• -Comprimés à 2.5 mg:
• +Comprimés à 2,5 mg:
• -Traitement des femmes ménopausées avec un cancer du sein avancé, à récepteur hormonal positif, HER 2 négatif en combinaison avec l'exémestane, après l'échec du traitement par létrozole ou anastrozole.
• +Traitement des femmes ménopausées avec du cancer du sein avancé, à récepteur hormonal positif, HER 2 négatif en combinaison avec l'exémestane, après l'échec du traitement par létrozole ou anastrozole.
• +·des patients avec des tumeurs neuroendocrines non fonctionnelles bien différenciées (G1 ou G2) d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire avancées, avec progression de la tumeur cliniquement pertinente.
• +
• -·Insuffisance hépatique légère (classe A selon Child-Pugh): la dose recommandée est de 7.5 mg par jour.
• -·Insuffisance hépatique modérée (classe B selon Child-Pugh): la dose recommandée est de 5 mg par jour; en cas de mauvaise tolérance, la dose peut être abaissée à 2.5 mg par jour.
• -·Insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child-Pugh): pas recommandé. Si le bénéfice attendu est supérieur au risque, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 2.5 mg.
• +·Insuffisance hépatique légère (classe A selon Child-Pugh): la dose recommandée est de 7,5 mg par jour.
• +·Insuffisance hépatique modérée (classe B selon Child-Pugh): la dose recommandée est de 5 mg par jour; en cas de mauvaise tolérance, la dose peut être abaissée à 2,5 mg par jour.
• +·Insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child-Pugh): pas recommandé. Si le bénéfice attendu est supérieur au risque, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 2,5 mg.
• -Inducteurs puissants du CYP3A4: L'administration concomitante d'Afinitor et d'un inhibiteur puissant de son métabolisme devrait être évitée dans toute la mesure du possible (voir «Interactions»).
• -Si l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, il convient d'envisager un doublement de la dose journalière d'Afinitor par paliers de 5 mg ou moins (selon les données pharmacocinétiques) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). En cas d'arrêt de l'inducteur puissant, il convient d'envisager une phase d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (temps nécessaire pour permettre une désinduction enzymatique significative) avant de retourner à la dose d'Afinitor administrée avant l'introduction de l'inducteur puissant du CYP3A4 (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Inducteurs puissants du CYP3A4: L'administration concomitante d'Afinitor et d'un inducteur puissant de son métabolisme devrait être évitée dans toute la mesure du possible (cf. «Interactions»).
• +Si l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, il convient d'envisager un doublement de la dose journalière d'Afinitor par paliers de 5 mg ou moins (selon les données pharmacocinétiques) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). En cas d'arrêt de l'inducteur puissant, il convient d'envisager une phase d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (temps nécessaire pour permettre une désinduction enzymatique significative) avant de retourner à la dose d'Afinitor administrée avant l'introduction de l'inducteur puissant du CYP3A4 (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Pneumonie non infectieuse
• -La pneumopathie non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris d'Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Des cas de pneumonie non infectieuse (y compris de pneumopathie interstitielle) ont été décrits chez 12% des patients traités par Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou les autres causes non médicamenteuses ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes, par exemple la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), doivent être exclues lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie non infectieuse (cf. «Infections»).
• +Pneumopathie non infectieuse
• +La pneumopathie non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris d'Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Des cas de pneumopathie non infectieuse (y compris de pneumopathie interstitielle) ont été décrits chez 12% des patients traités par Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou les autres causes non médicamenteuses ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes, par exemple la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), doivent être exclues lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie non infectieuse (cf. «Infections»).
• -Les patients recevant un traitement concomitant par un inhibiteur de l'ECA peuvent présenter un risque cinq fois supérieur d'angio-Å“dème (p.ex. Å“dème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans entrave respiratoire) par rapport à la monothérapie par Afinitor seul (environ 3% et 0.6%).
• +Les patients recevant un traitement concomitant par un inhibiteur de l'ECA peuvent présenter un risque cinq fois supérieur d'angio-Å“dème (p.ex. Å“dème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans entrave respiratoire) par rapport à la monothérapie par Afinitor seul (environ 3% et 0,6%).
• -• Fonction rénale: Une augmentation généralement faible de la créatininémie ainsi qu'une protéinurie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l'urémie (BUN), la créatininémie ainsi que le taux des protéines urinaires avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite.
• -• Glycémie et lipidémie: Une hyperglycémie, une hyperlipidémie et une hypertriglycéridémie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). La glycémie à jeun et les lipides sanguins doivent être contrôlés avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Afinitor.
• -• Lipides sanguins: des cas de dyslipidémie (y compris d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients sous Afinitor. Des contrôles du cholestérol et des triglycérides sériques sont recommandés lors de l'introduction du traitement d'Afinitor puis à intervalles réguliers, de même que la prescription d'un traitement médical approprié.
• -• Paramètres hématologiques: Une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes est survenue chez des patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). La formule sanguine doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite.
• +·Fonction rénale: Une augmentation généralement faible de la créatininémie ainsi qu'une protéinurie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l'urémie (BUN), la créatininémie ainsi que le taux des protéines urinaires avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite.
