• -Traitement
• +Traitement:
• -Inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP: si l'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est nécessaire, il convient de réduire la posologie d'env. 50%. Une réduction supplémentaire de la posologie peut s'avérer nécessaire pour faire face aux effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). En cas de réductions de la dose en dessous du plus faible dosage disponible, une administration à jours alternés doit être envisagée. En cas d'arrêt de l'inhibiteur modéré, il convient d'envisager une phase d'élimination de 2 à 3 jours (calculé sur la base de 4 demi-vies des inhibiteurs modérés le plus souvent utilisés). Cette mesure doit être respectée avant d'augmenter les doses d'Afinitor. Il convient de retourner à la dose d'Afinitor administrée avant l'introduction de l'inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP: si l'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est nécessaire, il convient de réduire la posologie d'env. 50%. Une réduction supplémentaire de la posologie peut s'avérer nécessaire pour faire face aux effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). En cas de réductions de la dose en dessous du plus faible dosage disponible, une administration à jours alternés doit être envisagée. En cas d'arrêt de l'inhibiteur modéré, il convient d'envisager une phase d'élimination de 2 à 3 jours (calculé sur la base de 4 demi-vies des inhibiteurs modérés le plus souvent utilisés). Cet intervalle doit être respecté avant d'augmenter les doses d'Afinitor. Il convient de retourner à la dose d'Afinitor administrée avant l'introduction de l'inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Les stomatites, notamment les ulcérations buccales et les mucosites orales, sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par Afinitor (voir «Effets indésirables») et surviennent le plus souvent au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude à un seul bras menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées par Afinitor plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»). La prise en charge d'une stomatite peut donc inclure des traitements topiques à visée prophylactique et/ou thérapeutique, tels que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool. En revanche, les préparations à base d'alcool, de peroxyde d'hydrogène, d'iode et de thym doivent être évitées, car elles peuvent aggraver les troubles. Il est conseillé de surveiller l'apparition de mycoses et de traiter celles-ci, en particulier chez les patients sous corticothérapie. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (voir «Interactions»).
• +Les stomatites, notamment les ulcérations buccales et les mucosites orales, sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par Afinitor (voir «Effets indésirables») et surviennent le plus souvent au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude à un seul bras menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées par Afinitor plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»). La prise en charge d'une stomatite peut donc inclure des traitements topiques à visée prophylactique et/ou thérapeutique, tels que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool. En revanche, les préparations à base d'alcool, de peroxyde d'hydrogène, d'iode et de dérivés de thym doivent être évitées, car elles peuvent aggraver les troubles. Il est conseillé de surveiller l'apparition de mycoses et de traiter celles-ci, en particulier chez les patients sous corticothérapie. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (voir «Interactions»).
• -·Lipides sanguins: des cas de dyslipidémie (y compris d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients sous Afinitor. Des contrôles du cholestérol et des triglycérides sériques sont recommandés lors de l'introduction du traitement par Afinitor puis à intervalles réguliers, de même que la prescription d'un traitement médical approprié.
• +·Lipides sanguins: des cas de dyslipidémie (y compris d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients sous Afinitor. Des contrôles du cholestérol et des triglycérides sériques sont recommandés avant l'introduction du traitement par Afinitor puis à intervalles réguliers, de même que la prescription d'un traitement médical approprié.
• -Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l'utilisation d'évérolimus n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice possible soit supérieur au risque (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child-Pugh), l'utilisation d'évérolimus n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice possible soit supérieur au risque (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Des études chez des volontaires sains n'ont pas révélé d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives entre Afinitor et l'atorvastatine (un substrat du CYP3A4) ou la pravastatine (qui n'est pas un substrat du CYP3A4), deux inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase.
• +Des études chez des volontaires sains n'ont pas révélé d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives entre Afinitor et l'atorvastatine (un substrat du CYP3A4) ou la pravastatine (qui n'est pas un substrat du CYP3A4), deux inhibiteurs de la HMG-CoAréductase.
