• -Evérolimus.
• +Évérolimus.
• -Magnesii stearas, lactosum monohydricum (2,5 mg: 2,45 mg, 5 mg: 4,9 mg, 10 mg: 9,8 mg), hypromellosum, crospovidonum, lactosum anhydricum (2,5 mg: 71,875 mg, 5 mg: 143,75 mg, 10 mg: 287,5 mg), Antiox.: butylhydroxytoluolum (E321), pro compresso.
• +Magnesii stearas, lactosum monohydricum (2,5 mg: 2,45 mg, 5 mg: 4,9 mg, 10 mg: 9,8 mg), hypromellosum, crospovidonum, lactosum anhydricum (2,5 mg: 71,875 mg, 5 mg: 143,75 mg, 10 mg: 287,5 mg), Antiox.: Butylhydroxytoluenum (E321), pro compresso.
• -Traitement des femmes ménopausées avec du cancer du sein avancé, à récepteur hormonal positif, HER 2 négatif en combinaison avec l'exémestane, après l'échec du traitement par létrozole ou anastrozole.
• +Traitement des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, à récepteur hormonal positif, HER 2 négatif en combinaison avec l'exémestane, après l'échec du traitement par létrozole ou anastrozole.
• -Afinitor doit être pris par voie orale une fois par jour, toujours à la même heure, soit toujours au moment des repas, soit toujours en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Afinitor doit être pris par voie orale une fois par jour, toujours à la même heure, soit toujours au moment des repas, soit toujours en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»).
• -Des effets indésirables graves et/ou inacceptables peuvent nécessiter une interruption passagère, avec ou sans réduction de la dose, ou l'arrêt du traitement par Afinitor. S'il est nécessaire de diminuer la posologie, la dose recommandée sera réduite d'environ 50% par rapport à la dose quotidienne précédemment administrée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Des effets indésirables graves et/ou inacceptables peuvent nécessiter une interruption passagère, avec ou sans réduction de la dose, ou l'arrêt du traitement par Afinitor. S'il est nécessaire de diminuer la posologie, la dose recommandée sera réduite d'environ 50% par rapport à la dose quotidienne précédemment administrée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (mais cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (mais voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• -Inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP: Si l'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est nécessaire, il convient de réduire la posologie d'env. 50%. Une réduction supplémentaire de la posologie peut s'avérer nécessaire pour faire face aux effets indésirables (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). En cas de réductions de la dose en dessous du plus faible dosage disponible, une administration à jours alternés doit être envisagée. En cas d'arrêt de l'inhibiteur modéré, il convient d'envisager une phase d'élimination de 2 à 3 jours (calculé sur la base de 4 demi-vies des inhibiteurs modérés le plus souvent utilisés). Cette mesure doit être respectée avant d'augmenter les doses d'Afinitor. Il convient de retourner à la dose d'Afinitor administrée avant l'introduction de l'inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Inducteurs puissants du CYP3A4: L'administration concomitante d'Afinitor et d'un inducteur puissant de son métabolisme devrait être évitée dans toute la mesure du possible (cf. «Interactions»).
• -Si l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, il convient d'envisager un doublement de la dose journalière d'Afinitor par paliers de 5 mg ou moins (selon les données pharmacocinétiques) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). En cas d'arrêt de l'inducteur puissant, il convient d'envisager une phase d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (temps nécessaire pour permettre une désinduction enzymatique significative) avant de retourner à la dose d'Afinitor administrée avant l'introduction de l'inducteur puissant du CYP3A4 (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP: Si l'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est nécessaire, il convient de réduire la posologie d'env. 50%. Une réduction supplémentaire de la posologie peut s'avérer nécessaire pour faire face aux effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). En cas de réductions de la dose en dessous du plus faible dosage disponible, une administration à jours alternés doit être envisagée. En cas d'arrêt de l'inhibiteur modéré, il convient d'envisager une phase d'élimination de 2 à 3 jours (calculé sur la base de 4 demi-vies des inhibiteurs modérés le plus souvent utilisés). Cette mesure doit être respectée avant d'augmenter les doses d'Afinitor. Il convient de retourner à la dose d'Afinitor administrée avant l'introduction de l'inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Inducteurs puissants du CYP3A4: L'administration concomitante d'Afinitor et d'un inducteur puissant de son métabolisme doit être évitée dans toute la mesure du possible (voir «Interactions»).
• +Si l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, il convient d'envisager un doublement de la dose journalière d'Afinitor par paliers de 5 mg ou moins (selon les données pharmacocinétiques) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). En cas d'arrêt de l'inducteur puissant, il convient d'envisager une phase d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (temps nécessaire pour permettre une désinduction enzymatique significative) avant de retourner à la dose d'Afinitor administrée avant l'introduction de l'inducteur puissant du CYP3A4 (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Hypersensibilité au principe actif, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l'un des excipients (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Hypersensibilité au principe actif, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l'un des excipients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La pneumopathie inflammatoire non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris d'Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Des cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse (y compris de pneumopathie interstitielle) ont été décrits chez 12% des patients traités par Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique d'autres causes non médicales ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes, par exemple la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), doivent être exclues lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie non infectieuse (cf. «Infections»).
• +La pneumopathie inflammatoire non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris d'Afinitor (voir «Effets indésirables»). Des cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse (y compris de pneumopathie interstitielle) ont été décrits chez 12% des patients traités par Afinitor (voir «Effets indésirables»). Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique d'autres causes non médicales ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes, par exemple la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), doivent être exclues lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie non infectieuse (voir «Infections»).