• +·Glycémie et lipidémie: Une hyperglycémie, une hyperlipidémie et une hypertriglycéridémie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). La glycémie à jeun et les lipides sanguins doivent être contrôlés avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Afinitor.
• +·Lipides sanguins: des cas de dyslipidémie (y compris d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients sous Afinitor. Des contrôles du cholestérol et des triglycérides sériques sont recommandés lors de l'introduction du traitement d'Afinitor puis à intervalles réguliers, de même que la prescription d'un traitement médical approprié.
• +·Paramètres hématologiques: Une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes est survenue chez des patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). La formule sanguine doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite.
• -L'administration simultanée d'évérolimus et de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP) à des volontaires sains a entraîné une augmentation drastique de l'exposition à l'évérolimus (la Cmax et l'AUC ont été multipliées respectivement par 3.9 et 15).
• +L'administration simultanée d'évérolimus et de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP) à des volontaires sains a entraîné une augmentation drastique de l'exposition à l'évérolimus (la Cmax et l'AUC ont été multipliées respectivement par 3,9 et 15).
• -·Erythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la Cmax et l'AUC ont été multipliées respectivement par 2 et 4.4).
• -·Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la Cmax et l'AUC ont été multipliées respectivement par 2.3 et 3.5 fois).
• -·Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la Cmax et l'AUC ont été multipliées respectivement par 1.8 et 2.7 fois).
• +·Erythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la Cmax et l'AUC ont été multipliées respectivement par 2 et 4,4).
• +·Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la Cmax et l'AUC ont été multipliées respectivement par 2,3 et 3,5 fois).
• +·Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la Cmax et l'AUC ont été multipliées respectivement par 1,8 et 2,7 fois).
• -L'administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide dépôt a augmenté la Cmin de l'octréotide avec un rapport des moyennes géométriques (évérolimus/placebo) de 1.47 (IC 90%: 1.32-1.64). Il est peu vraisemblable que cette élévation ait une influence clinique significative sur la réponse au médicament en termes d'efficacité chez les patients présentant des tumeurs neuroendocrines avancées.
• +L'administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide dépôt a augmenté la Cmin de l'octréotide avec un rapport des moyennes géométriques (évérolimus/placebo) de 1,47 (IC 90%: 1,32-1,64). Il est peu vraisemblable que cette élévation ait une influence clinique significative sur la réponse au médicament en termes d'efficacité chez les patients présentant des tumeurs neuroendocrines avancées.
• -Les renseignements concernant les effets médicamenteux indésirables reposent sur les données cumulées concernant la sécurité des patients traités par Afinitor (n = 1175). Les effets d'Afinitor ont été évalués dans le cadre de quatre essais contrôlés de phase III, randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo ou substance active. Ces études ont servi de base pour les indications listées ci-dessous (voir Tableau 1):
• +Les renseignements concernant les effets médicamenteux indésirables reposent sur les données cumulées concernant la sécurité des patients traités par Afinitor (n = 1377). Les effets d'Afinitor ont été évalués dans le cadre de cinq essais contrôlés de phase III, randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo ou substance active (Tableau 1).
• -Tumeurs neuro-endocriniennes – pancréatiques RADIANT-3 (C2324) Evérolimus, n = 204 Placebo, n = 203
• -Tumeurs neuro-endocriniennes – gastro-intestinales, pulmonaires RADIANT-2 (C2325) Evérolimus+octréotide, n = 215 Placebo+octréotide, n = 211
• +Tumeurs neuroendocriniennes – pancréatiques RADIANT-3 (C2324) Evérolimus, n = 204 Placebo, n = 203
• +Tumeurs neuroendocriniennes fonctionnelles – gastrointestinales, pulmonaires RADIANT-2 (C2325) Evérolimus+octréotide, n = 215 Placebo+octréotide, n = 211
• +Tumeurs neuro-endocrinis non-fonctionnelles – gastrointestinales, pulmonaires RADIANT 4 (T2302) Evérolimus, N=202 Placebo, N=98
• +
• -Les effets indésirables le plus fréquemment enregistrés (incidence ≥1/10 et suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) dans la base des données cumulées de sécurité provenant des phases de traitement en double aveugle des études contrôlées de phase III sont (par ordre décroissant): stomatite, rash, fatigue, diarrhées, nausées, perte d'appétit, infections, anémie, dysgueusie, pneumonie, perte de poids, Å“dèmes périphériques, asthénie, épistaxis, prurit, vomissements, céphalées, hyperglycémie, toux, hypercholestérolémie, thrombocytopénie et dyspnée.
• -Les effets indésirables de grades 3-4 les plus fréquents (incidence 1/100 à <1/10 et suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) étaient les suivants: stomatite, hyperglycémie, anémie, fatigue, infections, pneumonie, diarrhées, thrombocytopénie, neutropénie, dyspnée, lymphopénie, hypophosphatémie, asthénie, élévation de l'ASAT, élévation de l'ALAT et rash.