• -Une étude effectuée chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam avec l'évérolimus a entraîné une augmentation de 25% de la Cmax du midazolam et une augmentation de 30% de l'ASC(0-inf) du midazolam. Le rapport métabolique de l'ASC(0-inf) (1-hydroxy-midazolam/midazolam) ainsi que la t1/2 terminale du midazolam sont toutefois restés inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lors de l'administration concomitante des deux médicaments.
• -L'administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide dépôt a augmenté la Cmin de l'octréotide avec un rapport des moyennes géométriques (évérolimus/placebo) de 1,47 (IC 90%: 1,32-1,64). Il est peu vraisemblable que cette élévation ait une influence clinique significative sur la réponse au médicament en termes d'efficacité chez les patients présentant des tumeurs neuroendocrines avancées.
• +Une étude effectuée chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam avec l'évérolimus a entraîné une augmentation de 25% de la Cmax du midazolam et une augmentation de 30% de l'ASC(0-inf) du midazolam. Le rapport métabolique de l'ASC(0–inf) (1hydroxymidazolam/midazolam) ainsi que la t1/2 terminale du midazolam sont toutefois restés inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lors de l'administration concomitante des deux médicaments.
• +L'administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide dépôt a augmenté la Cmin de l'octréotide avec un rapport des moyennes géométriques (évérolimus/placebo) de 1,47 (IC 90%: 1,32–1,64). Il est peu vraisemblable que cette élévation ait une influence clinique significative sur la réponse au médicament en termes d'efficacité chez les patients présentant des tumeurs neuroendocrines avancées.
• -La prudence est requise lors du traitement simultané avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, vérapamil, ciclosporine, fluconazole, diltiazem, amprénavir, fosamprénavir ou aprépitant) et de la P-gp (p.ex. cannabidiol). Il convient de réduire la posologie d'Afinitor en cas d'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la P-gp (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'ajustement posologique proposé n'est pas toujours optimal en raison de la grande variabilité interindividuelle. Une surveillance étroite des effets indésirables est donc recommandée.
• +La prudence est requise lors du traitement simultané avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, vérapamil, ciclosporine, fluconazole, diltiazem, amprénavir, fosamprénavir ou aprépitant) et de la Pgp (p.ex. cannabidiol). Il convient de réduire la posologie d'Afinitor en cas d'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la Pgp (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'ajustement posologique proposé n'est pas toujours optimal en raison de la grande variabilité interindividuelle. Une surveillance étroite des effets indésirables est donc recommandée.
• -·Érythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gP; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2 et 4,4).
• -·Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gP; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2,3 et 3,5).
• -·Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gP; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 1,8 et 2,7).
• +·Érythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la Pgp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2 et 4,4).
• +·Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la Pgp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2,3 et 3,5).
• +·Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la Pgp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 1,8 et 2,7).
• -Il faut éviter un traitement simultané avec des inducteurs puissants du CYP3A4/de la PgP. Si Afinitor doit être administré en même temps qu'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP (p.ex. rifampicine et rifabutine), il est en règle générale nécessaire d'ajuster la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Il faut éviter un traitement simultané avec des inducteurs puissants du CYP3A4/de la PgP. Si Afinitor doit être administré en même temps qu'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP (p. ex. rifampicine et rifabutine), il est en règle générale nécessaire d'ajuster la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Tableau 1 Données cumulées concernant la sécurité dans les études oncologiques avec Afinitor
• +Tableau 1: Données cumulées concernant la sécurité dans les études oncologiques avec Afinitor
• -Cancer rénal avancé RECORD-1 (C2240) Évérolimus, n = 274 Placebo, n = 137
• +Carcinome à cellules rénales avancé RECORD-1 (C2240) Évérolimus, n = 274 Placebo, n = 137
• -Tumeurs neuroendocriniennes fonctionnelles – gastrointestinales, pulmonaires RADIANT-2 (C2325) Évérolimus+octréotide, n = 215 Placebo+octréotide, n = 211
• -Cancer du sein ER+ BOLERO-2 (Y2301) Évérolimus+exémestane, n = 482 Placebo+exémestane, n = 238
• -Tumeurs neuro-endocriniennes non fonctionnelles – gastrointestinales, pulmonaires RADIANT-4 (T2302) Évérolimus, n = 202 Placebo, n = 98
• +Tumeurs neuroendocriniennes fonctionnelles – gastro-intestinales, pulmonaires RADIANT-2 (C2325) Évérolimus + octréotide, n = 215 Placebo + octréotide, n = 211
• +Cancer du sein ER+ BOLERO-2 (Y2301 Évérolimus + exémestane, n = 482 Placebo + exémestane, n = 238
• +Tumeurs neuro-endocriniennes non fonctionnelles – gastro-intestinales, pulmonaires RADIANT-4 (T2302) Évérolimus, n = 202 Placebo, n = 98
• -Les effets indésirables de grades 3-4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 à < 1/10 et avec suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) dans la base des données de sécurité regroupées des phases de traitement en double aveugle étaient les suivants: stomatite, hyperglycémie, infections, anémie, fatigue, diarrhée, pneumopathie inflammatoire, thrombopénie, neutropénie, dyspnée, lymphopénie, saignements, asthénie, élévation de l'ALAT, hypophosphatémie, pneumonie et élévation de l'ASAT.