• -Afinitor possède des propriétés immunosuppressives et peut favoriser la survenue d'infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires, y compris des infections par des agents pathogènes opportunistes (cf. «Effets indésirables»). Des infections localisées et systémiques, incluant des pneumonies, d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose ou candidose ou une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections virales, y compris une réactivation du virus de l'hépatite B ont été décrites chez des patients traités par Afinitor. Certaines de ces infections ont été sévères (menant à une septicémie, une insuffisance respiratoire ou à une défaillance hépatique) et parfois d'issue fatale. Les médecins et les patients doivent être informés du risque accru d'infection pendant le traitement par Afinitor, être vigilants aux symptômes infectieux et un traitement approprié doit être instauré très rapidement.
• +Afinitor possède des propriétés immunosuppressives et peut favoriser la survenue d'infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires, y compris des infections par des agents pathogènes opportunistes (voir «Effets indésirables»). Des infections localisées et systémiques, incluant des pneumonies, d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose ou candidose ou une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections virales, y compris une réactivation du virus de l'hépatite B ont été décrites chez des patients traités par Afinitor. Certaines de ces infections ont été sévères (menant à un sepsis, une insuffisance respiratoire ou à une défaillance hépatique) et parfois d'issue fatale. Les médecins et les patients doivent être informés du risque accru d'infection pendant le traitement par Afinitor, être vigilants aux symptômes infectieux et un traitement approprié doit être instauré très rapidement.
• +Complications pendant ou après la radiothérapie
• +De graves réactions aux radiations (y compris une œsophagite due aux radiations, une pneumopathie liée aux radiations et des lésions cutanées dues aux radiations) ont été rapportées lorsque l'évérolimus a été administré pendant ou immédiatement après une radiothérapie. Une attention particulière est donc requise chez les patients qui prennent de l'évérolimus en relation temporelle étroite avec une radiothérapie.
• +Par ailleurs, la survenue d'un syndrome radique résurgent a été rapportée chez des patients ayant pris de l'évérolimus après une radiothérapie.
• +
• -Des réactions d'hypersensibilité se manifestant par des symptômes tels qu'une anaphylaxie, une dyspnée, des bouffées de chaleur, des douleurs thoraciques ou par des angio-œdèmes (p.ex. œdème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans entrave respiratoire), mais pouvant prendre encore d'autres formes ont été observées en relation avec l'évérolimus (cf. «Contre-indications»).
• +Des réactions d'hypersensibilité se manifestant par des symptômes tels qu'une anaphylaxie, une dyspnée, des bouffées de chaleur, des douleurs thoraciques ou par des angio-œdèmes (p.ex. œdème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans entrave respiratoire), mais pouvant prendre encore d'autres formes ont été observées en relation avec l'évérolimus (voir «Contre-indications»).
• -Les stomatites, notamment les ulcérations buccales et les mucosites orales, sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités avec Afinitor (cf. «Effets indésirables») et surviennent le plus souvent au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude à une seule branche menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées avec de l'Afinitor plus de l'exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticoïde sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (cf. «Propriétés/Effets»). La prise en charge de la stomatite peut donc inclure des traitements topiques à visée prophylactique et/ou thérapeutique, tels que des bains de bouche avec une solution orale de corticoïde sans alcool. En revanche, les préparations à base d'alcool, de peroxyde d'hydrogène, d'iode et de thym doivent être évitées car elles peuvent aggraver les troubles. Il est conseillé de surveiller l'apparition de mycoses et de traiter celles-ci, en particulier chez les patients sous corticothérapie. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (cf. «Interactions»).
• +Les stomatites, notamment les ulcérations buccales et les mucosites orales, sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités avec Afinitor (voir «Effets indésirables») et surviennent le plus souvent au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude à une seule branche menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées par Afinitor plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticoïde sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»). La prise en charge de la stomatite peut donc inclure des traitements topiques à visée prophylactique et/ou thérapeutique, tels que des bains de bouche avec une solution orale de corticoïde sans alcool. En revanche, les préparations à base d'alcool, de peroxyde d'hydrogène, d'iode et de thym doivent être évitées, car elles peuvent aggraver les troubles. Il est conseillé de surveiller l'apparition de mycoses et de traiter celles-ci, en particulier chez les patients sous corticothérapie. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (voir «Interactions»).
• -·Fonction rénale: Une augmentation généralement faible de la créatininémie ainsi qu'une protéinurie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l'urémie (BUN), la créatininémie ainsi que le taux des protéines urinaires avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite.
• -·Glycémie et lipidémie: Une hyperglycémie, une hyperlipidémie et une hypertriglycéridémie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). La glycémie à jeun et les lipides sanguins doivent être contrôlés avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Afinitor.
• +·Fonction rénale: Une augmentation généralement faible de la créatininémie ainsi qu'une protéinurie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l'urémie (BUN), la créatininémie ainsi que le taux des protéines urinaires avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite.
• +·Glycémie et lipidémie: Une hyperglycémie, une hyperlipidémie et une hypertriglycéridémie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (voir «Effets indésirables»). La glycémie à jeun et les lipides sanguins doivent être contrôlés avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Afinitor.
• -·Paramètres hématologiques: Une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes été observée chez les patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). La formule sanguine doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Afinitor et régulièrement par la suite.
• +·Paramètres hématologiques: Une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes a été observée chez les patients sous Afinitor (voir «Effets indésirables»). La formule sanguine doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Afinitor et régulièrement par la suite.