• +Les effets indésirables le plus fréquemment enregistrés (incidence ≥1/10 et suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) dans la base des données cumulées de sécurité provenant des phases de traitement en double aveugle des études contrôlées de phase III sont (par ordre décroissant): stomatite, éruption, fatigue, diarrhées, infections, nausées, appétit diminué, anémie, pneumopathie inflammatoire, dysgueusie, Å“dèmes périphériques, asthénie, poids diminué, prurit, toux, épistaxis, hyperglycémie, vomissements, céphalées, dyspnée et hypercholestérolémie.
• +Les effets indésirables de grades 3-4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 à <1/10 et avec suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) issus base de la basede données de sécurité regroupées des phases de traitement en double-aveugle e, des étaient les suivants: stomatite, hyperglycémie, infections, anémie, fatigue, diarrhée, pneumopathie infectieuse, thrombopénie, neutropénie, dyspnée, lymphopénie, saignements, asthénie, élévation de l'ALAT, hypophosphatémie et élévation de l'ASAT.
• -Fréquences: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000), y compris rapports isolés.
• +Fréquences: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000), y compris rapports isolés.
• -Très fréquents Infectionsa (18%)L'évérolimus a été associé à des cas graves de réactivation d'hépatite B à l'issue parfois fatale au cours des études cliniques. De telles réactivations infectieuses font partie des risques liés à l'immunosuppression.
• +Très fréquent Infectionsa (21%) L'évérolimus a été associé à des cas graves de réactivation d'hépatite B à l'issue parfois fatale au cours des études cliniques. De telles réactivations infectieuses font partie des risques liés à l'immunosuppression.
• -Très fréquents Anémie (17%), thrombocytopénie (11%)
• -Fréquents Neutropénie, leucopénie, lymphopénie
• -Occasionnels Pancytopénie, érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA)
• +Très fréquent Anémie (17%)
• +Fréquent Thrombopénie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie
• +Occasionnel Pancytopénie, aplasie isolée de la ligne rouge (Pure Red Cell Aplasia, PRCA)
• -Inconnus Hypersensibilité
• +Occasionnel Hypersensibilité (y compris angio-Å“dème)
• -Très fréquents Hyporexie (y compris anorexie) (19%), hyperglycémie (11%), hypercholestérolémie (11%)
• -Fréquents Augmentation des triglycérides, hyperlipidémie, diminution de la phosphatémie, diabète, diminution de la kaliémie, déshydratation
• +Très fréquent Appétit diminué (y compris anorexie) (19%), hyperglycémie (11%), hypercholestérolémie (10%)
• +Fréquent hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, diabète, hypokaliémie, déshydratation
• -Fréquents Insomnie
• +Fréquent Insomnie
• -Très fréquents Dysgueusie (16%), céphalées (11%)
• -Occasionnels Agueusie
• +Très fréquent Dysgueusie (16%), céphalées (11%)
• +Occasionnel Agueusie
• -Fréquents Conjonctivite, Å“dème palpébral
• +Fréquent Occasionnel Å’dème palpébral Conjonctivite
• -Occasionnels Insuffisance cardiaque
• +Occasionnel Insuffisance cardiaque
• -Fréquents Hypertension, hémorragiesb
• -Occasionnels Thrombose veineuse profonde
• +Fréquent hémorragiesb, hypertension
• +Occasionnel Thrombose veineuse profonde
• -Très fréquents Pneumoniec (y compris pneumonies interstitielles, infiltrations pulmonaires, alvéolites, hémorragies pneumo-alvéolaires et toxicité pulmonaire) (16%), épistaxis (12%), toux (11%), dyspnée (10%)
• -Occasionnels Hémoptysie (toux avec émission de sang), embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aigu (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)
• +Très fréquent Pneumopathie inflammatoirec (y compris pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle diffuse, infiltrations pulmonaires, alvéolites, hémorragies pneumo-alvéolaires et toxicité pulmonaire) (17%) toux (12%), épistaxis (11%), dyspnée (10%)
• +Occasionnel Hémoptysie (toux avec émission de sang), embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aigu (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)
• -Très fréquents Stomatited (63%), diarrhée (24%), nausées (19%), vomissements (11%)
• -Fréquents Sécheresse buccale, douleurs abdominales, douleurs de la bouche, dyspepsie, dysphagie
• +Très fréquent Stomatited (63%), diarrhée (25%), nausées (19%), vomissements (11%)
• +Fréquent Bouche sèche, douleurs abdominales, dyspepsie, douleurs de la bouche, dysphagie
• -Très fréquents Eruption cutanée (36%), prurit (12%)
• -Fréquents Peau sèche, altérations des ongles, érythème, acné, syndrome pieds-mainse
• -Rares Angio-Å“dème
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents Arthralgies
• +Très fréquent Rash (35%), prurit (12%)
• +Fréquent Sécheresse cutanée, trouble unguéal, érythème, acné, syndrome des pieds et des mainse