• +Les effets indésirables de grades 3–4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 à < 1/10 et avec suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) dans la base des données de sécurité regroupées des phases de traitement en double aveugle étaient les suivants: stomatite, hyperglycémie, infections, anémie, fatigue, diarrhée, pneumopathie inflammatoire, thrombopénie, neutropénie, dyspnée, lymphopénie, saignements, asthénie, élévation de l'ALAT, hypophosphatémie, pneumonie et élévation de l'ASAT.
• -Très fréquents: Infectionsa (21%).
• +Très fréquents: Infectionsa (21%)
• -a comprend toutes les réactions mentionnées à la rubrique «Infections et infestations», y compris «fréquents»: pneumonie, infection des voies urinaires, et «occasionnels»: infection par zona, bronchite, abcès, sepsis et cas isolés d'infections à germes opportunistes (p.ex. aspergillose, candidose et hépatite B), ainsi que myocardite virale
• -b y compris différents événements hémorragiques provenant de différentes zones et ne figurant pas en détail dans la liste
• -c y compris «très fréquents»: pneumopathie inflammatoire et «fréquents»: pneumopathie interstitielle diffuse, infiltration pulmonaire, alvéolite, hémorragie alvéolaire et toxicité pulmonaire
• -d y compris «très fréquents»: stomatite; «fréquents»: stomatite aphteuse, ulcération buccale, ulcération de la langue; glossite «occasionnels»: glossodynie
• -e rapporté en tant que syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire
• -f la fréquence repose sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans dans le collectif d'évaluation de la sécurité
• +acomprend toutes les réactions mentionnées à la rubrique «Infections et infestations», y compris «fréquents»: pneumonie, infection des voies urinaires, et «occasionnels»: infection par zona, bronchite, abcès, sepsis et cas isolés d'infections à germes opportunistes (p.ex. aspergillose, candidose et hépatite B), ainsi que myocardite virale
• +by compris différents événements hémorragiques provenant de différentes zones et ne figurant pas en détail dans la liste
• +cy compris «très fréquents»: pneumopathie inflammatoire et «fréquents»: pneumopathie interstitielle diffuse, infiltration pulmonaire, alvéolite, hémorragie alvéolaire et toxicité pulmonaire
• +dy compris «très fréquents»: stomatite; «fréquents»: stomatite aphteuse, ulcération buccale, ulcération de la langue; glossite «occasionnels»: glossodynie
• +erapporté en tant que syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire
• +fla fréquence repose sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans dans le collectif d'évaluation de la sécurité
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• -L'analyse finale de la PFS a montré un avantage clinique statistiquement significatif pour le groupe traité par évérolimus et exémestane par rapport à celui traité par placebo et exémestane, caractérisé par un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2,5 (médiane: 7,82 mois contre 3,19 mois, HR 0,45; IC 95%: 0,38, 0,54, p < 0,0001).
• -L'analyse des résultats par un comité d'experts indépendants a conclu à un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2,7 (11,01 mois contre 4,14 mois, HR 0,38; IC 95% 0,31, 0,48, p < 0,0001).
