• -Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, sans barre de cassure, avec l'inscription «LCL» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.
• +Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l’inscription «LCL» gravée sur une face et «NVR» sur l’autre.
• -Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, sans barre de cassure, avec l'inscription «5» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.
• +Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l’inscription «5» gravée sur une face et «NVR» sur l’autre.
• -Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, sans barre de cassure, avec l'inscription «UHE» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.
• +Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l’inscription «UHE» gravée sur une face et «NVR» sur l’autre.
• -·En cas d'effets indésirables de grade 2, une interruption temporaire du traitement peut s'avérer nécessaire jusqu'à l'amélioration des EI à un grade ≤1. Dans la plupart des cas, le traitement peut ensuite être repris à la même dose. En cas de pneumonie, le traitement par Afinitor doit être repris à une dose plus faible.
• +·En cas d'effets indésirables de grade 2, une interruption temporaire du traitement peut s'avérer nécessaire jusqu'à l'amélioration des EI à un grade ≤1. Dans la plupart des cas, le traitement peut ensuite être repris à la même dose. En cas de pneumopathie inflammatoire, le traitement par Afinitor doit être repris à une dose plus faible.
• -Pneumopathie non infectieuse
• -La pneumopathie non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris d'Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Des cas de pneumopathie non infectieuse (y compris de pneumopathie interstitielle) ont été décrits chez 12% des patients traités par Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou les autres causes non médicamenteuses ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes, par exemple la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), doivent être exclues lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie non infectieuse (cf. «Infections»).
• -Il convient de recommander aux patients de signaler immédiatement tout symptôme respiratoire nouveau ou qui s'aggrave.
• -Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie non infectieuse, mais qui ne présentent pas de symptômes ou ont des symptômes mineurs (grade 1), le traitement par Afinitor peut être poursuivi sans modification de la posologie.
• -En présence d'une symptomatologie modérée (grade 2), l'interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration des symptômes. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée. Le traitement pourra ensuite être réintroduit à la dose de 5 mg d'Afinitor par jour.
• -En cas de pneumopathie non infectieuse de grade 3, le traitement par Afinitor doit être interrompu jusqu'à obtention d'une amélioration au grade 1 ou inférieur. En fonction des circonstances cliniques individuelles, le traitement par Afinitor peut reprendre avec une dose réduite d'env. 50% par rapport à la dose quotidienne précédemment administrée. Si la toxicité remonte au grade 3, il convient d'envisager l'interruption du traitement. En cas de pneumopathie non infectieuse de grade 4, le traitement par Afinitor doit être arrêté. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à disparition des symptômes cliniques.
• -Chez les patients nécessitant des corticostéroïdes pour le traitement d'une pneumopathie non infectieuse, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) peut être envisagée.
• +Pneumopathie inflammatoire non infectieuse
• +La pneumopathie inflammatoire non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris d’Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Des cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse (y compris de pneumopathie interstitielle) ont été décrits chez 12% des patients traités par Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Certains d’entre eux ont été sévères et parfois d’issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu’hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu’une étiologie infectieuse, néoplasique d’autres causes non médicales ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes, par exemple la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), doivent être exclues lors du diagnostic différentiel d’une pneumopathie non infectieuse (cf. «Infections»).
• +Il convient de recommander aux patients de signaler immédiatement tout symptôme respiratoire nouveau ou s’aggravant.
• +Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, mais qui ne présentent pas de symptômes ou ont des symptômes mineurs (grade 1), le traitement par Afinitor peut être poursuivi sans modification de la posologie.
• +En présence d’une symptomatologie modérée (grade 2), l’interruption du traitement doit être envisagée jusqu’à l’amélioration des symptômes. L’administration de corticostéroïdes peut être indiquée. Le traitement pourra ensuite être réintroduit à la dose de 5 mg d’Afinitor par jour.