• -L'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la glycoprotéine P (PgP) doit être évitée, parce qu'elle conduit à des augmentations drastiques de la concentration plasmatique d'évérolimus et parce qu'on ne dispose pour le moment pas de données permettant de définir l'ajustement posologique nécessaire (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• -La prudence est requise lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs modérés du CYP3A4/de la PgP. Lorsqu'Afinitor doit être administré simultanément avec un inhibiteur modéré du CYP3A4/de la PgP, le patient doit être surveillé attentivement afin de déceler tout effet indésirable et, si nécessaire, la dose doit être réduite sur la base de l'ASC préalablement calculée (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• -L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4/de la PgP doit être évitée (cf. «Interactions»). Lorsqu'Afinitor doit être administré simultanément à un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, la réponse clinique du patient doit être soigneusement évaluée. S'il est impossible d'éviter l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, il convient d'envisager une augmentation posologique d'Afinitor (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• -La prudence est requise lorsqu'Afinitor est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale en raison du risque d'interactions médicamenteuses. Si Afinitor est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale, le patient doit être surveillé à la recherche des effets indésirables décrits dans l'information professionnelle de ces substrats du CYP3A4 administrés par voie orale (cf. «Interactions»).
• -L'administration concomitante d'Afinitor et d'inhibiteurs de l'ECA (p.ex. ramipril) peut augmenter le risque d'angio-œdème (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la glycoprotéine P (PgP) doit être évitée, parce qu'elle conduit à des augmentations drastiques de la concentration plasmatique d'évérolimus et parce qu'on ne dispose pour le moment pas de données permettant de définir l'ajustement posologique nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +La prudence est requise lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs modérés du CYP3A4/de la PgP. Lorsqu'Afinitor doit être administré simultanément avec un inhibiteur modéré du CYP3A4/de la PgP, le patient doit être surveillé attentivement afin de déceler tout effet indésirable et, si nécessaire, la dose doit être réduite sur la base de l'ASC préalablement calculée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4/de la PgP doit être évitée (voir «Interactions»). Lorsqu'Afinitor doit être administré simultanément à un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, la réponse clinique du patient doit être soigneusement évaluée. S'il est impossible d'éviter l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, il convient d'envisager une augmentation posologique d'Afinitor (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +La prudence est requise lorsqu'Afinitor est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale en raison du risque d'interactions médicamenteuses. Si Afinitor est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale, le patient doit être surveillé à la recherche des effets indésirables décrits dans l'information professionnelle de ces substrats du CYP3A4 administrés par voie orale (voir «Interactions»).
• +L'administration concomitante d'Afinitor et d'inhibiteurs de l'ECA (p.ex. ramipril) peut augmenter le risque d'angio-œdème (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l'utilisation d'évérolimus n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice possible soit supérieur au risque (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l'utilisation d'évérolimus n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice possible soit supérieur au risque (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -L'utilisation de vaccins vivants et un contact étroit avec des personnes vaccinées avec des vaccins vivants doivent être évités pendant le traitement par Afinitor (cf. «Interactions»).
• +L'utilisation de vaccins vivants et un contact étroit avec des personnes vaccinées avec des vaccins vivants doivent être évités pendant le traitement par Afinitor (voir «Interactions»).
• -Les patients présentant une intolérance au galactose, une maladie héréditaire rare, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• -Des études chez des volontaires sains n'ont pas révélé d'interactions cliniquement significatives entre Afinitor et l'atorvastatine (un substrat du CYP3A4) ou la pravastatine (qui n'est pas un substrat du CYP3A4), deux inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase.
• +Des études chez des volontaires sains n'ont pas révélé d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives entre Afinitor et l'atorvastatine (un substrat du CYP3A4) ou la pravastatine (qui n'est pas un substrat du CYP3A4), deux inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase.
• -Une étude effectuée chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam avec l'évérolimus entraîne une augmentation de 25% de la Cmax du midazolam et une augmentation de 30% de l'ASC(0-inf) du midazolam. Le rapport métabolique de l'ASC(0-inf) (1-hydroxy-midazolam/midazolam) ainsi que la t1/2 terminale du midazolam sont toutefois restés inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lors de l'administration concomitante des deux médicaments.
• +Une étude effectuée chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam avec l'évérolimus a entraîné une augmentation de 25% de la Cmax du midazolam et une augmentation de 30% de l'ASC(0-inf) du midazolam. Le rapport métabolique de l'ASC(0-inf) (1-hydroxy-midazolam/midazolam) ainsi que la t1/2 terminale du midazolam sont toutefois restés inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lors de l'administration concomitante des deux médicaments.
• -L'administration concomitante d'évérolimus et d'exémestane entraîne une augmentation des Cmin et C2h d'exémastane de 45% et de 71% respectivement. Ces concentrations accrues d'exémestane ne sont pas susceptibles d'affecter l'efficacité et la sécurité du produit.
• +L'administration concomitante d'évérolimus et d'exémestane a entraîné une augmentation des Cmin et C2h d'exémestane de 45% et de 71% respectivement. Ces concentrations accrues d'exémestane ne sont vraisemblablement pas susceptibles d'affecter l'efficacité et la sécurité du produit.
• -La prudence est requise lors du traitement simultané avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, vérapamil, ciclosporine, fluconazoale, diltiazem, amprénavir, fosamprénavir ou aprépitant) et de la PgP. Il convient de réduire la posologie d'Afinitor en cas d'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'ajustement posologique proposé n'est pas toujours optimal en raison de la grande variabilité interindividuelle. Une surveillance étroite des effets indésirables est donc recommandée.
