placebo au traitement ouvert par Afinitor chez les patients ayant connu une progression de la maladie a été réalisé chez 111 patients sur 139 (79,9%). Ce passage pourrait avoir empêché la mise en évidence d'une différence quant à la survie globale liée aux traitements.
• +Les résultats finaux concernant la survie globale ont mis en évidence une tendance en faveur d'Afinitor; la différence entre les deux groupes de traitement n'était pas statistiquement significative (rapport de risque 0,90; IC: 0,71-1,14; p = 0,183). Un passage du bras placebo au traitement ouvert par Afinitor chez les patients ayant connu une progression de la maladie a été réalisé chez 111 patients sur 139 (79,9%). Ce passage pourrait avoir empêché la mise en évidence d'une différence quant à la survie globale liée aux traitements.
• -Influence de l'alimentation: Chez les volontaires sains, des repas riches en graisses ont diminué l'exposition systémique (ASC) de comprimés à 10 mg d'Afinitor de 22% et la concentration sanguine maximale (Cmax) de 54%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'ASC de 32% et la Cmax de 42%. L'alimentation n'a cependant eu aucune action manifeste sur la courbe concentration-temps dans la phase post-absorption.
• +Influence de l'alimentation: chez les volontaires sains, des repas riches en graisses ont diminué l'exposition systémique (ASC) de comprimés à 10 mg d'Afinitor de 22% et la concentration sanguine maximale (Cmax) de 54%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'ASC de 32% et la Cmax de 42%. L'alimentation n'a cependant eu aucune action manifeste sur la courbe concentrationtemps dans la phase post-absorption.
• -La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique d'Afinitor ont été évaluées dans deux études comportant l'administration d'une dose unique d'Afinitor sous la forme de comprimés d'évérolimus par voie orale chez des patients présentant une insuffisance hépatique en comparaison à des patients présentant une fonction hépatique normale. Dans une étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients avec insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus élevée que celle trouvée chez 8 patients avec fonction hépatique normale.
• -Dans une seconde étude sur 34 patients avec des degrés variables de troubles de la fonction hépatique, on a observé une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'ASC(0-inf)) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A selon Child-Pugh), modérée (classe B selon Child-Pugh) ou sévère (classe C selon Child-Pugh) en comparaison avec des patients présentant une fonction hépatique normale. Les simulations de la pharmacocinétique de doses multiples viennent à l'appui des recommandations posologiques pour les patients présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut selon Child-Pugh. Une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sur la base de la méta-analyse des données de ces deux études (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique d'Afinitor ont été évaluées dans deux études comportant l'administration d'une dose unique de comprimés d'Afinitor par voie orale chez des patients présentant une insuffisance hépatique en comparaison à des patients présentant une fonction hépatique normale. Dans une étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients avec insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus élevée que celle trouvée chez 8 patients avec fonction hépatique normale.
• +Dans une seconde étude sur 34 patients avec des degrés variables de troubles de la fonction hépatique, une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'ASC(0-inf)) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A selon Child-Pugh), modérée (classe B selon Child-Pugh) ou sévère (classe C selon Child-Pugh) en comparaison avec des patients présentant une fonction hépatique normale. Les simulations de la pharmacocinétique de doses multiples viennent à l'appui des recommandations posologiques pour les patients présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut selon Child-Pugh. Une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sur la base de la méta-analyse des données de ces deux études (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients atteints d'un cancer avancé, la clairance de la créatinine (25-178 ml/min) n'a exercé aucun effet significatif sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus. La pharmacocinétique de l'évérolimus n'a pas été influencée par une atteinte rénale après la transplantation (clearance de la créatinine comprise entre 11 et 107 ml/min).
• +Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients atteints d'un cancer avancé, la clairance de la créatinine (25-178 ml/min) n'a exercé aucun effet significatif sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus. La pharmacocinétique de l'évérolimus n'a pas été influencée par une atteinte rénale après la transplantation (clairance de la créatinine comprise entre 11 et 107 ml/min).
• -Il y a eu une interaction modérée entre la diminution de la phosphorylation de 4E-BP1 (P4E-BP1) dans le tissu tumoral et la Cmin moyenne de l'évérolimus à l'état d'équilibre dans le sang après une administration quotidienne de 5 mg ou de 10 mg d'évérolimus. D'autres données suggèrent que l'inhibition de la phosphorylation de la S6 kinase est très sensible à l'inhibition du mTOR par l'évérolimus. L'inhibition de la phosphorylation d'eIF-4 G a été complète après une dose quotidienne de 10 mg pour toutes les valeurs de la Cmin.
• +Il y a eu une interaction modérée entre la diminution de la phosphorylation de 4E-BP1 (P4E-BP1) dans le tissu tumoral et la Cmin moyenne de l'évérolimus à l'état d'équilibre dans le sang après une administration quotidienne de 5 mg ou de 10 mg d'évérolimus. D'autres données suggèrent que l'inhibition de la phosphorylation de la S6 kinase est très sensible à l'inhibition de mTOR par l'évérolimus. L'inhibition de la phosphorylation d'eIF-4 G a été complète après une dose quotidienne de 10 mg pour toutes les valeurs de la Cmin.
• -Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, un effet sur la morphologie testiculaire a été constaté à des doses supérieures ou égales à 0,5 mg/kg. La motilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique et ont entraîné une diminution de la fertilité des mâles (52 ng h/ml, resp. 414 ng h/ml par rapport à une exposition chez l'homme de 560 ng h/ml à la dose de 10 mg/jour). Il y a eu des signes de réversibilité. Chez les rates, des doses orales d'évérolimus ≥0,1 mg/kg (correspondant à une exposition plasmatique de seulement 4% de l'ASC0-24h chez des patientes sous doses journalières de 10 mg) ont induit des pertes préimplantatoires accrues, ce qui laisse supposer l'existence d'une diminution de la fertilité féminine due au médicament.
• +Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, un effet sur la morphologie testiculaire a été constaté à des doses supérieures ou égales à 0,5 mg/kg. La motilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique (52 ng h/ml, resp. 414 ng h/ml par rapport à une exposition chez l'homme de 560 ng h/ml à la dose de 10 mg/jour) et ont entraîné une diminution de la fertilité des mâles. Il y a eu des signes de réversibilité. Chez les rates, des doses orales d'évérolimus ≥0,1 mg/kg (correspondant à une exposition plasmatique de seulement 4% de l'ASC0-24h chez des patientes sous doses journalières de 10 mg) ont induit des pertes préimplantatoires accrues, ce qui laisse supposer l'existence d'une diminution de la fertilité féminine due au médicament.
• -Juillet 2021
• +Août 2021