• -Principe actif: Evérolimus.
• -Excipients: Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum, Lactosum anhydricum, Antiox.: Butylhydroxytoluolum (E321), Excip. pro compresso.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés à 2,5 mg:
• -Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l’inscription «LCL» gravée sur une face et «NVR» sur l’autre.
• -Comprimés à 5 mg:
• -Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l’inscription «5» gravée sur une face et «NVR» sur l’autre.
• -Comprimés à 10 mg:
• -Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l’inscription «UHE» gravée sur une face et «NVR» sur l’autre.
• -
• +Principes actifs
• +Evérolimus.
• +Excipients
• +Magnesii stearas, lactosum monohydricum (2,5 mg: 2,45 mg, 5 mg: 4,9 mg, 10 mg: 9,8 mg), hypromellosum, crospovidonum, lactosum anhydricum (2,5 mg: 71,875 mg, 5 mg: 143,75 mg, 10 mg: 287,5 mg), Antiox.: butylhydroxytoluolum (E321), pro compresso.
• +
• +
• -·des patients avec des tumeurs neuroendocrines d'origine pancréatique, avancées, progressives, bien ou modérément différenciées.
• -·des patients avec des tumeurs neuroendocrines non fonctionnelles bien différenciées (G1 ou G2) d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire avancées, avec progression de la tumeur cliniquement pertinente.
• -
• +·des patients avec des tumeurs neuroendocrines d'origine pancréatique, avancées, progressives, bien ou modérément différenciées;
• +·des patients avec des tumeurs neuroendocrines non fonctionnelles bien différenciées (G1 ou G2) d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire avancées, avec progression de la tumeur cliniquement pertinente;
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée d'Afinitor est de 10 mg en une prise unique quotidienne.
• +Durée du traitement
• +
• -Adultes
• -La dose recommandée d'Afinitor est de 10 mg en une prise unique quotidienne.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Patients pédiatriques
• -L'utilisation d'Afinitor n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques cancéreux.
• -Patients âgés
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Patients insuffisants rénaux
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (mais cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Patients insuffisants hépatiques
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (mais cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation d'Afinitor n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques cancéreux.
• +Génotype/polymorphismes génétiques
• -La pneumopathie inflammatoire non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris d’Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Des cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse (y compris de pneumopathie interstitielle) ont été décrits chez 12% des patients traités par Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Certains d’entre eux ont été sévères et parfois d’issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu’hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu’une étiologie infectieuse, néoplasique d’autres causes non médicales ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes, par exemple la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), doivent être exclues lors du diagnostic différentiel d’une pneumopathie non infectieuse (cf. «Infections»).
• -Il convient de recommander aux patients de signaler immédiatement tout symptôme respiratoire nouveau ou s’aggravant.
• +La pneumopathie inflammatoire non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris d'Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Des cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse (y compris de pneumopathie interstitielle) ont été décrits chez 12% des patients traités par Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique d'autres causes non médicales ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes, par exemple la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), doivent être exclues lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie non infectieuse (cf. «Infections»).
• +Il convient de recommander aux patients de signaler immédiatement tout symptôme respiratoire nouveau ou s'aggravant.
• -En présence d’une symptomatologie modérée (grade 2), l’interruption du traitement doit être envisagée jusqu’à l’amélioration des symptômes. L’administration de corticostéroïdes peut être indiquée. Le traitement pourra ensuite être réintroduit à la dose de 5 mg d’Afinitor par jour.
• -En cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse de grade 3, le traitement par Afinitor doit être interrompu jusqu’à obtention d’une amélioration au grade 1 ou inférieur. En fonction des circonstances cliniques individuelles, le traitement par Afinitor peut reprendre avec une dose réduite d’env. 50% par rapport à la dose quotidienne précédemment administrée. Si la toxicité remonte au grade 3, il convient d’envisager l’interruption du traitement. En cas de pneumopathie non infectieuse de grade 4, le traitement par Afinitor doit être arrêté. L’administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu’à disparition des symptômes cliniques.
• -Chez les patients nécessitant des corticostéroïdes pour le traitement d’une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) peut être envisagée.
• +En présence d'une symptomatologie modérée (grade 2), l'interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration des symptômes. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée. Le traitement pourra ensuite être réintroduit à la dose de 5 mg d'Afinitor par jour.