• +La prudence est requise lors du traitement simultané avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, vérapamil, ciclosporine, fluconazole, diltiazem, amprénavir, fosamprénavir ou aprépitant) et de la PgP. Il convient de réduire la posologie d'Afinitor en cas d'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'ajustement posologique proposé n'est pas toujours optimal en raison de la grande variabilité interindividuelle. Une surveillance étroite des effets indésirables est donc recommandée.
• -·Erythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2 et 4,4).
• -·Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2,3 et 3,5 fois).
• -·Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 1,8 et 2,7 fois).
• +·Érythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2 et 4,4).
• +·Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2,3 et 3,5).
• +·Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 1,8 et 2,7).
• -Il faut éviter un traitement simultané avec des inducteurs puissants du CYP3A4/de la PgP. Si Afinitor doit être administré en même temps qu'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP (p.ex. rifampicine et rifabutine), il est en règle générale nécessaire d'ajuster la posologie (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Il faut éviter un traitement simultané avec des inducteurs puissants du CYP3A4/de la PgP. Si Afinitor doit être administré en même temps qu'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP (p.ex. rifampicine et rifabutine), il est en règle générale nécessaire d'ajuster la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -La réponse immunitaire à une vaccination peut être diminuée. Ainsi, les vaccinations au cours d'un traitement par Afinitor peuvent être moins efficaces. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par Afinitor (cf. «Mises en garde et précautions»). Exemples de vaccins vivants: vaccin antigrippal intranasal, vaccins contre la rougeole, contre les oreillons, contre la rubéole, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG, vaccins contre la fièvre jaune, contre la varicelle et contre la typhoïde TY21a.
• -Grossesse/Allaitement
• +La réponse immunitaire à une vaccination peut être diminuée. Ainsi, les vaccinations au cours d'un traitement par Afinitor peuvent être moins efficaces. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par Afinitor (voir «Mises en garde et précautions»). Exemples de vaccins vivants: vaccin antigrippal intranasal, vaccins contre la rougeole, contre les oreillons, contre la rubéole, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG, vaccins contre la fièvre jaune, contre la varicelle et contre la typhoïde TY21a.
• +Grossesse, allaitement
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi d'Afinitor chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction et une toxicité embryo-fœtale (cf. «Données précliniques»). Afinitor ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel s'avère supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Les patients de sexe masculin prenant Afinitor ne devraient pas être découragés à tenter de concevoir des enfants.
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi d'Afinitor chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction et une toxicité embryo-fœtale (voir «Données précliniques»). Afinitor ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel s'avère supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Les patients de sexe masculin prenant Afinitor ne doivent pas être invités à ne pas concevoir d'enfants.
• -On ignore si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel. Dans les expérimentations animales, l'évérolimus et/ou ses métabolites sont cependant passés facilement dans le lait de rates allaitantes. Les femmes traitées par Afinitor ne devraient donc pas allaiter pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 2 semaines après la dernière dose.
• +On ignore si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel. Dans les expérimentations animales, l'évérolimus et/ou ses métabolites sont cependant passés facilement dans le lait de rates allaitantes. Les femmes traitées par Afinitor ne doivent donc pas allaiter pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 2 semaines après la dernière dose.
• -Les femmes en âge de procréer devraient utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Afinitor et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Afinitor et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement.
• -Cancer rénal avancé RECORD-1 (C2240) Evérolimus, n = 274 Placebo, n = 137
• -Tumeurs neuroendocriniennes – pancréatiques RADIANT-3 (C2324) Evérolimus, n = 204 Placebo, n = 203
• -Tumeurs neuroendocriniennes fonctionnelles – gastrointestinales, pulmonaires RADIANT-2 (C2325) Evérolimus+octréotide, n = 215 Placebo+octréotide, n = 211
• -ER+ cancer du sein BOLERO-2 (Y2301) Evérolimus+exémestane, n = 482 Placebo+exémestane, n = 238
• -Tumeurs neuro-endocrinis non-fonctionnelles – gastrointestinales, pulmonaires RADIANT 4 (T2302) Evérolimus, N=202 Placebo, N=98
• +Cancer rénal avancé RECORD-1 (C2240) Évérolimus, n = 274 Placebo, n = 137
• +Tumeurs neuroendocriniennes – pancréatiques RADIANT-3 (C2324) Évérolimus, n = 204 Placebo, n = 203
• +Tumeurs neuroendocriniennes fonctionnelles – gastrointestinales, pulmonaires RADIANT-2 (C2325) Évérolimus+octréotide, n = 215 Placebo+octréotide, n = 211
• +ER+ cancer du sein BOLERO-2 (Y2301) Évérolimus+Exémestane, n = 482 Placebo+exémestane, n = 238
• +Tumeurs neuro-endocriniennes non fonctionnelles – gastrointestinales, pulmonaires RADIANT 4 (T2302) Évérolimus, N=202 Placebo, N=98
• -Les effets indésirables le plus fréquemment enregistrés (incidence ≥1/10 et suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) dans la base des données cumulées de sécurité provenant des phases de traitement en double aveugle des études contrôlées de phase III sont (par ordre décroissant): stomatite, éruption, fatigue, diarrhées, infections, nausées, appétit diminué, anémie, pneumopathie inflammatoire, dysgueusie, œdèmes périphériques, asthénie, poids diminué, prurit, toux, épistaxis, hyperglycémie, vomissements, céphalées, dyspnée et hypercholestérolémie.