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquent Arthralgies
• -Fréquents Insuffisance rénale
• -Occasionnels Augmentation de la fréquence des mictions au cours de la journée, protéinurie, insuffisance rénale aiguë
• -Affections des organes de reproduction et des seins
• +Fréquent Protéinurie, insuffisance rénale
• +Occasionnel Augmentation de la fréquence des mictions au cours de la journée, insuffisance rénale aiguë
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Occasionnels Des irrégularités du cycle menstruelf, une aménorrhée secondaire et, en association, des troubles de l'équilibre des hormones lutéinisante (LH) et folliculostimulante (FSH) ont été observés chez des femmesf
• +Fréquent Règles irrégulièresf
• +Occasionnel Aménorrhée secondaire et, en association, des troubles de l'équilibre des hormones lutéinisante (LH) et folliculostimulantes (FSH) ont été observés chez des femmes
• -Très fréquents Fatigue (27%), Å“dèmes périphériques (13%), asthénie (13%)
• -Fréquents Pyrexie, inflammation de la muqueuse
• -Occasionnels Douleurs thoraciques d'étiologie non-cardiaque, retard de la cicatrisation des plaies
• +Très fréquent Fatigue (28%), Å“dèmes périphériques (15%), asthénie (13%)
• +Fréquent Fièvre, inflammation de la muqueuse
• +Occasionnel Douleurs thoraciques non-cardiaques, retard de la cicatrisation des plaies
• -Très fréquents Perte de poids (13%)
• -Fréquents Élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de la créatininémie
• +Très fréquent Poids diminué (12%)
• +Fréquent Élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), créatinine sanguine augmentée
• -a comprend toutes les réactions mentionnées à la rubrique «Infections et infestations», y compris «fréquents»: pneumonie et «occasionnels»: infection par Herpès zoster, septicémie et «cas isolés» d'infections à germes opportunistes (par ex. aspergillose, candidose et hépatite B)
• -b y compris différents événements hémorragiques ne figurant pas en détail dans la liste
• -c y compris «très fréquents»: pneumonie et «fréquents»: pneumopathie interstitielle, infiltrats pulmonaires, «occasionnels»: alvéolite, hémorragie pulmonaire alvéolaire et toxicité pulmonaire
• -d y compris «très fréquents»: stomatite; «fréquents»: stomatite aphteuse, ulcères de la bouche et de la langue; «occasionnels»: glossite, glossodynie
• +a comprend toutes les réactions mentionnées à la rubrique «Infections et infestations», y compris «fréquent»: pneumonie et infection du tractus urinaire, et «occasionnel»: infection par zona, bronchite, abcès, septicémie et «cas isolés» d'infections à germes opportunistes (par ex. aspergillose, candidose et hépatite B), ainsi que myocardite virale
• +b y compris différents événements hémorragiques provenant de différentes zones et ne figurant pas en détail dans la liste
• +c y compris «très fréquent»: pneumopathie inflammatoire et «fréquent»: pneumopathie interstitielle diffuse, infiltration pulmonaire, «occasionnels»: alvéolite, hémorragie alvéolaire et toxicité pulmonaire
• +d y compris «très fréquent»: stomatite; «fréquent»: stomatite aphteuse, ulcération buccale; glossite «occasionnels»: glossodynie
• -On sait que cette voie de signalisation est perturbée dans la plupart des tumeurs malignes humaines. L'évérolimus agit en se liant très spécifiquement à la protéine intracellulaire des récepteurs FKBP12. Le complexe FKBP12/évérolimus se lie au mTORC1 et inhibe la capacité de transduction des signaux de celui-ci. La transduction des signaux du mTORC1 agit par modulation de la phosphorylation des effecteurs situés en aval dont les régulateurs de transduction les mieux définis sont la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et la protéine 4E se liant au facteur d'initiation (4E-BP). Le trouble fonctionnel de la S6K1 et de la 4E-BP1, conséquence de l'inhibition du mTORC1, réprime la traduction de l'ARNm de protéines clés impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, de la glycolyse et de l'adaptation aux conditions hypoxiques. Il en résulte une inhibition de la croissance tumorale et de l'expression de facteurs inductibles par l'hypoxie (p.ex. facteur de transcription HIF-1). Ce dernier entraîne une diminution de l'expression de facteurs impliqués dans la potentialisation des processus d'angiogenèse tumorale (p.ex. facteur de croissance de l'endothélium vasculaire VEGF). L'évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires. Conformément au rôle régulateur central du mTORC1, on a pu montrer que l'évérolimus diminue in vivo la prolifération des cellules tumorales, la glycolyse et l'angiogenèse dans des tumeurs solides et ainsi, inhibe la croissance tumorale par deux mécanismes indépendants: une activité anti-tumorale directe et une inhibition du compartiment stromal des tumeurs.