• +En cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse de grade 3, le traitement par Afinitor doit être interrompu jusqu’à obtention d’une amélioration au grade 1 ou inférieur. En fonction des circonstances cliniques individuelles, le traitement par Afinitor peut reprendre avec une dose réduite d’env. 50% par rapport à la dose quotidienne précédemment administrée. Si la toxicité remonte au grade 3, il convient d’envisager l’interruption du traitement. En cas de pneumopathie non infectieuse de grade 4, le traitement par Afinitor doit être arrêté. L’administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu’à disparition des symptômes cliniques.
• +Chez les patients nécessitant des corticostéroïdes pour le traitement d’une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) peut être envisagée.
• -Ulcérations buccales
• -Des ulcérations buccales, une stomatite et une mucite buccale ont été observées chez les patients traités par Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Dans ces cas, un traitement topique est recommandé, mais les bains de bouche à base d'alcool, de peroxyde, d'iode et de thym doivent être évités car ils peuvent aggraver l'état. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (cf. «Interactions»).
• +Stomatite
• +Les stomatites, notamment les ulcérations buccales et les mucosites orales, sont l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités avec Afinitor (cf. «Effets indésirables») et surviennent le plus souvent au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude à une seule branche menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées avec de l’Afinitor plus de l’exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticoïde sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l’incidence et la sévérité de la stomatite (cf. «Propriétés/Effets»). La prise en charge de la stomatite peut donc inclure des traitements topiques à visée prophylactique et/ou thérapeutique, tels que des bains de bouche avec une solution orale de corticoïde sans alcool. En revanche, les préparations à base d’alcool, de peroxyde d’hydrogène, d’iode et de thym doivent être évitées car elles peuvent aggraver les troubles. Il est conseillé de surveiller l’apparition de mycoses et de traiter celles-ci, en particulier chez les patients sous corticothérapie. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (cf. «Interactions»).
• -·Fonction rénale: Une augmentation généralement faible de la créatininémie ainsi qu'une protéinurie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l'urémie (BUN), la créatininémie ainsi que le taux des protéines urinaires avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite.
• -·Glycémie et lipidémie: Une hyperglycémie, une hyperlipidémie et une hypertriglycéridémie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). La glycémie à jeun et les lipides sanguins doivent être contrôlés avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Afinitor.
• -·Lipides sanguins: des cas de dyslipidémie (y compris d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients sous Afinitor. Des contrôles du cholestérol et des triglycérides sériques sont recommandés lors de l'introduction du traitement d'Afinitor puis à intervalles réguliers, de même que la prescription d'un traitement médical approprié.
• -·Paramètres hématologiques: Une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes est survenue chez des patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). La formule sanguine doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite.
• +·Fonction rénale: Une augmentation généralement faible de la créatininémie ainsi qu’une protéinurie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l’urémie (BUN), la créatininémie ainsi que le taux des protéines urinaires avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite.
• +·Glycémie et lipidémie: Une hyperglycémie, une hyperlipidémie et une hypertriglycéridémie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). La glycémie à jeun et les lipides sanguins doivent être contrôlés avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l’instauration du traitement par Afinitor.
• +·Lipides sanguins: Des cas de dyslipidémie (y compris d’hypercholestérolémie et d’hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients sous Afinitor. Des contrôles du cholestérol et des triglycérides sériques sont recommandés lors de l’introduction du traitement d’Afinitor puis à intervalles réguliers, de même que la prescription d’un traitement médical approprié.
• +·Paramètres hématologiques: Une diminution de l’hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes été observée chez les patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). La formule sanguine doit être contrôlée avant l’instauration du traitement par Afinitor et régulièrement par la suite.