• -Les effets indésirables de grades 3-4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 à <1/10 et avec suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) issus base de la basede données de sécurité regroupées des phases de traitement en double-aveugle e, des étaient les suivants: stomatite, hyperglycémie, infections, anémie, fatigue, diarrhée, pneumopathie infectieuse, thrombopénie, neutropénie, dyspnée, lymphopénie, saignements, asthénie, élévation de l'ALAT, hypophosphatémie et élévation de l'ASAT.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment enregistrés (incidence ≥1/10 et suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) dans la base des données cumulées de sécurité provenant des phases de traitement en double aveugle des études contrôlées de phase III sont (par ordre décroissant): stomatite, éruption, fatigue, diarrhées, infections, nausées, appétit diminué, anémie, pneumopathie inflammatoire, dysgueusie, œdèmes périphériques, asthénie, poids diminué, prurit, toux, épistaxis, hyperglycémie, vomissements, céphalées, dyspnée et hypercholestérolémie.
• +Les effets indésirables de grades 3-4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 à < 1/10 et avec suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) dans la base des données de sécurité regroupées des phases de traitement en double aveugle étaient les suivants: stomatite, hyperglycémie, infections, anémie, fatigue, diarrhée, pneumopathie infectieuse, thrombopénie, neutropénie, dyspnée, lymphopénie, saignements, asthénie, élévation de l'ALAT, hypophosphatémie, pneumonie et élévation de l'ASAT.
• -Fréquences: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000), y compris rapports isolés.
• +Fréquences: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquents: thrombopénie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie.
• +Fréquents: thrombopénie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie
• -Fréquents: protéinurie, insuffisance rénale.
• +Fréquents: protéinurie, insuffisance rénale
• -Sur la base des données précliniques, la fertilité masculine et féminine peut être limitée par un traitement par Afinitor (cf. «Données précliniques»).
• +Sur la base des données précliniques, la fertilité masculine et féminine peut être limitée par un traitement par Afinitor (voir «Données précliniques»).
• -Occasionnels: aménorrhée secondaire et, en association, des troubles de l'équilibre des hormones lutéinisante (LH) et folliculostimulantes (FSH) ont été observés chez des femmes.
• +Occasionnels: aménorrhée secondaire et, en association, des troubles de l'équilibre des hormones lutéinisantes (LH) et folliculostimulantes (FSH) ont été observés chez des femmes.
• -a comprend toutes les réactions mentionnées à la rubrique «Infections et infestations», y compris «fréquents»: pneumonie et infection du tractus urinaire, et «occasionnel»: infection par zona, bronchite, abcès, septicémie et «cas isolés» d'infections à germes opportunistes (par ex. aspergillose, candidose et hépatite B), ainsi que myocardite virale
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Fréquence inconnue: syndrome radique résurgent.
• +a comprend toutes les réactions mentionnées à la rubrique «Infections et infestations», y compris «fréquents»: pneumonie, infection du tractus urinaire, et «occasionnels»: infection par zona, bronchite, abcès, sepsis et «cas isolés» d'infections à germes opportunistes (par ex. aspergillose, candidose et hépatite B), ainsi que myocardite virale
• -c y compris «très fréquent»: pneumopathie inflammatoire et «fréquent»: pneumopathie interstitielle diffuse, infiltration pulmonaire, «occasionnels»: alvéolite, hémorragie alvéolaire et toxicité pulmonaire
• -d y compris «très fréquent»: stomatite; «fréquent»: stomatite aphteuse, ulcération buccale, ulcération de la langue; glossite «occasionnels»: glossodynie
• +c y compris «très fréquents»: pneumopathie inflammatoire et «fréquents»: pneumopathie interstitielle diffuse, infiltration pulmonaire, alvéolite, hémorragie alvéolaire et toxicité pulmonaire
• +d y compris «très fréquents»: stomatite; «fréquents»: stomatite aphteuse, ulcération buccale, ulcération de la langue; glossite «occasionnels»: glossodynie
• -Des études cliniques et des déclarations spontanées en post-marketing ont fait état d'un lien entre la prise d'évérolimus et la survenue de cas d'insuffisance rénale (parfois d'issue mortelle) ainsi que de protéinurie. Une surveillance de la fonction rénale est recommandée. Une aménorrhée a en outre été rapportée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études cliniques et les annonces spontanées après la mise sur le marché, l'évérolimus a été associé à des infections de type pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), dont certaines à issue fatale (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études cliniques et les annonces spontanées après la mise sur le marché, il a été fait état de cas d'angio-œdème, avec ou sans administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Une étude à une seule branche menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées avec de l'Afinitor plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticoïde sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Des études cliniques et des déclarations spontanées en post-marketing ont fait état d'un lien entre la prise d'évérolimus et la survenue de cas d'insuffisance rénale (parfois d'issue mortelle) ainsi que de protéinurie. Une surveillance de la fonction rénale est recommandée. Une aménorrhée a en outre été rapportée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques et les annonces spontanées après la mise sur le marché, l'évérolimus a été associé à des infections de type pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), dont certaines à issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques et les annonces spontanées après la mise sur le marché, il a été fait état de cas d'angio-œdème, avec ou sans administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Une étude à une seule branche menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées avec de l'Afinitor plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticoïde sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»).
• -Code ATC: L01XE10
• +Code ATC
• +L01XE10
• -L'analyse finale de la PFS a montré un avantage clinique statistiquement significatif pour le groupe traité par évérolimus et exémestane par rapport à celui traité par placebo et exémestane, caractérisé par un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2,45 (médiane: 7,82 mois contre 3,19 mois, HR 0,45; IC 95%: 0,38, 0,54, p <0,0001).