• +On sait que cette voie de signalisation est perturbée dans la plupart des tumeurs malignes humaines. L'évérolimus agit en se liant très spécifiquement à la protéine intracellulaire des récepteurs FKBP12. Le complexe FKBP12/évérolimus se lie au mTORC1 et inhibe la capacité de transduction des signaux de celui-ci. La transduction des signaux du mTORC1 agit par modulation de la phosphorylation des effecteurs situés en aval dont les régulateurs de transduction les mieux définis sont la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et la protéine 4E se liant au facteur d'initiation (4E-BP). Le trouble fonctionnel de la S6K1 et de la 4E-BP1, conséquence de l'inhibition du mTORC1, réprime la traduction de l'ARNm de protéines clés impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, de la glycolyse et de l'adaptation aux conditions hypoxiques. Il en résulte une inhibition de la croissance tumorale et de l'expression de facteurs inductibles par l'hypoxie (p.ex. facteur de transcription HIF-1). Ce dernier entraîne une diminution de l'expression de facteurs impliqués dans la potentialisation des processus d'angiogenèse tumorale (p.ex. facteur de croissance de l'endothélium vasculaire VEGF). L'évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires. Conformément au rôle régulateur central du mTORC1, on a pu montrer que l'évérolimus diminue in vivo la prolifération des cellules tumorales, la glycolyse et l'angiogenèse dans des tumeurs solides et, ainsi, inhibe la croissance tumorale par deux mécanismes indépendants: une activité anti-tumorale directe et une inhibition du compartiment stromal des tumeurs.
• -Le critère d'efficacité primaire était la survie sans progression (Progression-free Survival – PFS).
• -Les critères secondaires étaient la survie globale (Overall Survival - OS), le taux de réponse global (Overall Response Rate – ORR), le taux de bénéfice clinique (Clinical Benefit Rate – CBR), la sécurité, la modification de la qualité de vie (Quality of Life – QOL) et le délai d'aggravation du score ECOG-PS. En outre, les modifications des marqueurs du turnover osseux à six et douze semaines étaient des critères d'évaluation supplémentaires.
• -L'analyse finale de la PFS a montré un avantage clinique statistiquement significatif pour le groupe traité par évérolimus et exémestane par rapport à celui traité par placebo et exémestane, caractérisé par un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2.45 (médiane: 7.82 mois contre 3.19 mois, HR 0.45; IC 95%: 0.38, 0.54, p <0.0001).
• -L'analyse des résultats par un comité d'experts indépendants a conclu à un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2.7 (11.01 mois contre 4.14 mois, HR 0.38; IC 95% 0.31, 0.48, p <0.0001).
• -Au moment de l'analyse finale des données concernant l'OS, lorsque 55.1% des patients du groupe traité par l'évérolimus et 59.8% des patients du groupe contrôle sont décédées, l'OS médiane avait atteint 31 mois pour l'évérolimus + exémestan contre 26.6 mois pour le placebo + exémestan (HR = 0.89; IC 95%: 0.73, 1.10; p = 0.1426).
• -L'effet estimé du traitement sur la survie sans progression a été confirmé par l'analyse en sous-groupes de la PFS selon l'évaluation de l'investigateur. Pour tous les sous-groupes analysés, cet effet s'est révélé positif pour le traitement par évérolimus + exémestane, avec des hazard ratios vis-à-vis du traitement par placebo + exémestane compris entre 0.25 et 0.62.
• +Le critère d'efficacité primaire était la survie sans progression (Progression-free Survival, PFS).
• +Les critères secondaires étaient la survie globale (Overall Survival, OS), le taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR), le taux de bénéfice clinique (Clinical Benefit Rate, CBR), la sécurité, la modification de la qualité de vie (Quality of Life, QOL) et le délai d'aggravation du score ECOG-PS. En outre, les modifications des marqueurs du turnover osseux à six et douze semaines étaient des critères d'évaluation supplémentaires.
• +L'analyse finale de la PFS a montré un avantage clinique statistiquement significatif pour le groupe traité par évérolimus et exémestane par rapport à celui traité par placebo et exémestane, caractérisé par un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2,45 (médiane: 7,82 mois contre 3,19 mois, HR 0,45; IC 95%: 0,38, 0,54, p <0,0001).
• +L'analyse des résultats par un comité d'experts indépendants a conclu à un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2,7 (11,01 mois contre 4,14 mois, HR 0,38; IC 95% 0,31, 0,48, p <0,0001).
• +Au moment de l'analyse finale des données concernant l'OS, lorsque 55,1% des patients du groupe traité par l'évérolimus et 59,8% des patients du groupe contrôle sont décédées, l'OS médiane avait atteint 31 mois pour l'évérolimus + exémestan contre 26,6 mois pour le placebo + exémestan (HR = 0,89; IC 95%: 0,73, 1,10; p = 0,1426).
• +L'effet estimé du traitement sur la survie sans progression a été confirmé par l'analyse en sous-groupes de la PFS selon l'évaluation de l'investigateur. Pour tous les sous-groupes analysés, cet effet s'est révélé positif pour le traitement par évérolimus + exémestane, avec des hazard ratios vis-à-vis du traitement par placebo + exémestane compris entre 0,25 et 0,62.
• -Tumeurs neuroendocrines avancées d'origine pancréatique
• -RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant Afinitor plus meilleur traitement de soutien (best supportive care, BSC) au placebo plus BSC chez les patients présentant des tumeurs neuroendocrines avancées pancréatiques (pNET), a démontré un bénéfice clinique statistiquement significatif d'Afinitor par rapport au placebo par un allongement de 2.4 fois de la survie médiane sans progression (progression-free survival PFS) (11.04 mois par rapport à 4.6 mois); ceci a induit une réduction du risque par rapport au PFS de 65% (rapport de risque 0.35; IC 95%: 0.27-0.45; p <0.0001) (cf. Tableau 2).