• +L'analyse finale de la PFS a montré un avantage clinique statistiquement significatif pour le groupe traité par évérolimus et exémestane par rapport à celui traité par placebo et exémestane, caractérisé par un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2,5 (médiane: 7,82 mois contre 3,19 mois, HR 0,45; IC 95%: 0,38, 0,54; p < 0,0001).
• +L'analyse des résultats par un comité d'experts indépendants a conclu à un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2,7 (11,01 mois contre 4,14 mois, HR 0,38; IC 95%: 0,31, 0,48; p < 0,0001).
• -RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant Afinitor plus meilleur traitement de support (best supportive care, BSC) au placebo plus BSC chez des patients présentant des tumeurs neuroendocrines pancréatiques avancées (pNET), a démontré un bénéfice clinique statistiquement significatif d'Afinitor par rapport au placebo par un allongement d'un facteur 2,4 de la survie médiane sans progression (progression-free survival PFS) (11,04 mois par rapport à 4,6 mois); ceci a induit une réduction du risque par rapport à la PFS de 65% (HR 0,35; IC 95%: 0,27-0,45; p < 0,0001) (voir tableau 2).
• +RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant Afinitor plus meilleur traitement de support (best supportive care, BSC) au placebo plus BSC chez des patients présentant des tumeurs neuroendocrines pancréatiques avancées (pNET), a démontré un bénéfice clinique statistiquement significatif d'Afinitor par rapport au placebo par un allongement d'un facteur 2,4 de la survie médiane sans progression (progression-free survival PFS) (11,04 mois par rapport à 4,6 mois); ceci a induit une réduction du risque par rapport à la PFS de 65% (HR 0,35; IC 95%: 0,27–0,45; p < 0,0001) (voir tableau 2).
• -Évaluation radiologique de l'investigateur 11,04 (8,41-13,86) 4,60 (3,06-5,39) 0,35 (0,27-0,45) < 0,0001
• -Évaluation radiologique indépendantea 11,40 (10,84-14,75) 5,39 (4,34-5,55) 0,34 (0,26-0,44) < 0,0001
• +Évaluation radiologique de l'investigateur 11,04 (8,41–13,86) 4,60 (3,06–5,39) 0,35 (0,27–0,45) < 0,0001
• +Évaluation radiologique indépendantea 11,40 (10,84–14,75) 5,39 (4,34–5,55) 0,34 (0,26–0,44) < 0,0001
• -La durée médiane de la survie globale pour le bras évérolimus était de 44,0 mois contre 37,7 mois pour le bras placebo (HR = 0,94 (IC 95% 0,73-1,20) valeur p = 0,300). À la suite de l'évolution de la maladie, 172 des 203 patients randomisés sous placebo à l'origine (84,7%) (étude en aveugle) ont vu leur mise en aveugle levée et sont passés au traitement par Afinitor (étude en ouvert). Cela a influé sur l'analyse des différences de survie globale liées au traitement.
• +La durée médiane de la survie globale pour le bras évérolimus était de 44,0 mois contre 37,7 mois pour le bras placebo (HR = 0,94 (IC 95% 0,73–1,20) valeur p = 0,300). À la suite de l'évolution de la maladie, 172 des 203 patients randomisés sous placebo à l'origine (84,7%) (étude en aveugle) ont vu leur mise en aveugle levée et sont passés au traitement par Afinitor (étude en ouvert). Cela a influé sur l'analyse des différences de survie globale liées au traitement.
• +Le critère d'évaluation secondaire de l'étude était la durée de survie globale (overall survival, OS).
• +
• -L'étude a montré un bénéfice clinique significativement plus important avec l'évérolimus par rapport au placebo par une durée 2,8 fois plus importante de la PFS médiane (11,01 mois versus 3,91 mois). Cela a résulté en une diminution de 52% du risque de progression ou de décès (HR 0,48; IC 95%: 0,35, 0,67; test du log-rank stratifié unilatéral, valeur p < 0,0001) par évaluation indépendante (voir tableau 3).