• -L'analyse des résultats par un comité d'experts indépendants a conclu à un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2,7 (11,01 mois contre 4,14 mois, HR 0,38; IC 95% 0,31, 0,48, p <0,0001).
• -Au moment de l'analyse finale des données concernant l'OS, lorsque 55,1% des patients du groupe traité par l'évérolimus et 59,8% des patients du groupe contrôle sont décédées, l'OS médiane avait atteint 31 mois pour l'évérolimus + exémestan contre 26,6 mois pour le placebo + exémestan (HR = 0,89; IC 95%: 0,73, 1,10; p = 0,1426).
• +L'analyse finale de la PFS a montré un avantage clinique statistiquement significatif pour le groupe traité par évérolimus et exémestane par rapport à celui traité par placebo et exémestane, caractérisé par un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2,45 (médiane: 7,82 mois contre 3,19 mois, HR 0,45; IC 95%: 0,38, 0,54, p < 0,0001).
• +L'analyse des résultats par un comité d'experts indépendants a conclu à un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2,7 (11,01 mois contre 4,14 mois, HR 0,38; IC 95% 0,31, 0,48, p < 0,0001).
• +Au moment de l'analyse finale des données concernant l'OS, lorsque 55,1% des patients du groupe traité par l'évérolimus et 59,8% des patients du groupe contrôle sont décédées, l'OS médiane avait atteint 31 mois pour l'évérolimus + exémestane contre 26,6 mois pour le placebo + exémestane (HR = 0,89; IC 95%: 0,73, 1,10; p = 0,1426).
• -RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant Afinitor plus meilleur traitement de soutien (best supportive care, BSC) au placebo plus BSC chez les patients présentant des tumeurs neuroendocrines avancées pancréatiques (pNET), a démontré un bénéfice clinique statistiquement significatif d'Afinitor par rapport au placebo par un allongement de 2,4 fois de la survie médiane sans progression (progression-free survival PFS) (11,04 mois par rapport à 4,6 mois); ceci a induit une réduction du risque par rapport au PFS de 65% (rapport de risque 0,35; IC 95%: 0,27-0,45; p <0,0001) (cf. tableau 2).
• +RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant Afinitor plus meilleur traitement de soutien (best supportive care, BSC) au placebo plus BSC chez des patients présentant des tumeurs neuroendocrines pancréatiques avancées (pNET), a démontré un bénéfice clinique statistiquement significatif d'Afinitor par rapport au placebo par un allongement d'un facteur 2,4 de la survie médiane sans progression (progression-free survival PFS) (11,04 mois par rapport à 4,6 mois); ceci a induit une réduction du risque par rapport à la PFS de 65% (rapport de risque 0,35; IC 95%: 0,27-0,45; p < 0,0001) (voir tableau 2).
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude était le PFS évalué au moyen des critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors], (version 1), c'est-à-dire selon l'appréciation radiologique de l'investigateur. Après progression radiologique documentée, la levée de l'aveugle pour les patients concernés pouvait être faite par l'investigateur. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont alors pu recevoir Afinitor en ouvert.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la PFS évaluée au moyen des critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors], (version 1), c'est-à-dire selon l'appréciation radiologique de l'investigateur. Après progression radiologique documentée, la levée de l'aveugle pour les patients concernés pouvait être faite par l'investigateur. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont alors pu recevoir Afinitor en ouvert.
• -Évaluation radiologique de l'investigateur 11,04 (8,41-13,86) 4,60 (3,06-5,39) 0,35 (0,27-0,45) <0,0001
• -Évaluation radiologique indépendantea 11,40 (10,84-14,75) 5,39 (4,34-5,55) 0,34 (0,26-0,44) <0,0001
• +Évaluation radiologique de l'investigateur 11,04 (8,41-13,86) 4,60 (3,06-5,39) 0,35 (0,27-0,45) < 0,0001
• +Évaluation radiologique indépendantea 11,40 (10,84-14,75) 5,39 (4,34-5,55) 0,34 (0,26-0,44) < 0,0001
• -Au total, 302 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir evérolimus (10 mg par jour) (n = 205) ou un placebo (n = 97). La médiane de durée de la période de traitement était de 40,4 semaines pour les patients sous Afinitor et de 19,6 semaines pour les patients sous placebo. Chez les patients du groupe placebo au moment de la progression, aucun cross-over vers evérolimus n'a eu lieu.
• -L'étude a montré un bénéfice clinique significativement plus important avec evérolimus par rapport au placebo par une durée 2,8 fois plus importante de la médiane PFS (11,01 mois versus 3,91 mois). Cela a résulté en une diminution de 52% du risque de progression ou de décès (HR 0,48; IC de 95%: 0,35, 0,67; test du log-rank stratifié, valeur p <0,0001) par évaluation indépendante (cf. tableau 3).
• -Tableau 3: RADIANT-4 – Événementsb pour la survie sans progression et le temps de survie globale intermédiaire (OS; overall survival)
• -Étude n = 302 Afinitor n = 205 Placebo n = 97 Hazard Ratio (IC 95%) Valeur p
• -Moyenne survie sans progression (mois, IC 95%)
• -Évaluation radiologique indépendante 11,01 (9,2 à 13,3) 3,91 (3,6 à 7,4) 0,48 (0,35 à 0,67) <0,0001
• -Temps de survie globale (OS; overall survival) calcul (IC 95%)
• +Au total, 302 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir évérolimus (10 mg par jour) (n = 205) ou un placebo (n = 97). La médiane de durée de la période de traitement était de 40,4 semaines pour les patients sous Afinitor et de 19,6 semaines pour les patients sous placebo. Chez les patients du groupe placebo au moment de la progression, aucun cross-over vers évérolimus n'a eu lieu.