• +En cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse de grade 3, le traitement par Afinitor doit être interrompu jusqu'à obtention d'une amélioration au grade 1 ou inférieur. En fonction des circonstances cliniques individuelles, le traitement par Afinitor peut reprendre avec une dose réduite d'env. 50% par rapport à la dose quotidienne précédemment administrée. Si la toxicité remonte au grade 3, il convient d'envisager l'interruption du traitement. En cas de pneumopathie non infectieuse de grade 4, le traitement par Afinitor doit être arrêté. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à disparition des symptômes cliniques.
• +Chez les patients nécessitant des corticostéroïdes pour le traitement d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) peut être envisagée.
• -Les stomatites, notamment les ulcérations buccales et les mucosites orales, sont l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités avec Afinitor (cf. «Effets indésirables») et surviennent le plus souvent au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude à une seule branche menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées avec de l’Afinitor plus de l’exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticoïde sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l’incidence et la sévérité de la stomatite (cf. «Propriétés/Effets»). La prise en charge de la stomatite peut donc inclure des traitements topiques à visée prophylactique et/ou thérapeutique, tels que des bains de bouche avec une solution orale de corticoïde sans alcool. En revanche, les préparations à base d’alcool, de peroxyde d’hydrogène, d’iode et de thym doivent être évitées car elles peuvent aggraver les troubles. Il est conseillé de surveiller l’apparition de mycoses et de traiter celles-ci, en particulier chez les patients sous corticothérapie. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (cf. «Interactions»).
• +Les stomatites, notamment les ulcérations buccales et les mucosites orales, sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités avec Afinitor (cf. «Effets indésirables») et surviennent le plus souvent au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude à une seule branche menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées avec de l'Afinitor plus de l'exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticoïde sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (cf. «Propriétés/Effets»). La prise en charge de la stomatite peut donc inclure des traitements topiques à visée prophylactique et/ou thérapeutique, tels que des bains de bouche avec une solution orale de corticoïde sans alcool. En revanche, les préparations à base d'alcool, de peroxyde d'hydrogène, d'iode et de thym doivent être évitées car elles peuvent aggraver les troubles. Il est conseillé de surveiller l'apparition de mycoses et de traiter celles-ci, en particulier chez les patients sous corticothérapie. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (cf. «Interactions»).
• -·Fonction rénale: Une augmentation généralement faible de la créatininémie ainsi qu’une protéinurie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l’urémie (BUN), la créatininémie ainsi que le taux des protéines urinaires avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite.
• -·Glycémie et lipidémie: Une hyperglycémie, une hyperlipidémie et une hypertriglycéridémie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). La glycémie à jeun et les lipides sanguins doivent être contrôlés avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l’instauration du traitement par Afinitor.
• -·Lipides sanguins: Des cas de dyslipidémie (y compris d’hypercholestérolémie et d’hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients sous Afinitor. Des contrôles du cholestérol et des triglycérides sériques sont recommandés lors de l’introduction du traitement d’Afinitor puis à intervalles réguliers, de même que la prescription d’un traitement médical approprié.
• -·Paramètres hématologiques: Une diminution de l’hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes été observée chez les patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). La formule sanguine doit être contrôlée avant l’instauration du traitement par Afinitor et régulièrement par la suite.
• +·Fonction rénale: Une augmentation généralement faible de la créatininémie ainsi qu'une protéinurie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l'urémie (BUN), la créatininémie ainsi que le taux des protéines urinaires avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite.
• +·Glycémie et lipidémie: Une hyperglycémie, une hyperlipidémie et une hypertriglycéridémie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). La glycémie à jeun et les lipides sanguins doivent être contrôlés avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Afinitor.
• +·Lipides sanguins: Des cas de dyslipidémie (y compris d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients sous Afinitor. Des contrôles du cholestérol et des triglycérides sériques sont recommandés lors de l'introduction du traitement d'Afinitor puis à intervalles réguliers, de même que la prescription d'un traitement médical approprié.
• +·Paramètres hématologiques: Une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes été observée chez les patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). La formule sanguine doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Afinitor et régulièrement par la suite.