• +Tumeurs neuroendocrines avancées d'origine pancréatique, gastro-intestinale ou pulmonaire
• +RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant Afinitor plus meilleur traitement de soutien (best supportive care, BSC) au placebo plus BSC chez les patients présentant des tumeurs neuroendocrines avancées pancréatiques (pNET), a démontré un bénéfice clinique statistiquement significatif d'Afinitor par rapport au placebo par un allongement de 2,4 fois de la survie médiane sans progression (progression-free survival PFS) (11,04 mois par rapport à 4,6 mois); ceci a induit une réduction du risque par rapport au PFS de 65% (rapport de risque 0,35; IC 95%: 0,27-0,45; p <0,0001) (cf. Tableau 2).
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude était le PFS évalué au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1), c'est-à-dire selon l'appréciation radiologique de l'investigateur. Après progression radiologique documentée, la levée de l'aveugle pour les patients concernés pouvait être faite par l'investigateur. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont alors pu recevoir Afinitor en ouvert.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était le PFS évalué au moyen des critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors], (version 1), c'est-à-dire selon l'appréciation radiologique de l'investigateur. Après progression radiologique documentée, la levée de l'aveugle pour les patients concernés pouvait être faite par l'investigateur. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont alors pu recevoir Afinitor en ouvert.
• -Au total, 410 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Afinitor 10 mg/j (n = 207) soit un placebo (n = 203). Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées (âge médian 58 ans, 55% d'hommes, 78.5% de Caucasiens).
• +Au total, 410 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Afinitor 10 mg/j (n = 207) soit un placebo (n = 203). Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées (âge médian 58 ans, 55% d'hommes, 78,5% de Caucasiens).
• -Évaluation radiologique de l'investigateur 11.04 (8.41-13.86) 4.60 (3.06-5.39) 0.35 (0.27-0.45) <0.0001
• -Évaluation radiologique indépendantea 11.40 (10.84-14.75) 5.39 (4.34-5.55) 0.34 (0.26-0.44) <0.0001
• +Évaluation radiologique de l'investigateur 11,04 (8,41-13,86) 4,60 (3,06-5,39) 0,35 (0,27-0,45) <0,0001
• +Évaluation radiologique indépendantea 11,40 (10,84-14,75) 5,39 (4,34-5,55) 0,34 (0,26-0,44) <0,0001
• -Sous Afinitor, le taux de PFS après 18 mois était de 34.2% par rapport à 8.9% sous placebo.
• -Le taux de réponse objective d'après l'évaluation de l'investigateur a été de 4.8% dans le bras évérolimus versus 2.0% dans le bras placebo.
• -La durée médiane de la survie globale pour le bras évérolimus était de 44.0 mois contre 37.7 mois pour le bras placebo (rapport de risque = 0.94 (IC 95% 0.73-1.20) valeur p = 0.300). À la suite de l'évolution de la maladie, 172 des 203 patients randomisés sous placebo à l'origine (84.7%) (étude en aveugle) ont vu leur mise en aveugle levée et sont passés au traitement par Afinitor (étude en ouvert). Cela a influé sur l'analyse des différences de survie globale liées au traitement.
• +Sous Afinitor, le taux de PFS après 18 mois était de 34,2% par rapport à 8,9% sous placebo.
• +Le taux de réponse objective d'après l'évaluation de l'investigateur a été de 4,8% dans le bras évérolimus versus 2,0% dans le bras placebo.
• +La durée médiane de la survie globale pour le bras évérolimus était de 44,0 mois contre 37,7 mois pour le bras placebo (rapport de risque = 0,94 (IC 95% 0,73-1,20) valeur p = 0,300). À la suite de l'évolution de la maladie, 172 des 203 patients randomisés sous placebo à l'origine (84,7%) (étude en aveugle) ont vu leur mise en aveugle levée et sont passés au traitement par Afinitor (étude en ouvert). Cela a influé sur l'analyse des différences de survie globale liées au traitement.
• +RADIANT-4 (étude CRAD001T2302), une étude multicentrique de phase III randomisée en double aveugle d'Afinitor en monothérapie, accompagnée des meilleurs soins de soutien (best supportive care, BSC), versus placebo plus BSC, a été conduite chez des patients avec des tumeurs neuroendocrines (TNE) non fonctionnelles bien différenciées (G1 ou G2) d'origine gastrointestinale ou pulmonaire avancées, sans antécédents ni symptômes actifs d'un syndrome carcinoïde. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'utilisation préalable d'analogues de la somatostatine (ASS), de l'origine de la tumeur et du statut de performance (WHO Performance Status) du patient.
• +Le critère principal de l'étude était la survie sans progression SSP (progression-free survival, PFS), évaluée selon les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) modifiée version 1.0, sur la base de l'étude indépendante de radiographies.
• +Au total, 302 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir evérolimus (10 mg par jour) (n = 205) ou un placebo (n = 97). La médiane de durée de la période de traitement était de 40,4 semaines pour les patients sous Afinitor et de 19,6 semaines pour les patients sous placebo. Chez les patients du groupe placebo au moment de la progression, aucun cross-over vers evérolimus n'a eu lieu.