• -L'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la glycoprotéine P (PgP) doit être évitée, parce qu'elle conduit à des augmentations drastiques de la concentration plasmatique d'évérolimus et parce qu'on ne dispose pour le moment pas de données permettant de définir l'ajustement posologique nécessaire (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• -La prudence est requise lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs modérés du CYP3A4/de la PgP. Lorsqu'Afinitor doit être administré simultanément avec un inhibiteur modéré du CYP3A4/de la PgP, le patient doit être surveillé attentivement afin de déceler tout effet indésirable et, si nécessaire, la dose doit être réduite sur la base de l'AUC préalablement calculée (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• -L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4/de la PgP doit être évitée (cf. «Interactions»). Lorsqu'Afinitor doit être administré simultanément à un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, la réponse clinique du patient doit être soigneusement évaluée. S'il est impossible d'éviter l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, il convient d'envisager une augmentation posologique d'Afinitor (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• -La prudence est requise lorsqu'Afinitor est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale en raison du risque d'interactions médicamenteuses. Si Afinitor est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale, le patient doit être surveillé à la recherche des effets indésirables décrits dans l'information professionnelle de ces substrats du CYP3A4 administrés par voie orale (cf. «Interactions»).
• -L'administration concomitante d'Afinitor et d'inhibiteurs de l'ECA (p.ex. ramipril) peut augmenter le risque d'angio-œdème (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +L’administration simultanée d’inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la glycoprotéine P (PgP) doit être évitée, parce qu’elle conduit à des augmentations drastiques de la concentration plasmatique d’évérolimus et parce qu’on ne dispose pour le moment pas de données permettant de définir l’ajustement posologique nécessaire (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
• +La prudence est requise lors de l’administration simultanée d’inhibiteurs modérés du CYP3A4/de la PgP. Lorsqu’Afinitor doit être administré simultanément avec un inhibiteur modéré du CYP3A4/de la PgP, le patient doit être surveillé attentivement afin de déceler tout effet indésirable et, si nécessaire, la dose doit être réduite sur la base de l’ASC préalablement calculée (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
• +L’administration simultanée d’inducteurs du CYP3A4/de la PgP doit être évitée (cf. «Interactions»). Lorsqu’Afinitor doit être administré simultanément à un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, la réponse clinique du patient doit être soigneusement évaluée. S’il est impossible d’éviter l’administration simultanée d’un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, il convient d’envisager une augmentation posologique d’Afinitor (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
• +La prudence est requise lorsqu’Afinitor est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale en raison du risque d’interactions médicamenteuses. Si Afinitor est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale, le patient doit être surveillé à la recherche des effets indésirables décrits dans l’information professionnelle de ces substrats du CYP3A4 administrés par voie orale (cf. «Interactions»).
• +L’administration concomitante d’Afinitor et d’inhibiteurs de l’ECA (p.ex. ramipril) peut augmenter le risque d’angio-œdème (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l'utilisation d'évérolimus n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice possible soit supérieur au risque (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l’utilisation d’évérolimus n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice possible soit supérieur au risque (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -L'utilisation de vaccins vivants et un contact étroit avec des personnes vaccinées avec des vaccins vivants doivent être évités pendant le traitement par Afinitor (cf. «Interactions»).
• +L’utilisation de vaccins vivants et un contact étroit avec des personnes vaccinées avec des vaccins vivants doivent être évités pendant le traitement par Afinitor (cf. «Interactions»).
• +Complications de la cicatrisation
• +La cicatrisation lente des plaies est un effet commun à la classe des dérivés de la rapamycine, dont fait partie l’évérolimus. Afinitor doit donc être employé avec discernement en cas d’intervention chirurgicale.
• +
• -Il faut éviter un traitement simultané avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la PgP (p.ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et télithromycine).
• -L'administration simultanée d'évérolimus et de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP) à des volontaires sains a entraîné une augmentation drastique de l'exposition à l'évérolimus (la Cmax et l'AUC ont été multipliées respectivement par 3,9 et 15).
• +Il faut éviter un traitement simultané avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la PgP (p.ex. posaconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et télithromycine).