• -Tableau 3: RADIANT-4 – Résultatsb pour la survie sans progression et le temps de survie globale intermédiaire (OS; overall survival)
• -Étude n= 302 Afinitor n = 205 Placebo n = 97 Rapport de risque (IC 95% ) Valeur pa
• +L'étude a montré un bénéfice clinique significativement plus important avec l'évérolimus par rapport au placebo par une durée 2,8 fois plus importante de la PFS médiane (11,01 mois versus 3,91 mois). Cela a résulté en une diminution de 52% du risque de progression ou de décès (HR 0,48; IC 95%: 0,35, 0,67; test du log-rank stratifié unilatéral, valeur p < 0,001) par évaluation indépendante (voir tableau 3).
• +Tableau 3: RADIANT-4 – Résultatsb pour la survie sans progression
• +Étude n = 302 Afinitor n = 205 Placebo n = 97 Rapport de risque (IC 95% ) Valeur pa
• -Évaluation radiologique indépendante 11,01 (9,2 à 13,3) 3,91 (3,6 à 7,4) 0,48 (0,35 à 0,67) < 0,0001
• -Temps de survie globale (OS; overall survival) calcul (, IC 95%)
• -12 mois 88,8% (83,4-92,6) 82,2% (72,6-88,7) 0,64 (0,40-1,05) 0,037c
• -18 mois 80,6% (73,8-85,8) 72,8% (61,7-81,1)
• +Évaluation radiologique indépendante 11,01 (9,2 à 13,3) 3,91 (3,6 à 7,4) 0,48 (0,35 à 0,67) < 0,001
• +aValeur p unilatérale du Test log-rank stratifié
• -a Valeur p unilatérale du Test log-rank stratifié
• -b Première analyse intermédiaire de la survie globale sur la base de 70 événements (parmi les 191 qui seront nécessaires à l'analyse finale)
• -c Le seuil de significativité statistique ajusté n'a pas été atteint
• -Aucune différence significative d'un point de vue clinique ni statistique n'a été observée entre les deux bras de traitement sur le temps écoulé jusqu'à la détérioration finale du PS WHO (≥1 point [HR 1,02; IC 95 %: 0,63, 1,64]) et le temps écoulé jusqu'à la détérioration du FACT-G total score (≥7 points [HR 0,81; IC 95 %: 0,55, 1,21]).
• +L'analyse finale de la survie globale (OS) n'a pas montré de différence statistiquement significative entre les patients ayant reçu Afinitor ou le placebo (HR = 0,90 [IC 95%: 0,66 à 1,24]).
• -Au total, 416 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le bras Afinitor (n = 277) ou le bras placebo (n = 139). Les données démographiques étaient équilibrées (âge médian [61 ans; intervalle 27-85], 77% d'hommes, 88% de Caucasiens, nombre de traitements VEGFR-TKI préalables [1 traitement: 74%, 2 traitements: 26%]).
• +Au total, 416 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le bras Afinitor (n = 277) ou le bras placebo (n = 139). Les données démographiques étaient équilibrées (âge médian [61 ans; intervalle 27–85], 77% d'hommes, 88% de Caucasiens, nombre de traitements VEGFR-TKI préalables [1 traitement: 74%, 2 traitements: 26%]).
• - Survie médiane sans progression (mois) (IC 95%)
• + Survie médiane sans progression (mois) (IC 95%)
• -Les résultats finaux concernant la survie globale ont mis en évidence une tendance en faveur d'Afinitor; la différence entre les deux groupes de traitement n'était pas statistiquement significative (rapport de risque 0,90; IC: 0,71-1,14; p = 0,183). Un passage du bras placebo au traitement ouvert par Afinitor chez les patients ayant connu une progression de la maladie a été réalisé chez 111 patients sur 139 (79,9%). Ce passage pourrait avoir empêché la mise en évidence d'une différence quant à la survie globale liée aux traitements.
• +Les résultats finaux concernant la survie globale ont mis en évidence une tendance en faveur d'Afinitor; la différence entre les deux groupes de traitement n'était pas statistiquement significative (rapport de risque 0,90; IC: 071–1,14; p = 0,183). Un passage du bras placebo au traitement ouvert par Afinitor chez les patients ayant connu une progression de la maladie a été réalisé chez 111 patients sur 139 (79,9%). Ce passage pourrait avoir empêché la mise en évidence d'une différence quant à la survie globale liée aux traitements.