• +L'étude a montré un bénéfice clinique significativement plus important avec evérolimus par rapport au placebo par une durée 2,8 fois plus importante de la médiane PFS (11,01 mois versus 3,91 mois). Cela a résulté en une diminution de 52% du risque de progression ou de décès (HR 0,48; IC de 95%: 0,35, 0,67; test du log-rank stratifié, valeur p <0,0001) par évaluation indépendante (cf. tableau 3).
• +Tableau 3: RADIANT-4 – Événementsb pour la survie sans progression et le temps de survie globale intermédiaire (OS; overall survival)
• +Étude N Afinitor n = 205 Placebo n = 97 Hazard Ratio (IC 95% ) Valeur p
• +302
• +Moyenne survie sans progression (mois, IC 95%)
• +Évaluation radiologique indépendante 11,01 (9,2 à 13,3) 3,91 (3,6 à 7,4) 0,48 (0,35 à 0,67) <0,0001
• +Temps de survie globale (OS; overall survival) calcul (IC 95%)
• +12 mois 88,8% (83,4-92,6) 82,2% (72,6-88,7) 0,64 (0,40-1,05) 0,037c
• +18 mois 80,6% (73,8-85,8) 72,8% (61,7-81,1)
• +
• +a Valeur p unilatérale du Test log-rank stratifié
• +b Première analyse intermédiaire de la survie globale sur la base de 70 événements (parmi les 191 qui seront nécessaires à l'analyse finale)
• +c Le seuil de significativité statisitque ajusté n'a pas été atteint
• +Aucune différence significative d'un point de vue clinique ni statistique n'a été observé entre les deux bras de traitement sur le temps écoulé jusqu'à la détérioration finale du PS WHO (≥1 point [HR 1,02; IC à 95%: 0,63, 1,64]) et le temps écoulé jusqu'à la détérioration du FACT-G total score (≥7 points [HR 0,81; IC à 95%: 0,55, 1,21]).
• +
• -Afinitor a été supérieur au placebo quant au critère principal d'évaluation, la survie sans progression: la réduction du risque de progression ou de décès (de 67%) a été statistiquement significative (voir Tableau 3).
• -Tableau 3: Résultats de la survie sans progression
• +Afinitor a été supérieur au placebo quant au critère principal d'évaluation, la survie sans progression: la réduction du risque de progression ou de décès (de 67%) a été statistiquement significative (voir tableau 4).
• +Tableau 4: Résultats de la survie sans progression
• -Tous patients (analyse centrale indépendante en aveugle) 416 4.9 (de 4.0 à 5.5) 1.9 (de 1.8 à 1.9) 0.33 (de 0.25 à 0.43) <0.001a
• +Tous patients (analyse centrale indépendante en aveugle) 416 4,9 (de 4,0 à 5,5) 1,9 (de 1,8 à 1,9) 0,33 (de 0,25 à 0,43) <0,001a
• -Les résultats finaux concernant la survie globale ont mis en évidence une tendance en faveur d'Afinitor; la différence entre les deux groupes de traitement n'était pas statistiquement significative (hazard ratio 0.90; IC: 0.71-1.14; p = 0.183). Un passage du bras placebo au traitement ouvert par Afinitor chez les patients ayant connu une progression de la maladie a été réalisé chez 111 patients sur 139 (79.9%). Ce passage pourrait avoir empêché la mise en évidence d'une différence quant à la survie globale liée aux traitements.
• +Les résultats finaux concernant la survie globale ont mis en évidence une tendance en faveur d'Afinitor; la différence entre les deux groupes de traitement n'était pas statistiquement significative (hazard ratio 0,90; IC: 0,71-1,14; p = 0,183). Un passage du bras placebo au traitement ouvert par Afinitor chez les patients ayant connu une progression de la maladie a été réalisé chez 111 patients sur 139 (79,9%). Ce passage pourrait avoir empêché la mise en évidence d'une différence quant à la survie globale liée aux traitements.
• -Chez les patients atteints de tumeurs solides avancées après administration de comprimés d'Afinitor, les concentrations maximales (Cmax) d'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 heures après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 70 mg, à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose pour des posologies journalières comprises entre 5 et 10 mg. A des doses uniques supérieures ou égales à 20 mg, la Cmax est proportionnellement inférieure à la dose. L'AUC est cependant proportionnelle à la dose sur l'ensemble de la fourchette posologique de 5 à 70 mg.
• +Chez les patients atteints de tumeurs solides avancées après administration de comprimés d'Afinitor, les concentrations maximales (Cmax) d'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 heures après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 70 mg, à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose pour des posologies journalières comprises entre 5 et 10 mg. À des doses uniques supérieures ou égales à 20 mg, la Cmax est proportionnellement inférieure à la dose. L'AUC est cependant proportionnelle à la dose sur l'ensemble de la fourchette posologique de 5 à 70 mg.
• -Elimination
• +Élimination
• -Après administration de comprimés d'Afinitor à des patients atteints de tumeurs solides avancées, l'AUC0-Ï„ à l'état d'équilibre a été proportionnelle à la dose dans l'intervalle de 5 à 10 mg lors d'une administration quotidienne. L'état d'équilibre a été atteint en deux semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 et 10 mg/jour. Le tmax est atteint 1-2 heures après l'administration. A l'état d'équilibre lors d'une administration quotidienne, il y a eu une corrélation significative entre l'AUC0-Ï„ et la concentration résiduelle avant l'administration. La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est d'environ 30 heures.