• -L’administration simultanée d’inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la glycoprotéine P (PgP) doit être évitée, parce qu’elle conduit à des augmentations drastiques de la concentration plasmatique d’évérolimus et parce qu’on ne dispose pour le moment pas de données permettant de définir l’ajustement posologique nécessaire (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
• -La prudence est requise lors de l’administration simultanée d’inhibiteurs modérés du CYP3A4/de la PgP. Lorsqu’Afinitor doit être administré simultanément avec un inhibiteur modéré du CYP3A4/de la PgP, le patient doit être surveillé attentivement afin de déceler tout effet indésirable et, si nécessaire, la dose doit être réduite sur la base de l’ASC préalablement calculée (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
• -L’administration simultanée d’inducteurs du CYP3A4/de la PgP doit être évitée (cf. «Interactions»). Lorsqu’Afinitor doit être administré simultanément à un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, la réponse clinique du patient doit être soigneusement évaluée. S’il est impossible d’éviter l’administration simultanée d’un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, il convient d’envisager une augmentation posologique d’Afinitor (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
• -La prudence est requise lorsqu’Afinitor est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale en raison du risque d’interactions médicamenteuses. Si Afinitor est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale, le patient doit être surveillé à la recherche des effets indésirables décrits dans l’information professionnelle de ces substrats du CYP3A4 administrés par voie orale (cf. «Interactions»).
• -L’administration concomitante d’Afinitor et d’inhibiteurs de l’ECA (p.ex. ramipril) peut augmenter le risque d’angio-œdème (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la glycoprotéine P (PgP) doit être évitée, parce qu'elle conduit à des augmentations drastiques de la concentration plasmatique d'évérolimus et parce qu'on ne dispose pour le moment pas de données permettant de définir l'ajustement posologique nécessaire (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +La prudence est requise lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs modérés du CYP3A4/de la PgP. Lorsqu'Afinitor doit être administré simultanément avec un inhibiteur modéré du CYP3A4/de la PgP, le patient doit être surveillé attentivement afin de déceler tout effet indésirable et, si nécessaire, la dose doit être réduite sur la base de l'ASC préalablement calculée (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4/de la PgP doit être évitée (cf. «Interactions»). Lorsqu'Afinitor doit être administré simultanément à un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, la réponse clinique du patient doit être soigneusement évaluée. S'il est impossible d'éviter l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, il convient d'envisager une augmentation posologique d'Afinitor (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +La prudence est requise lorsqu'Afinitor est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale en raison du risque d'interactions médicamenteuses. Si Afinitor est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale, le patient doit être surveillé à la recherche des effets indésirables décrits dans l'information professionnelle de ces substrats du CYP3A4 administrés par voie orale (cf. «Interactions»).
• +L'administration concomitante d'Afinitor et d'inhibiteurs de l'ECA (p.ex. ramipril) peut augmenter le risque d'angio-œdème (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l’utilisation d’évérolimus n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice possible soit supérieur au risque (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l'utilisation d'évérolimus n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice possible soit supérieur au risque (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -L’utilisation de vaccins vivants et un contact étroit avec des personnes vaccinées avec des vaccins vivants doivent être évités pendant le traitement par Afinitor (cf. «Interactions»).
• +L'utilisation de vaccins vivants et un contact étroit avec des personnes vaccinées avec des vaccins vivants doivent être évités pendant le traitement par Afinitor (cf. «Interactions»).
• -La cicatrisation lente des plaies est un effet commun à la classe des dérivés de la rapamycine, dont fait partie l’évérolimus. Afinitor doit donc être employé avec discernement en cas d’intervention chirurgicale.
• +La cicatrisation lente des plaies est un effet commun à la classe des dérivés de la rapamycine, dont fait partie l'évérolimus. Afinitor doit donc être employé avec discernement en cas d'intervention chirurgicale.
• -Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, une maladie héréditaire rare, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
• +Effet d'Afinitor sur d'autres médicaments
• +Substances dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par l'évérolimus:
• +Des études chez des volontaires sains n'ont pas révélé d'interactions cliniquement significatives entre Afinitor et l'atorvastatine (un substrat du CYP3A4) ou la pravastatine (qui n'est pas un substrat du CYP3A4), deux inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase.
• +In vitro, l'évérolimus a exercé une inhibition compétitive sur le métabolisme de la ciclosporine, un substrat du CYP3A4, et s'est avéré être un inhibiteur mixte du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6. Après une dose orale de 10 mg par jour ou de 70 mg par semaine, la Cmax moyenne à l'état d'équilibre (Cmax,ss) de l'évérolimus est plus de 12 à 36 fois inférieure à la constante d'inhibition (Ki) in vitro. Il a donc été considéré comme invraisemblable que l'évérolimus ait une action sur le métabolisme des substrats du CYP3A4 et du CYP2D6. Toutefois, une inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut pas être exclue et elle pourrait influencer la biodisponibilité des substrats du CYP3A4.