• +L'administration simultanée d'évérolimus et de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP) à des volontaires sains a entraîné une augmentation drastique de l'exposition à l'évérolimus (la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 3,9 et 15).
• -·Erythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la Cmax et l'AUC ont été multipliées respectivement par 2 et 4,4).
• -·Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la Cmax et l'AUC ont été multipliées respectivement par 2,3 et 3,5 fois).
• -·Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la Cmax et l'AUC ont été multipliées respectivement par 1,8 et 2,7 fois).
• +·Erythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2 et 4,4).
• +·Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2,3 et 3,5 fois).
• +·Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 1,8 et 2,7 fois).
• -Le traitement préalable de volontaires sains par plusieurs doses quotidiennes de 600 mg de rifampicine (un inducteur du CYP3A4 et de la PgP) pendant 8 jours suivi d'une dose unique d'évérolimus a presque triplé la clearance de l'évérolimus après son administration orale et a diminué sa Cmax de 58% et son AUC de 63%.
• +Le traitement préalable de volontaires sains par plusieurs doses quotidiennes de 600 mg de rifampicine (un inducteur du CYP3A4 et de la PgP) pendant 8 jours suivi d'une dose unique d'évérolimus a presque triplé la clearance de l'évérolimus après son administration orale et a diminué sa Cmax de 58% et son ASC de 63%.
• -Une étude effectuée chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam avec l'évérolimus entraîne une augmentation de 25% de la Cmax du midazolam et une augmentation de 30% de l'AUC(0-inf) du midazolam. Le rapport métabolique de l'AUC(0-inf) (1-hydroxy-midazolam/midazolam) ainsi que la t½ terminale du midazolam sont toutefois restés inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lors de l'administration concomitante des deux médicaments.
• +Une étude effectuée chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam avec l'évérolimus entraîne une augmentation de 25% de la Cmax du midazolam et une augmentation de 30% de l'ASC(0-inf) du midazolam. Le rapport métabolique de l'ASC(0-inf) (1-hydroxy-midazolam/midazolam) ainsi que la t½ terminale du midazolam sont toutefois restés inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lors de l'administration concomitante des deux médicaments.
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi d'Afinitor chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction et une toxicité embryo-fœtale (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Afinitor ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel s'avère supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Les patients de sexe masculin prenant Afinitor ne doivent pas être découragés à tenter de concevoir des enfants.
• +Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi d’Afinitor chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction et une toxicité embryo-fœtale (cf. «Données précliniques»). Afinitor ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel s’avère supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Les patients de sexe masculin prenant Afinitor ne doivent pas être découragés à tenter de concevoir des enfants.
• +Des expositions à l’évérolimus au cours de la grossesse ont été rapportées (exposition de la mère ou du père au moment de la conception), sans toutefois que des anomalies congénitales aient été signalées. Dans quelques cas, la grossesse est arrivée normalement à son terme et les enfants sont venus au monde en bonne santé.
• +
• -On ignore si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel. Dans les expérimentations animales, l'évérolimus et/ou ses métabolites sont cependant passés facilement dans le lait de rates allaitantes. Les femmes traitées par Afinitor ne doivent donc pas allaiter.
• +On ignore si l’évérolimus est excrété dans le lait maternel. Dans les expérimentations animales, l’évérolimus et/ou ses métabolites sont cependant passés facilement dans le lait de rates allaitantes. Les femmes traitées par Afinitor ne doivent donc pas allaiter pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 2 semaines après la dernière dose.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Afinitor et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Afinitor et jusqu’à 8 semaines après la fin du traitement.
• -d y compris «très fréquent»: stomatite; «fréquent»: stomatite aphteuse, ulcération buccale; glossite «occasionnels»: glossodynie
• +d y compris «très fréquent»: stomatite; «fréquent»: stomatite aphteuse, ulcération buccale, ulcération de la langue; glossite «occasionnels»: glossodynie
• +Une étude à une seule branche menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées avec de l'Afinitor plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticoïde sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (cf. «Propriétés/Effets»).