• +Après administration de comprimés d'Afinitor à des patients atteints de tumeurs solides avancées, l'AUC0-Ï„ à l'état d'équilibre a été proportionnelle à la dose dans l'intervalle de 5 à 10 mg lors d'une administration quotidienne. L'état d'équilibre a été atteint en deux semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 et 10 mg/jour. Le tmax est atteint 1-2 heures après l'administration. À l'état d'équilibre lors d'une administration quotidienne, il y a eu une corrélation significative entre l'AUC0-Ï„ et la concentration résiduelle avant l'administration. La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est d'environ 30 heures.
• -Dans une seconde étude sur 34 patients avec des degrés variables de troubles de la fonction hépatique, on a observé une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'AUC(0-inf)) de 1.6 fois, 3.3 fois et 3.6 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A selon Child- Pugh), modérée (classe B selon Child-Pugh) ou sévère (classe C selon Child-Pugh) en comparaison avec des patients présentant une fonction hépatique normale. Les simulations de la pharmacocinétique de doses multiples viennent à l'appui des recommandations posologiques pour les patients présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut selon Child-Pugh. Une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sur la base de la méta-analyse des données de ces deux études (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une seconde étude sur 34 patients avec des degrés variables de troubles de la fonction hépatique, on a observé une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'AUC(0-inf)) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A selon Child-Pugh), modérée (classe B selon Child-Pugh) ou sévère (classe C selon Child-Pugh) en comparaison avec des patients présentant une fonction hépatique normale. Les simulations de la pharmacocinétique de doses multiples viennent à l'appui des recommandations posologiques pour les patients présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut selon Child-Pugh. Une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sur la base de la méta-analyse des données de ces deux études (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, l'âge (27 à 85 ans) n'a eu aucun effet significatif sur la clairance orale de l'évérolimus (Cl/F: intervalle 4.5-54.7 litres/heure).
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, l'âge (27 à 85 ans) n'a eu aucun effet significatif sur la clairance orale de l'évérolimus (Cl/F: intervalle 4,5-54,7 litres/heure).
• -Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, un effet sur la morphologie testiculaire a été constaté à des doses supérieures ou égales à 0.5 mg/kg. La motilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique et ont entraîné une diminution de la fertilité des mâles (52 ng h/ml, resp. 414 ng h/ml par rapport à une exposition chez l'homme de 560 ng h/ml à la dose de 10 mg/jour). Il y a eu des signes de réversibilité. Chez les rates femelles, des doses orales d'évérolimus ≥0.1 mg/kg (correspondant à une exposition plasmatique de seulement 4% de l'AUC0-24h chez des patientes sous doses journalières de 10 mg) ont induit des pertes préimplantatoires accrues, ce qui laisse supposer l'existence d'une diminution de la fertilité féminine due au médicament.
• -L'évérolimus a traversé la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le fÅ“tus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/fÅ“totoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du poids fÅ“tal à un niveau d'exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L'incidence des modifications du squelette et des malformations (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0.3 mg/kg et 0.9 mg/kg. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une plus grande fréquence des résorptions tardives.
• -Les études de génotoxicité n'ont pas révélé d'activité clastogène ou mutagène. L'administration d'évérolimus chez la souris et le rat pendant des durées allant jusqu'à 2 ans n'a révélé aucun potentiel oncogène jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 3.9 et 0.2 fois l'exposition clinique estimée.
• +Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, un effet sur la morphologie testiculaire a été constaté à des doses supérieures ou égales à 0,5 mg/kg. La motilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique et ont entraîné une diminution de la fertilité des mâles (52 ng h/ml, resp. 414 ng h/ml par rapport à une exposition chez l'homme de 560 ng h/ml à la dose de 10 mg/jour). Il y a eu des signes de réversibilité. Chez les rates femelles, des doses orales d'évérolimus ≥0,1 mg/kg (correspondant à une exposition plasmatique de seulement 4% de l'AUC0-24h chez des patientes sous doses journalières de 10 mg) ont induit des pertes préimplantatoires accrues, ce qui laisse supposer l'existence d'une diminution de la fertilité féminine due au médicament.
• +L'évérolimus a traversé la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le fÅ“tus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/fÅ“totoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du poids fÅ“tal à un niveau d'exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L'incidence des modifications du squelette et des malformations (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0,3 mg/kg et 0,9 mg/kg. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une plus grande fréquence des résorptions tardives.
• +Les études de génotoxicité n'ont pas révélé d'activité clastogène ou mutagène. L'administration d'évérolimus chez la souris et le rat pendant des durées allant jusqu'à 2 ans n'a révélé aucun potentiel oncogène jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 3,9 et 0,2 fois l'exposition clinique estimée.
• -Afinitor 2.5 mg comprimés: 30 [A]
• +Afinitor 2,5 mg comprimés: 30 [A]
• -Avril 2016.
• +Novembre 2016.