• +Une étude effectuée chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam avec l'évérolimus entraîne une augmentation de 25% de la Cmax du midazolam et une augmentation de 30% de l'ASC(0-inf) du midazolam. Le rapport métabolique de l'ASC(0-inf) (1-hydroxy-midazolam/midazolam) ainsi que la t1/2 terminale du midazolam sont toutefois restés inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lors de l'administration concomitante des deux médicaments.
• +L'administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide dépôt a augmenté la Cmin de l'octréotide avec un rapport des moyennes géométriques (évérolimus/placebo) de 1,47 (IC 90%: 1,32-1,64). Il est peu vraisemblable que cette élévation ait une influence clinique significative sur la réponse au médicament en termes d'efficacité chez les patients présentant des tumeurs neuroendocrines avancées.
• +L'administration concomitante d'évérolimus et d'exémestane entraîne une augmentation des Cmin et C2h d'exémastane de 45% et de 71% respectivement. Ces concentrations accrues d'exémestane ne sont pas susceptibles d'affecter l'efficacité et la sécurité du produit.
• +Effet d'autres médicaments sur Afinitor
• +
• -Substances dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par l'évérolimus:
• -Des études chez des volontaires sains n'ont pas révélé d'interactions cliniquement significatives entre Afinitor et l'atorvastatine (un substrat du CYP3A4) ou la pravastatine (qui n'est pas un substrat du CYP3A4), deux inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase.
• -In vitro, l'évérolimus a exercé une inhibition compétitive sur le métabolisme de la ciclosporine, un substrat du CYP3A4 et s'est avéré être un inhibiteur mixte du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6. Après une dose orale de 10 mg par jour ou de 70 mg par semaine, la Cmax moyenne à l'état d'équilibre (Cmax, ss) de l'évérolimus est plus de 12 à 36 fois inférieure à la constante d'inhibition (Ki) in vitro. Il a donc été considéré comme invraisemblable que l'évérolimus ait une action sur le métabolisme des substrats du CYP3A4 et du CYP2D6. Toutefois, une inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut pas être exclue et elle pourrait influencer la biodisponibilité des substrats du CYP3A4.
• -Une étude effectuée chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam avec l'évérolimus entraîne une augmentation de 25% de la Cmax du midazolam et une augmentation de 30% de l'ASC(0-inf) du midazolam. Le rapport métabolique de l'ASC(0-inf) (1-hydroxy-midazolam/midazolam) ainsi que la t½ terminale du midazolam sont toutefois restés inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lors de l'administration concomitante des deux médicaments.
• -L'administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide dépôt a augmenté la Cmin de l'octréotide avec un rapport des moyennes géométriques (évérolimus/placebo) de 1,47 (IC 90%: 1,32-1,64). Il est peu vraisemblable que cette élévation ait une influence clinique significative sur la réponse au médicament en termes d'efficacité chez les patients présentant des tumeurs neuroendocrines avancées.
• -L'administration concomitante d'évérolimus et d'exémestane entraîne une augmentation des Cmin et C2h d'exémastane de 45% et de 71% respectivement. Ces concentrations accrues d'exémestane ne sont pas susceptibles d'affecter l'efficacité et la sécurité du produit.
• -Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi d’Afinitor chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction et une toxicité embryo-fœtale (cf. «Données précliniques»). Afinitor ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel s’avère supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Les patients de sexe masculin prenant Afinitor ne doivent pas être découragés à tenter de concevoir des enfants.
• -Des expositions à l’évérolimus au cours de la grossesse ont été rapportées (exposition de la mère ou du père au moment de la conception), sans toutefois que des anomalies congénitales aient été signalées. Dans quelques cas, la grossesse est arrivée normalement à son terme et les enfants sont venus au monde en bonne santé.
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi d'Afinitor chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction et une toxicité embryo-fœtale (cf. «Données précliniques»). Afinitor ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel s'avère supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Les patients de sexe masculin prenant Afinitor ne devraient pas être découragés à tenter de concevoir des enfants.
• +Des expositions à l'évérolimus au cours de la grossesse ont été rapportées (exposition de la mère ou du père au moment de la conception), sans toutefois que des anomalies congénitales aient été signalées. Dans quelques cas, la grossesse est arrivée normalement à son terme et les enfants sont venus au monde en bonne santé.