• +
• -Étude N Afinitor n = 205 Placebo n = 97 Hazard Ratio (IC 95% ) Valeur p
• -302
• +Étude n = 302 Afinitor n = 205 Placebo n = 97 Hazard Ratio (IC 95% ) Valeur p
• +Autres études
• +Les stomatites sont l’effet indésirable le plus fréquemment signalé chez les patients traités avec Afinitor (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Dans le cadre d’une étude post-commercialisation à une branche menée sur des femmes ménopausées porteuses d’un cancer du sein avancé (n = 92), les patientes ont reçu, dès le début du traitement avec de l’Afinitor (10 mg/jour) et de l’exémestane (25 mg/jour), un traitement topique avec des bains de bouche de dexaméthasone (0,5 mg/5 ml) en solution orale sans alcool, dans le but de réduire l’incidence et la sévérité des stomatites (quatre fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement). L’incidence des stomatites de grade ≥2 à 8 semaines était de 2,4% (n = 2/85 patientes analysables), ce qui est inférieur aux valeurs historiquement rapportées. L’incidence des stomatites de grade 1 était de 18,8% (n = 16/85) et aucun cas de grade 3 ou 4 n’a été rapporté. Le profil d’innocuité dans cette étude concordait avec le domaine d’utilisation connu pour l’évérolimus en oncologie, à l’exception d’une fréquence légèrement augmentée des candidoses orales, rapportées chez 2,2% (n = 2/92) des patientes.
• -Chez les patients atteints de tumeurs solides avancées après administration de comprimés d'Afinitor, les concentrations maximales (Cmax) d'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 heures après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 70 mg, à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose pour des posologies journalières comprises entre 5 et 10 mg. À des doses uniques supérieures ou égales à 20 mg, la Cmax est proportionnellement inférieure à la dose. L'AUC est cependant proportionnelle à la dose sur l'ensemble de la fourchette posologique de 5 à 70 mg.
• -Influence de l'alimentation: Chez les volontaires sains, des repas riches en graisses ont diminué l'exposition systémique (AUC) de comprimés à 10 mg d'Afinitor de 22% et la concentration sanguine maximale (Cmax) de 54%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'AUC de 32% et la Cmax de 42%. L'alimentation n'a cependant eu aucune action manifeste sur la courbe concentration-temps dans la phase post-absorption.
• +Chez les patients atteints de tumeurs solides avancées après administration de comprimés d'Afinitor, les concentrations maximales (Cmax) d'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 heures après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 70 mg, à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose pour des posologies journalières comprises entre 5 et 10 mg. À des doses uniques supérieures ou égales à 20 mg, la Cmax est proportionnellement inférieure à la dose. L'ASC est cependant proportionnelle à la dose sur l'ensemble de la fourchette posologique de 5 à 70 mg.
• +Influence de l'alimentation: Chez les volontaires sains, des repas riches en graisses ont diminué l'exposition systémique (ASC) de comprimés à 10 mg d'Afinitor de 22% et la concentration sanguine maximale (Cmax) de 54%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'ASC de 32% et la Cmax de 42%. L'alimentation n'a cependant eu aucune action manifeste sur la courbe concentration-temps dans la phase post-absorption.
• -Après administration de comprimés d'Afinitor à des patients atteints de tumeurs solides avancées, l'AUC0-τ à l'état d'équilibre a été proportionnelle à la dose dans l'intervalle de 5 à 10 mg lors d'une administration quotidienne. L'état d'équilibre a été atteint en deux semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 et 10 mg/jour. Le tmax est atteint 1-2 heures après l'administration. À l'état d'équilibre lors d'une administration quotidienne, il y a eu une corrélation significative entre l'AUC0-τ et la concentration résiduelle avant l'administration. La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est d'environ 30 heures.