• +L'étude a montré un bénéfice clinique significativement plus important avec évérolimus par rapport au placebo par une durée 2,8 fois plus importante de la PFS médiane (11,01 mois versus 3,91 mois). Cela a résulté en une diminution de 52% du risque de progression ou de décès (HR 0,48; IC 95%: 0,35, 0,67; test du log-rank stratifié unilatéral, valeur p < 0,0001) par évaluation indépendante (voir tableau 3).
• +Tableau 3: RADIANT-4 – Résultatsb pour la survie sans progression et le temps de survie globale intermédiaire (OS; overall survival)
• +Étude n= 302 Afinitor n = 205 Placebo n = 97 Hazard Ratio (IC 95% ) Valeur pa
• +Survie sans progression moyenne (mois, IC 95%)
• +Évaluation radiologique indépendante 11,01 (9,2 à 13,3) 3,91 (3,6 à 7,4) 0,48 (0,35 à 0,67) < 0,0001
• +Temps de survie globale (OS; overall survival) calcul (, IC 95%)
• -c Le seuil de significativité statisitque ajusté n'a pas été atteint
• -Aucune différence significative d'un point de vue clinique ni statistique n'a été observé entre les deux bras de traitement sur le temps écoulé jusqu'à la détérioration finale du PS WHO (≥1 point [HR 1,02; IC à 95%: 0,63, 1,64]) et le temps écoulé jusqu'à la détérioration du FACT-G total score (≥7 points [HR 0,81; IC à 95%: 0,55, 1,21]).
• +c Le seuil de significativité statistique ajusté n'a pas été atteint
• +Aucune différence significative d'un point de vue clinique ni statistique n'a été observée entre les deux bras de traitement sur le temps écoulé jusqu'à la détérioration finale du PS WHO (≥1 point [HR 1,02; IC 95 %: 0,63, 1,64]) et le temps écoulé jusqu'à la détérioration du FACT-G total score (≥7 points [HR 0,81; IC 95 %: 0,55, 1,21]).
• -Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression, documentée selon les critères RECIST («Response Evaluation Criteria in Solid Tumours») et évaluée en aveugle par un expert centralisé indépendant. Les critères d'évaluation secondaires étaient la sécurité, le taux de réponse tumorale objective, la survie globale, les symptômes liés à la maladie et la qualité de vie. Après documentation d'une progression radiologique, l'aveugle pouvait être levé par l'investigateur: les patients randomisés dans le groupe placebo ont pu alors recevoir 10 mg/jour d'évérolimus en ouvert. Après la deuxième analyse intermédiaire, le comité indépendant de surveillance des données a recommandé d'arrêter prématurément cette étude car le critère principal d'évaluation avait été atteint.
• +Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression, documentée selon les critères RECIST («Response Evaluation Criteria in Solid Tumours») et évaluée en aveugle par un expert centralisé indépendant. Les critères d'évaluation secondaires étaient la sécurité, le taux de réponse tumorale objective, la survie globale, les symptômes liés à la maladie et la qualité de vie. Après documentation d'une progression radiologique, l'aveugle pouvait être levé par l'investigateur: les patients randomisés dans le groupe placebo ont pu alors recevoir 10 mg/jour d'évérolimus en ouvert. Après la deuxième analyse intermédiaire, le comité indépendant de surveillance des données a recommandé d'arrêter prématurément cette étude, car le critère principal d'évaluation avait été atteint.
• -Population n Afinitor n = 277 Placebo n = 139 Hazard Ratio (IC 95%) p
• +Population n Afinitor n = 277 Placebo n = 139 Hazard Ratio (IC 95%) Valeur p
• -Tous patients (analyse centrale indépendante en aveugle) 416 4,9 (de 4,0 à 5,5) 1,9 (de 1,8 à 1,9) 0,33 (de 0,25 à 0,43) <0,001a
• +Tous les patients (analyse centrale indépendante en aveugle) 416 4,9 (de 4,0 à 5,5) 1,9 (de 1,8 à 1,9) 0,33 (de 0,25 à 0,43) < 0,001a
• -a test du Log-rank stratifié
• +a test du log-rank stratifié
• -Les stomatites sont l'effet indésirable le plus fréquemment signalé chez les patients traités avec Afinitor (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Dans le cadre d'une étude post-commercialisation à une branche menée sur des femmes ménopausées porteuses d'un cancer du sein avancé (n = 92), les patientes ont reçu, dès le début du traitement avec de l'Afinitor (10 mg/jour) et de l'exémestane (25 mg/jour), un traitement topique avec des bains de bouche de dexaméthasone (0,5 mg/5 ml) en solution orale sans alcool, dans le but de réduire l'incidence et la sévérité des stomatites (quatre fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement). L'incidence des stomatites de grade ≥2 à 8 semaines était de 2,4% (n = 2/85 patientes analysables), ce qui est inférieur aux valeurs historiquement rapportées. L'incidence des stomatites de grade 1 était de 18,8% (n = 16/85) et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le profil d'innocuité dans cette étude concordait avec le domaine d'utilisation connu pour l'évérolimus en oncologie, à l'exception d'une fréquence légèrement augmentée des candidoses orales, rapportées chez 2,2% (n = 2/92) des patientes.