• -On ignore si l’évérolimus est excrété dans le lait maternel. Dans les expérimentations animales, l’évérolimus et/ou ses métabolites sont cependant passés facilement dans le lait de rates allaitantes. Les femmes traitées par Afinitor ne doivent donc pas allaiter pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 2 semaines après la dernière dose.
• -Femmes en âge de procréer
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Afinitor et jusqu’à 8 semaines après la fin du traitement.
• +On ignore si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel. Dans les expérimentations animales, l'évérolimus et/ou ses métabolites sont cependant passés facilement dans le lait de rates allaitantes. Les femmes traitées par Afinitor ne devraient donc pas allaiter pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 2 semaines après la dernière dose.
• +Fertilité
• +Les femmes en âge de procréer devraient utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Afinitor et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement.
• -Les renseignements concernant les effets médicamenteux indésirables reposent sur les données cumulées concernant la sécurité des patients traités par Afinitor (n = 1377). Les effets d'Afinitor ont été évalués dans le cadre de cinq essais contrôlés de phase III, randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo ou substance active (Tableau 1).
• +Les renseignements concernant les effets médicamenteux indésirables reposent sur les données cumulées concernant la sécurité des patients traités par Afinitor (n = 1377). Les effets d'Afinitor ont été évalués dans le cadre de cinq essais contrôlés de phase III, randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo ou substance active (tableau 1).
• -Fréquences: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000), y compris rapports isolés.
• +Fréquences: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000), y compris rapports isolés.
• -Très fréquent Infectionsa (21%) L'évérolimus a été associé à des cas graves de réactivation d'hépatite B à l'issue parfois fatale au cours des études cliniques. De telles réactivations infectieuses font partie des risques liés à l'immunosuppression.
• +Très fréquents: Infectionsa (21%).
• +L'évérolimus a été associé à des cas graves de réactivation d'hépatite B à l'issue parfois fatale au cours des études cliniques. La réactivation d'infections fait partie des risques liés à l'immunosuppression.
• -Très fréquent Anémie (17%)
• -Fréquent Thrombopénie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie
• -Occasionnel Pancytopénie, aplasie isolée de la ligne rouge (Pure Red Cell Aplasia, PRCA)
• +Très fréquents: anémie (17%).
• +Fréquents: thrombopénie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie.
• +Occasionnels: pancytopénie, aplasie isolée de la ligne rouge (Pure Red Cell Aplasia, PRCA).
• -Occasionnel Hypersensibilité (y compris angio-œdème)
• +Occasionnels: hypersensibilité (y compris angio-œdème).
• -Très fréquent Appétit diminué (y compris anorexie) (19%), hyperglycémie (11%), hypercholestérolémie (10%)
• -Fréquent hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, diabète, hypokaliémie, déshydratation
• +Très fréquents: appétit diminué (y compris anorexie 19%), hyperglycémie (11%), hypercholestérolémie (10%).
• +Fréquents: hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, diabète, hypokaliémie, déshydratation.
• -Fréquent Insomnie
• +Fréquents: insomnie.
• -Très fréquent Dysgueusie (16%), céphalées (11%)
• -Occasionnel Agueusie
• +Très fréquents: dysgueusie (16%), céphalées (11%).
• +Occasionnels: agueusie.
• -Fréquent Occasionnel Œdème palpébral Conjonctivite
• +Fréquents: œdème palpébral.
• +Occasionnels: conjonctivite.
• -Occasionnel Insuffisance cardiaque
• +Occasionnels: insuffisance cardiaque.
• -Fréquent hémorragiesb, hypertension
• -Occasionnel Thrombose veineuse profonde
• +Fréquents: hémorragiesb, hypertension.
• +Occasionnels: thrombose veineuse profonde.
• -Très fréquent Pneumopathie inflammatoirec (y compris pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle diffuse, infiltrations pulmonaires, alvéolites, hémorragies pneumo-alvéolaires et toxicité pulmonaire) (17%) toux (12%), épistaxis (11%), dyspnée (10%)
• -Occasionnel Hémoptysie (toux avec émission de sang), embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aigu (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)
• +Très fréquents: pneumopathie inflammatoirec (y compris pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle diffuse, infiltrations pulmonaires, alvéolites, hémorragies pneumo-alvéolaires et toxicité pulmonaire) (17%), toux (12%), épistaxis (11%), dyspnée (10%).
• +Occasionnels: hémoptysie (toux avec émission de sang), embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aigu (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS).