• -Chez les patients atteints de tumeurs solides avancées après administration de comprimés d'Afinitor, les concentrations maximales (Cmax) d'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 heures après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 70 mg d'évérolimus, à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose pour des posologies journalières comprises entre 5 et 10 mg. À des doses uniques supérieures ou égales à 20 mg, la Cmax est proportionnellement inférieure à la dose. L'ASC est cependant proportionnelle à la dose sur l'ensemble de la fourchette posologique de 5 à 70 mg.
• +Après administration de comprimés d'Afinitor à des patients atteints de tumeurs solides avancées, les concentrations maximales (Cmax) d'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 heures après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 70 mg d'évérolimus, à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose pour des posologies journalières comprises entre 5 et 10 mg. À des doses uniques supérieures ou égales à 20 mg, la Cmax est proportionnellement inférieure à la dose. L'ASC est cependant proportionnelle à la dose sur l'ensemble de la fourchette posologique de 5 à 70 mg.
• -Après administration de comprimés d'Afinitor à des patients atteints de tumeurs solides avancées, l'ASC0-τ à l'état d'équilibre a été proportionnelle à la dose dans l'intervalle de 5 à 10 mg lors d'une administration quotidienne. L'état d'équilibre a été atteint en deux semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 et 10 mg/jour. Le tmax est atteint 1-2 heures après l'administration. À l'état d'équilibre lors d'une administration quotidienne, il y a eu une corrélation significative entre l'ASC0-τ et la concentration résiduelle avant l'administration. La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est d'environ 30 heures.
• +Après administration de comprimés d'Afinitor à des patients atteints de tumeurs solides avancées, l'ASC0-τ à l'état d'équilibre a été proportionnelle à la dose dans l'intervalle de 5 à 10 mg lors d'une administration quotidienne. L'état d'équilibre a été atteint en deux semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 et 10 mg/jour. Le tmax est atteint 1–2 heures après l'administration. À l'état d'équilibre lors d'une administration quotidienne, il y a eu une corrélation significative entre l'ASC0–τ et la concentration résiduelle avant l'administration. La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est d'environ 30 heures.
• -La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique d'Afinitor ont été évaluées dans deux études comportant l'administration d'une dose unique de comprimés d'Afinitor par voie orale chez des patients présentant une insuffisance hépatique en comparaison à des patients présentant une fonction hépatique normale. Dans une étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients avec insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus élevée que celle trouvée chez 8 patients avec fonction hépatique normale.
• +La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique d'Afinitor ont été évaluées dans deux études comportant l'administration d'une dose unique de comprimés d'Afinitor par voie orale chez des patients présentant une insuffisance hépatique en comparaison à des patients présentant une fonction hépatique normale. Dans une étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients avec insuffisance hépatique modérée (classe B selon Child-Pugh) était deux fois plus élevée que celle trouvée chez 8 patients avec fonction hépatique normale.
• -Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients atteints d'un cancer avancé, la clairance de la créatinine (25-178 ml/min) n'a exercé aucun effet significatif sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus. La pharmacocinétique de l'évérolimus n'a pas été influencée par une atteinte rénale après la transplantation (clairance de la créatinine comprise entre 11 et 107 ml/min).
• +Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients atteints d'un cancer avancé, la clairance de la créatinine (25–178 ml/min) n'a exercé aucun effet significatif sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus. La pharmacocinétique de l'évérolimus n'a pas été influencée par une atteinte rénale après la transplantation (clairance de la créatinine comprise entre 11 et 107 ml/min).
• -Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, l'âge (27 à 85 ans) n'a eu aucun effet significatif sur la clairance orale de l'évérolimus (Cl/F: intervalle 4,5-54,7 litres/heure).
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, l'âge (27 à 85 ans) n'a eu aucun effet significatif sur la clairance orale de l'évérolimus (Cl/F: intervalle 4,5–54,7 litres/heure).
• -L'utilisation d'Afinitor n'a aucune indication chez les patients pédiatriques cancéreux voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'utilisation d'Afinitor n'a aucune indication chez les patients pédiatriques cancéreux (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicil: 6343 Rotkreuz
• -Décembre 2022
• +Mars 2023