• +Après administration de comprimés d'Afinitor à des patients atteints de tumeurs solides avancées, l'ASC0-τ à l'état d'équilibre a été proportionnelle à la dose dans l'intervalle de 5 à 10 mg lors d'une administration quotidienne. L'état d'équilibre a été atteint en deux semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 et 10 mg/jour. Le tmax est atteint 1-2 heures après l'administration. À l'état d'équilibre lors d'une administration quotidienne, il y a eu une corrélation significative entre l'ASC0-τ et la concentration résiduelle avant l'administration. La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est d'environ 30 heures.
• -La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique d'Afinitor ont été évaluées dans deux études comportant l'administration d'une dose unique d'Afinitor sous la forme de comprimés d'évérolimus par voie orale chez des patients présentant une insuffisance hépatique en comparaison à des patients présentant une fonction hépatique normale. Dans une étude, l'AUC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients avec insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus élevée que celle trouvée chez 8 patients avec fonction hépatique normale.
• -Dans une seconde étude sur 34 patients avec des degrés variables de troubles de la fonction hépatique, on a observé une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'AUC(0-inf)) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A selon Child-Pugh), modérée (classe B selon Child-Pugh) ou sévère (classe C selon Child-Pugh) en comparaison avec des patients présentant une fonction hépatique normale. Les simulations de la pharmacocinétique de doses multiples viennent à l'appui des recommandations posologiques pour les patients présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut selon Child-Pugh. Une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sur la base de la méta-analyse des données de ces deux études (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique d'Afinitor ont été évaluées dans deux études comportant l'administration d'une dose unique d'Afinitor sous la forme de comprimés d'évérolimus par voie orale chez des patients présentant une insuffisance hépatique en comparaison à des patients présentant une fonction hépatique normale. Dans une étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients avec insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus élevée que celle trouvée chez 8 patients avec fonction hépatique normale.
• +Dans une seconde étude sur 34 patients avec des degrés variables de troubles de la fonction hépatique, on a observé une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'ASC(0-inf)) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A selon Child-Pugh), modérée (classe B selon Child-Pugh) ou sévère (classe C selon Child-Pugh) en comparaison avec des patients présentant une fonction hépatique normale. Les simulations de la pharmacocinétique de doses multiples viennent à l'appui des recommandations posologiques pour les patients présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut selon Child-Pugh. Une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sur la base de la méta-analyse des données de ces deux études (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, un effet sur la morphologie testiculaire a été constaté à des doses supérieures ou égales à 0,5 mg/kg. La motilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique et ont entraîné une diminution de la fertilité des mâles (52 ng h/ml, resp. 414 ng h/ml par rapport à une exposition chez l'homme de 560 ng h/ml à la dose de 10 mg/jour). Il y a eu des signes de réversibilité. Chez les rates femelles, des doses orales d'évérolimus ≥0,1 mg/kg (correspondant à une exposition plasmatique de seulement 4% de l'AUC0-24h chez des patientes sous doses journalières de 10 mg) ont induit des pertes préimplantatoires accrues, ce qui laisse supposer l'existence d'une diminution de la fertilité féminine due au médicament.
• +Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, un effet sur la morphologie testiculaire a été constaté à des doses supérieures ou égales à 0,5 mg/kg. La motilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique et ont entraîné une diminution de la fertilité des mâles (52 ng h/ml, resp. 414 ng h/ml par rapport à une exposition chez l'homme de 560 ng h/ml à la dose de 10 mg/jour). Il y a eu des signes de réversibilité. Chez les rates femelles, des doses orales d'évérolimus ≥0,1 mg/kg (correspondant à une exposition plasmatique de seulement 4% de l'ASC0-24h chez des patientes sous doses journalières de 10 mg) ont induit des pertes préimplantatoires accrues, ce qui laisse supposer l'existence d'une diminution de la fertilité féminine due au médicament.
• -Novembre 2016.
• +Octobre 2017.