• -Très fréquent Stomatited (63%), diarrhée (25%), nausées (19%), vomissements (11%)
• -Fréquent Bouche sèche, douleurs abdominales, dyspepsie, douleurs de la bouche, dysphagie
• +Très fréquents: stomatited (63%), diarrhée (25%), nausées (19%), vomissements (11%).
• +Fréquents: bouche sèche, douleurs abdominales, dyspepsie, douleurs de la bouche, dysphagie.
• -Très fréquent Rash (35%), prurit (12%)
• -Fréquent Sécheresse cutanée, trouble unguéal, érythème, acné, syndrome des pieds et des mainse
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Fréquent Arthralgies
• +Très fréquents: rash (35%), prurit (12%).
• +Fréquents: sécheresse cutanée, trouble unguéal, érythème, acné, syndrome des pieds et des mainse.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: arthralgie.
• -Fréquent Protéinurie, insuffisance rénale
• -Occasionnel Augmentation de la fréquence des mictions au cours de la journée, insuffisance rénale aiguë
• +Fréquents: protéinurie, insuffisance rénale.
• +Occasionnels: augmentation de la fréquence des mictions au cours de la journée, insuffisance rénale aiguë.
• -Sur la base des données précliniques, on doit envisager une diminution de la fertilité masculine et féminine suite au traitement par Afinitor (cf. «Données précliniques»)
• -Fréquent Règles irrégulièresf
• -Occasionnel Aménorrhée secondaire et, en association, des troubles de l'équilibre des hormones lutéinisante (LH) et folliculostimulantes (FSH) ont été observés chez des femmes
• +Sur la base des données précliniques, la fertilité masculine et féminine peut être limitée par un traitement par Afinitor (cf. «Données précliniques»).
• +Fréquents: règles irrégulièresf.
• +Occasionnels: aménorrhée secondaire et, en association, des troubles de l'équilibre des hormones lutéinisante (LH) et folliculostimulantes (FSH) ont été observés chez des femmes.
• -Très fréquent Fatigue (28%), œdèmes périphériques (15%), asthénie (13%)
• -Fréquent Fièvre, inflammation de la muqueuse
• -Occasionnel Douleurs thoraciques non-cardiaques, retard de la cicatrisation des plaies
• +Très fréquents: fatigue (28%), œdèmes périphériques (15%), asthénie (13%).
• +Fréquents: fièvre, inflammation de la muqueuse.
• +Occasionnels: douleurs thoraciques non cardiaques, retard de la cicatrisation des plaies.
• -Très fréquent Poids diminué (12%)
• -Fréquent Élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), créatinine sanguine augmentée
• -
• -a comprend toutes les réactions mentionnées à la rubrique «Infections et infestations», y compris «fréquent»: pneumonie et infection du tractus urinaire, et «occasionnel»: infection par zona, bronchite, abcès, septicémie et «cas isolés» d'infections à germes opportunistes (par ex. aspergillose, candidose et hépatite B), ainsi que myocardite virale
• +Très fréquents: poids diminué (12%).
• +Fréquents: élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), créatinine sanguine augmentée.
• +a comprend toutes les réactions mentionnées à la rubrique «Infections et infestations», y compris «fréquents»: pneumonie et infection du tractus urinaire, et «occasionnel»: infection par zona, bronchite, abcès, septicémie et «cas isolés» d'infections à germes opportunistes (par ex. aspergillose, candidose et hépatite B), ainsi que myocardite virale
• -Effets indésirables d'intérêt particulier
• +Description de certains effets indésirables
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action
• -On sait que cette voie de signalisation est perturbée dans la plupart des tumeurs malignes humaines. L'évérolimus agit en se liant très spécifiquement à la protéine intracellulaire des récepteurs FKBP12. Le complexe FKBP12/évérolimus se lie au mTORC1 et inhibe la capacité de transduction des signaux de celui-ci. La transduction des signaux du mTORC1 agit par modulation de la phosphorylation des effecteurs situés en aval dont les régulateurs de transduction les mieux définis sont la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et la protéine 4E se liant au facteur d'initiation (4E-BP). Le trouble fonctionnel de la S6K1 et de la 4E-BP1, conséquence de l'inhibition du mTORC1, réprime la traduction de l'ARNm de protéines clés impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, de la glycolyse et de l'adaptation aux conditions hypoxiques. Il en résulte une inhibition de la croissance tumorale et de l'expression de facteurs inductibles par l'hypoxie (p.ex. facteur de transcription HIF-1). Ce dernier entraîne une diminution de l'expression de facteurs impliqués dans la potentialisation des processus d'angiogenèse tumorale (p.ex. facteur de croissance de l'endothélium vasculaire VEGF). L'évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires. Conformément au rôle régulateur central du mTORC1, on a pu montrer que l'évérolimus diminue in vivo la prolifération des cellules tumorales, la glycolyse et l'angiogenèse dans des tumeurs solides et, ainsi, inhibe la croissance tumorale par deux mécanismes indépendants: une activité anti-tumorale directe et une inhibition du compartiment stromal des tumeurs.