• +Les stomatites sont l'effet indésirable le plus fréquemment signalé chez les patients traités par Afinitor (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Dans le cadre d'une étude post-commercialisation à un bras menée sur des femmes ménopausées porteuses d'un cancer du sein avancé (n = 92), les patientes ont reçu, dès le début du traitement par Afinitor (10 mg/jour) et exémestane (25 mg/jour), un traitement topique avec des bains de bouche de dexaméthasone (0,5 mg/5 ml) en solution orale sans alcool, dans le but de réduire l'incidence et la sévérité des stomatites (quatre fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement). L'incidence des stomatites de grade ≥2 à 8 semaines était de 2,4% (n = 2/85 patientes analysables), ce qui est inférieur aux valeurs historiquement rapportées. L'incidence des stomatites de grade 1 était de 18,8% (n = 16/85) et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le profil de sécurité dans cette étude concordait avec le domaine d'utilisation connu pour l'évérolimus en oncologie, à l'exception d'une fréquence légèrement augmentée des candidoses orales, rapportées chez 2,2% (n = 2/92) des patientes.
• -Chez les patients atteints de tumeurs solides avancées après administration de comprimés d'Afinitor, les concentrations maximales (Cmax) d'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 heures après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 70 mg, à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose pour des posologies journalières comprises entre 5 et 10 mg. À des doses uniques supérieures ou égales à 20 mg, la Cmax est proportionnellement inférieure à la dose. L'ASC est cependant proportionnelle à la dose sur l'ensemble de la fourchette posologique de 5 à 70 mg.
• +Chez les patients atteints de tumeurs solides avancées après administration de comprimés d'Afinitor, les concentrations maximales (Cmax) d'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 heures après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 70 mg d'évérolimus, à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose pour des posologies journalières comprises entre 5 et 10 mg. À des doses uniques supérieures ou égales à 20 mg, la Cmax est proportionnellement inférieure à la dose. L'ASC est cependant proportionnelle à la dose sur l'ensemble de la fourchette posologique de 5 à 70 mg.
• -Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est dépendant de la concentration dans l'intervalle allant de 5 à 5'000 ng/ml et est de 17% à 73%. La quantité d'évérolimus présente dans le plasma correspond à environ 20% des concentrations sanguines observées chez les patients cancéreux traités par 10 mg/jour d'Afinitor. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74% chez les sujets sains et chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère.
• +Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est dépendant de la concentration dans l'intervalle allant de 5 à 5000 ng/ml et est de 17% à 73%. La quantité d'évérolimus présente dans le plasma correspond à environ 20% des concentrations sanguines observées chez les patients cancéreux traités par 10 mg/jour d'Afinitor. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74% chez les sujets sains et chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère.
• -Dans une seconde étude sur 34 patients avec des degrés variables de troubles de la fonction hépatique, on a observé une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'ASC(0-inf)) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A selon Child-Pugh), modérée (classe B selon Child-Pugh) ou sévère (classe C selon Child-Pugh) en comparaison avec des patients présentant une fonction hépatique normale. Les simulations de la pharmacocinétique de doses multiples viennent à l'appui des recommandations posologiques pour les patients présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut selon Child-Pugh. Une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sur la base de la méta-analyse des données de ces deux études (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une seconde étude sur 34 patients avec des degrés variables de troubles de la fonction hépatique, on a observé une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'ASC(0-inf)) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A selon Child-Pugh), modérée (classe B selon Child-Pugh) ou sévère (classe C selon Child-Pugh) en comparaison avec des patients présentant une fonction hépatique normale. Les simulations de la pharmacocinétique de doses multiples viennent à l'appui des recommandations posologiques pour les patients présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut selon Child-Pugh. Une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sur la base de la méta-analyse des données de ces deux études (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -L'utilisation d'Afinitor n'a aucune indication chez les patients pédiatriques cancéreux (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'utilisation d'Afinitor n'a aucune indication chez les patients pédiatriques cancéreux voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, un effet sur la morphologie testiculaire a été constaté à des doses supérieures ou égales à 0,5 mg/kg. La motilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique et ont entraîné une diminution de la fertilité des mâles (52 ng h/ml, resp. 414 ng h/ml par rapport à une exposition chez l'homme de 560 ng h/ml à la dose de 10 mg/jour). Il y a eu des signes de réversibilité. Chez les rates femelles, des doses orales d'évérolimus ≥0,1 mg/kg (correspondant à une exposition plasmatique de seulement 4% de l'ASC0-24h chez des patientes sous doses journalières de 10 mg) ont induit des pertes préimplantatoires accrues, ce qui laisse supposer l'existence d'une diminution de la fertilité féminine due au médicament.
• +Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, un effet sur la morphologie testiculaire a été constaté à des doses supérieures ou égales à 0,5 mg/kg. La motilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique et ont entraîné une diminution de la fertilité des mâles (52 ng h/ml, resp. 414 ng h/ml par rapport à une exposition chez l'homme de 560 ng h/ml à la dose de 10 mg/jour). Il y a eu des signes de réversibilité. Chez les rates, des doses orales d'évérolimus ≥0,1 mg/kg (correspondant à une exposition plasmatique de seulement 4% de l'ASC0-24h chez des patientes sous doses journalières de 10 mg) ont induit des pertes préimplantatoires accrues, ce qui laisse supposer l'existence d'une diminution de la fertilité féminine due au médicament.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et de l'humidité et ne pas au-dessus de 30 °C.
• -Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver hors de la portée et de la vue des enfants.
• -59174 (Swissmedic).
• +59174 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• -Août 2019.
• +Juillet 2021