• +On sait que cette voie de signalisation est perturbée dans la plupart des tumeurs malignes humaines.
• +Pharmacodynamique
• +L'évérolimus agit en se liant très spécifiquement à la protéine intracellulaire des récepteurs FKBP12. Le complexe FKBP12/évérolimus se lie au mTORC1 et inhibe la capacité de transduction des signaux de celui-ci. La transduction des signaux du mTORC1 agit par modulation de la phosphorylation des effecteurs situés en aval dont les régulateurs de transduction les mieux définis sont la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et la protéine 4E se liant au facteur d'initiation (4E-BP). Le trouble fonctionnel de la S6K1 et de la 4E-BP1, conséquence de l'inhibition du mTORC1, réprime la traduction de l'ARNm de protéines clés impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, de la glycolyse et de l'adaptation aux conditions hypoxiques. Il en résulte une inhibition de la croissance tumorale et de l'expression de facteurs inductibles par l'hypoxie (p.ex. facteur de transcription HIF-1). Ce dernier entraîne une diminution de l'expression de facteurs impliqués dans la potentialisation des processus d'angiogenèse tumorale (p.ex. facteur de croissance de l'endothélium vasculaire VEGF). L'évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires. Conformément au rôle régulateur central du mTORC1, on a pu montrer que l'évérolimus diminue in vivo la prolifération des cellules tumorales, la glycolyse et l'angiogenèse dans des tumeurs solides et, ainsi, inhibe la croissance tumorale par deux mécanismes indépendants: une activité anti-tumorale directe et une inhibition du compartiment stromal des tumeurs.
• -Etudes cliniques
• +Efficacité clinique
• -RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant Afinitor plus meilleur traitement de soutien (best supportive care, BSC) au placebo plus BSC chez les patients présentant des tumeurs neuroendocrines avancées pancréatiques (pNET), a démontré un bénéfice clinique statistiquement significatif d'Afinitor par rapport au placebo par un allongement de 2,4 fois de la survie médiane sans progression (progression-free survival PFS) (11,04 mois par rapport à 4,6 mois); ceci a induit une réduction du risque par rapport au PFS de 65% (rapport de risque 0,35; IC 95%: 0,27-0,45; p <0,0001) (cf. Tableau 2).
• +RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant Afinitor plus meilleur traitement de soutien (best supportive care, BSC) au placebo plus BSC chez les patients présentant des tumeurs neuroendocrines avancées pancréatiques (pNET), a démontré un bénéfice clinique statistiquement significatif d'Afinitor par rapport au placebo par un allongement de 2,4 fois de la survie médiane sans progression (progression-free survival PFS) (11,04 mois par rapport à 4,6 mois); ceci a induit une réduction du risque par rapport au PFS de 65% (rapport de risque 0,35; IC 95%: 0,27-0,45; p <0,0001) (cf. tableau 2).
• - Survie médiane sans progression (mois) (IC 95%) Hazard Ratio (IC 95%) Valeur pb
• -n = 410 Afinitor n = 207 Placebo n = 203
• -Évaluation radiologique de l'investigateur 11,04 (8,41-13,86) 4,60 (3,06-5,39) 0,35 (0,27-0,45) <0,0001
• -Évaluation radiologique indépendantea 11,40 (10,84-14,75) 5,39 (4,34-5,55) 0,34 (0,26-0,44) <0,0001
• + Survie médiane sans progression (mois) (IC 95%) Hazard Ratio (IC 95%) Valeur pb
• + n = 410 Afinitor n = 207 Placebo n = 203
• +Évaluation radiologique de l'investigateur 11,04 (8,41-13,86) 4,60 (3,06-5,39) 0,35 (0,27-0,45) <0,0001
• +Évaluation radiologique indépendantea 11,40 (10,84-14,75) 5,39 (4,34-5,55) 0,34 (0,26-0,44) <0,0001
• -Étude n = 302 Afinitor n = 205 Placebo n = 97 Hazard Ratio (IC 95% ) Valeur p
• +Étude n = 302 Afinitor n = 205 Placebo n = 97 Hazard Ratio (IC 95%) Valeur p
• -Évaluation radiologique indépendante 11,01 (9,2 à 13,3) 3,91 (3,6 à 7,4) 0,48 (0,35 à 0,67) <0,0001
• +Évaluation radiologique indépendante 11,01 (9,2 à 13,3) 3,91 (3,6 à 7,4) 0,48 (0,35 à 0,67) <0,0001
• -12 mois 88,8% (83,4-92,6) 82,2% (72,6-88,7) 0,64 (0,40-1,05) 0,037c
• -18 mois 80,6% (73,8-85,8) 72,8% (61,7-81,1)
• +12 mois 88,8% (83,4-92,6) 82,2% (72,6-88,7) 0,64 (0,40-1,05) 0,037c
• +18 mois 80,6% (73,8-85,8) 72,8% (61,7-81,1)
• - Survie médiane sans progression (mois) (IC 95%)
• + Survie médiane sans progression (mois) (IC 95%)
• -Les stomatites sont l’effet indésirable le plus fréquemment signalé chez les patients traités avec Afinitor (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Dans le cadre d’une étude post-commercialisation à une branche menée sur des femmes ménopausées porteuses d’un cancer du sein avancé (n = 92), les patientes ont reçu, dès le début du traitement avec de l’Afinitor (10 mg/jour) et de l’exémestane (25 mg/jour), un traitement topique avec des bains de bouche de dexaméthasone (0,5 mg/5 ml) en solution orale sans alcool, dans le but de réduire l’incidence et la sévérité des stomatites (quatre fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement). L’incidence des stomatites de grade ≥2 à 8 semaines était de 2,4% (n = 2/85 patientes analysables), ce qui est inférieur aux valeurs historiquement rapportées. L’incidence des stomatites de grade 1 était de 18,8% (n = 16/85) et aucun cas de grade 3 ou 4 n’a été rapporté. Le profil d’innocuité dans cette étude concordait avec le domaine d’utilisation connu pour l’évérolimus en oncologie, à l’exception d’une fréquence légèrement augmentée des candidoses orales, rapportées chez 2,2% (n = 2/92) des patientes.
• +Les stomatites sont l'effet indésirable le plus fréquemment signalé chez les patients traités avec Afinitor (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Dans le cadre d'une étude post-commercialisation à une branche menée sur des femmes ménopausées porteuses d'un cancer du sein avancé (n = 92), les patientes ont reçu, dès le début du traitement avec de l'Afinitor (10 mg/jour) et de l'exémestane (25 mg/jour), un traitement topique avec des bains de bouche de dexaméthasone (0,5 mg/5 ml) en solution orale sans alcool, dans le but de réduire l'incidence et la sévérité des stomatites (quatre fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement). L'incidence des stomatites de grade ≥2 à 8 semaines était de 2,4% (n = 2/85 patientes analysables), ce qui est inférieur aux valeurs historiquement rapportées. L'incidence des stomatites de grade 1 était de 18,8% (n = 16/85) et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le profil d'innocuité dans cette étude concordait avec le domaine d'utilisation connu pour l'évérolimus en oncologie, à l'exception d'une fréquence légèrement augmentée des candidoses orales, rapportées chez 2,2% (n = 2/92) des patientes.
• -Pharmacocinétique au steady-state
• +Linéarité/non-linéarité
• -Patients insuffisants hépatiques
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Patients insuffisants rénaux
• +Troubles de la fonction rénale
• -Patients pédiatriques
• -L'utilisation d'Afinitor n'a aucune indication chez les patients pédiatriques cancéreux (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation d'Afinitor n'a aucune indication chez les patients pédiatriques cancéreux (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +L'administration d'évérolimus chez la souris et le rat pendant des durées allant jusqu'à 2 ans n'a révélé aucun potentiel oncogène jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 3,9 et 0,2 fois l'exposition clinique estimée.
• +Mutagénicité
• +Les études de génotoxicité n'ont pas révélé d'activité clastogène ou mutagène.
• +Toxicité sur la reproduction
• +
• -Les études de génotoxicité n'ont pas révélé d'activité clastogène ou mutagène. L'administration d'évérolimus chez la souris et le rat pendant des durées allant jusqu'à 2 ans n'a révélé aucun potentiel oncogène jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 3,9 et 0,2 fois l'exposition clinique estimée.
• -Octobre 2017.
• +Août 2019.